HUT59653A - Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59653A HUT59653A HU913573A HU357391A HUT59653A HU T59653 A HUT59653 A HU T59653A HU 913573 A HU913573 A HU 913573A HU 357391 A HU357391 A HU 357391A HU T59653 A HUT59653 A HU T59653A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- phenylalkanoic
- ibuprofen
- hydroxyalkanoic
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
A találmány tárgyát hidrogénhíd-kötésű komplexek képe zik, melyekben az S-(+)-fenil-alkánsavak és ot-hidroxi-alkánsavak 1:1 mólarányban vannak jelen.
Az S- ( + )-fenil-alkánsavak és a-hidroxi-alkánsavak
Γ.
- 2 vegyületei már ismertek. Ugyanakkor ezek nem a találmány szerinti speciális komplexek, hanem sók. Ilyen szempontból a technika állásához az alábbi irodalmak tartoznak: EP 0 424 028 A2, DE 39 22 441 Al, DE 25 08 895 C2, DE-AS 24 19 317, CH-PS 624 086, DE 38 14 887 Cl és DE 38 36 863 Al.
A DE 38 36 863 Al (1990) a gamma-butirolaktont ismerteti, mely vízoldhatatlan, nem-szteroid jellegű reumaellenes szereket, többek között az Ibuprofent oldani képes. Oldószerként vizet és más oldószerekkel elegyedő adalékokat említenek, melyek tetszés szerint hígíthatok. A gamma-butirolakton a szervezetben 4-hidroxi-vajsavvá hasad és széndioxiddá és vízzé metabolizálódik. Az 1. példában egy olyan, krém, kenőcs vagy gél formájú gyógyászati készítményt ismertetnek, mely többek között 1 ml tej savat tartalmaz. Az R,S- vagy D,Ltejsavat az (R,S)-Ibuprofen készítményhez nem sztöchiometrikus mennyiségben adják.
A találmány célkitűzése új, S-(+)-fenil-alkánsavakon és a-hidroxi-alkánsavakon alapuló anyagok létrehozása, és ezek előnyös alkalmazása gyógyászati készítményekben.
A fenti célkitűzést valósítjuk meg a találmány szerinti hidrogénhíd-kötésű komplexekkel, melyek 1:1 mólarányban S-(+)fenil-alkánsavakból és α-hidroxi-alkánsavakból állnak, ahol a komplexképzés az
R1-COOH...”OOC-R2 = R1-COO...HOOC-R2 karboxilát-karboxil protoneltolódáson alapul, ahol R^-COOH az S—(+) -fenil-alkánsav és R2-COOH az α-hidroxi-alkánsav, és ahol az S-(+)-fenil-alkánsav karboxilcsoportjára vonatkoztatott
- 3 pKa-érték 3,5-3,9, míg az α-hidroxi-alkánsav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,8-2,9 tartományba esik.
Az α-hidroxi-alkánsavak előnyösen a következő szerkezettel rendelkeznek:
H
I
Z— A — C — C = 0
X OH ahol X jelentése hidroxicsoport,
Z jelentése hidrogénatom, -OH vagy -NH2 csoport, és
A jelentése kémiai kötés vagy egy alkilénlánc, mely 1-10 szénatomot, és szükség esetén egy aminocsoprtot vagy 1-6 hidroxicsoportot tartalmaz.
Előnyösen az α-hidroxi-alkánsav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,9 és 2,5 között van. A komplexek előnyösen a tejsav enantiomerjeit tartalmazzák.
Előnyösen S- (+)-fenil-alkánsavként az S-( + )-Ibuprofén vagy S-(+)-Naproxén is értendő, illetve használható.
Előnyösen S- (+)-fenil-alkánsavként az alábbiakban felsorolt anyagok is érthetők illetve alkalmazhatók. E vegyületek az alábbi képlettel jellemezhetők:
R
Ar ---- C ---- COOH
A képletben R rövidszénláncú alkilcsoport, Ar előnyösen monociklusos, policiklusos vagy orto-kondenzált policiklusos aromás csoport, mely az aromás csoportban legfeljebb 12 széna tomot tartalmaz, például a fenil-, difenil- és naftilcsoport. Az aromás csoportok szubsztituensei egy vagy több halogénato mot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil-, hidroxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fenoxi- és/vagy benzoilcsoportokat tártál maznak. Ilyen szubsztituált arilcsoportok például a következők:
4- izobutil-fenil-, 3-fenoxi-fenil-, 2-fluor-4-difenil-,
4'—fluor-4-difenil-, 6-metoxi-2-naftil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-naftil-, 2-klór-fenil-, 4-(difluormetoxi)-fenil-, 6-hidroxi-2-naftil- és
5- bróm-6-hidroxi-2—naftilcsoport.
Előnyösen a komplexek egy S-(+)-fenil-alkánsavból, előnyösen S-(+)-fenil-Ibuprofénből és egy a-hidroxi-alkánsavból, előnyösen az α-hidroxi-alkánsav D-formájából állnak.
A találmány szerinti komplexeket az alábbi reakciókkal állítjuk elő:
a) a vizes közegből (csak vízből) vagy gyengén pufferezett vizes oldatból - melynek pH-értéke 20°C-on 5,5 és 7,5 között van - egy pufferolt vizes oldatot, például egy 20°C-on 6,0-7,5 pH-jú 0,01 - 0,001 M K2HPO4/KH2PO4 puffért készítünk, melybe állandó keverés közben mólegyenértéknyi mennyiségű
S-(+)-fenil-alkánsavat mérünk be;
b) az oldatot állandó keverés közben vízfürdőn 40°C-ra melegítjük, míg tiszta, átlátszó oldatot kapunk (általában 20 percen át), és az összes S-(+)-fenil-alkánsav oldatba megy;
c) ezután a pH-értéket híg foszforsav (H3PO4) hozzáadásával 5,5 és 6,0 közé állítjuk (20°C hőmérsékleten) majd hozzáadjuk az egyenértéknyi (megfelelő mennyiségű) a-hidroxialkánsavat folyamatos keverés közben,
d) a komplexképződés 20 perc elteltével lejátszódik, ekkor a komplexet 0-4°C hőmérsékletre történő hűtéssel kicsapjuk, és üveg szívótölcséren vagy üvegszűrőn (1G4) az anyalúgtól elválaszthatjuk;
e) vagy a d) lépés helyett a tiszta oldatot forgó bepárlóban (vízfürdő-hőmérséklet 25-30°C) vízsugárszivattyúval létesített vákuumban térfogatának felére pároljuk be, melynek során színtelen (amorf) csapadék válik ki, melyet 1G4 üvegszűrőn szűrünk, majd viz-etanol (70:30 tf/tf) elegyből vagy etilacetátból (100%) átkristályosíthatunk.
A találmány szerinti anyagokban nem sóképzés történik a savas csoport (az Ibuprofen karboxicsoportja) és az a-hidroxialkánsav egy bázikus csoportja között, hanem a szerkezeti röntgenanalízis és az FT-IR-spektrumok tanulsága szerint egy karboxilát-karboxil-cserehatás lép fel, melynek során az ahidroxi-alkánsav és például az Ibuprofen karboxicsoportjai egy protonon osztoznak. Azaz, a röntgenanalízis szerint a komplex hidrogénhídon keresztül jön létre, anélkül, hogy bázikus csoport résztvétele kimutatható lenne.
A találmány szerinti komplexek előnyösen gyógyászati készítményekben alkalmazhatók, melyek egy vagy több komplexet, és adott esetben fiziológiásán elfogadható töltőanyagokat és/vagy hordozóanyagot tartalmaznak.
Μ
- 6 Különösen előnyösek azok a fenil-alkánsavakat tártál mazó, gyulladásgátlő, antipiretikus, mikróbaellenes és fájda lomcsillapító szerek, melyek egy fenil-alkánsavból és a-amínosavból álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, ahol a hatóanyagkomplex S-(+)-fenil-alkánsavból és egy a-hidroxialkánsavból áll.
Különösen előnyösek azok az Ibuprofent vagy Naproxent tartalmazó, gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító szerek, melyek Ibuprofenből vagy Naproxenből és α-hidroxi-alkánsavból álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, ahol a hatóanyagkomplex S-(+)-Ibuprofenből vagy S-(+)-Naproxenből és egy α-hidroxi-alkánsavból áll, és tömege a teljes készítmény tömegének 0,1-90%-át teszi ki.
Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, melyek 50 - 800 mg, előnyösen 100 - 600 mg, különösen 100 - 300 mg S-(+)-Ibuprofent illetve S-(+)-Naproxent tartalmaznak.
Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, ahol az orális vagy parenterális adagolásra alkalmas dózis 50 1200 mg/nap, általában 100 - 800 mg/nap, előnyösen 200 - 600 mg/nap S-Ibuprofen, míg topikális alkalmazás esetén a komplex dózisa 10 - 200 mg/nap.
Az alábbiakban a gyógyászati hatóanyag vagy hatóa nyag kifejezés alatt egy komplexet értünk. Gyógyászati alkal mazás esetén a hatóanyagot orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy topikálisan, előnyösen azonban orálisan vagy topikálisan • · · ·
- 7 alkalmazzuk. Ezért a találmány szerinti, terápiára alkalmas készítmény bármely, orális, rektális, parenterális vagy topikális célra alkalmas forma lehet. A gyógyászatilag ilyen célokra alkalmazható hordozóanyagokat a gyógyszerirodalom részletesen ismerteti. A találmány szerinti készítmények 0,1 - 90 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, és a szokásos egységdózis formáknak felenek meg. A dózisformák 50 -800 mg, előnyösen 100 - 600 mg vagy 100 - 300 mg S-(+)-Ibuprofént tartalmaznak.
Előnyösek a találmány szerinti készítmények orális kiszerelési alakjai, például a tabletta, kapszula, szirup és vizes vagy olajos szuszpenziók. A tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot inért töltőanyagokkal, például kalcium-foszfáttal keverjük össze egy segédanyag, például keményítő, vagy csuaztatóanyag, például magnéziumsz tearát jelenlétében, majd szokásos eljárással tablettázzuk. A tablettákat önmagukban ismert módon nyújtott hatóanyagleadású formában is előállíthatjuk. Kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel olyan tablettákat is előállíthatunk, melyek a gyomorban nem esnek szét, például cellulóz, acetát, ftalát alkalmazásával. Hasonló módon előállíthatok kapszulák, például puha vagy keményzselatin kapszulák is, melyek a hatóanyagot önmagában vagy további adalékanyagokkal együtt tartalmazzák. Á kapszulákat szokásos gyógyszeripari technológiával, gyomorrezisztens bevonattal vagy anélkül állíthatjuk elő. Orális ada golásra alkalmas egyéb készítmények a vizes oldatok, melyek a hatóanyagot egy nem-toxikus szuszpendálószerrel, például karbo • · ximetil-cellulózzal együtt tartalmazzák, vagy az olajos szusz penziók, ahol a hatóanyag mellett növényi olaj áll.
Topikális alkalmazáshoz a hatóanyagot ugyancsak megfe lelő formálási alakban használjuk. Ilyen célra a hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható krémben, kenőcsben vagy gélben diszpergáljuk. Egy alkalmas krémet például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy topikális hordozóanyagban, például könnyen folyós paraffinban, vizes közegben, felületaktív szerek (detergensek) segítségével diszpergáljuk. A kenőcsöt például úgy állíthatjuk elő, hogy a gyógyászati hatóanyagot egy topikális hordozóanyaggal, például ásványi olajjal, paraffinnal vagy méhviasszal keverjük össze. A gélszerű készítmények előállítására a hatóanyagot egy topikális hordozóanyaggal, például Carbomer BP-vel keverjük össze, víz jelenlétében. A topikálisan alkalmazható készítmények egyik formája például a mátrix, melyben a hatóanyag úgy diszpergálható, hogy az a bőrrel való szoros kapcsolat során transzdermálisan felszívódik. Alkalmas transzdermálís készítményt többek között úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamely fenti topikális hordozóval keverjük össze, adott esetben egy transzdermálís gyorsítóval, például dimetilszulfoxiddal vagy polipropilénglikollal együtt.
A találmány szerinti, rektális adagolásra alkalmazható gyógyászati készítmények többek között a polietllénglikol- vagy kakaóvaj-alapú kúpok.
Parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények ugyancsak általánosan ismertek, ilyenek például a steril . · · · · «·· ***** · · • · · ·«··«*
- 9 szuszpenziók vagy steril oldatok, melyeket megfelelő oldósze rekkel állítunk elő.
Bizonyos speciális gyógyszerformák esetén célszerű, hogy a hatóanyag kis részecskék formájában legyen jelen, például a kolloidoldatok vagy a 0,1 - 1 p részecskeméretű szuszpenziók esetén.
Kívánt esetben a találmány szerinti készítmények más, , összeférhető gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
\
A találmány szerinti komplexek gyulladásgátló, antipi retikus , és érdekes mlkróbaellenes tulajdonságokkal, valamint fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A komplexek előnye többek között, hogy orális adagolás esetén rövid idő elteltével lényegesen magasabb S-( + )-Ibuprofen-plazmakoncentrációt biz tosítanak, mint az S-( + )-Ibuprofen szabad sav alakja. Ezért e komplexek különösen alkalmazhatók akut fájdalmak kezelésére, amikor teljes és azonnali fájdalommegszüntetés a cél. A gyűl ladások és fájdalmak kezelése különösen fontos reumás betegek esetén, ahol az indikáció primer krónikus Polyarthritis, reumás eredetű Arthritis, reumás izületi bántalom és izomrheumatizmus. A találmány szerinti új komplexek különösen értékesek a fájdalmak, például fejfájás, menstruációs zavarok, operációk utáni fájdalmak, amputáció utáni fájdalmak, és meghűléses betegségek során fellépő fájdalmak leküzdésére.
Ennek megfelelően a találmány egy új fájdalom- és gyulladásos láz-kezelési eljárást ismertet, a találmány szerinti komplexek gyógyászatilag hatékony mennyiségének alkalmazásával. Bár a találmány szerinti hatóanyag dózisa
V
- 10 számos paramétertől függ, például a beteg életkorától, álla potától, a kór lefolyásától és súlyosságától, az S-(+)-lbupro fen-komplex orális és parenterális dózisa általában 50 - 1200 mg/nap, szokásosan 100 - 800 mg/nap, előnyösen 200 - 600 mg/nap, egyszeri vagy többszöri adagolásban.
Topikális adagolás esetén a komplex megfelelő dózisa 10 - 200 mg/nap, általában 20 mg/nap, az orvos rendelésétől füg gően.
Előnyösen a találmány szerint a komplexeket gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk, például a DE 40 15 794.6 sz. nyilvánosságrahozatali irat szerinti formában. Az ilyen izotróp oldatokat a következőképpen állíthatjuk elő:
a) A hordozóanyagot keverés közben olvadáspontja fölé melegítjük, míg izotróp, átlátszó folyadék keletkezik;
b) Az olvadásponton megmérjük elektromos vezetőké pességét és viszkozitását, hogy megállapítsuk, valóban izotróp és átlátszó-e;
c) Meghatározzuk a refrakciós indexet;
d) Beállítjuk a hatóanyag kívánt koncentrációját, ügyelve arra, hogy a móltört 0,001 és 0,67 között legyen;
e) a hatóanyagot állandó keverés közben bedolgozzuk az oldószerbe;
f) az elegyet addig keverjük, míg a hatóanyag teljesen feloldódik, és átlátszó oldat keletkezik;
g) mérjük a refrakciós index-inkrementum változást ^nvált/Zcvált^ T/P=konst J ' a monomolekuláris oldat meghatározására, és/vagy
Ut«
h) az oldatban a hatóanyag natív konformációját és monomolekularitását a moláris extinkciós koefficiens UVmérésével és az abszorpciós spektrum felvételével, valamint a királis konfigurációnak polariméteres mérésével ellenőrizzük; és/vagy
1) a zavarosodást mérjük, hogy a homogén oldat keletkezését biztosítsuk; és/vagy
k) a fajlagos vezetőképességet mérjük, az izotróp oldatban az ionkoncentráció ellenőrzésére;
l) a tiszta oldatot galenikus készítmény előállítására lehűtjük;
m) az oldatot tovább hűtjük szobahőmérsékletre, míg az megdermed.
Az alábbi példákban a találmányt részletesebben is ismertetjük:
Az (R,S)-tejsav szobahőmérsékleten folyadék (fp. : 16,8°C, míg az enantiomer formák, a D-(-)- és L-(+)-tejsav szilárd anyagok. A tejsav enantiomerjei vízben, etanolban és éterben jól oldhatók és nem higroszkőposak, mint a D,L-tejsav. Úgy találtuk, hogy mind a D-(-)-, mind az L-(+)-tejsav az S-(+)-Ibuprofennel 1:1 arányú molekulakomplexet alkot, mind szilárd, mind folyékony (vizes oldat) állapotában. A komplexet úgy állítjuk elő, hogy a D-(-)- illetve L-(+)-tejsavból vizes oldatot készítünk, és ezt a megfelelő sztöchiometrikus mennyiségű S-(+)-Ibuprofennel 1 : 1 mólarányban 35°C hőmérsékleten melegítjük, keverjük, majd 20°C-ra hűtjük. További, 0-4°C hőmérsékletre történő hűtés után lemezes kristályok keletkez-
nek, melyeket szűrünk, 20°C-on, vákuumban szárítunk, és így 63-65°C olvadáspontú termék keletkezik. A kapott anyagok optimális forgatóképessége a következő:
[α]2θ55θ + 27° (= 1,5, CHC13), az L-(+)-tejsav x S-(+)Ibuprofen komplex esetén;
[a]20 550 + 2,5° (= 2,5, vízben), a D-(+)-tejsav x S-(+)Ibuprofen komplex esetén.
Az L-(+)-tejsav-S-(+)-Ibuprofen komplex vízmentes etanolból történő átkristályosítása esetén más (polimorf) kristályos alakok is keletkeznek, melyek porfelvételben (Guinier-eljárás) más kristálydimenziókat is mutatnak, mint azok a kristályok, melyeket vizes illetve 50%.os (tf/tf) vizes etanolos oldatból nyertünk. Ez utóbbi, vizes-etanolos elegyből kikristályosított formák olvadáspontja 58-60°C, és gravitációs és DSC-mérések szerint egy molekula hidrátvizet tartalmaznak, mely a kristályrácsba épült be. Az egyéb polimorf formákat kaptunk, ha a kikristályosítást metanol-etilacetát (50 tf/tf) elegyből végeztük.
Szerkezeti röntgenanalízisvizsgálatok szerint itt is egy hidrogénhíd-kötésű komplexről van szó az S-(+)-Ibuprofen karboxilcsoportja és a tej sav enantíomer formái - ugyancsak karboxilcsoportjaik - között. Irodalmi adatok és konduktometriás vizsgálatok szerint a tejsav pKa-értéke 3,55-3,88, a hidroxilcsoporté pKa ~ 9,5, és ennél a pH-nál a tejsav nem stabil. Azaz a megadott előállítási körülmények között, figyelembevéve az S-(+)-Ibuprofen és tejsav pKa-értékeit is, az a- 13 aminosavakhoz hasonlóan, itt is karboxil-karboxilát hidrogénhíd-kötésről van szó, mely a komplexet alkotja.
További NMR- és kristálykémiai vizsgálatokkal is igazoltuk, hogy a kristályosítási körülményektől függően a tej sav valamennyi hidroxilcsoportja és az S-(+)-Ibuprofen karboxilcsoportja között még további hidrogénhíd-kötések is felléphetnek. Az S-(+)-Ibuprofen és a tejsav racemátja (D,L) között sztöchiometrikus mennyiségek alkalmazása esetén alkoholos oldatban ugyancsak kristályos vegyületek keletkeztek. Ezek az S-(+)Ibuprofénből és (D,L)-tejsavból álló vegyületek olvadáspontja 28°C; (a]2°550 = +51°C (95%, EtOH), és azonos szerkezeti elven épülnek fel, mint a fentiekben a tej sav tiszta enantiomerjeinél azt leírtuk.
A példában megadott S-(+)-Ibuprofen x L-(+)-tejsav komplex farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságai igen haonlóak az a-aminosavakkal vagy aminocukrokkal alkotott komplexekével; gyors hatásfelfutás tm_v = 20 perc alatt, a savhoz képest magas, 50 //g/ml x h AUC érték, ahol a sav hasonló értéke csak 40 zig/ml x h tmax = 2 h alatt, azonos, 150 mg S-(+)-Ibuprofen hatóanyagmennyiség mellett. Ezekből a farmakokinetikai értékekből látható, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásban felülmúlják az S-(+)-Ibuprofen szabad savat.
Példák
1. példa
Az S-(+)-Ibuprofen-L-(+)-tejsav komplex előállítása
100 g (1,11 mól) L-(+)-tejsavat 250 ml vízben keverés közben, 20°C-on oldunk. Állandó keverés közben 226,8 g (1,1 mól) S-(+)-Ibuprofént adunk hozzá, miközben az oldat hőmérsékletét lassan (10 perc alatt) 35-40°C-ra emeljük. Az oldat pH-ja nem emelkedhet 6,0 fölé, ha 0,001 M NaH2PO4/Na2HPO4 puffért alkalmazunk. Egyszerű vizes oldat esetén (pH 5,5 - 6,0) vigyázni kell arra, hogy a pH ne süllyedjen 4,0 alá, ezért alkalmakként híg nátriumhidroxidoldattal az eredeti 5,5 - 6,0 pHértékre kell visszatitrálni. A 35-40°C hőmérséklet szigorúan betartandó, hogy a keverék ne váljon szét. 30 perc elteltével tiszta oldat keletkezik, melyet 0 - 4°C-ra hűtünk, amikor a komplex kikristályosodik.
Eljárhatunk úgy is, hogy a tiszta oldatot 20°C-ra hűtjük és kb. 120 ml-re bekoncentráljuk, amikor egy finom, amorf csapadék keletkezik, melyet lG4-üvegszűrőn szűrünk.
A kapott anyagot vákuumszárítóban 20 - 25°C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk. Kitermelés 85-90%. Az anyagot 50%-os (tf/tf) vizes etanolos oldatból vagy etanol-etilacetát (50/50 tf/tf) elegyből kritsályosíthatjuk át. A tiszta szerves oldószerből átkristályosított anyag vagy a szárított por olvadáspontja 63-65°C, [α32θ55ο +27° (c = 1,5, CHCl^); a vizes etanolos oldatból nyert kristályok olvadáspontja 58 - 60°C (bomlás közben) és [cel2°55Q + 21,0° (c = 1,5, CHCl^) .
2. példa)
S-(+)-Ibuprofen-D-(-)-tej sav-komplex előállítása
Az eljárást az 1. példában leírtak szerint végezzük. A vízből vagy etanol/etilacetát (50/50 tf/tf) elegyből nyert komplex olvadáspontja 63°C. [ö]2°550 + 2,5° (c = 2,5 vízben).
3. példa
S-(+)-Ibuprofen-D,L-tejsav-komplex előállítása g (0,55 mól) D,L-tejsavat keverés közben, szobahőmérsékleten 200 ml vízben oldunk. Állandó keverés közben 113,4 g S-(+)-Ibuprofént adunk hozzá, miközben az oldatot 10 percen át 30°C hőmérsékleten tartjuk. Körülbelül 1 óra alatt tiszta oldat keletkezik, majd az oldatot 20°C-ra hűtjük, és az
1. példában megadottak szerint feldolgozzuk. Kitermelés: 90%. Op. : 28°C; [a]2°550 +51° (95%, etanol).
4. példa
Egy gyógyászati készítményt a következőképpen állíthatunk elő:
| S-(+)-Ibuprofen x L-(+)-tejsav | 215, 5 | mg |
| magnéziumsztearát, por NF | 5, 0 | mg |
| Poriduol USP | 20, 0 | mg |
| hldroxipropil-metilcellulóz USP 6 CPS | 4,0 | mg |
| titándioxid USP | 1,5 | mg |
| Tah USP, tisztított | 0,5 | mg |
| hidroxipropil-cellulóz LF, NFL 0,3%, SiO2 | 4,0 mg |
5. Példa
| S-(+)-Ibuprofen x L-(+)-tejsav | 307,0 | mg |
| magnéziumsztearát, por NF | 10,0 | mg |
| hidroxipropil-metilcellulóz USP 6 CPS | 5,0 | mg |
| titándioxid USP | 2,0 | mg |
| Tah USP, tisztított | 1,0 | mg |
| hidroxipropil-cellulóz LF, NFL 0,3%, | 5,0 | mg |
| Povidon USP | 10,0 | mg |
6. példa
Injekciós célokra alkalmas gyógyászati készítményt
| többek között az alábbi alkotórészekből | állíthatunk elő: |
| S-(+)-Ibuprofen x L-(+)-tejsav komplex, | megfelel |
| 20,0 mg S-(+)-Ibuprofennek | 28,7 mg |
| mannit | 20,0 mg |
| injekció minőségű víz | 1,0 ml-re |
7. példa
Az S-(+)-Ibuprofénből és L-( + )- illetve D-(-)-tejsavból álló, 1:1 mólarányú komplexek a tejsav enantiomerjeinek sóiból is előállíthatok.
Az alábbiakban leírtak szerint a komplex lényegében kvantitatív kitermeléésel és nagy tisztaságban állíthatók elő:
100 g (1,04 mól) lítium-laktátot 100 ml etanol (96%-os,
p.a.) és 100 ml ionmentesitett víz elegyében keverés közben, 20°C hőmérsékleten oldunk. Állandó keverés közben lassan 214,5
- 17 g (1,04 mól)’ S-(+)-Ibuprofént adunk hozzá lassan, melynek során vigyázni kell arra, hogy a reakcióelegy pH-ja ne emelkedjék 5,5 fölé, ezért 0,1 n sósavoldat hozzáadása szükséges. Az oldatot 30°C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd 150 ml etilacetátot adunk hozzá, amikor kiválik a litiumsó, és a komplex az éteres fázisban van jelen, melyet ezután bepárolunk. A további eljárási lépéseket az 1. példában leírtak szerint végezzük.
Claims (13)
1. Hidrogénhíd-kötésű komplexek, melyek 1:1 mólarányban S-(+)-feníl-alkánsavakból és α-hidroxi-alkánsavakból állnak, ahol a komplexképzés az
F^-COOH...”OOC-R2 = R1-COO_...HOOC-R2 karboxilát-karboxil protoneltolódáson alapul, ahol R^-COOH az S- (+) -fenil-alkánsav és R2~COOH az a-hidroxi-alkánsav, és ahol az S-(+)-fenil-alkánsav karboxilcsoportjára vonatkoztatott pKa-érték 3,5-3,9, míg az α-hidroxi-alkánsav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,8-2,9 tartományba esik.
2. Az 1. igénypont szerinti komplexek azzal jellemezve, hogy az cr-hidroxi-alkánsavak a következő szerkezettel rendelkeznek :
H
I
Z — A — C — C = O
X OH ahol X jelentése hídroxicsoport,
Z jelentése hidrogénatom, -OH vagy -NH2 csoport, és
A jelentése kémiai kötés vagy egy alkilénlánc, mely 1-10 szénatomot, és szükség esetén egy aminocsoprtot vagy 1-6 hidroxicsoportot tartalmaz.
4 · ··· • · 4 ·· · · • · · 4 · · 44 •4 4 ·«····
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti komplexek azzal jellemezve, hogy az α-hidroxi-alkánsav karboxilcsoportjának pKa-értéke 1,9 és 2,5 között van.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti komplexek azzal jellemezve, hogy a tejsav enantiomerjeit tartalmazzák.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy S-(+)-fenil-alkánsavként az S-(+)Ibuprofént vagy S-(+)-Naproxént tartalmazza.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti komplexek azzal jellemezve, hogy egy S-(+)-fenil-alkánsavból, előnyösen S-(+)-fenil-Ibuprofénből és egy a-hidroxi-alkánsavból, előnyösen az α-hidroxi-alkánsav D-formájából állnak.
7. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti komplexek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a vizes közegből (csak vízből) vagy gyengén pufferezett vizes oldatból - melynek pH-értéke 20°C-on 5,5 és 7,5 között van - egy pufferolt vizes oldatot, például egy 20°C-on 6,0-7,5 pH-jú 0,01 - 0,001 M I^HPO^/K^PO^ puffért készítünk, melybe állandó keverés közben mólegyenértéknyl mennyiségű
S-(+)-fenil-alkánsavat mérünk be;
b) az oldatot állandó keverés közben vízfürdőn 40°C-ra melegítjük, míg tiszta, átlátszó oldatot kapunk (általában 20 percen át), és az összes S-(+)-fenil-alkánsav oldatba megy;
·*·* · • · • ··· « · « « · · · • ····· · · • · · ······
c) ezután a pH-értéket híg foszforsav (H^PO^) hozzáadásával 5,5 és 6,0 közé állítjuk (20°C hőmérsékleten) majd hozzáadjuk az egyenértéknyi (megfelelő mennyiségű) ahidroxi-alkánsavat folyamatos keverés közben,
d) a komplexképződés 20 perc elteltével lejátszódik, ekkor a komplexet 0-4°C hőmérsékletre történő hűtéssel kicsapjuk, és üveg szívótölcséren vagy üvegszűrőn (1G4) az anyalúgtól elválaszthatjuk;
e) vagy a d) lépés helyett a tiszta oldatot forgó bepárlóban (vízfürdő-hőmérséklet 25-30°C) vízsugárszivattyúval létesített vákuumban térfogatának felére pároljuk be, melynek során színtelen (amorf) csapadék válik ki, melyet 1G4 üvegszű rőn szűrünk, majd víz-etanol (70:30 tf/tf) elegyből vagy etilacetátból (100%) átkristályosíthatunk.
9. Egy vagy több, az 1-7. igénypontok bármelyike sze rinti komplexet tartalmazó gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy egy vagy több komplexet, és adott esetben fiziológiásán elfogadható töltőanyagokat és/vagy hordozóanyagot tartalmaznak.
10. Fenil-alkánsavakat tartalmazó, gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító szerek, melyek egy fenil-alkánsavból és α-aminosavből álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy « · · · • * Μ · » · · • ·«··« · · ·· · ····«·
- 21 a hatóanyagkomplex S-(+)-fenil-alkánsavból és egy a-hidroxialkánsavból áll.
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti, Ibuprofent vagy
Naproxent tartalmazó, gyulladásgátló, antipiretikus, mikróbaellenes és fájdalomcsillapító szerek, melyek Ibuprofenből vagy Naproxenből és α-hidroxi-alkánsavból álló hatóanyagkomplexet, és adott esetben szokásos és fiziológiásán elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagkomplex S- (+)-Ibuprofenből vagy S-(+)-Naproxenből és egy α-hidroxi-alkánsavból áll, és tömege a teljes készítmény tömegének 0,1-90%-át teszi ki.
11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy 50 - 800 mg, előnyösen 100 - 600 mg, különösen 100 - 300 mg S-(+)-Ibuprofent illetve
S-(+)-Naproxent tartalmaznak.
12. A 8-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely egy vagy több hatóanyagkomplexből és egy vízoldható hordozóból, főleg polietilénglikolból áll, mely 20 és 80°C közötti hőmérsékleten dermed és vízoldható, azzal jellemezve, hogy egy izotróp oldat, ahol a) a hatóanyag a hordozóban monomolekulárisan vagy ionként oldott,
b) a hatóanyag természetes konfigurációjában és/vagy biológiailag aktív királis (enantiomer) konformációjában van jelen, • ·· ♦ ··♦< · r · e 9 9 · · · *· • ·«·«« · · ·· * ·«··«·
c) a hatóanyag móltörtje 37°C-on 0,001 és 0,67 között van,
d) a hordozó testhőmérsékleten olvadt folyós állapotú, egyfázisú és izotróp,
e) a hordozóból és hatóanyagból álló izotróp oldat szobahőmérsékleten megdermed,
f) a megdermedt oldat kristályos vagy nem-kristályos és a hatóanyagot kristályos alakban tartalmazza, vagy belőle a hatóanyag kikristályosodhat,
g) a monomolekuláris vagy ionos oldat ozmózisnyomással rendelkezik és moláris fagyáspontcsökkenést mutat,
h) a polimer elektrolitban az oldott hatóanyag hőmérsékletfüggő diffúziós koefficienssel rendelkezik, és hőhérsékletfüggő fajlagos vezetőképessége van.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti komplex azzal jellemezve, hogy az S-(+)-fenil-alkánsav a következő képletnek felel meg:
R
I
Ar ---- C ---- COOH
I
H ahol R rövidszénláncú alkilcsoport, Ar monociklusos, policiklusos vagy orto-kondenzált policiklusos aromás csoport, mely az aromás csoportban legfeljebb 12 szénatomot tartalmaz, például a fenil-, difenil- és naftilcsoport, és az aromás csoportok szubsztituensei egy vagy több halogénatomot, 1-4 ««<· *···· szénatomos alkilcsoportot, benzil-, hidroxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fenoxi- és/vagy benzoilcsoportokat tartalmaznak.
14. A 13. igénypont szerinti komplex azzal jellemezve, hogy a szubsztituált arilcsoport 4-izobutil-fenil-, 3-fenoxifenil-, 2-fluor-4-difenil-, 4'-fluor-4-difenil-, 6-metoxi-2naftil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-naftil-, 2-klór-fenil-, 4-(dlfluor-metoxi)-fenil-, 6-hidroxi-2-naftilvagy 5-bróm-6-hidroxi-2-naftilcsoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4036459 | 1990-11-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913573D0 HU913573D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59653A true HUT59653A (en) | 1992-06-29 |
Family
ID=6418340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913573A HUT59653A (en) | 1990-11-15 | 1991-11-14 | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254728A (hu) |
| EP (1) | EP0486964B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0656738A (hu) |
| KR (1) | KR920009767A (hu) |
| CN (1) | CN1061405A (hu) |
| AT (1) | ATE137487T1 (hu) |
| AU (1) | AU643168B2 (hu) |
| BR (1) | BR9104995A (hu) |
| CA (1) | CA2055682A1 (hu) |
| CS (1) | CS346691A3 (hu) |
| DE (2) | DE59107762D1 (hu) |
| ES (1) | ES2089091T3 (hu) |
| HU (1) | HUT59653A (hu) |
| MX (1) | MX9102087A (hu) |
| NZ (1) | NZ240618A (hu) |
| PL (1) | PL292414A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA919076B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
| TW442287B (en) * | 1995-06-13 | 2001-06-23 | American Home Produits Corp | Organoleptically acceptable oral pharmaceutical composition comprising the S(+)1,8-diethyl-1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indole-1-acetic acid (Etodolac) |
| JP4707201B2 (ja) * | 1997-02-04 | 2011-06-22 | 千寿製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸の可溶化方法、その可溶化剤および可溶化されたピリドンカルボン酸からなる水性液剤 |
| DE10003757A1 (de) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Knoll Ag | Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung |
| US20100222311A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-09-02 | Purdue Research Foundation | Solid formulations of crystalline compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166447B (hu) * | 1985-11-27 | 1990-05-12 | Ethicon Inc | |
| DE3836863A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Klosa Josef | Fluessige, geloeste antirheumatische arzneizubereitungen |
| DK0424028T3 (da) * | 1989-10-17 | 1996-01-29 | Merck & Co Inc | S(+)-ibuprofen-L-aminosyre og S(+)-ibuprofen-D-aminosyre som et forbedret smertestillende middel med fremskyndet indtrædelse |
| HUT59656A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
-
1991
- 1991-11-14 HU HU913573A patent/HUT59653A/hu unknown
- 1991-11-15 NZ NZ240618A patent/NZ240618A/en unknown
- 1991-11-15 CN CN91110741A patent/CN1061405A/zh active Pending
- 1991-11-15 CS CS913466A patent/CS346691A3/cs unknown
- 1991-11-15 EP EP91119524A patent/EP0486964B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-15 AT AT91119524T patent/ATE137487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 CA CA002055682A patent/CA2055682A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-15 DE DE59107762T patent/DE59107762D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-15 KR KR1019910020369A patent/KR920009767A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-11-15 US US07/792,485 patent/US5254728A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-15 ES ES91119524T patent/ES2089091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-15 JP JP3354101A patent/JPH0656738A/ja active Pending
- 1991-11-15 MX MX9102087A patent/MX9102087A/es unknown
- 1991-11-15 DE DE4137699A patent/DE4137699A1/de not_active Withdrawn
- 1991-11-15 PL PL29241491A patent/PL292414A1/xx unknown
- 1991-11-15 AU AU87909/91A patent/AU643168B2/en not_active Ceased
- 1991-11-15 ZA ZA919076A patent/ZA919076B/xx unknown
- 1991-11-18 BR BR919104995A patent/BR9104995A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2055682A1 (en) | 1992-05-16 |
| BR9104995A (pt) | 1992-06-23 |
| KR920009767A (ko) | 1992-06-25 |
| EP0486964A3 (en) | 1992-12-16 |
| CN1061405A (zh) | 1992-05-27 |
| EP0486964B1 (de) | 1996-05-01 |
| PL292414A1 (en) | 1992-10-19 |
| ATE137487T1 (de) | 1996-05-15 |
| ES2089091T3 (es) | 1996-10-01 |
| AU8790991A (en) | 1992-05-21 |
| DE59107762D1 (de) | 1996-06-05 |
| NZ240618A (en) | 1994-10-26 |
| MX9102087A (es) | 1992-10-30 |
| DE4137699A1 (de) | 1992-05-27 |
| JPH0656738A (ja) | 1994-03-01 |
| HU913573D0 (en) | 1992-01-28 |
| ZA919076B (en) | 1992-08-26 |
| US5254728A (en) | 1993-10-19 |
| EP0486964A2 (de) | 1992-05-27 |
| CS346691A3 (en) | 1992-06-17 |
| AU643168B2 (en) | 1993-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA34430C2 (uk) | S(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонат натрію дигідрат, придатний для лікування запалення, болю і гіпертермії, фармацевтична композиція на його основі та спосіб одержання s(-)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіонату натрію | |
| JPH0325406B2 (hu) | ||
| HUT59692A (en) | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars | |
| ZA200510199B (en) | Pharmaceutically useful salts of carboxylic acid derivatives | |
| EP0755398A1 (en) | Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives | |
| HUT59653A (en) | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HUT59656A (en) | Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| TW200900392A (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| EP0521393B1 (en) | Diclofenac choline salt, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| ZA200405533B (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II. | |
| WO2016078543A1 (zh) | 一种盐酸洛氟普啶多晶型物及其制备方法 | |
| HU187644B (en) | Process for preparing 2-amino-3-/halogen-benzoyl/-methyl-phenylacetic acid, esters and salts thereof | |
| JP3188741B2 (ja) | 新規２−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸塩及びその製造方法並びにその局所塗布医薬調合剤 | |
| WO2005121061A1 (en) | Novel process for producing ibuprofen sodium dihydrate | |
| RU2542100C1 (ru) | Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком | |
| JPH11199481A (ja) | 外用剤組成物 | |
| KR102399717B1 (ko) | 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법 | |
| JPS6245565A (ja) | ｇｅｍ−ジハロ及びテトラハロ−１，１２−ジアミノ−４，９−ジアザドデカン類 | |
| RU2536484C1 (ru) | Сокристаллическая форма нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином | |
| JPS61289081A (ja) | 抗炎症鎮痛下熱作用を有する化合物，その製法およびそれを含有する医薬 | |
| BE903568A (fr) | Nouveaux composes chimiques a activites antiphlogistiques, antiseptiques et detergentes | |
| HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |