HUT59653A - Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59653A HUT59653A HU913573A HU357391A HUT59653A HU T59653 A HUT59653 A HU T59653A HU 913573 A HU913573 A HU 913573A HU 357391 A HU357391 A HU 357391A HU T59653 A HUT59653 A HU T59653A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- phenylalkanoic
- hydroxyalkanoic
- ibuprofen
- complex
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 58
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 27
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- -1 4-isobutylphenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 9
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000005518 polymer electrolyte Substances 0.000 claims 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M lithium;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Li+].CC(O)C([O-])=O GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
A találmány tárgyát hidrogénhíd-kötésű komplexek képe zik, melyekben az S-(+)-fenil-alkánsavak és ot-hidroxi-alkánsavak 1:1 mólarányban vannak jelen.
Az S- ( + )-fenil-alkánsavak és a-hidroxi-alkánsavak
Γ.
- 2 vegyületei már ismertek. Ugyanakkor ezek nem a találmány szerinti speciális komplexek, hanem sók. Ilyen szempontból a technika állásához az alábbi irodalmak tartoznak: EP 0 424 028 A2, DE 39 22 441 Al, DE 25 08 895 C2, DE-AS 24 19 317, CH-PS 624 086, DE 38 14 887 Cl és DE 38 36 863 Al.
A DE 38 36 863 Al (1990) a gamma-butirolaktont ismerteti, mely vízoldhatatlan, nem-szteroid jellegű reumaellenes szereket, többek között az Ibuprofent oldani képes. Oldószerként vizet és más oldószerekkel elegyedő adalékokat említenek, melyek tetszés szerint hígíthatok. A gamma-butirolakton a szervezetben 4-hidroxi-vajsavvá hasad és széndioxiddá és vízzé metabolizálódik. Az 1. példában egy olyan, krém, kenőcs vagy gél formájú gyógyászati készítményt ismertetnek, mely többek között 1 ml tej savat tartalmaz. Az R,S- vagy D,Ltejsavat az (R,S)-Ibuprofen készítményhez nem sztöchiometrikus mennyiségben adják.
A találmány célkitűzése új, S-(+)-fenil-alkánsavakon és a-hidroxi-alkánsavakon alapuló anyagok létrehozása, és ezek előnyös alkalmazása gyógyászati készítményekben.
A fenti célkitűzést valósítjuk meg a találmány szerinti hidrogénhíd-kötésű komplexekkel, melyek 1:1 mólarányban S-(+)fenil-alkánsavakból és α-hidroxi-alkánsavakból állnak, ahol a komplexképzés az
R1-COOH...”OOC-R2 = R1-COO...HOOC-R2 karboxilát-karboxil protoneltolódáson alapul, ahol R^-COOH az S—(+) -fenil-alkánsav és R2-COOH az α-hidroxi-alkánsav, és ahol az S-(+)-fenil-alkánsav karboxilcsoportjára vonatkoztatott
- 3 pKa-érték 3,5-3,9, míg az α-hidroxi-alkánsav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,8-2,9 tartományba esik.
Az α-hidroxi-alkánsavak előnyösen a következő szerkezettel rendelkeznek:
H
I
Z— A — C — C = 0
X OH ahol X jelentése hidroxicsoport,
Z jelentése hidrogénatom, -OH vagy -NH2 csoport, és
A jelentése kémiai kötés vagy egy alkilénlánc, mely 1-10 szénatomot, és szükség esetén egy aminocsoprtot vagy 1-6 hidroxicsoportot tartalmaz.
Előnyösen az α-hidroxi-alkánsav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,9 és 2,5 között van. A komplexek előnyösen a tejsav enantiomerjeit tartalmazzák.
Előnyösen S- (+)-fenil-alkánsavként az S-( + )-Ibuprofén vagy S-(+)-Naproxén is értendő, illetve használható.
Előnyösen S- (+)-fenil-alkánsavként az alábbiakban felsorolt anyagok is érthetők illetve alkalmazhatók. E vegyületek az alábbi képlettel jellemezhetők:
R
Ar ---- C ---- COOH
A képletben R rövidszénláncú alkilcsoport, Ar előnyösen monociklusos, policiklusos vagy orto-kondenzált policiklusos aromás csoport, mely az aromás csoportban legfeljebb 12 széna tomot tartalmaz, például a fenil-, difenil- és naftilcsoport. Az aromás csoportok szubsztituensei egy vagy több halogénato mot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil-, hidroxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fenoxi- és/vagy benzoilcsoportokat tártál maznak. Ilyen szubsztituált arilcsoportok például a következők:
4- izobutil-fenil-, 3-fenoxi-fenil-, 2-fluor-4-difenil-,
4'—fluor-4-difenil-, 6-metoxi-2-naftil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-naftil-, 2-klór-fenil-, 4-(difluormetoxi)-fenil-, 6-hidroxi-2-naftil- és
5- bróm-6-hidroxi-2—naftilcsoport.
Előnyösen a komplexek egy S-(+)-fenil-alkánsavból, előnyösen S-(+)-fenil-Ibuprofénből és egy a-hidroxi-alkánsavból, előnyösen az α-hidroxi-alkánsav D-formájából állnak.
A találmány szerinti komplexeket az alábbi reakciókkal állítjuk elő:
a) a vizes közegből (csak vízből) vagy gyengén pufferezett vizes oldatból - melynek pH-értéke 20°C-on 5,5 és 7,5 között van - egy pufferolt vizes oldatot, például egy 20°C-on 6,0-7,5 pH-jú 0,01 - 0,001 M K2HPO4/KH2PO4 puffért készítünk, melybe állandó keverés közben mólegyenértéknyi mennyiségű
S-(+)-fenil-alkánsavat mérünk be;
b) az oldatot állandó keverés közben vízfürdőn 40°C-ra melegítjük, míg tiszta, átlátszó oldatot kapunk (általában 20 percen át), és az összes S-(+)-fenil-alkánsav oldatba megy;
c) ezután a pH-értéket híg foszforsav (H3PO4) hozzáadásával 5,5 és 6,0 közé állítjuk (20°C hőmérsékleten) majd hozzáadjuk az egyenértéknyi (megfelelő mennyiségű) a-hidroxialkánsavat folyamatos keverés közben,
d) a komplexképződés 20 perc elteltével lejátszódik, ekkor a komplexet 0-4°C hőmérsékletre történő hűtéssel kicsapjuk, és üveg szívótölcséren vagy üvegszűrőn (1G4) az anyalúgtól elválaszthatjuk;
e) vagy a d) lépés helyett a tiszta oldatot forgó bepárlóban (vízfürdő-hőmérséklet 25-30°C) vízsugárszivattyúval létesített vákuumban térfogatának felére pároljuk be, melynek során színtelen (amorf) csapadék válik ki, melyet 1G4 üvegszűrőn szűrünk, majd viz-etanol (70:30 tf/tf) elegyből vagy etilacetátból (100%) átkristályosíthatunk.
A találmány szerinti anyagokban nem sóképzés történik a savas csoport (az Ibuprofen karboxicsoportja) és az a-hidroxialkánsav egy bázikus csoportja között, hanem a szerkezeti röntgenanalízis és az FT-IR-spektrumok tanulsága szerint egy karboxilát-karboxil-cserehatás lép fel, melynek során az ahidroxi-alkánsav és például az Ibuprofen karboxicsoportjai egy protonon osztoznak. Azaz, a röntgenanalízis szerint a komplex hidrogénhídon keresztül jön létre, anélkül, hogy bázikus csoport résztvétele kimutatható lenne.
A találmány szerinti komplexek előnyösen gyógyászati készítményekben alkalmazhatók, melyek egy vagy több komplexet, és adott esetben fiziológiásán elfogadható töltőanyagokat és/vagy hordozóanyagot tartalmaznak.
Μ
- 6 Különösen előnyösek azok a fenil-alkánsavakat tártál mazó, gyulladásgátlő, antipiretikus, mikróbaellenes és fájda lomcsillapító szerek, melyek egy fenil-alkánsavból és a-amínosavból álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, ahol a hatóanyagkomplex S-(+)-fenil-alkánsavból és egy a-hidroxialkánsavból áll.
Különösen előnyösek azok az Ibuprofent vagy Naproxent tartalmazó, gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító szerek, melyek Ibuprofenből vagy Naproxenből és α-hidroxi-alkánsavból álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, ahol a hatóanyagkomplex S-(+)-Ibuprofenből vagy S-(+)-Naproxenből és egy α-hidroxi-alkánsavból áll, és tömege a teljes készítmény tömegének 0,1-90%-át teszi ki.
Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, melyek 50 - 800 mg, előnyösen 100 - 600 mg, különösen 100 - 300 mg S-(+)-Ibuprofent illetve S-(+)-Naproxent tartalmaznak.
Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, ahol az orális vagy parenterális adagolásra alkalmas dózis 50 1200 mg/nap, általában 100 - 800 mg/nap, előnyösen 200 - 600 mg/nap S-Ibuprofen, míg topikális alkalmazás esetén a komplex dózisa 10 - 200 mg/nap.
Az alábbiakban a gyógyászati hatóanyag vagy hatóa nyag kifejezés alatt egy komplexet értünk. Gyógyászati alkal mazás esetén a hatóanyagot orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy topikálisan, előnyösen azonban orálisan vagy topikálisan • · · ·
- 7 alkalmazzuk. Ezért a találmány szerinti, terápiára alkalmas készítmény bármely, orális, rektális, parenterális vagy topikális célra alkalmas forma lehet. A gyógyászatilag ilyen célokra alkalmazható hordozóanyagokat a gyógyszerirodalom részletesen ismerteti. A találmány szerinti készítmények 0,1 - 90 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, és a szokásos egységdózis formáknak felenek meg. A dózisformák 50 -800 mg, előnyösen 100 - 600 mg vagy 100 - 300 mg S-(+)-Ibuprofént tartalmaznak.
Előnyösek a találmány szerinti készítmények orális kiszerelési alakjai, például a tabletta, kapszula, szirup és vizes vagy olajos szuszpenziók. A tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot inért töltőanyagokkal, például kalcium-foszfáttal keverjük össze egy segédanyag, például keményítő, vagy csuaztatóanyag, például magnéziumsz tearát jelenlétében, majd szokásos eljárással tablettázzuk. A tablettákat önmagukban ismert módon nyújtott hatóanyagleadású formában is előállíthatjuk. Kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel olyan tablettákat is előállíthatunk, melyek a gyomorban nem esnek szét, például cellulóz, acetát, ftalát alkalmazásával. Hasonló módon előállíthatok kapszulák, például puha vagy keményzselatin kapszulák is, melyek a hatóanyagot önmagában vagy további adalékanyagokkal együtt tartalmazzák. Á kapszulákat szokásos gyógyszeripari technológiával, gyomorrezisztens bevonattal vagy anélkül állíthatjuk elő. Orális ada golásra alkalmas egyéb készítmények a vizes oldatok, melyek a hatóanyagot egy nem-toxikus szuszpendálószerrel, például karbo • · ximetil-cellulózzal együtt tartalmazzák, vagy az olajos szusz penziók, ahol a hatóanyag mellett növényi olaj áll.
Topikális alkalmazáshoz a hatóanyagot ugyancsak megfe lelő formálási alakban használjuk. Ilyen célra a hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható krémben, kenőcsben vagy gélben diszpergáljuk. Egy alkalmas krémet például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy topikális hordozóanyagban, például könnyen folyós paraffinban, vizes közegben, felületaktív szerek (detergensek) segítségével diszpergáljuk. A kenőcsöt például úgy állíthatjuk elő, hogy a gyógyászati hatóanyagot egy topikális hordozóanyaggal, például ásványi olajjal, paraffinnal vagy méhviasszal keverjük össze. A gélszerű készítmények előállítására a hatóanyagot egy topikális hordozóanyaggal, például Carbomer BP-vel keverjük össze, víz jelenlétében. A topikálisan alkalmazható készítmények egyik formája például a mátrix, melyben a hatóanyag úgy diszpergálható, hogy az a bőrrel való szoros kapcsolat során transzdermálisan felszívódik. Alkalmas transzdermálís készítményt többek között úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamely fenti topikális hordozóval keverjük össze, adott esetben egy transzdermálís gyorsítóval, például dimetilszulfoxiddal vagy polipropilénglikollal együtt.
A találmány szerinti, rektális adagolásra alkalmazható gyógyászati készítmények többek között a polietllénglikol- vagy kakaóvaj-alapú kúpok.
Parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények ugyancsak általánosan ismertek, ilyenek például a steril . · · · · «·· ***** · · • · · ·«··«*
- 9 szuszpenziók vagy steril oldatok, melyeket megfelelő oldósze rekkel állítunk elő.
Bizonyos speciális gyógyszerformák esetén célszerű, hogy a hatóanyag kis részecskék formájában legyen jelen, például a kolloidoldatok vagy a 0,1 - 1 p részecskeméretű szuszpenziók esetén.
Kívánt esetben a találmány szerinti készítmények más, , összeférhető gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
\
A találmány szerinti komplexek gyulladásgátló, antipi retikus , és érdekes mlkróbaellenes tulajdonságokkal, valamint fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A komplexek előnye többek között, hogy orális adagolás esetén rövid idő elteltével lényegesen magasabb S-( + )-Ibuprofen-plazmakoncentrációt biz tosítanak, mint az S-( + )-Ibuprofen szabad sav alakja. Ezért e komplexek különösen alkalmazhatók akut fájdalmak kezelésére, amikor teljes és azonnali fájdalommegszüntetés a cél. A gyűl ladások és fájdalmak kezelése különösen fontos reumás betegek esetén, ahol az indikáció primer krónikus Polyarthritis, reumás eredetű Arthritis, reumás izületi bántalom és izomrheumatizmus. A találmány szerinti új komplexek különösen értékesek a fájdalmak, például fejfájás, menstruációs zavarok, operációk utáni fájdalmak, amputáció utáni fájdalmak, és meghűléses betegségek során fellépő fájdalmak leküzdésére.
Ennek megfelelően a találmány egy új fájdalom- és gyulladásos láz-kezelési eljárást ismertet, a találmány szerinti komplexek gyógyászatilag hatékony mennyiségének alkalmazásával. Bár a találmány szerinti hatóanyag dózisa
V
- 10 számos paramétertől függ, például a beteg életkorától, álla potától, a kór lefolyásától és súlyosságától, az S-(+)-lbupro fen-komplex orális és parenterális dózisa általában 50 - 1200 mg/nap, szokásosan 100 - 800 mg/nap, előnyösen 200 - 600 mg/nap, egyszeri vagy többszöri adagolásban.
Topikális adagolás esetén a komplex megfelelő dózisa 10 - 200 mg/nap, általában 20 mg/nap, az orvos rendelésétől füg gően.
Előnyösen a találmány szerint a komplexeket gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk, például a DE 40 15 794.6 sz. nyilvánosságrahozatali irat szerinti formában. Az ilyen izotróp oldatokat a következőképpen állíthatjuk elő:
a) A hordozóanyagot keverés közben olvadáspontja fölé melegítjük, míg izotróp, átlátszó folyadék keletkezik;
b) Az olvadásponton megmérjük elektromos vezetőké pességét és viszkozitását, hogy megállapítsuk, valóban izotróp és átlátszó-e;
c) Meghatározzuk a refrakciós indexet;
d) Beállítjuk a hatóanyag kívánt koncentrációját, ügyelve arra, hogy a móltört 0,001 és 0,67 között legyen;
e) a hatóanyagot állandó keverés közben bedolgozzuk az oldószerbe;
f) az elegyet addig keverjük, míg a hatóanyag teljesen feloldódik, és átlátszó oldat keletkezik;
g) mérjük a refrakciós index-inkrementum változást ^nvált/Zcvált^ T/P=konst J ' a monomolekuláris oldat meghatározására, és/vagy
Ut«
h) az oldatban a hatóanyag natív konformációját és monomolekularitását a moláris extinkciós koefficiens UVmérésével és az abszorpciós spektrum felvételével, valamint a királis konfigurációnak polariméteres mérésével ellenőrizzük; és/vagy
1) a zavarosodást mérjük, hogy a homogén oldat keletkezését biztosítsuk; és/vagy
k) a fajlagos vezetőképességet mérjük, az izotróp oldatban az ionkoncentráció ellenőrzésére;
l) a tiszta oldatot galenikus készítmény előállítására lehűtjük;
m) az oldatot tovább hűtjük szobahőmérsékletre, míg az megdermed.
Az alábbi példákban a találmányt részletesebben is ismertetjük:
Az (R,S)-tejsav szobahőmérsékleten folyadék (fp. : 16,8°C, míg az enantiomer formák, a D-(-)- és L-(+)-tejsav szilárd anyagok. A tejsav enantiomerjei vízben, etanolban és éterben jól oldhatók és nem higroszkőposak, mint a D,L-tejsav. Úgy találtuk, hogy mind a D-(-)-, mind az L-(+)-tejsav az S-(+)-Ibuprofennel 1:1 arányú molekulakomplexet alkot, mind szilárd, mind folyékony (vizes oldat) állapotában. A komplexet úgy állítjuk elő, hogy a D-(-)- illetve L-(+)-tejsavból vizes oldatot készítünk, és ezt a megfelelő sztöchiometrikus mennyiségű S-(+)-Ibuprofennel 1 : 1 mólarányban 35°C hőmérsékleten melegítjük, keverjük, majd 20°C-ra hűtjük. További, 0-4°C hőmérsékletre történő hűtés után lemezes kristályok keletkez-
nek, melyeket szűrünk, 20°C-on, vákuumban szárítunk, és így 63-65°C olvadáspontú termék keletkezik. A kapott anyagok optimális forgatóképessége a következő:
[α]2θ55θ + 27° (= 1,5, CHC13), az L-(+)-tejsav x S-(+)Ibuprofen komplex esetén;
[a]20 550 + 2,5° (= 2,5, vízben), a D-(+)-tejsav x S-(+)Ibuprofen komplex esetén.
Az L-(+)-tejsav-S-(+)-Ibuprofen komplex vízmentes etanolból történő átkristályosítása esetén más (polimorf) kristályos alakok is keletkeznek, melyek porfelvételben (Guinier-eljárás) más kristálydimenziókat is mutatnak, mint azok a kristályok, melyeket vizes illetve 50%.os (tf/tf) vizes etanolos oldatból nyertünk. Ez utóbbi, vizes-etanolos elegyből kikristályosított formák olvadáspontja 58-60°C, és gravitációs és DSC-mérések szerint egy molekula hidrátvizet tartalmaznak, mely a kristályrácsba épült be. Az egyéb polimorf formákat kaptunk, ha a kikristályosítást metanol-etilacetát (50 tf/tf) elegyből végeztük.
Szerkezeti röntgenanalízisvizsgálatok szerint itt is egy hidrogénhíd-kötésű komplexről van szó az S-(+)-Ibuprofen karboxilcsoportja és a tej sav enantíomer formái - ugyancsak karboxilcsoportjaik - között. Irodalmi adatok és konduktometriás vizsgálatok szerint a tejsav pKa-értéke 3,55-3,88, a hidroxilcsoporté pKa ~ 9,5, és ennél a pH-nál a tejsav nem stabil. Azaz a megadott előállítási körülmények között, figyelembevéve az S-(+)-Ibuprofen és tejsav pKa-értékeit is, az a- 13 aminosavakhoz hasonlóan, itt is karboxil-karboxilát hidrogénhíd-kötésről van szó, mely a komplexet alkotja.
További NMR- és kristálykémiai vizsgálatokkal is igazoltuk, hogy a kristályosítási körülményektől függően a tej sav valamennyi hidroxilcsoportja és az S-(+)-Ibuprofen karboxilcsoportja között még további hidrogénhíd-kötések is felléphetnek. Az S-(+)-Ibuprofen és a tejsav racemátja (D,L) között sztöchiometrikus mennyiségek alkalmazása esetén alkoholos oldatban ugyancsak kristályos vegyületek keletkeztek. Ezek az S-(+)Ibuprofénből és (D,L)-tejsavból álló vegyületek olvadáspontja 28°C; (a]2°550 = +51°C (95%, EtOH), és azonos szerkezeti elven épülnek fel, mint a fentiekben a tej sav tiszta enantiomerjeinél azt leírtuk.
A példában megadott S-(+)-Ibuprofen x L-(+)-tejsav komplex farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságai igen haonlóak az a-aminosavakkal vagy aminocukrokkal alkotott komplexekével; gyors hatásfelfutás tm_v = 20 perc alatt, a savhoz képest magas, 50 //g/ml x h AUC érték, ahol a sav hasonló értéke csak 40 zig/ml x h tmax = 2 h alatt, azonos, 150 mg S-(+)-Ibuprofen hatóanyagmennyiség mellett. Ezekből a farmakokinetikai értékekből látható, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásban felülmúlják az S-(+)-Ibuprofen szabad savat.
Példák
1. példa
Az S-(+)-Ibuprofen-L-(+)-tejsav komplex előállítása
100 g (1,11 mól) L-(+)-tejsavat 250 ml vízben keverés közben, 20°C-on oldunk. Állandó keverés közben 226,8 g (1,1 mól) S-(+)-Ibuprofént adunk hozzá, miközben az oldat hőmérsékletét lassan (10 perc alatt) 35-40°C-ra emeljük. Az oldat pH-ja nem emelkedhet 6,0 fölé, ha 0,001 M NaH2PO4/Na2HPO4 puffért alkalmazunk. Egyszerű vizes oldat esetén (pH 5,5 - 6,0) vigyázni kell arra, hogy a pH ne süllyedjen 4,0 alá, ezért alkalmakként híg nátriumhidroxidoldattal az eredeti 5,5 - 6,0 pHértékre kell visszatitrálni. A 35-40°C hőmérséklet szigorúan betartandó, hogy a keverék ne váljon szét. 30 perc elteltével tiszta oldat keletkezik, melyet 0 - 4°C-ra hűtünk, amikor a komplex kikristályosodik.
Eljárhatunk úgy is, hogy a tiszta oldatot 20°C-ra hűtjük és kb. 120 ml-re bekoncentráljuk, amikor egy finom, amorf csapadék keletkezik, melyet lG4-üvegszűrőn szűrünk.
A kapott anyagot vákuumszárítóban 20 - 25°C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk. Kitermelés 85-90%. Az anyagot 50%-os (tf/tf) vizes etanolos oldatból vagy etanol-etilacetát (50/50 tf/tf) elegyből kritsályosíthatjuk át. A tiszta szerves oldószerből átkristályosított anyag vagy a szárított por olvadáspontja 63-65°C, [α32θ55ο +27° (c = 1,5, CHCl^); a vizes etanolos oldatból nyert kristályok olvadáspontja 58 - 60°C (bomlás közben) és [cel2°55Q + 21,0° (c = 1,5, CHCl^) .
2. példa)
S-(+)-Ibuprofen-D-(-)-tej sav-komplex előállítása
Az eljárást az 1. példában leírtak szerint végezzük. A vízből vagy etanol/etilacetát (50/50 tf/tf) elegyből nyert komplex olvadáspontja 63°C. [ö]2°550 + 2,5° (c = 2,5 vízben).
3. példa
S-(+)-Ibuprofen-D,L-tejsav-komplex előállítása g (0,55 mól) D,L-tejsavat keverés közben, szobahőmérsékleten 200 ml vízben oldunk. Állandó keverés közben 113,4 g S-(+)-Ibuprofént adunk hozzá, miközben az oldatot 10 percen át 30°C hőmérsékleten tartjuk. Körülbelül 1 óra alatt tiszta oldat keletkezik, majd az oldatot 20°C-ra hűtjük, és az
1. példában megadottak szerint feldolgozzuk. Kitermelés: 90%. Op. : 28°C; [a]2°550 +51° (95%, etanol).
4. példa
Egy gyógyászati készítményt a következőképpen állíthatunk elő:
| S-(+)-Ibuprofen x L-(+)-tejsav | 215, 5 | mg |
| magnéziumsztearát, por NF | 5, 0 | mg |
| Poriduol USP | 20, 0 | mg |
| hldroxipropil-metilcellulóz USP 6 CPS | 4,0 | mg |
| titándioxid USP | 1,5 | mg |
| Tah USP, tisztított | 0,5 | mg |
| hidroxipropil-cellulóz LF, NFL 0,3%, SiO2 | 4,0 mg |
5. Példa
| S-(+)-Ibuprofen x L-(+)-tejsav | 307,0 | mg |
| magnéziumsztearát, por NF | 10,0 | mg |
| hidroxipropil-metilcellulóz USP 6 CPS | 5,0 | mg |
| titándioxid USP | 2,0 | mg |
| Tah USP, tisztított | 1,0 | mg |
| hidroxipropil-cellulóz LF, NFL 0,3%, | 5,0 | mg |
| Povidon USP | 10,0 | mg |
6. példa
Injekciós célokra alkalmas gyógyászati készítményt
| többek között az alábbi alkotórészekből | állíthatunk elő: |
| S-(+)-Ibuprofen x L-(+)-tejsav komplex, | megfelel |
| 20,0 mg S-(+)-Ibuprofennek | 28,7 mg |
| mannit | 20,0 mg |
| injekció minőségű víz | 1,0 ml-re |
7. példa
Az S-(+)-Ibuprofénből és L-( + )- illetve D-(-)-tejsavból álló, 1:1 mólarányú komplexek a tejsav enantiomerjeinek sóiból is előállíthatok.
Az alábbiakban leírtak szerint a komplex lényegében kvantitatív kitermeléésel és nagy tisztaságban állíthatók elő:
100 g (1,04 mól) lítium-laktátot 100 ml etanol (96%-os,
p.a.) és 100 ml ionmentesitett víz elegyében keverés közben, 20°C hőmérsékleten oldunk. Állandó keverés közben lassan 214,5
- 17 g (1,04 mól)’ S-(+)-Ibuprofént adunk hozzá lassan, melynek során vigyázni kell arra, hogy a reakcióelegy pH-ja ne emelkedjék 5,5 fölé, ezért 0,1 n sósavoldat hozzáadása szükséges. Az oldatot 30°C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd 150 ml etilacetátot adunk hozzá, amikor kiválik a litiumsó, és a komplex az éteres fázisban van jelen, melyet ezután bepárolunk. A további eljárási lépéseket az 1. példában leírtak szerint végezzük.
Claims (13)
1. Hidrogénhíd-kötésű komplexek, melyek 1:1 mólarányban S-(+)-feníl-alkánsavakból és α-hidroxi-alkánsavakból állnak, ahol a komplexképzés az
F^-COOH...”OOC-R2 = R1-COO_...HOOC-R2 karboxilát-karboxil protoneltolódáson alapul, ahol R^-COOH az S- (+) -fenil-alkánsav és R2~COOH az a-hidroxi-alkánsav, és ahol az S-(+)-fenil-alkánsav karboxilcsoportjára vonatkoztatott pKa-érték 3,5-3,9, míg az α-hidroxi-alkánsav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,8-2,9 tartományba esik.
2. Az 1. igénypont szerinti komplexek azzal jellemezve, hogy az cr-hidroxi-alkánsavak a következő szerkezettel rendelkeznek :
H
I
Z — A — C — C = O
X OH ahol X jelentése hídroxicsoport,
Z jelentése hidrogénatom, -OH vagy -NH2 csoport, és
A jelentése kémiai kötés vagy egy alkilénlánc, mely 1-10 szénatomot, és szükség esetén egy aminocsoprtot vagy 1-6 hidroxicsoportot tartalmaz.
4 · ··· • · 4 ·· · · • · · 4 · · 44 •4 4 ·«····
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti komplexek azzal jellemezve, hogy az α-hidroxi-alkánsav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,9 és 2,5 között van.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti komplexek azzal jellemezve, hogy a tejsav enantiomerjeit tartalmazzák.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy S-(+)-fenil-alkánsavként az S-(+)Ibuprofént vagy S-(+)-Naproxént tartalmazza.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti komplexek azzal jellemezve, hogy egy S-(+)-fenil-alkánsavból, előnyösen S-(+)-fenil-Ibuprofénből és egy a-hidroxi-alkánsavból, előnyösen az α-hidroxi-alkánsav D-formájából állnak.
7. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti komplexek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a vizes közegből (csak vízből) vagy gyengén pufferezett vizes oldatból - melynek pH-értéke 20°C-on 5,5 és 7,5 között van - egy pufferolt vizes oldatot, például egy 20°C-on 6,0-7,5 pH-jú 0,01 - 0,001 M I^HPO^/K^PO^ puffért készítünk, melybe állandó keverés közben mólegyenértéknyl mennyiségű
S-(+)-fenil-alkánsavat mérünk be;
b) az oldatot állandó keverés közben vízfürdőn 40°C-ra melegítjük, míg tiszta, átlátszó oldatot kapunk (általában 20 percen át), és az összes S-(+)-fenil-alkánsav oldatba megy;
·*·* · • · • ··· « · « « · · · • ····· · · • · · ······
c) ezután a pH-értéket híg foszforsav (H^PO^) hozzáadásával 5,5 és 6,0 közé állítjuk (20°C hőmérsékleten) majd hozzáadjuk az egyenértéknyi (megfelelő mennyiségű) ahidroxi-alkánsavat folyamatos keverés közben,
d) a komplexképződés 20 perc elteltével lejátszódik, ekkor a komplexet 0-4°C hőmérsékletre történő hűtéssel kicsapjuk, és üveg szívótölcséren vagy üvegszűrőn (1G4) az anyalúgtól elválaszthatjuk;
e) vagy a d) lépés helyett a tiszta oldatot forgó bepárlóban (vízfürdő-hőmérséklet 25-30°C) vízsugárszivattyúval létesített vákuumban térfogatának felére pároljuk be, melynek során színtelen (amorf) csapadék válik ki, melyet 1G4 üvegszű rőn szűrünk, majd víz-etanol (70:30 tf/tf) elegyből vagy etilacetátból (100%) átkristályosíthatunk.
9. Egy vagy több, az 1-7. igénypontok bármelyike sze rinti komplexet tartalmazó gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy egy vagy több komplexet, és adott esetben fiziológiásán elfogadható töltőanyagokat és/vagy hordozóanyagot tartalmaznak.
10. Fenil-alkánsavakat tartalmazó, gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító szerek, melyek egy fenil-alkánsavból és α-aminosavből álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy « · · · • * Μ · » · · • ·«··« · · ·· · ····«·
- 21 a hatóanyagkomplex S-(+)-fenil-alkánsavból és egy a-hidroxialkánsavból áll.
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti, Ibuprofent vagy
Naproxent tartalmazó, gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító szerek, melyek Ibuprofenből vagy Naproxenből és α-hidroxi-alkánsavból álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagkomplex S- (+)-Ibuprofenből vagy S-(+)-Naproxenből és egy α-hidroxi-alkánsavból áll, és tömege a teljes készítmény tömegének 0,1-90%-át teszi ki.
11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy 50 - 800 mg, előnyösen 100 - 600 mg, különösen 100 - 300 mg S-(+)-Ibuprofent illetve
S-(+)-Naproxent tartalmaznak.
12. A 8-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely egy vagy több hatóanyagkomplexből és egy vízoldható hordozóból, főleg polietilénglikolból áll, mely 20 és 80°C közötti hőmérsékleten dermed és vízoldható, azzal jellemezve, hogy egy izotróp oldat, ahol a) a hatóanyag a hordozóban monomolekulárisan vagy ionként oldott,
b) a hatóanyag természetes konfigurációjában és/vagy biológiailag aktív királis (enantiomer) konformációjában van jelen, • ·· ♦ ··♦< · r · e 9 9 · · · *· • ·«·«« · · ·· * ·«··«·
c) a hatóanyag móltörtje 37°C-on 0,001 és 0,67 között van,
d) a hordozó testhőmérsékleten olvadt folyós állapotú, egyfázisú és izotróp,
e) a hordozóból és hatóanyagból álló izotróp oldat szobahőmérsékleten megdermed,
f) a megdermedt oldat kristályos vagy nem-kristályos és a hatóanyagot kristályos alakban tartalmazza, vagy belőle a hatóanyag kikristályosodhat,
g) a monomolekuláris vagy ionos oldat ozmózisnyomással rendelkezik és moláris fagyáspontcsökkenést mutat,
h) a polimer elektrolitban az oldott hatóanyag hőmérsékletfüggő diffúziós koefficienssel rendelkezik, és hőhérsékletfüggő fajlagos vezetőképessége van.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy az S-(+)-fenil-alkánsav a következő képletnek felel meg:
R
I
Ar ---- C ---- COOH
I
H ahol R rövidszénláncú alkilcsoport, Ar monociklusos, policiklusos vagy orto-kondenzált policiklusos aromás csoport, mely az aromás csoportban legfeljebb 12 szénatomot tartalmaz, például a fenil-, difenil- és naftilcsoport, és az aromás csoportok szubsztituensei egy vagy több halogénatomot, 1-4 ««<· *···· szénatomos alkilcsoportot, benzil-, hidroxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fenoxi- és/vagy benzoilcsoportokat tartalmaznak.
14. A 13. igénypont szerinti komplex azzal jellemezve, hogy a szubsztituált arilcsoport 4-izobutil-fenil-, 3-fenoxifenil-, 2-fluor-4-difenil-, 4'-fluor-4-difenil-, 6-metoxi-2naftil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-naftil-, 2-klór-fenil-, 4-(dlfluor-metoxi)-fenil-, 6-hidroxi-2-naftilvagy 5-bróm-6-hidroxi-2-naftilcsoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4036459 | 1990-11-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913573D0 HU913573D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59653A true HUT59653A (en) | 1992-06-29 |
Family
ID=6418340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913573A HUT59653A (en) | 1990-11-15 | 1991-11-14 | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254728A (hu) |
| EP (1) | EP0486964B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0656738A (hu) |
| KR (1) | KR920009767A (hu) |
| CN (1) | CN1061405A (hu) |
| AT (1) | ATE137487T1 (hu) |
| AU (1) | AU643168B2 (hu) |
| BG (1) | BG95488A (hu) |
| BR (1) | BR9104995A (hu) |
| CA (1) | CA2055682A1 (hu) |
| CS (1) | CS346691A3 (hu) |
| DE (2) | DE4137699A1 (hu) |
| ES (1) | ES2089091T3 (hu) |
| HU (1) | HUT59653A (hu) |
| MX (1) | MX9102087A (hu) |
| NZ (1) | NZ240618A (hu) |
| PL (1) | PL292414A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA919076B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
| TW442287B (en) * | 1995-06-13 | 2001-06-23 | American Home Produits Corp | Organoleptically acceptable oral pharmaceutical composition comprising the S(+)1,8-diethyl-1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indole-1-acetic acid (Etodolac) |
| JP4707201B2 (ja) * | 1997-02-04 | 2011-06-22 | 千寿製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸の可溶化方法、その可溶化剤および可溶化されたピリドンカルボン酸からなる水性液剤 |
| DE10003757A1 (de) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Knoll Ag | Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung |
| JP2011500724A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | パーデュ リサーチ ファンデーション | 結晶性化合物の固体製剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166447B (hu) * | 1985-11-27 | 1990-05-12 | Ethicon Inc | |
| DE3836863A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Klosa Josef | Fluessige, geloeste antirheumatische arzneizubereitungen |
| EP0424028B1 (en) * | 1989-10-17 | 1995-09-27 | Merck & Co. Inc. | S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset hastened enhanced analgesics |
| HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
| HUT59656A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components |
-
1991
- 1991-11-14 HU HU913573A patent/HUT59653A/hu unknown
- 1991-11-15 EP EP91119524A patent/EP0486964B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-15 US US07/792,485 patent/US5254728A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-15 JP JP3354101A patent/JPH0656738A/ja active Pending
- 1991-11-15 DE DE4137699A patent/DE4137699A1/de not_active Withdrawn
- 1991-11-15 MX MX9102087A patent/MX9102087A/es unknown
- 1991-11-15 PL PL29241491A patent/PL292414A1/xx unknown
- 1991-11-15 CN CN91110741A patent/CN1061405A/zh active Pending
- 1991-11-15 ZA ZA919076A patent/ZA919076B/xx unknown
- 1991-11-15 CA CA002055682A patent/CA2055682A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-15 ES ES91119524T patent/ES2089091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-15 AT AT91119524T patent/ATE137487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 DE DE59107762T patent/DE59107762D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-15 NZ NZ240618A patent/NZ240618A/en unknown
- 1991-11-15 AU AU87909/91A patent/AU643168B2/en not_active Ceased
- 1991-11-15 CS CS913466A patent/CS346691A3/cs unknown
- 1991-11-15 KR KR1019910020369A patent/KR920009767A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-11-15 BG BG095488A patent/BG95488A/bg unknown
- 1991-11-18 BR BR919104995A patent/BR9104995A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5254728A (en) | 1993-10-19 |
| DE59107762D1 (de) | 1996-06-05 |
| EP0486964B1 (de) | 1996-05-01 |
| CN1061405A (zh) | 1992-05-27 |
| ZA919076B (en) | 1992-08-26 |
| AU8790991A (en) | 1992-05-21 |
| BR9104995A (pt) | 1992-06-23 |
| EP0486964A2 (de) | 1992-05-27 |
| KR920009767A (ko) | 1992-06-25 |
| ATE137487T1 (de) | 1996-05-15 |
| CA2055682A1 (en) | 1992-05-16 |
| DE4137699A1 (de) | 1992-05-27 |
| BG95488A (bg) | 1993-12-24 |
| PL292414A1 (en) | 1992-10-19 |
| CS346691A3 (en) | 1992-06-17 |
| NZ240618A (en) | 1994-10-26 |
| MX9102087A (es) | 1992-10-30 |
| HU913573D0 (en) | 1992-01-28 |
| EP0486964A3 (en) | 1992-12-16 |
| JPH0656738A (ja) | 1994-03-01 |
| ES2089091T3 (es) | 1996-10-01 |
| AU643168B2 (en) | 1993-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA34430C2 (uk) | S(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонат натрію дигідрат, придатний для лікування запалення, болю і гіпертермії, фармацевтична композиція на його основі та спосіб одержання s(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонату натрію | |
| JPH0325406B2 (hu) | ||
| HUT59692A (en) | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars | |
| ZA200510199B (en) | Pharmaceutically useful salts of carboxylic acid derivatives | |
| EP0755398A1 (en) | Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives | |
| HUT59653A (en) | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HUT59656A (en) | Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| WO2016078543A1 (zh) | 一种盐酸洛氟普啶多晶型物及其制备方法 | |
| TW200900392A (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| AU2003235700B2 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II | |
| EP0521393B1 (en) | Diclofenac choline salt, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| CN1044400A (zh) | 哌啶子基链烷醇衍生物的液体药物组合物 | |
| KR102399717B1 (ko) | 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법 | |
| MXPA05004745A (es) | Formulaciones mejoradas las cuales contienen derivados de imidazol substituidos. | |
| JPS6245565A (ja) | ｇｅｍ−ジハロ及びテトラハロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン類 | |
| JP3188741B2 (ja) | 新規２−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸塩及びその製造方法並びにその局所塗布医薬調合剤 | |
| WO2005121061A1 (en) | Novel process for producing ibuprofen sodium dihydrate | |
| RU2542100C1 (ru) | Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком | |
| JPH11199481A (ja) | 外用剤組成物 | |
| RU2536484C1 (ru) | Сокристаллическая форма нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином | |
| JP2003002828A (ja) | 口腔粘膜等における炎症性疾患の予防・治療剤 | |
| BE903568A (fr) | Nouveaux composes chimiques a activites antiphlogistiques, antiseptiques et detergentes | |
| HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |