CN111116533A - 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 - Google Patents
扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111116533A CN111116533A CN201910532525.2A CN201910532525A CN111116533A CN 111116533 A CN111116533 A CN 111116533A CN 201910532525 A CN201910532525 A CN 201910532525A CN 111116533 A CN111116533 A CN 111116533A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparing
- solvent
- reaction
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 title abstract description 20
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 title abstract description 20
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 170
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 84
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 61
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 393
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 190
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 178
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 175
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 57
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims description 47
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 46
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims description 46
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 35
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 34
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 30
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000011989 jacobsen's catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 220
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 285
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 206
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 179
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 70
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 70
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 64
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 64
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 59
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 58
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 43
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 42
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 42
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 36
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 36
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 36
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 34
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 33
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 33
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 33
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 description 31
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 30
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 30
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 30
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 30
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 27
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 27
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 27
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 27
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 26
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 26
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 26
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 25
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 25
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 25
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 25
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 24
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 24
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 24
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 24
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 23
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 23
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 23
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 22
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 22
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 22
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 21
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 18
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 18
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 17
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical group O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 13
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 11
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N Laninamivir Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 8
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 229950004244 laninamivir Drugs 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 7
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical group O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 5
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical group CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 4
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical group OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940077239 chlorous acid Drugs 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N laninamivir octanoate hydrate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N 0.000 description 4
- 229950005327 laninamivir octanoate hydrate Drugs 0.000 description 4
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 3
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- JHTJPSCVBLCXEO-UHFFFAOYSA-N n-(triethylazaniumyl)sulfonylcarbamate Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC([O-])=O JHTJPSCVBLCXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical group [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- DRZNAWCWULQRGP-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide;urea Chemical compound NC(N)=O.O=S(=O)=O DRZNAWCWULQRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylcarbamothioyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=S)NC(=O)OC(C)(C)C CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- LGVZIYROFKTBHM-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid toluene Chemical compound C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)CS(=O)(=O)O.C2(=CC=CC=C2)C LGVZIYROFKTBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- DTJIBVSGNIAPCX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetyl bromide Chemical compound FC(F)(F)C(Br)=O DTJIBVSGNIAPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCAPDDCPPQINN-UHFFFAOYSA-N C(Cl)(Cl)Cl.C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)CS(=O)(=O)O Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)CS(=O)(=O)O SKCAPDDCPPQINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform Chemical compound CC(O)=O.ClC(Cl)Cl GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;toluene Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- OIJMIQIDIZASII-UHFFFAOYSA-N benzene;benzoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 OIJMIQIDIZASII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAFZRCNIJFECP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O KJAFZRCNIJFECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHQRRLAQJDGH-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 VYXHQRRLAQJDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLDOURIKMGJKF-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 RTLDOURIKMGJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPQHXPBQWYJQS-UHFFFAOYSA-N bromo-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Br DBPQHXPBQWYJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical group [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010493 gram-scale synthesis Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- HBDVWUMXFHLGTC-UHFFFAOYSA-N pyrazole-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)N1C=CC=N1 HBDVWUMXFHLGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GDKYNMQBGVLYPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-carbamimidoylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C=CN(C(N)=N)N=1 GDKYNMQBGVLYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUZZGCGXZLFIIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-carbamoylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=NN(C=C1)C(=O)N XUZZGCGXZLFIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法。本发明提供了一种一种化合物26的合成方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物11与丙酮酸甲酯进行迈克尔加成反应，得到化合物26。本发明的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，步骤较短，总收率高，生产成本低，产品纯度好，手性纯度高，具有良好的工业化生产的前景。
Description
技术领域
本发明涉及扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法。
背景技术
Zanamivir(扎那米韦)是基于药物设计合成出来的第一类神经氨酸酶抑制剂，它和Oseltamivir(奥司他韦)是目前市面上为数不多的两种被批准用于治疗甲型和乙型流感病毒的药物。它于1989年被Biota的科学家发现，1990年被授权给葛兰素史克公司用于临床治疗。1999获得FDA批准并于于美国上市。
1994年，澳大利亚的蒙纳什大学M.V.Itzstein率先完成了扎那米韦的首次合成(Carbohydr.Res.,1994,259,301-305)。他们从N-乙酰神经氨酸出发，利用叠氮化物对噁唑啉环开环来引入所需的氮原子，将叠氮氢化后经过几步转化得到扎那米韦。
该方法只能提供毫克级的产物用于临床研究。由于采用叠氮化物，试剂和中间体存在的爆炸危险，给大规模工业生产带来了危险性。此外，原料N-乙酰神经氨酸不易获得，也限制了该方法的应用。
1995年，加拿大默克公司的J.Scheigetz等人发现上述反应重复性不好。他们采用了同样的原料和类似的策略，对扎那米韦的合成工艺进行了优化使得收率和重复性得以提高(Org.Prep.Proc.Int.,1995,27,637-644)。用DPPA代替了叠氮化锂等具有易爆炸性质试剂。尽管他们只合成了毫克级的产物，但是他们为后面人的研究打下了基础。
1995年，英国葛兰素史克公司的M.Chandler等人首次报道了对扎那米韦的克级合成(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1995,1173-1180)。他们同样采用N-乙酰神经氨酸作为起始原料，3步非常高效地得到前人关键的噁唑啉中间体。使用TMSN3作为氮源后经过5步转化可以得到产物。
尽管他们得到了1.28克扎那米韦，但是他们多步反应都需要以几百克规模制备的，包括600克规模的叠氮取代反应，并且需要多步离子交换树脂脱盐。9步反应总产率8.3％，仍然有许多地方需要改进。
前人的工作都是对N-乙酰神经氨酸进行结构改造，2004年，我国上海有机所的姚祝军教授也报道了对扎那米韦的合成(Org.Lett.,2004,6,2269-2272)。与前人不同的是他们采用廉价的葡萄糖酸内酯为原料，采用了一步关键的叠氮化合物对氮杂环丙烷开环反应引入了扎那米韦中所需的氮原子，将叠氮氢化后进过后续转化可以完成其合成。
然而，尽管其起始原料十分廉价，但是其24步反应，0.2％的总收率使得该方法工业化十分困难。
2012年，日本东京大学的M.Shibasaki教授也报道了他们小组对扎那米韦的合成(Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,1644-1647)。他们采用他们小组发展的不对称Henry反应构建了两个关键的手性中心，并采用新颖的3,3-σ重排反应合成了关键的噁唑啉中间体。和姚祝军教授一样，他们也用了24步完成了其合成，总收率为1.2％。虽然反应十分新颖，但是过长的线性步骤以及较低的收率也使得该方法难以工业化。
然而随着耐药毒株的出现，加速了一些新型NA抑制剂的研发。Laninamivir(拉那米韦)是Biota Pharmaceuticals和Daiichi Sankyo公司研发的一种神经氨酸酶抑制剂，可用于治疗对奥司他韦具有抗药性的流感病毒感染。服用Laninamivir的人比服用达菲的人平均提前逾60小时康复。Laninamivir于2010年获得批准以Inavir名称在日本上市。其辛酸酯CS-8958亦于同年于日本上市。
2002年，日本Daiichi Sankyo公司T.Honda等人率先完成了laninamivir的合成(US 6340702)。他们他们从苄基保护的糖出发，通过文献的方法得到Aldol反应前体，之后经过Aldol反应酶构建其核心骨架后，经过11步转化得到laninamivir。
同年，日本Daiichi Sankyo公司T.Honda等人他们改进了laninamivir的合成(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,1921-1924)。他们从已知更便宜的吡喃糖化合物出发，经过几步简单转化得到Aldol反应前体，而后通过Aldol反应酶构建其核心骨架，经过8步转化得到laninamivir。
该方法原料N-乙酰神经氨酸不易大量获得也限制了该方法的应用。
2002年，日本Daiichi Sankyo公司Y.Kawaoka等人报道了拉那米韦改进的合成(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,1925-1928)。他们从N-乙酰神经氨酸出发，首先用丙酮叉保护靠近端位两个羟基并将所需羟基甲基化，将羟基转化为胺基后经过几步转化得到拉那米韦。
2008年，日本Daiichi Sankyo公司Y.Nakamura等人完善了拉那米韦的合成并申请了世界专利(WO 2008/126943)。他们同样采用N-乙酰神经氨酸作为起始原料，3步非常高效地得到前人关键的噁唑啉中间体。使用TMSN3作为氮源后经过5步转化可以得到产物。
人们期望发展更加高效率的合成方法合成扎那米韦的重要中间体，以便使整个合成路线更加经济，操作更加简单。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有扎那米韦合成路线较长，总收率低，原子经济性差，操作危险，生产成本高，不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法。本发明的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，步骤较短，总收率高，生产成本低，产品纯度好，手性纯度高，具有良好的工业化生产的前景。
本发明提供了一种化合物2的制备方法，其可以采用方法1或者方法2，
方法1包括以下步骤：将化合物3进行脱除保护基的反应，得到化合物2即可；
其中，R为氢或甲基；R1为三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲氧甲基(MOM)、甲基或氢；
R2和R5各自独立的为甲基、乙基或丙基；R4为氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或对甲苯磺酰基(Ts)。
方法2包括以下步骤：将化合物35进行水解反应，得到化合物2即可；
R为氢或甲基。
制备化合物2的方法1可以采用本领域中该类脱除保护基的反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在非质子性溶剂中，酸存在的条件下，将化合物3进行脱除保护基的反应，得到化合物2即可；
在制备化合物2的方法1中，所述的非质子性溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在制备化合物2的方法1中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物3的体积质量比优选0.1mL/mg～5mL/mg，进一步优选0.1mL/mg～1mL/mg。
在制备化合物2的方法1中，所述的酸优选无机酸和/或有机酸；所述的无机酸优选盐酸；所述的有机酸优选三氟乙酸；所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，优选质量百分比为10％～37％的盐酸，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分比。
在制备化合物2的方法1中，所述的化合物3与所述的酸的摩尔比优选1:1～1:100，进一步优选1:30～1:50。
在制备化合物2的方法1中，所述的脱除保护基的反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物2的方法1中，所述的脱除保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，反应时间优选1h～20h，进一步优选8h～10h。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物2的方法1中，当R1为三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲氧甲基(MOM)或甲基时，所述的化合物3可以采用下述方法一制备；当R1为氢时，所述的化合物3可以采用下述方法二制备；当R1为三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲氧甲基(MOM)、甲基或氢时，所述的化合物3可以采用下述方法三制备；
方法一：在质子性溶剂中，酸性条件下，将化合物4与氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物3；
方法二：在非质子溶剂中，将化合物12与还原剂进行还原反应，得到所述的化合物3；
方法三：将化合物34进行水解反应，得到化合物3即可；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物3的方法一可以采用本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物3的方法一中，所述的质子性溶剂优选醇类溶剂和/或水；所述的醇类溶剂优选叔丁醇；当采用叔丁醇和水的混合溶剂时，所述的叔丁醇和水的混合溶剂中叔丁醇和水的体积比优选10:1～1:1，进一步优选5:1～3:1。
在制备化合物3的方法一中，所述的质子性溶剂与所述的化合物4的体积质量比优选20mL/g～300mL/g，进一步优选120mL/g～300mL/g。
在制备化合物3的方法一中，所述的氧化剂优选亚氯酸；所述的亚氯酸优选通过亚氯酸钠与磷酸二氢钠反应得到。
在制备化合物3的方法一中，所述的化合物4与所述的氧化剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:3～1:4。
在制备化合物3的方法一中，所述的酸性条件，优选通过加入强碱弱酸盐来实现，所述的强碱弱酸盐优选磷酸二氢钠。当采用强碱弱酸盐来实现酸性条件时，所述的强碱弱酸盐与所述的化合物4的摩尔比优选1:1～20:1，进一步优选5:1～10:1。
在制备化合物3的方法一中，所述的酸性条件，优选pH为2～5。
在制备化合物3的方法一中，所述的氧化反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物3的方法一中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物4消失时为反应终点，反应时间优选1h～24h，进一步优选2h～8h。
制备化合物3的方法一优选在自由基捕获剂存在的条件下进行，所述的自由基捕获剂优选2-甲基丁烯或苯酚。所述的自由基捕获剂与所述的化合物4的摩尔比优选0.5:1～3:1，进一步优选1:1～2:1。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物3的方法一中，所述的化合物4可以通过下述方法制得：在非质子性溶剂中，将化合物5与氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物4；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物4的方法可以采用本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物4的方法中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环。
在制备化合物4的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物5的体积质量比优选20mL/g～300mL/g，进一步优选150mL/g～300mL/g。
在制备化合物4的方法中，所述的氧化剂优选二氧化硒。
在制备化合物4的方法中，所述的化合物5与所述的氧化剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3。
在制备化合物4的方法中，所述的氧化反应的温度优选30℃～100℃，进一步优选60℃～100℃，再进一步优选35℃～80℃，最优选40℃～80℃。
在制备化合物4的方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物5消失时为反应终点，反应时间优选1h～5h，进一步优选2h～3h。
制备化合物4的方法优选在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体优选氮气、氩气和氦气中的一种或多种。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物4的方法中，所述的化合物5可以通过下述方法制得：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物6与乙酰化试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物5；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物5的方法可以采用本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
制备化合物5的方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂和/或有机碱；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的有机碱优选吡啶、哌啶和三乙胺中的一种或多种。
在制备化合物5的方法中，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选吡啶、哌啶和三乙胺中的一种或多种。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物6与所述的碱的摩尔比优选1:3～1:6，进一步优选1:4～1:5。
在制备化合物5的方法中，所述的乙酰化试剂为该类亲核取代反应中常用的具有乙酰基基团的乙酰化试剂，优选乙酰卤和/或乙酸酐；所述的乙酰卤优选乙酰氯或乙酰溴。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物6与所述的乙酰化试剂的摩尔比优选1:1～1:20，进一步优选1:1～1:3，再进一步优选1:1～1:1.1。
在制备化合物5的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～100℃，进一步优选0℃～60℃。
在制备化合物5的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物6消失时为反应终点，反应时间优选1h～24h，进一步优选2h～3h。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物5的方法中，所述的化合物6可以通过下述方法制得：在非质子性溶剂中，酸和还原剂作用的条件下，将化合物7进行还原反应，得到所述的化合物6；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
在制备化合物6的方法中，所述的非质子性溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
在制备化合物6的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物7的体积质量比优选20mL/g～200mL/g，进一步优选90mL/g～120mL/g。
在制备化合物6的方法中，所述的酸优选有机酸；所述的有机酸优选冰醋酸。
在制备化合物6的方法中，所述的酸与所述的化合物7的摩尔比优选10:1～100:1，进一步优选60:1～100:1。
在制备化合物6的方法中，所述的还原剂优选锌、铁和铝中的一种或多种。
在制备化合物6的方法中，所述的还原剂与所述的化合物7的摩尔比优选10:1～100:1，进一步优选60:1～100:1。
在制备化合物6的方法中，所述的还原反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物6的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，以化合物7消失时为反应终点，反应时间优选1h～20h，进一步优选10h～15h。
制备化合物6的方法优选采用以下步骤：化合物7与非质子溶剂形成的溶液中，依次加入还原剂、酸，进行还原反应，得到化合物6。
制备化合物6的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，加碱调节pH7左右，萃取，浓缩，柱色谱分离，得到化合物6。所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选氨水；所述的氨水可以为常规市售氨水试剂，所述的氨水试剂的质量百分浓度优选5％～50％，进一步优选15％～40％，所述的质量百分比是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比。所述的萃取所用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的柱色谱分离的方法可以采用本领域中该类操作的常规方法。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物6的方法中，所述的化合物7可以通过下述方法制得：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物8与脱水剂进行脱水反应，得到所述的化合物7；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物7的方法可以采用本领域中该类脱水反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物7的方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂、卤代烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；进一步优选醚类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在制备化合物7的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物8的体积质量比优选20mL/g～200mL/g，进一步优选100mL/g～150mL/g。
在制备化合物7的方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三乙胺和/或吡啶。
在制备化合物7的方法中，所述的碱与所述的化合物8的摩尔比优选100:1～1:1，进一步优选50:1～1:1。
在制备化合物7的方法中，所述的脱水剂优选二氯亚砜、甲烷磺酰氯和Burgess试剂(Burgess试剂是指methyl N-(triethylammoniumsulfonylcarbamate，即N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯，CAS:29684-56-8)中的一种或多种。
在制备化合物7的方法中，所述的化合物8与所述的脱水剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3。
在制备化合物7的方法中，所述的脱水反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物7的方法中，所述的脱水反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物8消失时为反应终点，反应时间优选1h～5h，进一步优选1h～3h。
制备化合物7的方法优选在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)。所述的催化剂与所述的化合物8的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选1:1～1:5。
制备化合物7的方法优选采用以下步骤：在化合物8、碱与有机溶剂形成的溶液中，依次加入催化剂与脱水剂，进行脱水反应，得到所述的化合物7。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物7的方法中，所述的化合物8可以通过下述方法制得：在非质子性溶剂中，碱、催化剂和催化剂配体存在的条件下，将化合物10与化合物9进行反应，得到所述的化合物8；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物8的方法可以采用本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物8的方法中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物8的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物9的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在制备化合物8的方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾和叔丁醇钾中的一种或多种。
在制备化合物8的方法中，所述的化合物9与所述的碱的摩尔比优选1:1～10:1，进一步优选1:1～3:1。
在制备化合物8的方法中，所述的催化剂优选无机铜盐和/或有机铜盐；所述的无机铜盐是指铜与无机酸反应形成的盐；所述的有机铜盐是指铜与有机酸反应形成的盐。所述的无机铜盐优选氯化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、溴化铜和碘化亚铜中的一种或多种，进一步优选溴化铜和/或氯化铜；所述的有机铜盐优选乙酸铜。
在制备化合物8的方法中，所述的化合物9与所述的催化剂的摩尔比优选1:1～10:1，进一步优选3:1～10:1。
在制备化合物8的方法中，所述的化合物10与所述的化合物9的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选2:1～5:1。
在制备化合物8的方法中，所述的催化剂配体优选吡咯烷-酚类催化剂；所述的吡咯烷-酚类催化剂优选
在制备化合物8的方法中，所述的催化剂配体与所述的化合物9的摩尔比优选1:10～3:10，进一步优选2:10～3:10。
在制备化合物8的方法中，所述的反应的温度优选-20℃～40℃，进一步优选-20℃～30℃。
在制备化合物8的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物9消失时为反应终点，反应时间优选24h～96h，进一步优选24h～48h。
在制备化合物8的方法中，所述的催化剂配体
可以参考文献Chem.Eur.J.2012,18,12357报道的方法合成。
在制备化合物8的方法中，所述的化合物9可以参考文献Tetrahedron:Asymmetry.1998,9,1359–1367报道的方法合成。
制备化合物3的方法二可以采用本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物3的方法二中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物3的方法二中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物12的体积质量比优选10mL/g～500mL/g，进一步优选400mL/g～500mL/g。
在制备化合物3的方法二中，所述的还原剂优选硼氢化锌、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝或硼氢化锂。
在制备化合物3的方法二中，所述的化合物12与所述的还原剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:3。
在制备化合物3的方法二中，所述的还原反应的温度优选-78℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物3的方法二中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物12消失时为反应终点，反应时间优选1h～12h，进一步优选4h～10h。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物3的方法二中，所述的化合物12可以采用下述方法制备：在质子性溶剂中，酸性条件下，将化合物13与氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物12；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物12的方法可以采用本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物12的方法中，所述的质子性溶剂优选醇类溶剂和/或水；所述的醇类溶剂优选叔丁醇；当采用叔丁醇和水的混合溶剂时，所述的叔丁醇和水的混合溶剂中叔丁醇和水的体积比优选10:1～1:1，进一步优选5:1～3:1。
在制备化合物12的方法中，所述的质子性溶剂与所述的化合物13的体积质量比优选20mL/g～300mL/g，进一步优选200mL/g～300mL/g。
在制备化合物12的方法中，所述的氧化剂优选亚氯酸；所述的亚氯酸优选通过亚氯酸钠与磷酸二氢钠反应得到。
在制备化合物12的方法中，所述的化合物13与所述的氧化剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3。
在制备化合物12的方法中，所述的酸性条件，优选通过加入强碱弱酸盐来实现，所述的强碱弱酸盐优选磷酸二氢钠。当采用强碱弱酸盐来实现酸性条件时，所述的强碱弱酸盐与所述的化合物13的摩尔比优选1:1～20:1，进一步优选5:1～10:1。
在制备化合物12的方法中，所述的酸性条件，优选pH为2～5。
在制备化合物12的方法中，所述的氧化反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物12的方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物13消失时为反应终点，反应时间优选1h～24h，进一步优选2h～8h。
制备化合物12的方法优选在自由基捕获剂存在的条件下进行，所述的自由基捕获剂优选2-甲基丁烯或苯酚。所述的自由基捕获剂与所述的化合物13的摩尔比优选0.5:1～3:1，进一步优选1:1～2:1。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物12的方法中，所述的化合物13可以采用下述方法制备：在非质子性溶剂中，将化合物14与氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物13；
其中，R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物13的方法可以采用本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物13的方法中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环。
在制备化合物13的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物14的体积质量比优选20mL/g～300mL/g，进一步优选150mL/g～300mL/g。
在制备化合物13的方法中，所述的氧化剂优选二氧化硒。
在制备化合物13的方法中，所述的化合物14与所述的氧化剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3。
在制备化合物13的方法中，所述的氧化反应的温度优选80℃～150℃，进一步优选100℃～140℃。
在制备化合物13的方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，以化合物14消失时为反应终点，反应时间优选1h～5h，进一步优选2h～4h。
制备化合物13的方法优选在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体优选氮气、氩气和氦气中的一种或多种。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物13的方法中，所述的化合物14可以通过下述方法制得：将化合物15进行氧化反应，得到所述的化合物14；
其中，R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物14的方法可以采用本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选采用莱氏氧化反应(Ley’s oxidation)；所述的莱氏氧化反应(Ley’s oxidation)可以为本领域中该类莱氏氧化反应(Ley’s oxidation)的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物15与氧化剂进行莱氏氧化反应，得到化合物14。
在制备化合物14的方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂和/或腈类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的有机溶剂进一步优选二氯甲烷和乙腈的混合溶剂；当采用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂时，所述的二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中二氯甲烷与乙腈的体积比优选20:1～1:1，进一步优选15:1～10:1。
在制备化合物14的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物15的体积质量比优选20mL/g～200mL/g，进一步优选150mL/g～200mL/g。
在制备化合物14的方法中，所述的氧化剂优选N-甲基吗啉氧化物(CAS：7529-22-8，英文名称为4-Methylmorpholine N-oxide)。
在制备化合物14的方法中，所述的化合物15与所述的氧化剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:2。
在制备化合物14的方法中，所述的催化剂优选四正丙基过钌酸铵(TPAP)。
在制备化合物14的方法中，所述的化合物15与所述的催化剂的摩尔比优选20:1～5:1，进一步优选10:1～15:1。
在制备化合物14的方法中，所述的莱氏氧化反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物14的方法中，所述的莱氏氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以所述的化合物15消失时为反应终点，反应时间优选5h～20h，进一步优选8h～12h。
制备化合物14的方法优选在分子筛存在的条件下进行；所述的分子筛优选
分子筛。所述的分子筛的与所述的化合物15的质量摩尔比优选1g/mol～5g/mol，进一步优选1g/mol～2g/mol。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物14的方法中，所述的化合物15可以采用下述方法制备：在溶剂中，将化合物16与氟化试剂进行脱除羟基保护基的反应，得到所述的化合物15；
其中，R2、R4和R5的定义均同上所述；R3为羟基保护基，例如三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)或甲氧甲基(MOM)。
制备化合物15的方法可以采用本领域中该类脱除羟基保护基的反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物15的方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物15的方法中，所述的溶剂与所述的化合物15的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选50mL/g～100mL/g。
在制备化合物15的方法中，所述的氟化试剂优选四丁基氟化铵和/或氟化钾。
在制备化合物15的方法中，所述的化合物16与所述的氟化试剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:2。
在制备化合物15的方法中，所述的脱除羟基保护基的反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物15的方法中，所述的脱除羟基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物16消失时为反应终点，反应时间优选1h～5h，进一步优选2h～3h。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物15的方法中，所述的化合物16可以采用下述方法制备：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物17与乙酰化试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物16；
其中，R2、R3、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物16的方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂和/或有机碱；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的有机碱优选吡啶、哌啶和三乙胺中的一种或多种。
在制备化合物16的方法中，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选吡啶、哌啶和三乙胺中的一种或多种。
在制备化合物16的方法中，所述的化合物17与所述的碱的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:4。
在制备化合物16的方法中，所述的乙酰化试剂为该类亲核取代反应中常用的具有乙酰基基团的乙酰化试剂，优选乙酰卤和/或乙酸酐，进一步优选乙酸酐；所述的乙酰卤优选乙酰氯或乙酰溴。
在制备化合物16的方法中，所述的化合物17与所述的乙酰化试剂的摩尔比优选1:1～1:20；当乙酰化试剂为乙酰卤时，所述的化合物17与所述的乙酰化试剂的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1～1:1.5。
在制备化合物16的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～100℃，进一步优选0℃～60℃。
在制备化合物16的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物17消失时为反应终点，反应时间优选1h～24h，进一步优选8h～12h。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物16的方法中，所述的化合物17可以通过下述方法制得：在非质子性溶剂中，酸和还原剂作用的条件下，将化合物18进行还原反应，得到所述的化合物17；
其中，R2、R3、R4和R5的定义均同上所述。
在制备化合物17的方法中，所述的非质子性溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在制备化合物17的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物18的体积质量比优选1mL/g～200mL/g，进一步优选30mL/g～50mL/g。
在制备化合物17的方法中，所述的酸优选有机酸；所述的有机酸优选冰醋酸。
在制备化合物17的方法中，所述的酸与所述的化合物18的摩尔比优选10:1～100:1，进一步优选40:1～100:1。
在制备化合物17的方法中，所述的还原剂优选锌、铁和铝中的一种或多种。
在制备化合物17的方法中，所述的还原剂与所述的化合物18的摩尔比优选10:1～100:1，进一步优选40:1～100:1。
在制备化合物17的方法中，所述的还原反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物17的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物18消失时为反应终点，反应时间优选1h～20h，进一步优选12h～18h。
制备化合物17的方法优选采用以下步骤：化合物18与非质子溶剂形成的溶液中，依次加入还原剂、酸，进行还原反应，得到所述的化合物17。
制备化合物17的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，加碱调节pH7左右，萃取，浓缩，柱色谱分离，得到所述的化合物17。所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选氨水；所述的的氨水可以为常规市售氨水试剂，所述的氨水试剂的质量百分浓度优选5％～50％，进一步优选15％～40％，所述的质量百分比是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比。所述的萃取所用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的柱色谱分离的方法可以采用本领域中该类操作的常规方法。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物17的方法中，所述的化合物18可以通过下述方法制得：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物19与脱水剂进行脱水反应，得到所述的化合物18；
其中，R2、R3、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物18的方法可以采用本领域中该类脱水反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物18的方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂、卤代烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；进一步优选醚类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在制备化合物18的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物19的体积质量比优选20mL/g～200mL/g，进一步优选100mL/g～150mL/g。
在制备化合物18的方法中，所述的脱水剂优选二氯亚砜、甲烷磺酰氯和Burgess试剂(Burgess试剂是指methyl N-(triethylammoniumsulfonylcarbamate，即N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯，CAS:29684-56-8)中的一种或多种。
在制备化合物18的方法中，所述的化合物19与所述的脱水剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3。
在制备化合物18的方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三乙胺和/或吡啶。
在制备化合物18的方法中，所述的碱与所述的化合物19的摩尔比优选1：1～50:1；例如1:1～10:1，再例如3:1～6:1。
在制备化合物18的方法中，所述的脱水反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物18的方法中，所述的脱水反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物19消失时为反应终点，反应时间优选1h～20h，进一步优选8h～15h。
制备化合物18的方法优选在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶(DMAP，CAS:1122-58-3，英文名称为4-Dimethylaminopyridine)。所述的催化剂与所述的化合物19的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:3～1:4。
制备化合物18的方法优选采用以下步骤：在化合物19、三乙胺与有机溶剂形成的溶液中，依次加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)与甲烷磺酰氯，进行脱水反应，得到所述的化合物18。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物18的方法中，所述的化合物19可以通过下述方法制得：在非质子性溶剂中，碱性物质存在的条件下，将化合物10与化合物20进行反应，得到所述的化合物19；
其中，R2、R3、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物19的方法可以采用本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物19的方法中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物19的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物10的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选30mL/g～50mL/g。
在制备化合物19的方法中，所述的碱性物质可以为本领域中常规的显碱性的物质(即pH大于7的物质)；优选无机碱、有机碱、碱性氧化物、强碱弱酸盐和离子交换树脂中的一种或多种；所述的无机碱优选甲醇钠和/或叔丁醇钾；所述的有机碱优选四丁基氢氧化铵、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，CAS:6674-22-2，英文名称为1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、四甲基胍(TMG，CAS：80-70-6，英文名称为Tetramethylguanidine)和二异丙基氨基锂(LDA，CAS：4111-54-0，英文名称为Lithium diisopropylamide)中的一种或多种。所述的碱性氧化物优选碱性三氧化铝；所述的强碱弱酸盐优选乙酸钾；所述的离子交换树脂优选Amberlite A-21。
在制备化合物19的方法中，所述的碱性物质与所述的化合物10的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选1:1～1:5。
在制备化合物19的方法中，所述的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物19的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以化合物20消失时为反应终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选5h～8h。
在制备化合物8或19的方法中，所述的化合物10可以参考文献Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,4656-4660报道的方法合成，也可以采用下述反应方法和条件：
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在有机溶剂中，添加剂和催化剂存在的条件下，将化合物11与丙酮进行迈克尔加成反应，得到所述的化合物10；
其中，R4的定义同上所述。
制备化合物10的方法可以采用本领域中该类迈克尔加成反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物10的方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂和卤代芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或均三甲苯；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或四氯化碳；所述的醚类溶剂优选乙醚和/或苯甲醚；所述的烷烃类溶剂优选正己烷；所述的卤代芳烃类溶剂优选氯苯和/或三氟甲苯。
在制备化合物10的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物11的体积质量比优选0.1mL/g～10mL/g，进一步优选0.1mL/g～1mL/g。
在制备化合物10的方法中，所述的添加剂优选有机酸；所述的有机酸优选苯甲酸、乙酸、对二苯甲酸、对羟基苯甲酸、对硝基苯甲酸、(+)-樟脑磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
在制备化合物10的方法中，所述的添加剂与所述的化合物11的摩尔比优选0.1:1～1:1，进一步优选0.1:1～0.5:1。
在制备化合物10的方法中，所述的丙酮与所述的化合物11的摩尔比优选5:1～
20:1，进一步优选5:1～10:1。
在制备化合物10的方法中，所述的催化剂优选如下式所示的任一催化剂，进一步优选Jacobsen催化剂；
在制备化合物10的方法中，所述的催化剂与所述的化合物11的摩尔比优选0.01:1～0.1:1，进一步优选0.01:1～0.05:1。
在制备化合物10的方法中，所述的迈克尔加成反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物10的方法中，所述的迈克尔加成反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，以所述的化合物11消失时为反应终点，反应时间优选1d～5d，进一步优选3d～4d。
在制备化合物10的方法中，所述的Jacobsen催化剂可以参考文献J.Am.Chem.Soc.,2006,128,7170-7171，所报道的方法合成。
制备化合物10的方法优选包括以下步骤：在化合物11与有机溶剂的溶液中，依次加入催化剂、添加剂和丙酮，进行迈克尔加成反应得到所述的化合物10。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物19的方法中，所述的化合物20可以参考文献Bioorg.Med.Chem.,2003,11,827–841报道的方法合成。本发明中特别优选下述反应方法和条件：在非质子性溶剂中，将化合物21与氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物20；
其中，R2、R3和R5的定义均同上所述。
制备化合物20的方法可以采用本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物20的方法中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在制备化合物20的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物21的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选10mL/g～30mL/g。
在制备化合物20的方法中，所述的氧化剂优选戴斯-马丁氧化剂(CAS:87413-09-0，英文名称为1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)、氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)和重铬酸吡啶盐(PDC)中的一种或多种。
在制备化合物20的方法中，所述的化合物21与所述的氧化剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:2。
在制备化合物20的方法中，所述的氧化反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物20的方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以所述的化合物21消失时为反应终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选1h～3h。
制备化合物20的方法优选在碱存在的条件下进行；所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的化合物21与所述的碱的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:4。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物20的方法中，所述的化合物21可以采用下述方法制备：在催化剂存在的条件下，将化合物22与酮进行缩合反应，得到所述的化合物21；
其中，R2、R3和R5的定义均同上所述。
制备化合物21的方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物21的方法中，所述的催化剂优选蒙脱土；所述的蒙脱土优选常规市售蒙脱土，进一步优选K-10蒙脱土。
在制备化合物21的方法中，所述的催化剂与所述的化合物22的质量摩尔比优选100g/mol～1000g/mol，进一步优选400g/mol～600g/mol。
在制备化合物21的方法中，所述的酮优选丙酮、丁酮、2-戊酮或3-戊酮。
在制备化合物21的方法中，所述的酮与所述的化合物22的体积质量比优选30mL/g～100mL/g，进一步优选30mL/g～50mL/g。
在制备化合物21的方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物21的方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物22消失时为反应终点，反应时间优选5h～20h，进一步优选8h～15h。
制备化合物21的方法优选在分子筛存在的条件下进行；所述的分子筛优选常规市售分子筛，进一步优选
分子筛。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物21的方法中，所述的化合物22优选采用下述方法制备：在非质子性溶剂中，将化合物23与还原剂进行还原反应，得到所述的化合物22；
其中，R3的定义同上所述。
在制备化合物22的方法中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物22的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物23的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在制备化合物22的方法中，所述的还原剂优选硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种。
在制备化合物22的方法中，所述的还原剂与所述的化合物23的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～3:1。
在制备化合物22的方法中，所述的还原反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物22的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物23消失时为反应终点，反应时间优选1h～20h，进一步优选10h～15h。
制备化合物22的方法优选采用以下步骤：将化合物23与非质子性溶剂形成的溶液滴加到非质子性溶剂与还原剂形成的溶液中，进行还原反应，得到化合物22。
所述的制备化合物2的方法1进一步包括以下步骤，在制备化合物22的方法中，所述的化合物23可以通过下述方法制得：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将D-(-)-酒石酸二乙酯24与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到所述的化合物23；
其中，R3的定义同上所述。
制备化合物23的方法可以采用本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物23的方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。
在制备化合物23的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物6的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在制备化合物23的方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选氢化钠；所述的氢化钠优选常规市售氢化钠试剂；所述的氢化钠试剂的质量百分比优选20％～95％，进一步优选50％～85％；所述的质量百分比是指氢化钠的质量占氢化钠试剂总质量的百分比。
在制备化合物23的方法中，所述的碱与所述的D-(-)-酒石酸二乙酯24的摩尔比优选1:1。
在制备化合物23的方法中，所述的羟基保护试剂优选叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷和氯甲基甲醚中的一种或多种。
在制备化合物23的方法中，所述的上羟基保护基的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物23的方法中，所述的上羟基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以D-(-)-酒石酸二乙酯24消失时为反应终点，反应时间优选1h～24h，进一步优选8h～15h。
制备化合物23的方法优选采用以下步骤：氢化钠与有机溶剂形成的溶液中，先滴加D-(-)-酒石酸二乙酯24与有机溶剂形成的溶液，再滴加羟基保护试剂与有机溶剂形成的溶液，进行亲核取代反应得到所述的化合物23。
本发明中，所述的化合物11可以参照文献，Zhu,S.；Yu,S.；Wang,Y.；Ma,D.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,4656报道的方法制备得到。
制备化合物2的方法2可以采用本领域中该类水解的反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在非质子性溶剂中，将化合物35与碱进行水解反应，得到所述的化合物2即可；
在制备化合物2的方法2中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物2的方法2中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物35的体积质量比优选0.1mL/mg～5mL/mg，进一步优选0.1mL/mg～1mL/mg。
在制备化合物2的方法2中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂可以为本领域中常规市售试剂。所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当所述的无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱水溶液的摩尔浓度优选1mol/L～10mol/L，进一步优选5mol/L～10mol/L，所述的摩尔比浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液体积的比值。
在制备化合物2的方法2中，所述的化合物35与所述的碱的摩尔比优选1:1～1:100，进一步优选1:40～1:100。
在制备化合物2的方法2中，所述的水解反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物2的方法2中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物35消失时为反应终点，反应时间优选1h～20h，进一步优选1h～5h。
制备化合物3的方法三可以采用本领域中该类水解的反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在非质子性溶剂中，将化合物34与碱进行水解反应，得到所述的化合物3即可；
在制备化合物3的方法三中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物3的方法三中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物34的体积质量比优选0.1mL/mg～5mL/mg，进一步优选0.1mL/mg～1mL/mg。
在制备化合物3的方法三中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂可以为本领域中常规市售试剂。所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当所述的无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱水溶液的摩尔浓度优选1mol/L～10mol/L，进一步优选5mol/L～10mol/L，所述的摩尔比浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液体积的比值。
在制备化合物3的方法三中，所述的化合物34与所述的碱的摩尔比优选1:1～1:100，进一步优选1:40～1:100。
在制备化合物3的方法三中，所述的水解反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物3的方法三中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物34消失时为反应终点，反应时间优选10分钟～20小时，进一步优选30分钟～10h。
本发明中，所述的制备化合物2的方法1进一步优选包括以下步骤：在非质子性溶剂中，将化合物34与碱进行水解反应，得到所述的化合物3之后不经后处理，再在酸存在的条件下，进行进行脱除保护基的反应，得到所述的化合物2即可。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备化合物2的方法2中，所述的化合物35可以采用下述方法制备：将化合物34进行脱除保护基的反应，得到所述的化合物35；
其中，R、R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物35的方法可以采用本领域中该类脱除保护基的反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：在非质子性溶剂中，酸存在的条件下，将化合物34进行脱除保护基的反应得到所述的化合物35即可。
在制备化合物35的方法中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物35的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物34的体积质量比优选0.1mL/mg～5mL/mg，进一步优选0.1mL/mg～1mL/mg。
在制备化合物35的方法中，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选盐酸；所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，优选质量百分比为1％～10％的盐酸，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分比。
在制备化合物35的方法中，所述的化合物34与所述的酸的摩尔比优选1:1～1:100，进一步优选1:30～1:50。
在制备化合物35的方法中，所述的脱除保护基的反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物35的方法中，所述的脱除保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物34消失时为反应终点，反应时间优选1h～20h，进一步优选1h～8h。
制备化合物2的方法2优选包括以下步骤：在非质子性溶剂中，酸存在的条件下，将化合物34进行脱除保护基的反应，制得所述的化合物35之后不经后处理，再在碱存在的条件下，进行水解反应，得到所述的化合物2即可。
所述的制备化合物2的方法1或方法2进一步包括以下步骤，在制备化合物35的方法中或者制备化合物3的方法三中，所述的化合物34可以采用下述方法制备：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物33与乙酰化试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物34；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物34的方法可以采用本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物34的方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂和/或有机碱；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的有机碱优选吡啶、二异丙基乙胺、哌啶和三乙胺中的一种或多种。
在制备化合物34的方法中，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选吡啶、二异丙基乙胺、哌啶和三乙胺中的一种或多种。
在制备化合物34的方法中，所述的化合物33与所述的碱的摩尔比优选1:3～1:6，进一步优选1:4～1:5。
在制备化合物34的方法中，所述的乙酰化试剂为该类亲核取代反应中常用的具有乙酰基基团的乙酰化试剂，优选乙酰卤和/或乙酸酐；所述的乙酰卤优选乙酰氯或乙酰溴。
在制备化合物34的方法中，所述的乙酰化试剂与所述的化合物33的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1～1:1.1。
在制备化合物34的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～100℃，进一步优选0℃～30℃。
在制备化合物34的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物33消失时为反应终点，反应时间优选10min～2h，进一步优选10min～1h。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备化合物34的方法中，所述的化合物33可以采用下述方法制备：在非质子性溶剂中，酸和还原剂作用的条件下，将化合物32进行还原反应，得到所述的化合物33；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
在制备化合物33的方法中，所述的非质子性溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
在制备化合物33的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物32的体积质量比优选20mL/g～200mL/g，进一步优选90mL/g～120mL/g。
在制备化合物33的方法中，所述的酸优选有机酸；所述的有机酸优选冰醋酸。
在制备化合物33的方法中，所述的酸与所述的化合物32的摩尔比优选10:1～100:1，进一步优选60:1～100:1。
在制备化合物33的方法中，所述的还原剂优选锌、铁和铝中的一种或多种。
在制备化合物33的方法中，所述的还原剂与所述的化合物32的摩尔比优选10:1～100:1，进一步优选60:1～100:1。
在制备化合物33的方法中，所述的还原反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选0℃～30℃。
在制备化合物33的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，以化合物32消失时为反应终点，反应时间优选1h～24h，进一步优选4h～10h。
制备化合物33的方法优选采用以下步骤：化合物32与非质子溶剂形成的溶液中，依次加入还原剂、酸，进行还原反应，得到所述的化合物33。
制备化合物33的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤，萃取，浓缩，柱色谱分离，得到化合物33。所述的过滤优选采用硅藻土过滤。所述的萃取优选采用酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的柱色谱分离的方法可以采用本领域中该类操作的常规方法。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备化合物33的方法中，所述的化合物32可以通过下述方法制得：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物31与脱水剂进行脱水反应，得到所述的化合物32；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物32的方法可以采用本领域中该类脱水反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物32的方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂、卤代烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；进一步优选醚类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在制备化合物32的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物31的体积质量比优选1mL/g～200mL/g，进一步优选20mL/g～100mL/g。
在制备化合物32的方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三乙胺和/或吡啶。
在制备化合物32的方法中，所述的碱与所述的化合物31的摩尔比优选10:1～1:1，进一步优选8:1～5:1。
在制备化合物32的方法中，所述的脱水剂优选二氯亚砜和/或甲烷磺酰氯。
在制备化合物32的方法中，所述的化合物31与所述的脱水剂的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3。
在制备化合物32的方法中，所述的脱水反应的温度优选-78℃～30℃，进一步优选-78℃～0℃。
在制备化合物32的方法中，所述的脱水反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物31消失时为反应终点，反应时间优选0.1h～5h，进一步优选0.5h～2h。
制备化合物32的方法优选包括以下步骤：在化合物31、碱与有机溶剂形成的溶液中，加入脱水剂，进行脱水反应，得到所述的化合物32即可。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备化合物32的方法中，所述的化合物31可以采用下述方法制备：在非质子性溶剂中，氧化剂存在的条件下，将化合物30进行氧化反应，得到所述的化合物31；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物31的方法可以采用本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物31的方法中，所述的非质子性溶剂优选卤代烃溶剂；所述的卤代烃溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在制备化合物31的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物30的体积质量比优选20mL/g～300mL/g，进一步优选50mL/g～150mL/g。
在制备化合物31的方法中，所述的氧化剂优选戴斯马丁氧化剂(CAS：87413-09-0)。所述的戴斯马丁氧化剂可以为本领域中常规市售试剂。
在制备化合物31的方法中，所述的化合物30与所述的氧化剂的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1～1:2。
在制备化合物31的方法中，所述的氧化反应的温度优选-30℃～30℃，进一步优选-20℃～30℃。
在制备化合物31的方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物30消失时为反应终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选1h～5h。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备所述的化合物31的方法中，所述的化合物30可以采用下述方法制备：在质子性溶剂中，碱存在的条件下，将化合物29进行水解反应，得到所述的化合物30；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物30的方法可以采用本领域中该类水解反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物30的方法中，所述的质子性溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇。
在制备化合物30的方法中，所述的质子性溶剂与所述的化合物29的体积质量比优选20mL/g～300mL/g，进一步优选30mL/g～100mL/g。
在制备化合物30的方法中，所述的碱优选碳酸钾和/或甲醇钠，进一步优选甲醇钠。
在制备化合物30的方法中，所述的化合物29与所述的碱的摩尔比优选3:1～1:1，进一步优选2:1～1:1。
在制备化合物30的方法中，所述的水解反应的温度优选0℃～50℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物30的方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物29消失时为反应终点，反应时间优选1小时～1天，进一步优选3小时～10小时。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备化合物30的方法中，所述的化合物29可以采用下述方法制备：在非质子性溶剂中，碱、催化剂和催化剂配体存在的条件下，将化合物28与化合物9进行反应，得到所述的化合物29；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述。
制备化合物29的方法可以采用本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物29的方法中，所述的非质子性溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物29的方法中，所述的非质子性溶剂与所述的化合物9的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选10mL/g～30mL/g。
在制备化合物29的方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸铯。
在制备化合物29的方法中，所述的化合物9与所述的碱的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选2:1～4:1。
在制备化合物29的方法中，所述的催化剂优选无机铜盐；所述的无机铜盐是指铜与无机酸反应形成的盐。所述的无机铜盐优选氯化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、溴化铜和碘化亚铜中的一种或多种，进一步优选溴化铜。
在制备化合物29的方法中，所述的化合物28与所述的催化剂的摩尔比优选1:1～10:1，进一步优选2:1～10:1。
在制备化合物29的方法中，所述的化合物28与所述的化合物9的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:2。
在制备化合物29的方法中，所述的催化剂配体优选吡咯烷-酚类催化剂；所述的吡咯烷-酚类催化剂优选
在制备化合物29的方法中，所述的催化剂配体与所述的化合物28的摩尔比优选1:10～3:10，进一步优选1:5～3:10。
在制备化合物29的方法中，所述的反应的温度优选-20℃～40℃，进一步优选-20℃～30℃。
在制备化合物29的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以化合物28消失时为反应终点，反应时间优选24h～96h，进一步优选24h～48h。
在制备化合物29的方法中，所述的催化剂配体
可以参考文献Chem.Eur.J.2012,18,12357报道的方法合成。
在制备化合物29的方法中，所述的化合物9可以参考文献Tetrahedron:Asymmetry.1998,9,1359–1367报道的方法合成。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备化合物29的方法中，所述的化合物28可以采用下述方法制备：在有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将化合物27与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到所述的化合物28；
其中，R4的定义同前所述。
制备化合物28的方法可以采用本领域中该类上羟基保护基的反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物28的方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物28的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物27的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选10mL/g～50mL/g。
在制备化合物28的方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机优选三乙胺。
制备化合物28的方法中，所述的碱与所述的化合物27的摩尔比优选1:1～3:1。
在制备化合物28的方法中，所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶。
在制备化合物28的方法中，所述的催化剂与所述的化合物27的摩尔比优选0.01:1～0.5:1，进一步优选0.05:1～0.2:1。
在制备化合物28的方法中，所述的羟基保护试剂优选乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴、三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基溴硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基溴硅烷、苄氯或苄溴，进一步优选乙酸酐。
在制备化合物28的方法中，所述的上羟基保护基的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物28的方法中，所述的上羟基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般化合物27消失时为反应终点，反应时间优选1分钟～1小时，进一步优选10分钟～30分钟。
制备化合物28的方法优选采用以下步骤：化合物27与有机溶剂形成的溶液中，加入催化剂，再滴加碱和羟基保护试剂，进行上羟基保护基的反应得到所述的化合物28。
制备化合物28的方法进一步优选采用以下步骤：化合物27与有机溶剂形成的溶液中，加入催化剂，再依次滴加碱和羟基保护试剂，进行上羟基保护基的反应得到所述的化合物28。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备所述的化合物28的方法中，所述的化合物27可以采用下述方法制备：在质子性溶剂中，将化合物26与还原剂进行还原反应，得到所述的化合物27；
其中，R4的定义同前所述。
制备化合物27的方法可以采用本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物27的方法中，所述的质子性溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇。
在制备化合物27的方法中，所述的质子性溶剂与所述的化合物26的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选20mL/g～40mL/g。
在制备化合物27的方法中，所述的还原剂优选碱金属硼氢化物，所述的碱金属硼氢化物是指碱金属与BH4 -形成的盐，优选硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种，所述的硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂为常规市售的试剂。
在制备化合物27的方法中，所述的还原剂与所述的化合物26的摩尔比优选0.4:1～10:1，进一步优选0.4:1～1:1。
在制备化合物27的方法中，所述的还原反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物27的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，以所述的化合物26消失时为反应终点，反应时间优选10分钟～1小时，进一步优选10分钟～30分钟。
制备化合物27的方法优选包括以下步骤：在化合物26与质子性溶剂形成的溶液中，加入硼氢化钠，进行还原反应得到所述的化合物27。
所述的制备化合物2的方法2进一步包括以下步骤，在制备化合物27的方法中，所述的化合物26可以采用下述方法制备：在有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物11与丙酮酸甲酯进行迈克尔加成反应，得到所述的化合物26；
其中，R4的定义同上所述。
制备化合物26的方法可以采用本领域中该类迈克尔加成反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物26的方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂和卤代芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或均三甲苯；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的醚类溶剂优选乙醚和/或苯甲醚；所述的烷烃类溶剂优选正己烷。
在制备化合物26的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物11的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在制备化合物26的方法中，所述的丙酮酸甲酯与所述的化合物11的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选1:3～1:10。
在制备化合物26的方法中，所述的催化剂优选如下式所示的任一催化剂，进一步优选Jacobsen催化剂：
在制备化合物26的方法中，所述的催化剂与所述的化合物11的摩尔比优选0.01:1～0.2:1，进一步优选0.03:1～0.1:1。
在制备化合物26的方法中，所述的迈克尔加成反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选0℃～30℃，再进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物26的方法中，所述的迈克尔加成反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、NMR或HPLC)进行监控，一般以所述的化合物丙酮酸甲酯消失时为反应终点，反应时间优选12小时～5天，进一步优选12小时～48小时。
在制备化合物26的方法中，所述的Jacobsen催化剂可以参考文献J.Am.Chem.Soc.,2006,128,7170-7171，所报道的方法合成。
制备化合物26的方法优选包括以下步骤：在化合物11与有机溶剂形成的溶液中，依次加入催化剂和丙酮酸甲酯，进行迈克尔加成反应得到所述的化合物26。
本发明中所述的化合物2优选采用下述任一路线制备：
路线一：
路线二：
路线三：
路线四
化合物20优选采用以下路线制备：
化合物10采用以下路线制备：
本发明中，在制得化合物2之后还可以制备化合物1，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物2与胍试剂进行亲核取代反应，得到化合物1即可；
其中，R为甲基或者氢；当R为氢时化合物1为扎那米韦(Zanamivir)；当R为甲基时化合物1为拉那米韦(Laninamivir)。
制备化合物1的方法，可以参照文献J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1995,1173-1180报道的方法合成，也可以采用本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物1的方法中，所述的溶剂优选水。
在制备化合物1的方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选60mL/g～90mL/g。
在制备化合物1的方法中，所述的胍试剂优选三氧化硫脲、N,N'-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl)-1H-pyrazole-1-carboxamidine，CAS：152120-54-2)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(1H-pyrazole-1-carboximidinehydrochloride，CAS：4023-02-3)或者N,N’-二叔丁氧羰基硫脲(N,N'-Di-Boc-thiourea，CAS：145013-05-04)
在制备化合物1的方法中，所述的化合物2与所述的胍试剂的摩尔比优选1:1～1:30，进一步优选1:10～1:15。
在制备化合物1的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物1的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物2消失时为反应终点，反应时间优选18h～36h，进一步优选30h～36h。
制备化合物1的方法优选在碱存在的条件下进行。
当制备化合物1的方法在碱存在的条件下进行时，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸钾和/或碳酸钠；所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比优选1:1～3:1，进一步优选1:1～2:1。
制备化合物1的方法优选采用以下步骤：在化合物2与溶剂形成的溶液中，依次分批加入碱和胍试剂，进行亲核取代反应，得到化合物1即可。
当化合物1中R为甲基时为拉那米韦，制得拉那米韦之后，还可以参考专利(WO2008/126943)的方法制备拉那米韦的辛酸酯CS-8958。
本发明还提供了化合物3的合成方法，当R1为三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲氧甲基(MOM)或甲基时，所述的化合物3可以采用下述方法一制备；当R1为氢时，所述的化合物3可以采用下述方法二制备；当R1为三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲氧甲基(MOM)、甲基或氢时，所述的化合物3可以采用下述方法三制备；
方法一：在质子性溶剂中，酸性条件下，将化合物4与氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物3；
方法二：在非质子溶剂中，将化合物12与还原剂进行还原反应，得到化合物3即可；
方法三：将化合物34进行水解反应，得到化合物3即可；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物3的方法所述。
本发明还提供了化合物4的合成方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，将化合物5与氧化剂进行氧化反应，得到化合物4即可；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物4的方法所述。
本发明还提供了化合物5的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物6与乙酰化试剂进行亲核取代反应，得到化合物5即可；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物5的方法所述。
本发明还提供了化合物6的合成方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，酸和还原剂作用的条件下，将化合物7进行还原反应，得到化合物6即可；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物6的方法所述。
本发明还提供了化合物7的合成方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物8与脱水剂进行脱水反应，得到化合物7即可；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物7的方法所述。
本发明还提供了化合物8的合成方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，碱、催化剂和催化剂配体存在的条件下，将化合物10与化合物9进行反应，得到化合物8即可；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物8的方法所述。
本发明还提供了化合物10的合成方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，添加剂和催化剂存在的条件下，将化合物11与丙酮进行迈克尔加成反应，得到化合物10即可；
其中，R4的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物10的方法所述。
本发明还提供了化合物12的合成方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，酸性条件下，将化合物13与氧化剂进行氧化反应，得到化合物12即可；
其中，R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物12的方法所述。
本发明还提供了化合物13的合成方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，将化合物14与氧化剂进行氧化反应，得到化合物13即可；
其中，R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物13的方法所述。
本发明还提供了化合物14的合成方法，其包括以下步骤：将化合物15进行氧化反应，得到化合物14即可；
其中，R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物14的方法所述。
本发明还提供了化合物15的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物16与氟化试剂进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物15即可；
其中，R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物15的方法所述。
本发明还提供了化合物16的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物17与乙酰化试剂进行亲核取代反应，得到化合物16即可；
其中，R2、R3、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物16的方法所述。
本发明还提供了化合物17的合成方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，酸和还原剂作用的条件下，将化合物18进行还原反应，得到化合物17即可；
其中，R2、R3、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物17的方法所述。
本发明还提供了化合物18的合成方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物19与脱水剂进行脱水反应，得到化合物18即可；
其中，R2、R3、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物18的方法所述。
本发明还提供了化合物21的合成方法，其包括以下步骤：在催化剂存在的条件下，将化合物22与酮进行缩合反应，得到化合物21即可；
其中，R2、R3和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物21的方法所述。
本发明还提供了化合物22的合成方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，将化合物23与还原剂进行还原反应，得到化合物22即可；
R3的定义同上所述；各反应条件均同前面制备化合物22的方法所述。
本发明还提供了化合物23的合成方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将D-(-)-酒石酸二乙酯24与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到化合物23即可；
R3的定义同上所述；各反应条件均同前面制备化合物23的方法所述。
本发明还提供了化合物35的制备方法，其包括以下步骤：将化合物34进行脱除保护基的反应，得到所述的化合物35；
R、R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备化合物35的方法所述。
本发明还提供了化合物34的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物33与乙酰化试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物34；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备所述的化合物34的方法所述。
本发明还提供了化合物33的制备方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，酸和还原剂作用的条件下，将化合物32进行还原反应，得到化合物33；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备所述的化合物33的方法所述。
本发明还提供了化合物32的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物31与脱水剂进行脱水反应，得到所述的化合物32；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备所述的化合物32的方法所述。
本发明还提供了化合物31的制备方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，氧化剂存在的条件下，将化合物30进行氧化反应，得到所述的化合物31；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备所述的化合物31的方法所述。
本发明还提供了化合物30的制备方法，其包括以下步骤：在质子性溶剂中，碱存在的条件下，将化合物29进行水解反应，得到所述的化合物30；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备所述的化合物30的方法所述。
本发明还提供了化合物29的制备方法，其包括以下步骤：在非质子性溶剂中，碱、催化剂和催化剂配体存在的条件下，将化合物28与化合物9进行反应，得到所述的化合物29；
其中，R1、R2、R4和R5的定义均同上所述；各反应条件均同前面制备所述的化合物29的方法所述。
本发明还提供了化合物28的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将化合物27与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到所述的化合物28；
其中，R4的定义同前所述；各反应条件均同前面制备所述的化合物28的方法所述。
本发明还提供了化合物27的制备方法，其包括以下步骤：在质子性溶剂中，将化合物26与还原剂进行还原反应，得到所述的化合物27；
其中，R4为叔丁氧羰基；各反应条件均同前面制备所述的化合物27的方法所述。
本发明还提供了化合物26的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物11与丙酮酸甲酯进行迈克尔加成反应，得到所述的化合物26；
其中，R4的定义同上所述；各反应条件均同前面制备所述的化合物26的方法所述。
本发明还提供了化合物3、4、5、6、7、8、10、12、13、14、15、16、17、18、21、22、23、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35，其结构式如下所示：
其中，R1为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲氧甲基、甲基或氢；R2和R5各自独立的为甲基、乙基或丙基；R4为氨基保护基；所述的氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧基羰基或对甲苯磺酰基；R3为羟基保护基，所述的羟基保护基为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基或甲氧甲基。
优选，R1为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲氧甲基、甲基或氢，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基；或者R3为氢，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，所述的室温指环境温度，为-20℃～40℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，步骤较短，总收率高，生产成本低，产品纯度好，手性纯度高，具有良好的工业化生产的前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中“dr”是英文diastereoisomer ratio的缩写，表示非对映异构体的比例；当产物为一对非对映异构体时，“&”前后的两个数据表示这两个异构体中同一位置的氢或碳的化学位移值。
实施例1化合物10的合成
硝基化合物11(R4为叔丁氧羰基)(38.72g,205.76mmol)溶于无水甲苯(13mL)中，依次加入Jacobsen催化剂(4.01g,10.27mmol)苯甲酸(5.02g,41.11mmol)，加入丙酮(152.3mL,2056mmol)后，室温反应4d。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物10(R4为叔丁氧羰基)(42.6g,84％,84％ee)。产物用石油醚/乙酸乙酯＝20:1重结晶后得化合物10(R4为叔丁氧羰基)(37.1g,收率73％,93％ee)。[α]D 20＝+1.83°(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.28(d,J＝5.6Hz,1H),4.72(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H),4.55(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.48(m,1H),2.17(s,3H),1.41(s,9H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ216.17,154.87,80.47,76.94,45.28,44.08,30.38,28.25；ESI-MS(m/z):269([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C10H18N2NaO5([M+Na]+):269.11052,实验值：269.11079.
硝基化合物11(R4为叔丁氧羰基)(170mg,0.90mmol)溶于无水甲苯(30uL)中，依次加入Jacobsen催化剂(3.5mg,0.009mmol)、苯甲酸(1.1mg,0.009mmol)，加入丙酮(670uL,9.034mmol)后，室温反应4d。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物10(R4为叔丁氧羰基)(205mg，收率92％,70％ee)。[α]D 20＝+0.75°(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.28(d,J＝5.6Hz,1H),4.72(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H),4.55(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.48(m,1H),2.17(s,3H),1.41(s,9H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ216.17,154.87,80.47,76.94,45.28,44.08,30.38,28.25；ESI-MS(m/z):269([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C10H18N2NaO5([M+Na]+):269.11052,实验值：269.11079.
制备化合物10在不同的催化剂催化下，反应条件优化如表1所示；制备化合物10在催化剂12(Cat.12)的催化下，不同的有机溶剂条件下，反应条件优化如表2所示；制备化合物10在催化剂12(Cat.12)的催化下，在不同的添加剂条件下，反应条件优化如表3所示；。Cat.1、Cat.2和Cat.3为可以购买到的商品。Cat.4可以参考文献：J.Am.Chem.Soc.2012,134,20197；报道的方法合成。Cat.5可以参考文献：Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,8838；报道的方法合成。Cat.6可以参考文献：Chem.Commun.2012,48,5193；报道的方法合成。Cat.7可以参考文献：Org.Lett.2007,9,599；报道的方法合成。Cat.8可以参考文献：J.Am.Chem.Soc.2006,128,9624；报道的方法合成。Cat.9可以参考文献：Eur.J.Org.Chem.2010,1849；报道的方法合成。Cat.10可以参考文献：Tetrahedron.Lett.2010,51,209；报道的方法合成。Cat.11可以参考文献：Org.Lett.2010,12,1756；报道的方法合成。Cat.12可以参考文献：J.Am.Chem.Soc.2006,128,7170；报道的方法合成；Cat.13可以参考文献：Adv.Synth.Catal.2012,354,740；报道的方法合成。
表1化合物10合成催化剂筛选
brsm(Based on Recovered Starting Materials)＝根据回收的原料计算的产率
表2化合物10合成有机溶剂筛选(Cat.12)
| 实验编号 | 添加剂 | 有机溶剂 | 温度 | 时间 | 收率(％) | ee(％) |
| 1 | 苯甲酸 | 苯 | 室温 | 4d | 78 | 83 |
| 2 | 苯甲酸 | 均三甲苯 | 室温 | 4d | 84 | 84 |
| 3 | 苯甲酸 | 氯苯 | 室温 | 4d | 71 | 84 |
| 4 | 苯甲酸 | 三氟甲苯 | 室温 | 4d | 69 | 84 |
| 5 | 苯甲酸 | 苯甲醚 | 室温 | 4d | 77 | 84 |
| 6 | 苯甲酸 | 正己烷 | 室温 | 4d | 81 | 78 |
| 7 | 苯甲酸 | 乙醚 | 室温 | 4d | 81 | 82 |
| 8 | 苯甲酸 | 二氯甲烷 | 室温 | 4d | 71 | 83 |
| 9 | 苯甲酸 | 四氯化碳 | 室温 | 4d | 47 | 83 |
表3化合物10合成添加剂筛选(Cat.12)
| 实验编号 | 添加剂 | 有机溶剂 | 温度 | 时间 | 收率(％) | ee(％) |
| 1 | 乙酸 | 甲苯 | 室温 | 4天 | 92 | 75 |
| 2 | 对二苯甲酸 | 甲苯 | 室温 | 4天 | 84 | 73 |
| 3 | 对羟基苯甲酸 | 甲苯 | 室温 | 4天 | 89 | 79 |
| 4 | 对硝基苯甲酸 | 甲苯 | 室温 | 4天 | 87 | 79 |
| 5 | (+)-樟脑磺酸 | 甲苯 | 室温 | 4天 | 77 | 84 |
| 6 | 对甲苯磺酸 | 甲苯 | 室温 | 4天 | 64 | 84 |
催化剂的结构如下所示：
Jacobsen催化剂(Cat.12)的结构如下所示：
实施例2化合物8(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基)的合成
化合物9(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基)(32.00g,121.82mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中备用。称取化合物10(R4为叔丁氧羰基)(90.00g,365.50mmol)，溴化铜(8.16g,36.55mmol)，碳酸铯(18.00g,54.82mmol)，催化剂配体
(15.60g,36.55mmol)置于蛋型瓶中，加入无水四氢呋喃(1500mL)室温搅拌4h产生少量白色固体后，0℃下加入化合物9(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基)四氢呋喃溶液，0℃下继续反应36小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应后乙酸乙酯萃取，旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物8(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(56.50g,收率80％)，回收催化剂配体
(12.10g,收率78％)与化合物10(R4为叔丁氧羰基)(62.50g,收率69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.45～4.80(m,7H),4.17～4.22(m,1H),4.00～4.05(m,2H),3.67(m,1H),3.40(m,3H),2.17～2.23(m,1H),1.75～1.85(m,1H),1.50(m,3H),1.42(m,9H),1.39(m,3H)1.33(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.23,109.60,98.36,96.26,82.74,81.50,76.82,73.19,67.19,65.36,56.09,48.75,38.30,28.13,27.57,25.97,25.23；ESI-MS(m/z):473.3([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H34N2NaO10([M+Na]+):473.21057,实验值：473.21034.
其中对化合物8合成的催化剂种类及当量的条件筛选见表4和表5，反应底物当量筛选见表6。
表4化合物8合成催化剂种类的筛选
a(催化剂的摩尔量与化合物9的摩尔量的比值为0.2)
表5化合物8合成催化剂当量的筛选
表6化合物8合成10的反应底物当量的筛选
实施例3化合物7(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物8(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(20g,44.40mmol)溶于无水二氯甲烷(3.0L)中，0℃下依次加入吡啶(71.5mL,888.00mmol)与二氯亚砜(6.5mL,88.80mmol)，0℃下反应2h，加入18mL水淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝8:1，得化合物7(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(13.44g，收率70％)(dr＝8:1)。[α]D 20＝+27.95°(c0.75,CHCl3)；1HNMR(Pyridine-d5,400MHz)(主要异构体):δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(t,J＝7.6Hz,1H),5.04(t,J＝9.6,1H),4.69(br,1H),4.62(d,J＝10.8Hz,1H),4.65(dd,J＝6.4,2.4Hz,2H),4.58(d,J＝6.4Hz,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,1H),4.43(s,1H),4.26(q,J＝5.6,1H),4.02(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.94(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),3.79(d,J＝4.8Hz,1H),3.00(s,3H),1.45(s,3H),1.22(s,9H),1.19(s,3H),1.12(s,3H)；13CNMR(100MHz,Pyridine-d5)(主要异构体):δ156.85,153.21,109.42,99.08,98.91,85.11,79.64,76.84,76.61,76.39,66.91,56.53,51.20,28.84,27.21,25.84,19.34；ESI-MS(m/z):455.4([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H32N2NaO9([M+Na]+):455.20000,实验值：455.20090.
化合物8(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(100mg,0.22mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，依次加入三乙胺(92μL,0.66mmol)、DMAP(6mg,0.04mmol)与甲烷磺酰氯(49μL,0.22mmol)，室温反应8h，补加三乙胺(61μL,0.44mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)与甲烷磺酰氯(28μL,0.13mmol)，继续反应4h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝8:1，得化合物7(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(56mg，收率58％)。
化合物8(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(100mg,0.22mmol)溶于无水甲苯(15mL)中，加入Burgess试剂(Burgess试剂是指methyl N-(triethylammoniumsulfonylcarbamate，即N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯，CAS:29684-56-8)(79mg,0.33mmol)室温反应8h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝8:1，得化合物7(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(41mg，收率43％)。
实施例4化合物6(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物7(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(10g,23.12mmol)溶于乙酸乙酯(1.10L)中，冷却至0℃后依次加入锌粉(151g,2312.00mmol)与冰乙酸(133mL,2312.00mmol)，继续该温度下反应过夜。过滤除去过量锌粉，滤液中加入过量的氨水，用乙酸乙酯萃取后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物6(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(7.91g，收率85％)。[α]D 20＝-15.58°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.96(d,J＝6.8Hz,1H),4.74(d,J＝6.8Hz,1H),4.42(br,1H),4.39(s,1H),4.30(br,1H),4.24(m,1H),4.00～4.30(m,3H),3.67(d,J＝10.0Hz,1H),2.85(t,J＝9.6Hz,1H),1.71(s,3H),1.45(s,9H),1.39(s,3H),1.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.45,152.96,108.00,98.77,98.13,80.37,79.67,77.78,75.02,65.40,56.24,51.80,51.04,28.39,26.40,25.43,19.21；ESI-MS(m/z):403.4([M+H]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H35N2O7([M+H]+):403.24388,实验值：403.24551.
化合物7(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1g,2.31mmol)溶于乙酸乙酯(110mL)中，冷却至0℃后依次加入铁粉(12.95g,231.20mmol)与冰乙酸(13.3mL,231.20mmol)，继续该温度下反应过夜。过滤除去过量铁粉，滤液中加入过量的氨水，用乙酸乙酯萃取后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物6(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(510mg，收率55％)。
化合物7(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1g,2.31mmol)溶于乙酸乙酯(110mL)中，冷却至0℃后依次加入铝粉(6.24g,231.20mmol)与冰乙酸(13.3mL,231.20mmol)，继续该温度下反应过夜。过滤除去过量铝粉，滤液中加入过量的氨水，用乙酸乙酯萃取后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物6(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(316mg，收率34％)。
实施例5化合物5(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物6(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(10g,24.85mmol)溶于二氯甲烷(1L)中，冷却至0℃后依次加入三乙胺(14.0mL,99.40mmol)与乙酰氯(1.77mL,25.10mmol)，0℃反应2h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物5(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(9.94g，收率90％)。[α]D 20＝+11.14°(c 1.1,CHCl3)；1H NMR(CD3CN,400MHz):δ6.40(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(d,J＝6.8Hz,1H),4.63～4.68(m,2H),4.45(s,1H),4.18～4.25(m,3H),4.08(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),4.04(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),3.86(t,J＝9.6Hz,1H),3.80(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),3.35(s,3H),1.88(s,3H),1.73(br,3H),1.42(s,9H),1.39(s,3H),1.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD3CN):δ170.17,155.64,151.44,107.97,98.17,97.46,78.13,76.13,76.00,75.24,65.79,55.17,49.94,48.19,27.35,25.71,24.21,22.21,18.08；ESI-MS(m/z):467.5([M+Na]+),483.6([M+K]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C21H36N2NaO8([M+Na]+):467.23639,实验值：467.23778.
化合物6(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1g,2.49mmol)溶于吡啶(120mL)中，加入乙酸酐(5mL)，升温至60℃反应12h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物5(0.91g，收率82％)。
化合物6(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1g,2.49mmol)溶于哌啶(120mL)中，加入乙酸酐(5mL)，升温至60℃反应12h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物5(0.82g，收率74％)。
实施例6化合物4(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物5(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.0g,2.25mmol)溶于无水1,4-二氧六环(300mL)中，加入二氧化硒(500mg,4.50mmol)。向溶液中通入氩气5min以除去溶液中的氧气，氩气保护下于70℃反应2h。用垫子有硅藻土的漏斗抽滤，滤液浓缩后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物4(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(515mg，收率50％)。[α]D 20＝+54.55°(c 0.9,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.17(s,1H),6.08(d,J＝6.8Hz,1H),5.72(d,J＝2.5Hz,1H),5.14(d,J＝7.2Hz,1H),4.65～4.75(m,3H),4.28～4.38(m,2H),4.07～4.19(m,3H),3.83(d,J＝5.5Hz,1H),3.35(s,3H),1.98(s,3H),1.43(m,9H),1.39(s,3H),1.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.28,170.98,156.00,151.70,118.87,108.82,98.98,80.32,77.08,75.35,66.49,56.24,49.48,48.53,29.67,28.27,26.67,25.16,23.40；ESI-MS(m/z):481.5([M+Na]+),513.6([M+MeOH+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C21H34N2NaO9([M+Na]+):481.21565,实验值：481.21434.
化合物5(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.0g,2.25mmol)溶于无水1,4-二氧六环(300mL)中，加入二氧化硒(500mg,4.50mmol)。向溶液中通入氩气5min以除去溶液中的氧气，氩气保护下于100℃反应2h。用垫子有硅藻土的漏斗抽滤，滤液浓缩后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物4(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(309mg,收率30％,)。
实施例7化合物3(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物4(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.0g,2.18mmol)溶于叔丁醇(120mL)与水(40mL)中，依次加入2-甲基丁烯(40mL)与磷酸二氢钠(2.10mg,17.44mmol)，最后加入亚氯酸钠(789mg,8.72mmol)。室温反应过夜。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，二氯甲烷/甲醇＝8:1，得化合物3(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(827mg,收率80％)。[α]D 20＝+10.12°(c 0.43MeOH)；1H NMR(CD3OD,500MHz):δ5.71(d,J＝2.0Hz,1H),4.73(d,J＝6.5Hz,1H),4.68(d,J＝7.0,1H),4.37～4.46(m,2H),4.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),4.07(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),3.99(t,J＝8.0Hz,1H),3.86(d,J＝5.5Hz,1H),3.38(s,3H),1.97(s,3H),1.44(s,9H),1.40(s,3H),1.34(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ169.91,162.77,156.09,134.05,128.27,108.20,98.21,78.21,76.94,76.07,75.39,65.91,56.12,50.02,47.71,28.65,26.94,25.64,23.31；ESI-MS(m/z):473.4([M-H]+).ESI-HRMS(m/z):计算值：C21H33N2O10([M-H]+):473.21407,实验值：473.21467.
实施例8化合物2(R为氢)的合成
化合物3(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(100mg,0.211mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应8h。体系浓缩后得化合物2(R为氢)的三氟乙酸盐(85mg,收率90％)。[α]D 20＝+20.13°(c 0.01,DMSO)；1H NMR(D2O,500MHz):δ5.85(d,J＝2.5Hz,1H),4.35(d,J＝11.0Hz,1H),4.26(dd,J＝10.5,9.5Hz,1H),4.10(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),3.88(ddd,J＝9.0,5.5,3.0Hz,1H),3.76(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.57(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),3.46(dd,J＝9.0,1Hz,1H),3.30(s,1H),1.98(s,1H)；13C NMR(125MHz,D2O):δ174.55,164.72,146.71,104.12,77.23,75.73,69.52,62.27,60.32,50.44,45.43,22.13；ESI-MS(m/z):289.2([M-H]+).ESI-HRMS(m/z):计算值：C11H17N2O7([M-H]+):289.10412,实验值：289.10520.
实施例10化合物23(R3为叔丁基二甲基硅基)的合成
称取24g NaH(24g,0.4mmol，质量百分含量为60％，所述的质量百分含量是指氢化钠的质量占氢化钠试剂总质量的百分比)于2L三颈瓶中，加入600mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF，CAS:68-12-2)后，冷却到0℃，将82.5g的D-(-)-酒石酸二乙酯24(82.5g，0.4mmol)溶解于200mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF，CAS:68-12-2)中，缓慢滴加到上述悬浊液中，加完反应约半小时，体系变澄清。将TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)(60.3g，0.4mmol)加上到上述溶液中，加完升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取3次后，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝15:1，得化合物23(R3为叔丁基二甲基硅基)(128.2g,收率80％)。[α]D 20＝-29.17°(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.50(d,J＝1.6Hz,1H),4.45(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.00～4.24(m,4H),3.04(d,J＝10.0Hz,1H),1.20(q,J＝6.8Hz,6H),0.77(s,9H),0.01(s,3H),-1.0(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.30,170.36,73.59,73.16,61.77,61.34,25.41,18.08,14.05,13.96，-4.84，-5.92；ESI-MS(m/z):343([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C14H28NaO6Si([M+Na]+):343.1546,实验值：343.15474.
实施例11化合物22(R3为叔丁基二甲基硅基)的合成
称取LiBH4(13.72g，0.63mmol)于三颈瓶中，加入630mL无水四氢呋喃，冷却至0℃，将化合物23(R3为叔丁基二甲基硅基)(96.13g，0.3mmol)溶解于200mL中，慢慢加入到上述溶液中，加完自然升到室温，反应过夜。加入饱和NH4Cl溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后柱层析，二氯甲烷/甲醇＝15:1，得到化合物22(R3为叔丁基二甲基硅基)(63.8g，收率90％)。[α]D 20＝-3.68°(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CD3CN):δ3.62(m,1H),3.44～3.50(m,2H),3.38～3.41(m,3H),2.77(t,J＝6.0Hz,1H),2.73(t,J＝5.6Hz,1H),2.68(d,J＝6.8Hz,1H),0.81(s,9H),0.01(s,3H),0.00(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ72.21,72.10,63.33,62.49,25.73,17.93,-4.62,-5.02.ESI-MS(m/z):259([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C10H24NaO4Si([M+Na]+):259.13361,实验值：259.13304.
实施例12化合物21(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基)的合成
称取化合物22(R3为叔丁基二甲基硅基)(31g，0.131mol)于蛋形瓶中，依次加入78.6g蒙脱土K-10，31g
分子筛和1500mL丙酮，室温反应过夜。垫一层硅藻土抽滤，滤渣用乙酸乙酯洗2次，旋干溶剂得到粗品化合物21(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基)(36g，收率100％)。[α]D 20＝+13.65°(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.19(q,J＝6.8Hz,1H),3.98(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),3.83(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),3.81(t,J＝5.6Hz,1H),3.63～3.67(m,1H),3.50～3.56(m,1H),2.18(t,J＝6.4Hz,1H),1.42(s,3H),1.34(s,3H),0.89(s,9H),0.10(s,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ109.17,77.12,72.85,65.30,63.64,26.28,25.81,25.11,18.09,-4.68,-4.78.ESI-MS(m/z):299([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C13H28NaO4Si([M+Na]+):299.16491,实验值：299.16474.
实施例13化合物20(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基)的合成
称取化合物21(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基)(45g，0.163mmol)于蛋形瓶中，加入800mL无水四氢呋喃后冷却至0℃，加入碳酸氢钠(49.3g，0.587mmol)，再加入戴斯-马丁氧化剂(CAS:87413-09-0，英文名称为1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)(82.96g，0.196mmol)，加完自然升至室温，反应约2小时后，TLC点板跟踪至反应结束，垫硅胶抽滤并用二氯甲烷洗滤渣，浓缩后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝20:1，得化合物20(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基)(41.15g,收率92％)。[α]D 20＝-22.59°(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.68(d,J＝1.2Hz,1H),4.31(m,1H),4.06(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),4.04(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),3.93(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),1.41(s,3H),1.33(s,3H),0.91(s,9H),0.10(s,3H),0.08(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ201.88,109.42,77.45,76.11,64.79,25.72,25.38,24.81,17.93,-5.06,-5.40.ESI-MS(m/z):297([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C13H26NaO4Si([M+Na]+):297.14926,实验值：297.1500.
称取化合物21(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基)(45g，0.163mmol)于蛋形瓶中，加入800mL无水二氯甲烷后冷却至0℃，加入碳酸氢钠(49.3g，0.587mmol)，再加入戴斯-马丁氧化剂(CAS:87413-09-0，英文名称为1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)(82.96g，0.196mmol)，加完自然升至室温，反应约2小时后，TLC点板跟踪至反应结束，垫硅胶抽滤并用二氯甲烷洗滤渣，浓缩后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝20:1，得化合物20(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基)(42.94g,收率96％)。
实施例15化合物19(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物10(R4为叔丁氧羰基)(17.93g,72.9mmol)溶于无水四氢呋喃(600mL)中，加入甲醇钠(790mg,14.6mmol)后室温搅拌30min。加入20(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基)(20.01g,72.9mmol)的四氢呋喃溶液300mL，室温反应8h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，回收原料10(R4为叔丁氧羰基)(3.5g，收率19％),得化合物19(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(29.3g,回收原料后收率(brsm：Based on Recovered Starting Materials)96％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.12(m,1H),4.83(m,1H),4.27(m,1H),4.08(m,1H),4.00(m,1H),3.93(m,1H),3.72(m,1H),3.61(m,1H),2.73～2.89(m,1H),1.85～2.05(m,1H),1.30～1.44(m,18H),0.87(m,9H),0.08(m,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ154.91,109.14,95.75,84.63,81.68,80.24,73.92,71.40,65.81,48.84,40.50,28.71,26.60,26.23,25.20,18.31,-4.63；ESI-MS(m/z):543([M+Na]+),559([M+K]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C23H44N2NaO9Si([M+Na]+):534.2719,实验值：534.27083.
重复实施例15，不同点在于，将甲醇钠替换成下列碱，不同碱存在条件下化合物19(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成优化见表7。
表7不同碱存在条件下化合物19的合成
实施例16化合物18(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物19(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(130mg,0.25mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，依次加入三乙胺(174μL,0.75mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(7mg,0.05mmol)与甲烷磺酰氯(56μL,0.25mmol)，室温反应8h，补加三乙胺(90μL,0.63mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(4mg,0.03mmol)与甲烷磺酰氯(28μL,0.13mmol)，继续反应4h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝8:1，得化合物18(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(89mg,收率71％)。[α]D 20＝+9.13°(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.89(br,1H),4.35(m,2H),4.56～4.70(m,2H),4.50(s,1H),4.20(d,J＝7.2Hz,1H),4.03(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),3.95(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),4.50(s,1H),3.81(m,3H),3.66(t,J＝8.0Hz,1H),1.76(s,3H),1.42(s,9H),1.40(s,3H),1.30(s,3H),0.90(s,9H),0.12(s,3H),0.08(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ154.89,152.88,109.41,96.64,83.12,80.48,77.23,65.83,49.28,26.20,26.63,25.88,25.23,19.15,18.35,-4.51,-4.80；ESI-MS(m/z):503([M+H]+),525([M+Na]+),541([M+K]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C23H42N2NaO8Si([M+Na]+):525.2619,实验值：525.26027.
化合物19(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(28.6g,54.9mmol)溶于无水二氯甲烷(1.1L)中，冷却至0℃加入吡啶(221mL,2746.4mmol)后搅拌30min。该温度下加入二氯亚砜(20mL,274.6mmol)后自然升至室温反应2h。加入少量氢氧化钠固体淬灭反应后用硅藻土过滤。浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，得化合物18(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(22.4g，收率81％)。
化合物19(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(130mg,0.25mmol)溶于无水甲苯(15mL)中，加入Burgess试剂(Burgess试剂是指methyl N-(triethylammoniumsulfonylcarbamate，即N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯，CAS:29684-56-8)(91mg,0.38mmol)室温反应8h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝8:1，得化合物18(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(53mg,收率43％)。
实施例17化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物18(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.22g,2.43mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，依次加入锌粉(6.35g,97.10mmol)与冰乙酸(5.55mL,97.10mmol)，室温反应18h。过滤除去过量锌粉，滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.00g,收率87％)。[α]D 20＝+11.96°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.35(m,2H),4.07(m,2H),3.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.65(t,J＝8.0Hz,1H),3.40(d,J＝8.4Hz,1H),2.93(t,J＝8.8Hz,1H),1.68(s,3H),1.45(s,9H),1.40(s,3H),1.33(s,3H),0.91(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ156.41,152.60,109.05,97.39,81.21,79.49,78.24,77.93,66.21,51.39,28.36,26.67,25.92,25.50,19.25,18.36,-4.55,-4.74；ESI-MS(m/z):473([M+H]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C23H45N2O6Si([M+H]+):473.3056,实验值：473.30414。
化合物18(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.22g,2.43mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，依次加入锌粉(159.8m g,2.43mmol)与冰乙酸(148uL,2.43mmol)，室温反应24h。过滤除去过量锌粉，滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(0.52g,收率45％)。
化合物18(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.22g,2.43mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，依次加入铁粉(117.2m g,2.09mmol)与冰乙酸(148uL,2.43mmol)，室温反应24h。过滤除去过量铁粉，滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(0.64g,收率55％)。
化合物18(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.22g,2.43mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，依次加入铝粉(27.2mg,1.01mmol)与冰乙酸(148uL,2.43mmol)，室温反应24h。过滤除去过量铁粉，滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(0.64g,收率55％)。
实施例18化合物16(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.24g,2.62mmol)溶于吡啶(120mL)中，加入乙酸酐(5mL)，升温至60℃反应12h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物16(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.20g,收率89％).[α]D 20＝+4.4°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.06(d,J＝7.6Hz,1H),5.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(d,J＝1.6Hz,1H),4.04～4.21(m,3H),3.91～3.99(m,3H),3.72(t,J＝8.0Hz,1H),1.96(s,3H),1.73(s,3H),1.42(s,12H),1.36(s,3H),0.90(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.45,156.24,152.34,108.85,96.62,79.76,79.42,78.03,75.16,65.86,49.43,49.14,28.34,26.69,25.97,25.80,23.38,19.43,18.30,-4.479；ESI-MS(m/z):537([M+Na]+),553([M+K]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C25H46N2NaO7Si([M+Na]+):537.2976,实验值：537.29665.
化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.24g,2.62mmol)溶于吡啶(120mL)中，加入乙酸酐(5mL)，25℃反应12h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物16(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(0.43g,收率32％).
化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.24g,2.62mmol)溶于哌啶(120mL)中，加入乙酸酐(5mL)，升温至60℃反应12h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物16(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(0.74g,收率74％).
化合物17(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.24g,2.62mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，加入三乙胺(1.82mL,13.10mmol)和乙酰氯(0.28mL,3.92mmol)，升温至25℃反应12h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物16(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(0.84g,收率64％).
实施例19化合物15(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物16(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.20g,2.33mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，加入四丁基氟化铵(1M/L)的四氢呋喃溶液(3.5mL)，室温反应3h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物15(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(813mg,收率87％)。[α]D 20＝+15.96°(c 1.0,CHCl3)；1HNMR(CD3OD,400MHz):δ6.32(br,1H),5.08(br,1H),4.49(s,1H),4.00～4.21(m,3H),3.82(m,1H),3.75(t,J＝8.0Hz,1H),3.68(m,1H),3.46(br,1H),1.94(s,3H),1.70(s,3H),1.38(s,12H),1.33(s,3H)；13CNMR(100MHz,CD3OD):δ173.43,158.06,153.18,110.18,98.10,80.23,79.41,77.76,72.20,67.41,50.64,28.84,26.77,26.00,22.92,19.80；ESI-MS(m/z):423([M+Na]+),439([M+K]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H32N2NaO7([M+Na]+):423.2106,实验值：423.21017.
化合物16(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.20g,2.33mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，加入氟化钾(1.35g,2.66mmol)，室温反应12h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物15(R3为叔丁基二甲基硅基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(387mg,收率41％)。
实施例20化合物14(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物15(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(400mg,1.00mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)与乙腈(6mL)中，加入
分子筛(200mg)与N-甲基吗啡啉氧化物(203mg,1.50mmol)，搅拌3min，加入四正丙基过钌酸铵(TPAP)(35mg,0.10mmol)，室温反应12h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物14(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(238mg,收率64％)。[α]D 20＝-11.84°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.92(d,J＝6.4Hz,1H),4.79(t,J＝6.8Hz,1H),4.67(d,J＝4.8Hz,1H),4.99(d,J＝3.2Hz,1H),4.45(br,2H),4.28(t,J＝8.4Hz,1H),4.28(t,J＝8.4Hz,1H),4.08(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),4.05(br,1H),1.94(s,3H),1.84(s,3H),1.49(s,3H),1.39(s,12H),1.38(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ202.86,170.23,155.58,153.60,112.13,95.29,80.19,78.32,66.17,49.59,47.10,29.67,28.25,25.62,25.22,23.10,19.62；ESI-MS(m/z):399([M+H]+),421([M+Na]+),437([M+K]+)ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H30N2NaO7([M+Na]+):421.1962,实验值：421.19452.
化合物15(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(400mg,1.00mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)，加入Dess-Martin氧化剂(CAS:87413-09-0，英文名称为1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)(636mg,1.5mmol)，室温搅拌3h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物14(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(130mg,收率35％)。
实施例21化合物13(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物14(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(160mg,0.40mmol)溶于无水1,4-二氧六环(30mL)中，加入二氧化硒(90mg,0.80mmol)。向溶液中通入氩气5min以除去溶液中的氧气，氩气保护下于130℃反应4h。体系浓缩后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物13(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(74mg,收率45％)。[α]D 20＝+32.93°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.79～4.94(m,3H),4.63(m,1H),4.43(br,1H),4.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.07(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.49(s,3H),1.42(s,9H),1.38(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ203.01,185.39,170.51,155.50,151.34,118.43,111.28,80.60,79.42,78.58,65.93,48.84,47.33,28.24,25.62,24.99,22.96；ESI-MS(m/z):413([M+H]+),435([M+Na]+),467([M+MeOH+Na]+),483([M+MeOH+K]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H28N2NaO8([M+Na]+):435.1738,实验值：435.1754.
化合物14(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(160mg,0.40mmol)溶于无水1,4-二氧六环(30mL)中，加入二氧化硒(90mg,0.80mmol)。向溶液中通入氩气5min以除去溶液中的氧气，氩气保护下于100℃反应4h。体系浓缩后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物13(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(102mg,收率62％)。
实施例22化合物12(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物13(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(74mg,0.18mmol)溶于叔丁醇(15mL)与水(5mL)中，依次加入2-甲基丁烯(0.3mL)与磷酸二氢钠(223mg,1.43mmol)，最后加入亚氯酸钠(65mg,0.72mmol)。室温反应2h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物12(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(48mg,收率63％)。[α]D 20＝+24.52°(c 1.0,Acetone)；1HNMR(Acetone-d6,400MHz):δ7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.75(br,1H),4.78(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.76(d,J＝7.6Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,1H),4.23(m,1H),4.18(t,J＝8.4Hz,1H),3.99(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),1.76(s,3H),1.29(s,12H),1.22(s,3H)；13CNMR(Acetone-d6,100MHz):δ201.72,169.06,161.70,154.92,143.77,110.01,109.05,79.30,78.27,77.56,65.27,47.75,46.80,27.13,24.60,24.29,21.52；ESI-MS(m/z):427([M-H]-).ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H28N2NaO9([M+Na]+):451.1687,实验值：451.1670.实施例23化合物3(R1为氢，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物12(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(12mg,0.028mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，加入硼氢化锌的四氢呋喃(0.5M)溶液(100uL)，室温反应4h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物3(R1为氢，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(9mg,75％)。
化合物12(R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(12mg,0.028mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，放置于-78℃冷浴中，慢慢滴加入配置好的氢化锂铝(0.21mmol)的四氢呋喃溶液中，继续在该温度下反应1h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇/水＝100：20:1)，得化合物3(R1为氢，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(9.6mg,收率80％)。
[α]D 20＝+22.56°(c 0.03,CHCl3)；1H NMR(CD3OD,400MHz):δ5.58(s,1H),4.32(d,J＝10.0Hz,1H),4.24(m,1H),4.01～4.05(m,2H),3.86～3.94(m,2H),3.44(d,J＝8.4Hz,1H),1.87(s,3H),1.33(s,9H),1.26(s,3H),1.22(s,3H)；13CNMR(100MHz,CD3OD):δ174.14,169.50,157.74,148.50,110.52,106.26,81.15,75.72,74.18,69.17,66.64,49.11,48.32,27.56,25.88,24.20,22.03；ESI-MS(m/z):429([M-H]+).ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H30N2NaO9([M+Na]+):453.1844,实验值：453.1843.
不同还原剂条件下化合物3的合成
重复实施例23，不同点在于，使用下列还原剂替代硼氢化锌，实验结果如下表8所示：
表8不同还原剂条件下化合物3的合成
| 还原剂 | NaBH<sub>4</sub> | KBH<sub>4</sub> | LiBH<sub>4</sub> | Mg(BH<sub>4</sub>)<sub>2</sub> |
| 时间 | 4h | 4h | 4h | 4h |
| 产率(％) | 52 | 45 | 32 | 63 |
实施例24化合物2(R为氢)的合成
化合物3(R1为氢，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(9mg,0.007mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(0.1mL)，室温反应8h。加入水(10uL)，室温反应1h。体系浓缩后得化合物2(R为氢)的三氟乙酸盐(10mg,收率90％)。[α]D 20＝+20.13°(c0.01,DMSO)。加入氢氧化钠的重水溶液调pH为弱碱性，得到化合物2(R为氢)。1H NMR(D2O,400MHz):δ5.71(d,J＝2.4Hz,1H),4.38(m,2H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(ddd,J＝9.6,6.0,2.4Hz,1H),3.93(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.71(d,J＝9.6Hz,1H),3.69(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.12(s,3H)；13CNMR(100MHz,D2O):δ174.9,168.8,150.2,101.8,75.2,69.8,68.0,62.2,50.1,46.8,22.2；ESI-MS(m/z):291([M+H]+),313([M+Na]+),329([M+K]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C11H18N2NaO7([M+Na]+):313.1006,实验值：313.1012.
实施例25 Zanamivir的合成
化合物2(R为氢)(19mg,0.056mmol)溶于水(1.5mL)中，每隔0.5h依次加入碳酸钾(4.5mg,0.056mmol)与三氧化硫脲(4.1mg,0.056mmol)，一共加入12次。室温反应36h。浓缩并过滤后将滤液用HPLC分离，得产物(10mg,收率50％)。1H NMR(D2O,500MHz):δ5.65(d,J＝2.5Hz,1H),4.47(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),4.40(dd,J＝10,1.5Hz,1H),4.25(t,J＝10.0Hz,1H),3.97(ddd,J＝9.5,6.5,3.0Hz,1H),3.91(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.70(dd,J＝9.0Hz,1H),3.67(dd,J＝12.0,6.5Hz,1H),2.06(s,3H)；ESI-MS(m/z):333.3([M+H]+).计算值：C12H21N4NaO7([M+Na]+):333.14048,实验值：333.14077.
实施例26化合物8(R1为甲基)的合成
化合物9(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基)(7.00g,40.19mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中备用。称取化合物10(R4为叔丁氧羰基)(49.20g,199.79mmol)，溴化铜(2.68g,12.00mmol)，碳酸铯(5.86g,12.00mmol)，催化剂配体
(5.13g,12.00mmol)置于蛋型瓶中，加入无水四氢呋喃(500mL)室温搅拌4h产生少量白色固体后，0℃下加入化合物10(R4为叔丁氧羰基)四氢呋喃溶液，0℃下继续反应36小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应后乙酸乙酯萃取，旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物8(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(14.12g,78％)，回收催化剂配体
(4.10g,80％)与化合物10(R4为叔丁氧羰基)(41.50g,收率84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.55～4.80(m,4H),3.94～4.18(m,4H),3.41～3.55(m,3H),3.37(br,1H),2.65～2.80(m,1H),2.17～2.24(m,1H),1.48(m,3H),1.35～1.46(m,12H),1.33(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.04,108.16,96.03,86.00,80.23,78.29,77.09,70.70,65.14,61.75,48.17,40.33,28.53,28.07,26.36,25.20；ESI-MS(m/z):443.4([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C18H32N2NaO9([M+Na]+):443.2000,实验值：443.19987.
化合物8的合成中催化剂种类筛选见表9，催化剂当量筛选见表10；化合物10的当量筛选见表11。
表9化合物8合成催化剂种类的筛选
(催化剂的摩尔量百分比为20％)
表10化合物8合成催化剂当量的筛选
表11化合物8合成中化合物10的当量的筛选
实施例27化合物7(R1为甲基)的合成
化合物8(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(11.57g,27.53mmol)溶于无水二氯甲烷(1.5L)中，0℃下依次加入吡啶(110.82mL,1376.50mmol)与氯化亚砜(10mL,137.65mmol)，0℃下反应2h，加入15mL水淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝8:1，得化合物7(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(8.36g,收率76％)(d：r＝8：1)。[α]D 20＝+31.20°(c 0.2,CHCl3)；1HNMR(Pyridine-d5,400MHz):δ8.52(d,J＝8.4Hz,1H),5.45(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),5.31(t,J＝9.6,1H),4.75(d,J＝10.0Hz,1H),4.70(s,1H),4.48(m,1H),4.20(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),3.74(d,J＝3.6,1H),3.50(s,3H),1.69(s,3H),1.50(s,9H),1.48(s,3H),1.41(s,3H)；13CNMR(100MHz,Pyridine-d5):δ156.85,153.24,109.04,98.89,85.74,79.66,79.08,77.23,77.16,66.43,61.79,51.00,28.83,27.18,25.80,19.27；ESI-MS(m/z):425.5([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C18H30N2NaO8([M+Na]+):425.1894,实验值：425.1900.
化合物8(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(100mg,0.24mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，依次加入三乙胺(100μL,0.72mmol)、DMAP(7mg,0.04mmol)与甲烷磺酰氯(53μL,0.24mmol)，室温反应8h，补加三乙胺(66μL,0.48mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)与甲烷磺酰氯(31μL,0.14mmol)，继续反应4h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝8:1，得化合物7(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(44mg,收率46％)。
化合物8(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(100mg,0.24mmol)溶于无水甲苯(15mL)中，加入Burgess试剂(Burgess试剂是指methyl N-(triethylammoniumsulfonylcarbamate，即N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯，CAS:29684-56-8)(86mg,0.36mmol)室温反应8h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝8:1，得化合物7(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(41mg,收率43％)。
实施例28化合物6(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物7(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(8.36g,20.773mmol)溶于乙酸乙酯(1L)中，冷却至0℃后依次加入锌粉(135.80g,2077.30mmol)与冰乙酸(118.80mL,2077.30mmol)，室温反应18h。过滤除去过量锌粉，滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物6(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(5.91g,收率76％)。[α]D 20＝+29.63°(c 2.0,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(s,1H),4.21～4.26(m,2H),3.95～4.05(m,4H),3.70(d,J＝10.0Hz,1H),2.81(t,J＝9.6Hz,1H),1.67(s,3H),1.42(s,9H),1.41(s,3H),1.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.53,153.15,108.15,97.72,80.17,79.64,77.87,77.23,65.70,61.42,52.75,51.44,28.37,26.52,25.29,19.24；ESI-MS(m/z):373.3([M+H]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C18H33N2O6([M+H]+):373.2335,实验值：373.2333.
化合物7(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1g,2.48mmol)溶于乙酸乙酯(110mL)中，冷却至0℃后依次加入铁粉(13.88g,247.71mmol)与冰乙酸(14.2mL,248mmol)，继续该温度下反应过夜。过滤除去过量铁粉，滤液中加入过量的氨水，用乙酸乙酯萃取后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物6(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(622mg,收率65％)。
化合物7(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1g,2.48mmol)溶于乙酸乙酯(110mL)中，冷却至0℃后依次加入铝粉(6.70g,248mmol)与冰乙酸(14.2mL,248mmol)，继续该温度下反应过夜。过滤除去过量铝粉，滤液中加入过量的氨水，用乙酸乙酯萃取后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物6(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(412mg,收率43％)。
实施例29化合物5(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物6(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(5.91g,15.87mmol)溶于二氯甲烷(1L)中，冷却至0℃后依次加入三乙胺(8.82mL,62.83mmol)与乙酰氯(1.11mL,15.87mmol)，0℃反应2h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物5(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(5.81g,收率88％)。[α]D 20＝-1.43°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(CD3CN,400MHz):δ6.55(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(s,J＝1.6Hz,1H),4.20(m,2H),4.02～4.07(m,2H),3.93～3.99(m,2H),3.61(d,J＝4.0Hz,1H),3.43(s,3H),1.90(s,3H),1.70(s,3H),1.42(s,9H),1.40(s,3H),1.32(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD3CN):δ171.06,156.88,152.75,108.71,98.75,79.34,78.91,77.98,77.91,66.29,61.63,51.17,49.33,28.56,26.77,25.51,23.39,19.24；ESI-MS(m/z):437.4([M+Na]+),453.5([M+K]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C20H34N2NaO7([M+Na]+):437.2269,实验值：437.2264.
化合物6(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1g,2.67mmol)溶于吡啶(120mL)中，加入乙酸酐(5mL)，升温至60℃反应12h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物5(0.88g,收率74％)。
化合物6(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1g,2.67mmol)溶于哌啶(120mL)中，加入乙酸酐(5mL)，升温至60℃反应12h。旋完溶剂后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得化合物5(1.02g,收率86％)。
实施例30化合物4(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物5(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(5.81g,14.02mmol)溶于无水1,4-二氧六环(1L)中，加入二氧化硒(3.11g,28.04mmol)。向溶液中通入氩气5min以除去溶液中的氧气，氩气保护下于75℃反应2h。体系浓缩后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物4(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(3.12g,收率52％)。[α]D 20＝+48.01°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),6.09(d,J＝9.6Hz,1H),5.68(d,J＝2.0Hz,1H),5.15(d,J＝9.2Hz,1H),4.56(td,J＝9.6,2.0Hz,1H),4.27～4.37(m,2H),4.19(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),4.13(d,J＝10.4Hz,1H),4.02(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),3.60(d,J＝4.4Hz,1H),3.49(s,3H),2.01(s,3H),1.43(m,12H),1.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.16,170.66,156.34,151.89,118.76,108.43,80.28,78.12,78.04,65.93,61.47,50.13,48.02,28.32,26.56,25.26,23.31；ESI-MS(m/z):451.4([M+Na]+),467.4([M+K]+),483.3([M+MeOH+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C20H32N2NaO8([M+Na]+):451.2051,实验值：451.20509.
化合物5(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(5.81g,14.02mmol)溶于无水1,4-二氧六环(1L)中，加入二氧化硒(3.11g,28.04mmol)。向溶液中通入氩气5min以除去溶液中的氧气，氩气保护下于100℃反应2h。体系浓缩后直接柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物4(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.32g,收率22％)。
实施例31化合物3(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物4(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(2.33g,5.44mmol)溶于叔丁醇(180mL)与水(60mL)中，依次加入2-甲基丁烯(20mL)与磷酸二氢钠(5.25g,43.76mmol)，最后加入亚氯酸钠(1.98g,21.89mmol)。室温反应2h。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得化合物3(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(2.13g,收率95％)。[α]D 20＝+42.60°(c 0.25,DMSO)；1H NMR(CD3OD,500MHz):δ5.57(d,J＝2.5Hz,1H),4.35～4.45(m,2H),4.23(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.16(d,J＝9.5Hz,1H),4.06(t,J＝9.5Hz,1H),4.04(dd,J＝9.0,7.5Hz,1H),3.67(d,J＝2.5Hz,1H),3.49(s,3H),1.98(s,3H),1.44(s,9H),1.41(s,3H),1.34(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ169.57,163.57,156.11,145.00,111.10,107.72,78.31,77.93,77.65,77.48,65.35,61.26,49.46,47.50,28.63,26.81,25.80,23.29.ESI-MS(m/z):443.7([M-H]-).ESI-HRMS(m/z):计算值：C20H32N2NaO9([M+Na]+):467.2000,实验值：467.2004.
实施例32化合物2(R为甲基)的合成
化合物3(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(100mg,0.225mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应2h。加入水(0.1mL)，室温反应1h。体系浓缩后得化合物2(R为甲基)的三氟乙酸盐(129mg,收率100％)。[α]D 20＝+0.33°(c 1.3,MeOH)；1H NMR(D2O,500MHz):δ5.85(d,J＝2.5Hz,1H),4.35(d,J＝11.0Hz,1H),4.26(dd,J＝10.5,9.5Hz,1H),4.10(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),3.88(ddd,J＝9.0,5.5,3.0Hz,1H),3.76(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.57(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),3.46(dd,J＝9.0,1Hz,1H),3.30(s,1H),1.98(s,3H)；13C NMR(125MHz,D2O):δ174.55,164.72,146.71,104.12,77.23,75.73,69.52,62.27,60.32,50.44,45.43,22.13；ESI-MS(m/z):305.2([M+H]+).ESI-HRMS(m/z):计算值：C12H21N2O7([M+H]+):305.1343,实验值：305.1342.
实施例33化合物26(R4为叔丁氧羰基)的合成
硝基化合物11(R4为叔丁氧羰基)(165.41g,879mmol)溶于氯仿(1500mL)中，依次加入Jacobsen催化剂(11.45g,29.31mmol)，加入丙酮酸甲酯(26.9mL,293mmol)后，室温反应24h。反应体系用饱和碳酸氢钠溶液洗2次，饱和氯化钠溶液洗一次，旋完溶剂后柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝4:1，得浅黄色固体26(R4为叔丁氧羰基)(63.25g，收率74％，81％ee)。产物使用四氢呋喃/正己烷＝1:2重结晶得白色固体26(R4为叔丁氧羰基)(51g，收率81％，94％ee)
[α]D 20＝-0.8480°(c 1.0,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15(s,1H),4.85～4.68(m,1H),4.68～4.52(m,2H),3.90(s,3H),3.40～3.20(m,2H),1.43(s,9H)；
13CNMR(126MHz,CDCl3):δ190.92,160.43,154.85,80.86,76.90,53.46,45.12,41.05,28.31(3C)；
ESI-MS(m/z):313.4([M+Na]+),345.3([M+MeOH+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C12H22N2NaO8([M+Na+MeOH]+):345.1268,实验值：345.1271.
制备化合物26在不同的催化剂催化下，反应条件优化如表1所示；制备化合物26在催化剂12(Cat.12)的催化下，不同的有机溶剂条件下，反应条件优化如表2所示；制备化合物26在催化剂12(Cat.12)的催化下，在不同的添加剂条件下，反应条件优化如表3所示；。Cat.1、Cat.2和Cat.3为可以购买到的商品。Cat.4可以参考文献：J.Am.Chem.Soc.2012,134,20197；报道的方法合成。Cat.5可以参考文献：Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,8838；报道的方法合成。Cat.6可以参考文献：Chem.Commun.2012,48,5193；报道的方法合成。Cat.7可以参考文献：Org.Lett.2007,9,599；报道的方法合成。Cat.8可以参考文献：J.Am.Chem.Soc.2006,128,9624；报道的方法合成。Cat.9可以参考文献：Eur.J.Org.Chem.2010,1849；报道的方法合成。Cat.10可以参考文献：Tetrahedron.Lett.2010,51,209；报道的方法合成。Cat.11可以参考文献：Org.Lett.2010,12,1756；报道的方法合成。Cat.12可以参考文献：J.Am.Chem.Soc.2006,128,7170；报道的方法合成；Cat.13可以参考文献：Adv.Synth.Catal.2012,354,740；报道的方法合成。
表1化合物26合成催化剂筛选
brsm(Based on Recovered Starting Materials)＝根据回收的原料计算的产率
表2化合物26合成有机溶剂筛选(Cat.12)
表3化合物26合成添加剂筛选(Cat.12)
| 实验编号 | 添加剂 | 有机溶剂 | 温度 | 时间 | 收率(％) | ee(％) |
| 1 | 乙酸 | 氯仿 | 室温 | 2d | 58 | 75 |
| 2 | 对二苯甲酸 | 氯仿 | 室温 | 2d | 24 | 73 |
| 3 | 对羟基苯甲酸 | 氯仿 | 室温 | 2d | 56 | 79 |
| 4 | 对硝基苯甲酸 | 氯仿 | 室温 | 2d | 47 | 79 |
| 5 | (+)-樟脑磺酸 | 氯仿 | 室温 | 2d | 67 | 64 |
| 6 | 对甲苯磺酸 | 氯仿 | 室温 | 2d | 34 | 68 |
| 7 | - | 氯仿 | 室温 | 2d | 74 | 81 |
催化剂的结构如下所示：
Jacobsen催化剂(Cat.12)的结构如下所示：
实施例34化合物27(R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物26(5g,17.2mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入NaBH4(260mg,6.87mmol)，室温反应10min，加入饱和氯化铵淬灭，旋去甲醇，加水溶解，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析得白色固体27(R4为叔丁氧羰基)(4.95g,收率98％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)(一对非对映异构体，比值为1:1)δ5.28(d,J＝7.3Hz,1H)&5.03(d,J＝6.7Hz,1H),4.73～4.51(m,4H),4.48～4.37(m,2H),4.31(dd,J＝13.3,8.0Hz,2H),3.80(s,3H)&3.79(s,3H)3.09(br,2H),2.24～2.04(m,3H),1.91～1.78(m,1H),1.44(s,18H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)(一对非对映异构体，比值为1:1)δ174.59&174.38,155.54&155.05,80.53&80.41,78.09,67.53,52.80&52.73,46.57&45.84,36.05&35.34,28.27(3C)&28.24(3C)；
ESI-MS(m/z):315.2([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C11H20N2NaO7([M+Na]+):315.1163,实验值：315.1166.
化合物26(2.9g,17.2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入ZnCl2(1.36g,10mmol)，-78℃搅拌0.5h，加入三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(1.0mol/L,11mL)，-78℃继续反应10min，加饱和NH4Cl溶液淬灭，升温至室温，加少量1mol/L的盐酸，加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，旋干柱层析得白色固体27(R4为叔丁氧羰基)(2.9g，收率99％，dr＝1:2.7)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.28(d,J＝7.3Hz,1H)&5.03(d,J＝6.7Hz,1H),4.73～4.51(m,4H),4.48～4.37(m,2H),4.31(dd,J＝13.3,8.0Hz,2H),3.80(s,3H)&3.79(s,3H)3.09(br,2H),2.24～2.04(m,3H),1.91～1.78(m,1H),1.44(s,18H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.59&174.38,155.54&155.05,80.53&80.41,78.09,67.53,52.80&52.73,46.57&45.84,36.05&35.34,28.27&28.24；
ESI-MS(m/z):315.2([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C11H20N2NaO7([M+Na]+):315.1163,实验值：315.1166.
实施例35化合物28(R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物27(R4为叔丁氧羰基)(1.8g,6.16mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(75mg,0.62mmol)，加入乙酸酐(0.7mL,7.39mmol)，加入三乙胺(2.6mL,18.18mmol)，室温反应10min，旋干柱层析得无色油状液体28(2.02g,收率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(一对非对映异构体，比值为1:1)δ5.17(t,J＝5.5Hz,1H),5.08(dd,J＝10.7,2.7Hz,1H),5.06～4.96(m,2H),4.68(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.61～4.50(m,3H),4.39～4.19(m,2H),3.76(s,3H)&3.74(s,3H)2.29(m,1H),2.15(s,3H)&2.14(s,3H),2.05(m,1H),1.42(s,9H)&1.41(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)(一对非对映异构体，比值为1:1)δ170.26&170.15,170.10&169.71,154.96&154.74,80.78&80.68,78.29&77.59,69.17&68.66,52.84&52.78,46.26&45.69,33.22&32.84,28.36(3C)&28.30(3C),20.70&20.63；
ESI-MS(m/z):357.3([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C13H22N2NaO8([M+Na]+):357.1268,实验值：357.1273.
化合物27(R4为叔丁氧羰基)(117mg,0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.223mL,1.6mmol)，加入乙酰氯(0.057mL,0.8mmol)，室温反应24h，旋干柱层析得无色油状液体28(54mg,收率40％)。
实施例36化合物29(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
称取溴化铜(254mg,1.14mmol)，碳酸铯(555mg,1.70mmol)，催化剂配体
(486mg,1.14mmol)置于蛋型瓶中，加入无水四氢呋喃(50mL)室温搅拌2h，产生少量白色固体后，置于0℃循环冷浴中，加入28(1.9g,5.68mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液，再加入9(1.19g,6.83mmol)的无水四氢呋喃溶液，0℃下继续反应48h。饱和氯化铵溶液淬灭反应后乙酸乙酯萃取，旋完溶剂后直接柱层析，得化合物29(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(1.92g,收率66％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.20(t,J＝5.3Hz,1H),5.12(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.99(d,J＝10.3Hz,1H),4.87～4.81(m,4H),4.57(d,J＝5.4Hz,1H),4.54～4.47(m,1H),4.47～4.40(m,1H),4.25～4.19(m,2H),4.13～4.05(m,4H),4.01～3.95(m,2H),3.75(s,3H)&3.74(s,3H),3.53(s,3H)&3.52(s,3H),3.29(m,2H),2.21～2.15(m,1H),2.14(s,3H)&2.12(s,3H),2.07～1.99(m,2H),1.90(m,1H),1.47(s,9H)&1.46(s,9H),1.40(s,3H)&1.39(s,3H),1.33(s,3H)&1.32(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.14,170.04,169.79,169.44,157.35&157.14,108.49&108.36,90.07&89.99,82.06,82.04,79.44&79.40,77.02,69.92,69.64,68.71,68.35,66.09&66.06,61.50&61.42,52.81&52.77,46.04&46.03,33.36,28.37,28.27,28.21,26.62,25.38&25.36,20.70&20.51；
ESI-MS(m/z):531.6([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C21H36N2NaO12([M+Na]+):531.2160,实验值：531.2162.
实施例37化合物30(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物29(155mg,0.305mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，加入甲醇钠(16mg,0.305mmol)，室温反应4h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得化合物30(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(70mg，收率50％)，回收化合物29(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)35mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.85(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),4.79(d,J＝10.2Hz,1H),4.71(d,J＝4.9Hz,1H),4.65–4.57(m,1H),4.33(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),4.22(td,J＝6.4,4.7Hz,1H),4.11–4.05(m,2H),3.99(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.51(s,3H),3.29(d,J＝4.5Hz,1H),3.13(d,J＝4.0Hz,1H),2.19–2.14(m,1H),1.89(ddd,J＝14.7,10.5,4.5Hz,1H),1.47(d,J＝4.7Hz,9H),1.39(s,3H),1.33(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.59&174.41,157.13&155.08,109.17&109.05,108.42&108.28,90.39&89.81,81.65,80.55&80.44,79.51&79.43,78.09,69.67,69.60,67.54,52.79&52.73,45.82,45.36,36.04,35.34,28.26&28.18,26.48&26.38,25.21&25.14.
ESI-MS(m/z):489.5([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H34N2NaO11([M+Na]+):489.2055,实验值：489.2058.
化合物29(1.2g，2.36mmol)溶于无水四氢呋喃(120mL)中，加入碳酸铯(7.69g,23.6mmol)，再加入30％双氧水(12mL)，室温搅拌反应6小时，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得化合物30(824mg，收率75％)(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)
实施例38化合物31(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物30(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(500mg,1.07mmol)溶于无水二氯甲烷(25mL)中，-20℃下加入戴斯-马丁氧化剂(500mg,1.18mmol)，-20℃下反应4h，加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析，得化合物31(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(433mg,收率86％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.87-4.83(m,1H),4.74-4.72(m,1H),4.65-4.63(m,2H),4.43(br,1H),4.14-4.11(m,1H),3.96-3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.53(s,3H),3.47(s,1H),2.22-2.21(m,2H),1.42(s,9H),1.39(s,3H),1.32(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CHCl3)δ169.11,154.65,125.64,108.60,94.43,85.49,80.79,78.34,76.61,71.47,62.05,53.93,30.46,28.29(3C),26.65,25.40.
ESI-MS(m/z):487.5([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H32N2NaO11([M+Na]+):487.1898,实验值：487.1896.
实施例39化合物32(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物31(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(392mg,0.84mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中，-10℃下加入吡啶(0.55mL,6.85mmol)，再加入二氯亚砜(1.4mL,1.96mmol)，-10℃下继续反应2h，加水淬灭反应，用少量1mol/L盐酸洗一次，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析，得化合物32(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(200mg，收率53％)。
[α]D 20＝+39.6880°(c 1.0,CHCl3)
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ5.88(d,J＝2.2Hz,1H),5.74(s,1H),5.05–4.96(m,1H),4.93(t,J＝9.7Hz,1H),4.56(d,J＝9.6Hz,1H),4.29–4.23(m,1H),4.14(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),3.96(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),3.76(d,J＝2.8Hz,3H),3.47(s,3H),3.43(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),1.39(s,9H),1.36(s,3H),1.30(s,3H).
13C NMR(126MHz,CD3CN)δ162.20,156.02,145.04,111.60,109.15,83.66,80.78,78.78,77.85,76.89,66.33,61.99,53.11,50.47,28.34(3C),26.74,25.45；
ESI-MS(m/z):469.5([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H30N2NaO10([M+Na]+):469.1793,实验值：469.1797.
化合物31(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(20mg,0.043mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(30μL,0.21mmol)，在加入甲基磺酰氯(12μL,0.17mmol)，-10℃下继续反应2h，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析，得化合物32(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(5mg，收率26％)。
实施例40化合物33(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物32(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(38mg,0.085mmol)溶于2mL无水乙酸乙酯中，加入锌粉(556mg,8.5mmol)，再加入冰乙酸(487μL,8.5mmol)，室温反应过夜，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩柱层析得化合物33(28mg，收率81％)(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)。
[α]D 20＝+32.8100°(c 1.0,CHCl3)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.82(d,J＝2.5Hz,1H),4.53(d,J＝8.6Hz,1H),4.33–4.25(m,2H),4.21(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.07(dd,J＝8.7,7.2Hz,2H),3.83(dd,J＝10.1,1.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),2.96(t,J＝9.7Hz,1H),1.55(br,2H),1.46(s,9H),1.45(s,3H),1.37(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.44,156.41,145.16,110.82,108.27,81.48,77.69,77.56,65.69,61.60,52.35,52.23,50.53,29.82,28.47(3C),26.61,25.44.
ESI-MS(m/z):417.5([M+H]+)；439.5([M+Na]+)；ESI-HRMS(m/z):计算值：C19H33N2O8([M+H]+):417.2235,实验值：417.2231.
实施例41化合物34(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)的合成
化合物33(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(27mg,0.064mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，置于冰水浴中，加入三乙胺(38μL,0.26mmol)，再加入乙酰氯(5μL,0.077mmol)，冰水浴中反应30min，旋干柱层析得化合物34(R1为甲氧甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(27mg，收率91％)；
[α]D 20＝+17.5969°(c0.65,CHCl3)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.99(br,1H),5.84(d,J＝1.8Hz,1H),4.99(br,1H),4.47–4.45(m,1H),4.31-4.24(m,2H),4.18(dd,J＝8.7,6.2Hz,1H),4.08-4.04(m,2H),3.75(s,3H),3.66(d,J＝3.3Hz,1H),3.52(s,3H),1.99(s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,9H),1.35(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.63,162.14,156.44,144.81,110.18,108.44,80.34,78.61,77.83,65.87,61.81,52.45,49.99,48.38,29.83,28.43(3C),26.65,25.51,23.50.
ESI-MS(m/z):481.6([M+Na]+).ESI-HRMS(m/z):计算值：C21H34N2NaO9([M+Na]+):481.2157，实验值：481.2157
实施例42化合物2(R1为甲基)的合成
将化合物34(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(20mg,0.044mmol)溶于1mL四氢呋喃中，加入氢氧化钠溶液(3mol/L,0.44mL)，室温反应过夜得到中间体化合物3，不经后处理，再向体系中加入盐酸(3mol/L,0.9mL)，继续反应0.5h，体系浓缩得化合物2(R1为甲基)(13mg，收率97.2％)。
[α]D 20＝+0.33°(c 1.3,MeOH)
1H NMR(500MHz,D2O)δ6.09(d,J＝2.2Hz,1H),4.61(d,J＝10.7Hz,1H),4.49(t,J＝10.0Hz,1H),4.39(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),4.14-4.11(m,1H),4.00(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.81(dd,J＝12.0,5.7Hz,1H),3.71(d,J＝8.3Hz,1H),3.54(s,3H),2.23(s,3H).
13C NMR(126MHz,D2O)δ174.46,163.98,145.90,104.75,77.16,75.72,69.52,62.21,60.22,50.26,45.35,22.03.
ESI-MS(m/z):305.2([M+H]+).ESI-HRMS(m/z):计算值：C12H20N2NaO7([M+Na]+):327.1163,实验值：327.1160.
将化合物34(R1为甲基，R2和R5各自独立的为甲基，R4为叔丁氧羰基)(20mg,0.044mmol)溶于1mL四氢呋喃中，加入盐酸(3mol/L,0.44mL)，室温反应1h，得到中间体35，不经后处理，再向体系中加入氢氧化钠溶液(3mol/L,0.9mL)，继续反应8h，加3mol/L盐酸调节pH为2～3，体系浓缩得化合物2(R1为甲基)(13.2mg，收率98.7％)。
化合物35数据
[α]D 20＝+1.3240°(c 0.5,MeOH)
1H NMR(500MHz,D2O)δ6.01(d,J＝2.3Hz,1H),4.48(d,J＝10.7Hz,1H),4.38(t,J＝10.1Hz,1H),4.23(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),3.98(m,1H),3.88(dd,J＝12.0,2.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.69(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H),3.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.41(s,3H),2.09(s,3H).
13C NMR(126MHz,D2O)δ174.53,163.07,145.81,104.71,77.17,75.88,69.57,62.22,60.34,53.10,50.33,45.35,22.14.
ESI-MS(m/z):319.4([M+H]+)；341.3([M+Na]+).
实施例43 Laninamivir的合成
化合物2(R为甲基)(19mg,0.056mmol)溶于水(1.5mL)中，每隔0.5h依次加入碳酸钾(4.5mg,0.056mmol)与三氧化硫脲(4.1mg,0.056mmol)，一共加入12次。室温反应36h。浓缩并过滤后将滤液用HPLC分离，得产物(10mg，收率50％)。[α]D 20＝+8.44°(c0.5,H2O)；1HNMR(D2O,500MHz):δ5.52(d,J＝2.5Hz,1H),4.30(dd,J＝10.0,2.0Hz,2H),4.10(t,J＝9.5Hz,1H),3.88(ddd,J＝8.5,5.5,3.0Hz,1H),3.78(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.57(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),3.45(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),3.31(s,3H),1.94(s,3H)；13C NMR(125MHz,D2O):δ174.20,168.97,157.03,149.22,104.13,77.72,75.76,69.61,62.42,60.37,51.65,48.97,47.76,22.13；ESI-MS(m/z):347.8([M+H]+).ESI-HRMS(m/z):计算值：C13H23N4O7([M+H]+):347.15613,实验值：347.1565.
化合物2的三氟乙酸盐(R为甲基)(1.35g,3.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF，CAS:68-12-2)(40mL)中，每隔1d依次加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(CAS:7087-68-5，英文名称为N,N-Diisopropylethylamine)(1.7mL,9.70mmol)与1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(1.42g,9.70mmol)，一共加入3次。室温反应5d。加入水后分别用乙酸乙酯洗3次，二氯甲烷洗三次，再用甲醇/乙酸乙酯＝1:8重结晶3次。得产物(1.12g,收率100％)。
Laninamivir的辛酸酯CS-8958可以参考专利(WO 2008/126943)对Laninamivir酯化合成。
Claims (10)
1.一种化合物26的合成方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物11与丙酮酸甲酯进行迈克尔加成反应，得到化合物26；
其中，R4为氨基保护基，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧基羰基或对甲苯磺酰基。
2.如权利要求1所述的化合物26的合成方法，其特征在于，在制备化合物26的方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂和卤代芳烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物11的体积质量比为1mL/g～100mL/g；
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的催化剂为如cat.1～cat.13所示的任一催化剂：
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的催化剂与所述的化合物11的摩尔比为0.01:1～0.2:1；
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的丙酮酸甲酯与所述的化合物11的摩尔比为1:1～1:10；
和/或，所述的迈克尔加成反应的温度为-10℃～40℃；
和/或，制备化合物26的方法包括以下步骤：在化合物11与有机溶剂的溶液中，依次加入催化剂和丙酮酸甲酯，进行迈克尔加成反应得到所述的化合物26。
3.如权利要求2所述的化合物26的合成方法，其特征在于，在制备化合物26的方法中，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯和/或均三甲苯；
和/或，在制备化合物26的方法中，当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和/或，在制备化合物26的方法中，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为乙醚和/或苯甲醚；
和/或，在制备化合物26的方法中，当所述的有机溶剂为烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂为正己烷；
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物11的体积质量比为1mL/g～10mL/g；
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的催化剂为如Jacobsen催化剂；
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的催化剂与所述的化合物11的摩尔比为0.03:1～0.1:1；
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的丙酮酸甲酯与所述的化合物11的摩尔比为1:3～1:10；
和/或，所述的迈克尔加成反应的温度为0℃～30℃。
4.如权利要求3所述的化合物26的合成方法，其特征在于，在制备化合物26的方法中，当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂时，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷和/或四氯化碳；
和/或，在制备化合物26的方法中，所述的迈克尔加成反应的温度为20℃～30℃。
5.一种化合物27的合成方法，其包括下述步骤：在质子性溶剂中，将化合物26与还原剂进行还原反应，得到化合物27；
其中，R4为氨基保护基，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧基羰基或对甲苯磺酰基。
6.如权利要求5所述的化合物27的合成方法，其特征在于，在制备化合物27的方法中，所述的化合物26按照权利要求1～4中任一项所述的化合物26的合成方法制得；
和/或，在制备化合物27的方法中，R4为叔丁氧羰基；
和/或，在制备化合物27的方法中，所述的质子性溶剂为醇类溶剂；
和/或，在制备化合物27的方法中，所述的质子性溶剂与所述的化合物26的体积质量比为1mL/g～100mL/g；
和/或，在制备化合物27的方法中，所述的还原剂为碱金属硼氢化物；
和/或，在制备化合物27的方法中，所述的还原剂与所述的化合物26的摩尔比为0.4:1～10:1；
和/或，在制备化合物27的方法中，所述的还原反应的温度为0℃～40℃；
和/或，在制备化合物27的方法中，制备化合物27的方法包括以下步骤：在化合物26与质子性溶剂形成的溶液中，加入硼氢化钠，进行还原反应得到所述的化合物27。
7.如权利要求6所述的化合物27的合成方法，其特征在于，在制备化合物27的方法中，当所述的质子性溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，在制备化合物27的方法中，所述的质子性溶剂与所述的化合物26的体积质量比为20mL/g～40mL/g；
和/或，在制备化合物27的方法中，当所述的还原剂为碱金属硼氢化物时，所述的碱金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种；
和/或，在制备化合物27的方法中，所述的还原剂与所述的化合物26的摩尔比为0.4:1～1:1；
和/或，在制备化合物27的方法中，所述的还原反应的温度为20℃～30℃。
8.一种化合物28的合成方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将化合物27与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到化合物28；
其中，R4为氨基保护基，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧基羰基或对甲苯磺酰基。
9.如权利要求8所述的化合物28的合成方法，其特征在于，所述的化合物27按照权利要求5～7中任一项所述的化合物27的合成方法制得。
10.一种化合物26或27，其结构式如下所示：
其中，R4为氨基保护基，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧基羰基或对甲苯磺酰基；较佳地为叔丁氧羰基。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310408033 | 2013-09-09 | ||
| CN2013104080335 | 2013-09-09 | ||
| CN201410455823.3A CN104418876B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410455823.3A Division CN104418876B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111116533A true CN111116533A (zh) | 2020-05-08 |
| CN111116533B CN111116533B (zh) | 2022-11-22 |
Family
ID=52627829
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910533416.2A Active CN111018901B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| CN201410455823.3A Active CN104418876B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| CN201910532524.8A Active CN111116567B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| CN201910532525.2A Active CN111116533B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910533416.2A Active CN111018901B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| CN201410455823.3A Active CN104418876B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| CN201910532524.8A Active CN111116567B (zh) | 2013-09-09 | 2014-09-09 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (4) | CN111018901B (zh) |
| WO (1) | WO2015032357A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109704944B (zh) * | 2018-12-25 | 2022-01-07 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种由香茅醛制备薄荷酮的方法及用于该方法的催化剂体系 |
| CN111423351B (zh) * | 2019-01-09 | 2024-03-29 | 中国科学技术大学 | 手性铜复合物及其制备方法和应用 |
| CN110194757A (zh) * | 2019-06-12 | 2019-09-03 | 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） | 一种高烯丙醇化合物的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1184108A (zh) * | 1990-04-24 | 1998-06-10 | 比奥塔科学管理有限公司 | 抗病毒化合物 |
| CN101679339A (zh) * | 2007-04-11 | 2010-03-24 | 第一三共株式会社 | 制备神经氨酸衍生物的方法 |
| WO2010061182A2 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
| CN101921251A (zh) * | 2010-09-21 | 2010-12-22 | 仙居县圃瑞药业有限公司 | 扎那米韦中间体的精制工艺方法 |
| KR20110103711A (ko) * | 2010-03-15 | 2011-09-21 | 한미약품 주식회사 | 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0823428B1 (en) * | 1996-07-22 | 2002-01-02 | Sankyo Company Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| JP3209946B2 (ja) * | 1996-07-22 | 2001-09-17 | 三共株式会社 | ノイラミン酸誘導体 |
| CN1293502C (zh) * | 1999-06-30 | 2007-01-03 | 倾向探测公司 | 用于监控网络流量的方法和设备 |
| ES2307776T3 (es) * | 2001-09-07 | 2008-12-01 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Intermedios para preparar conjugados inhibidores de la neuraminidasa. |
| JP2009132650A (ja) * | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Univ Of Tokyo | イソオキサゾリジン化合物 |
| CN101787008A (zh) * | 2009-01-23 | 2010-07-28 | 中国科学院上海药物研究所 | N-乙酰神经氨酸类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN101735140A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-06-16 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性胺基化合物、合成方法及其抗流感药物达菲中间体的用途 |
| EP2678324A1 (en) * | 2011-02-24 | 2014-01-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of zanamivir |
| EP2792676A4 (en) * | 2011-12-16 | 2015-10-07 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PROCESS FOR PREPARING NEURAMINE ACID DERIVATIVES |
-
2014
- 2014-09-09 CN CN201910533416.2A patent/CN111018901B/zh active Active
- 2014-09-09 CN CN201410455823.3A patent/CN104418876B/zh active Active
- 2014-09-09 CN CN201910532524.8A patent/CN111116567B/zh active Active
- 2014-09-09 CN CN201910532525.2A patent/CN111116533B/zh active Active
- 2014-09-09 WO PCT/CN2014/086112 patent/WO2015032357A1/zh active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1184108A (zh) * | 1990-04-24 | 1998-06-10 | 比奥塔科学管理有限公司 | 抗病毒化合物 |
| CN101679339A (zh) * | 2007-04-11 | 2010-03-24 | 第一三共株式会社 | 制备神经氨酸衍生物的方法 |
| WO2010061182A2 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
| KR20110103711A (ko) * | 2010-03-15 | 2011-09-21 | 한미약품 주식회사 | 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법 |
| CN101921251A (zh) * | 2010-09-21 | 2010-12-22 | 仙居县圃瑞药业有限公司 | 扎那米韦中间体的精制工艺方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHAOLIN ZHU ET AL.: "Organocatalytic Michael Addition of Aldehydes to Protected 2-Amino-1-Nitroethenes:The Practical Syntheses of Oseltamivir (Tamiflu)and Substituted 3-Aminopyrrolidines", 《COMMUNICATIONS》 * |
| VIKTORIA HAJZER ET AL.: "Enantioselective Michael Addition of the 2-(1-Ethylpropoxy)acetaldehyde to N-[(1Z)-2-Nitroethenyl]acetamide-optimization of the Key Step in the Organocatalytic Oseltamivir Synthesis", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111018901A (zh) | 2020-04-17 |
| WO2015032357A1 (zh) | 2015-03-12 |
| CN111116567A (zh) | 2020-05-08 |
| CN111018901B (zh) | 2021-09-03 |
| CN111116567B (zh) | 2023-10-10 |
| CN111116533B (zh) | 2022-11-22 |
| CN104418876A (zh) | 2015-03-18 |
| CN104418876B (zh) | 2019-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2000109497A (ja) | スピロ環式ｃ―グリコシド | |
| KR100426030B1 (ko) | 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 | |
| CN111018901B (zh) | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 | |
| KR100634249B1 (ko) | 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법 | |
| WO2009074020A1 (en) | Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof | |
| CN114716497A (zh) | 一种制备脱氧胆酸的方法 | |
| AU2003256861B2 (en) | Methods and compositions for converting taxane amides to paclitaxel or other taxanes | |
| JPS6219438B2 (zh) | ||
| CN109096098B (zh) | 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法 | |
| WO2020155613A1 (zh) | 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN107216360B (zh) | 一种制备索利霉素的方法 | |
| WO2003070684A1 (fr) | Procede de production d'un ester d'acide oligolactique a chaine | |
| JP3726996B2 (ja) | サイトキサゾンの合成方法 | |
| KR101068230B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법, 그 중간체 및 이의 제조방법 | |
| CN101654426A (zh) | 制备伊洛马司他的方法 | |
| JP2832356B2 (ja) | ハイグロマイシン類の合成中間体および製造法 | |
| JPH1059994A (ja) | シアル酸誘導体の製造方法 | |
| JP6205530B2 (ja) | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 | |
| CN112574033A (zh) | 1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的合成方法 | |
| CN115850108A (zh) | 17-羟基辣椒素及其标记物的合成方法 | |
| CN109232314A (zh) | 一种多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法 | |
| CN117142996A (zh) | 单胺基抑制剂类中间体及其合成方法与应用 | |
| KR100367201B1 (ko) | 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 중간체의제조방법 | |
| US8471043B2 (en) | Platensimycin derivatives, their intermediates, and process for preparing the same, and new process for preparing platensimycin | |
| CN113683539A (zh) | 一种聚酮中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 200032 No. 345, Lingling Road, Shanghai, Xuhui District Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Country or region after: China Patentee after: Lianhua Angjian (Zhejiang) Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 200032 No. 345, Lingling Road, Shanghai, Xuhui District Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Country or region before: China Patentee before: LIANHE CHEMICAL TECHNOLOGY (TAIZHOU) Co.,Ltd. |