CN109232314A - 一种多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法 - Google Patents

一种多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代2‑环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法。本发明的技术方案要点为：将4‑氯乙酰乙酸乙酯和丙二腈（或氰乙酸乙酯）溶于有机溶剂中，然后加入碱，室温下反应20分钟，然后加入取代1,2‑联烯酮，升温至80℃，继续反应1.5小时。TLC监测反应，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩、快速柱层析即制得多取代2‑环戊烯基乙酸乙酯类化合物。本发明利用简便易得的链状起始原料，通过分子的缩合反应，首次、直接合成了多取代2‑环戊烯基乙酸乙酯类化合物，避免了环状起始原料的制备。此外，该方法还具有反应条件温和，不需要昂贵的金属催化剂和特殊试剂，起始原料制备方便或可以直接购买，价格很便宜，操作简单方便，产物收率高，易分离纯化的优点。

Description

一种多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法。
背景技术
多取代环戊烯乙酸酯单元广泛存在于天然产物中，具有广谱的生物活性，许多的药物的先导化合都含有环戊烯单元物。这些先导化合物具有抗真菌、抗HIV病毒等活性，或者可以用作凝血酶抑制剂、COX-2抑制剂、核苷类抗体等。另外，含有环戊烯乙酸酯单元的化合物也是功能材料和有机合成中的重要中间体。但是这类化合物的合成往往需要贵金属作为催化剂，反应步骤多，操作麻烦等缺点。到目前为止，还没有文献报导该类化合物的合成。
发明内容
本发明解决的技术问题是首次提供了一种多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，该方法具有起始原料简单易制备，无需昂贵的金属催化剂和试剂，产率高，反应条件温和且操作简便的优点。
本发明的技术方案为：一种多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于主要以1,2-联烯酮、4-氯乙酰乙酸乙酯和丙二腈（或氰乙酸乙酯）等化合物为原料，该合成方法中的反应方程式为：
其中R1为取代苯基、1-萘基或苯乙基； R2为氰基（CN）或乙氧羰基（CO2Et）。
本发明所述的取代苯基苯环上的取代基为甲基、氰基、甲氧基、二甲氧基、氯、二氯或溴基，取代基的位置为苯环上的邻位、间位或对位。
本发明所述的多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法的具体步骤为：将4-氯乙酰乙酸乙酯和丙二腈（或氰乙酸乙酯）溶于有机溶剂中，然后加入碱，室温下反应20分钟，然后加入取代1,2-联烯酮，升温至80℃，继续反应1.5小时。TLC监测反应，反应完毕后，冷却至室温，加饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩、快速柱层析即制得多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物。
本发明所述的4-氯乙酰乙酸乙酯、丙二腈（或氰乙酸乙酯）、1, 2-联烯酮类化合物和碱的投料物质的量比为1:1:1:1.2。
本发明所述的碱为碳酸钾或碳酸铯，所述的有机溶剂为丙酮或乙腈。
本发明所述的有机溶剂的用量为每毫摩尔1,2-联烯酮类化合物用6 mL有机溶剂。
本发明首次提供了一种一步制取多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的方法，具有以下优点：1）反应条件温和，室温下即可有效反应；2）不需要昂贵的金属催化剂和特殊试剂；3）起始原料1,2-联烯酮类化合物的制备方便，丙二腈、腈乙酸乙酯和4-氯乙酸乙酯均可直接购买，价格很便宜；4）不需要特别操作技术，简单方便，“一锅”反应，产物收率高，易分离纯化。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例 1
在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2a（0.5 mmol，72.0 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL×3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-苯甲酰基环戊烯基））乙酸乙酯（3a, 133.5 mg, 79%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.82 (d, AB Syst. J = 16.4 Hz, 1H), 2.98 (d,AB Syst. J = 16.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 4.43 (s, 1H),7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.6, 14.0, 41.9, 42.2, 48.1, 61.4, 83.8, 113.9,114.1, 129.2, 129.8, 134.8, 136.3, 136.7, 145.4, 170.9, 194.6. HRMS (ESI):calcd for C19H19N2O4 [M+H]+: 339.1345; found: 339.1351。
实施例 2
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL丙酮，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2a（0.5 mmol，72.0 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时，得产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-苯甲酰基环戊烯基））乙酸乙酯（3a, 125.4mg, 74%）。
实施例 3
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸铯（0.6 mmol，195.5 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2a（0.5 mmol，72.0 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时，得产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-苯甲酰基环戊烯基））乙酸乙酯（3a, 122.0mg, 72%）。
实施例4
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2b（0.5 mmol，97.1 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-α-萘甲酰基环戊烯基））乙酸乙酯（3b, 135.8 mg, 70%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.14-2.94 (m, 4H),4.16-4.11 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13CNMR (100MHz, CDCl3) δ: 13.7, 14.0, 42.1, 42.3, 47.7, 61.3, 83.9, 113.9, 114.0, 124.7,125.3, 127.1, 128.8, 129.1, 130.1, 132.9, 133.4, 134.0, 135.1, 138.5, 146.7,170.9, 195.9. HRMS (ESI): calcd for C23H21N2O4 [M+H]+: 389.1501; found:389.1504。
实施例5
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2c（0.5 mmol，89.3 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（3’-氯苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3c, 141.4 mg, 76%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.02-2.80 (m,4H), 4.16-4.02 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H). 13CNMR(100 MHz, CDCl3) δ: 13.6, 14.0, 41.9, 42.0, 48.2, 61.5, 83.7, 113.8, 113.9,128.3, 129.1, 130.5, 134.7, 135.5, 137.1, 137.8, 145.2, 171.0, 193.3. HRMS(ESI): calcd for C19H18ClN2O4 [M+H]+: 373.0955; found: 373.0961。
实施例 6
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2d（0.5 mmol，106.6 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（2’,4’-二氯苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3d, 146.2 mg, 72%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.78(d, AB Syst. J = 15.2 Hz, 1H), 2.88 (d, AB Syst. J = 16.0 Hz, 1H), 2.98 (d,AB Syst. J = 14.4 Hz, 1H), 3.09 (d, AB Syst. J = 16.4 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m,2H), 4.22 (s, 1H), 7.40 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.5, 14.1,42.2, 42.3, 47.6, 61.4, 83.7, 113.5, 113.6, 128.0, 131.2, 132.2, 133.3,135.1, 139.5, 140.9, 145.0, 170.7, 192.1. HRMS (ESI): calcd for C19H17Cl2N2O4[M+H]+: 407.0565; found: 407.0572。
实施例 7
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2e（0.5 mmol，111.5 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得白色固体产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（2’-溴苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3e, 156.0 mg, 75%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.91 (d, ABSyst. J = 16.4 Hz, 1H), 2.95 (d, AB Syst. J = 15.2 Hz, 1H), 3.03 (d, AB Syst.J = 14.8 Hz, 1H), 3.12 (d, AB Syst. J = 16.0 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 3H),7.49-7.39 (m, 2H), 7.58 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.5, 14.1, 42.4, 42.5, 47.4, 61.4, 83.8,113.5, 113.6, 120.0, 128.2, 130.9, 133.5, 134.4, 139.0, 141.7, 144.7, 170.5,193.9. HRMS (ESI): calcd for C19H18BrN2O4 [M+H]+: 417.0450; found: 417.0457。
实施例 8
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2f（0.5 mmol，11.5 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（3’-溴苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3f, 143.5 mg, 69%）。该化合物的表征数据：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.01-2.80 (m, 4H),4.14-4.04 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.4Hz 1H), 8.02 (s, 1H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.5, 14.0, 41.9, 42.1, 48.2,61.5, 83.7, 113.8, 113.9, 123.5, 128.8, 130.7, 132.0, 137.1, 137.5, 138.0,145.2, 170.9, 193.2. HRMS (ESI): calcd for C19H18BrN2O4 [M+H]+: 417.0450;found: 417.0458。
实施例 9
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2g（0.5 mmol，84.6 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（4’-氰基苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3g, 128.8 mg, 71%）。该化合物的表征数据如下：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.01-2.81 (m,4H), 4.14-4.04 (m, 2H), 4.39 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J =7.6 Hz, 2H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.6, 14.0, 41.89, 41.91, 48.3, 61.6,83.7, 113.7, 113.8, 117.6, 130.1, 132.9, 137.6, 139.2, 145.1, 171.1, 193.3.HRMS (ESI): calcd for C20H18N3O4 [M+H]+: 364.1297; found: 364.1291。
实施例 10
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2h（0.5 mmol，126.5 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得无色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（5’-甲氧基-2’-溴基苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3h, 182.8 mg, 82%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H),2.89 (d, AB Syst. J = 16.4 Hz, 1H), 2.94 (d, AB Syst. J = 14.4 Hz, 1H), 3.02(d, AB Syst. J = 14.0 Hz, 1H), 3.10 (d, AB Syst. J = 16.0 Hz, 1H), 3.80 (s,3H), 4.17-4.07 (m, 3H), 6.94 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.5, 14.1,42.4, 42.5, 47.3, 55.8, 61.3, 83.8, 110.0, 113.59, 113.61, 115.7, 119.8,135.1, 139.6, 141.9, 144.5, 159.4, 170.5, 193.7. HRMS (ESI): calcd forC20H20BrN2O5 [M+H]+: 447.0506; found: 447.0511。
实施例 11
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2i（0.5 mmol，79.1 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（3’-甲基苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3i, 112.6 mg, 64%）。该化合物的表征数据如下：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.42 (s, 3H),2.81 (d, AB Syst. J = 16.8 Hz, 1H), 2.98 (d, AB Syst. J = 15.6 Hz, 1H), 2.99(s, 2H), 4.13-4.02 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.5, 14.0, 21.3, 30.9,41.9, 42.2, 48.1, 61.3, 83.8, 113.9, 114.1, 127.5, 129.0, 129.7, 135.7,136.3, 136.5, 139.2, 145.5, 170.8, 194.7. HRMS (ESI): calcd for C20H21N2O4 [M+H]+: 353.1501; found: 353.1505。
实施例 12
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2j（0.5 mmol，79.1 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（4’-甲基苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3j, 146.1 mg, 83%）。该化合物的表征数据如下：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.43 (s, 3H),2.80 (d, AB Syst. J = 16.8 Hz, 1H), 2.96 (d, AB Syst. J = 17.6 Hz, 1H), 2.99(s, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 8.0Hz, 2H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.5, 14.0, 21.9, 41.9, 42.2, 48.1,61.3, 83.8, 114.0, 114.2, 129.9, 130.0, 133.8, 136.2, 145.6, 146.2, 170.8,194.1. HRMS (ESI): calcd for C20H21N2O4 [M+H]+: 353.1501; found: 353.1505。
实施例 13
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2k（0.5 mmol，87.1mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 4/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（4’-甲氧基苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3k, 126.9 mg, 69%）。该化合物的表征数据如下：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.98-2.76 (m,4H), 3.88 (s, 3H), 4.12-4.01 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.4, 14.0, 41.9, 42.2,48.1, 55.7, 61.3, 83.8, 114.1, 114.2, 114.4, 129.2, 132.4, 135.6, 145.6,165.1, 170.8, 192.7. HRMS (ESI): calcd for C20H21N2O5 [M+H]+: 369.1450; found:369.1442。
实施例 14
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入丙二腈（1a，1 mmol，33.0 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3 mg），室温搅拌20分钟，然后加入2l（0.5 mmol，102.1 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得无色油状产物2-（2-（3-甲基-4,4-二氰基-1-羟基-2-（3’, 3’-二甲氧基苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3l, 121.4 mg, 61%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H),2.77 (d, AB Syst. J = 16.4 Hz, 1H), 2.93 (d, AB Syst. J = 16.8 Hz, 1H), 2.97(s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.11-4.01 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H). 13CNMR (100 MHz,CDCl3) δ: 13.4, 14.0, 41.8, 42.2, 48.3, 56.0, 56.2, 61.3, 83.7, 110.5, 114.1,114.2, 126.2, 129.3, 135.5, 145.7, 149.5, 155.0, 170.9, 192.7. HRMS (ESI):calcd for C21H23N2O6 [M+H]+: 399.1556; found: 399.1550。
实施例 15
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入氰乙酸乙酯（1b，1 mmol， 56.5mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3mg），室温搅拌20分钟，然后加入2a（0.5 mmol，72.0 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得黄色油状产物2-（2-（3-甲基-4-二氰基-4-乙氧羰基-1-羟基-2-苯甲酰基环戊烯基））乙酸乙酯（3m, 128.9 mg, 67%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz,3H),1.69 (s, 3H), 2.82 (d, AB Syst. J = 14.4 Hz, 1H), 2.85 (d, AB Syst. J =14.0 Hz, 1H), 2.96 (d, AB Syst. J = 15.2 Hz, 1H), 2.97 (d, AB Syst. J = 15.2Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 7.49 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H). 13CNMR (100 MHz,CDCl3) δ: 13.8, 14.0, 43.1, 47.5, 55.5, 61.0, 63.8, 84.3, 117.6, 128.9,129.8, 134.4, 136.8, 139.6, 144.3, 167.2, 171.4, 195.7. HRMS (ESI): calcd forC21H24NO6 [M+H]+: 386.1604; found: 386.1599。
实施例 16
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入氰乙酸乙酯（1b，1 mmol，56.5 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3mg），室温搅拌20分钟，然后加入2b（0.5 mmol，97.1 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）得无色油状产物2-（2-（3-甲基-4-二氰基-4-乙氧羰基-1-羟基-2-（α-萘甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3n, 165.3 mg, 76%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H),1.36 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.85 (d, AB Syst. J = 14.4 Hz, 1H), 2.97 (d, AB Syst.J = 15.6 Hz, 1H), 3.05 (d, AB Syst. J = 14.8 Hz, 1H), 2.12 (d, AB Syst. J =15.6 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H),7.59-7.52 (m, 2H), 7.65 (td, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (td, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.93, 13.99, 14.0, 43.2,47.0, 55.7, 61.0, 63.7, 84.3, 117.5, 124.8, 125.4, 126.9, 128.6, 128.7,130.2, 132.4, 133.9, 134.3, 134.5, 142.0, 145.6, 167.1, 171.2, 197.0. HRMS(ESI): calcd for C25H26NO6 [M+H]+: 436.1760; found: 436.1766。
实施例 17
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入氰乙酸乙酯（1b，1 mmol，56.5 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3mg），室温搅拌20分钟，然后加入2d（0.5 mmol，106.5 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得无色油状产物2-（2-（3-甲基-4-二氰基-4-乙氧羰基-1-羟基-2-（2’,4’-二氯苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3o, 183.5 mg, 81%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.74 (d, AB Syst. J = 14.8 Hz, 1H), 2.88 (d,AB Syst. J = 15.6 Hz, 1H), 2.98 (d, AB Syst. J = 14.8 Hz, 1H), 3.06 (d, ABSyst. J = 15.6 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 3H), 7.36 (dd, J 1 =8.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0Hz, 1H).13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.7, 14.0, 14.1, 43.2, 46.7, 55.9, 61.1, 63.9,84.2, 117.2, 127.9, 130.9, 132.1, 133.1, 135.9, 138.8, 144.0, 144.7, 166.6,171.1, 193.1. HRMS (ESI): calcd for C21H22Cl2NO6 [M+H]+: 454.0824; found:454.0829。
实施例 18
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入氰乙酸乙酯（1b，1 mmol，56.5 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3mg），室温搅拌20分钟，然后加入2g（0.5 mmol，84.5 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得无色油状产物2-（2-（3-甲基-4-二氰基-4-乙氧羰基-1-羟基-2-（4’-氰基苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3p, 123.3 mg, 60%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J =6.8 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.80 (d, AB Syst. J = 14.0 Hz, 1H), 2.86 (d, ABSyst. J = 15.6 Hz, 1H), 2.90 (d, AB Syst. J = 13.6 Hz, 1H), 2.97 (d, AB Syst.J = 16.0 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 7.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ:13.8, 14.0, 42.8, 47.6, 55.4, 61.2, 63.9, 84.3, 117.3, 117.7, 130.1, 132.8,139.8, 140.5, 143.9, 166.9, 171.6, 194.3. HRMS (ESI): calcd for C22H23N2O6 [M+H]+: 411.1556; found: 411.1562。
实施例 19
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入氰乙酸乙酯（1b，1 mmol，56.5 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3mg），室温搅拌20分钟，然后加入2h（0.5 mmol，126.0 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得无色油状产物2-（2-（3-甲基-4-二氰基-4-乙氧羰基-1-羟基-2-（5’-甲氧基-2’-溴苯甲酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3q, 189.8 mg, 77%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.73 (d, AB Syst. J = 14.0 Hz, 1H), 2.91(d, AB Syst. J = 15.6 Hz, 1H), 3.04 (d, AB Syst. J = 14.8 Hz, 1H), 3.09 (d,AB Syst. J = 15.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (s,1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ:13.8, 14.0, 14.1, 43.2, 46.4, 55.7, 56.2, 60.9, 63.8, 84.3, 109.8, 115.5,117.2, 119.4, 134.9, 140.4, 143.4, 145.9, 159.3, 166.6, 171.0, 194.7. HRMS(ESI): calcd for C22H25BrNO7 [M+H]+: 494.0814; found: 494.0820。
实施例 20
按实施例1所述的方法，在10 mL的圆底烧瓶中加入氰乙酸乙酯（1b，1 mmol，56.5 mg），碳酸钾（0.6 mmol，82.8 mg）和3 mL乙腈，接着加入4-氯乙酰乙酸乙酯（0.5 mmol，82.3mg），室温搅拌20分钟，然后加入2m（0.5 mmol，86.1 mg），升高反应温度至80℃，继续搅拌1.5小时。TLC监测反应，待反应完全，反应混合物冷却至室温，加入3 mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL× 3），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得无色油状产物2-（2-（3-甲基-4-二氰基-4-乙氧羰基-1-羟基-2-（3’-苯基丙酰基）环戊烯基））乙酸乙酯（3r, 161.0 mg, 78%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.90-2.63 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 3.07-3.03(m, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34-4.23 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 3H),7.29-7.26 (m, 2H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 13.7, 14.0, 14.1, 29.4, 43.2,45.6, 46.8, 55.7, 61.1, 61.12, 63.8, 83.9, 117.5, 126.2, 126.3, 128.4, 128.5,128.6, 140.6. HRMS (ESI): calcd for C23H28NO6 [M+H]+: 414.1917; found:414.1910。

Claims (9)

1.一种多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于主要以1,2-联烯酮、4-氯乙酰乙酸乙酯和丙二腈（或氰乙酸乙酯）等化合物为原料，该合成方法中的反应方程式为：
其中R1为取代苯基、1-萘基或苯乙基； R2为氰基（CN）或乙氧羰基（CO2Et）。
2.根据权利要求1所述的多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将4-氯乙酰乙酸乙酯和丙二腈（或氰乙酸乙酯）溶于有机溶剂中，然后加入碱，室温下反应20分钟，然后加入取代1,2-联烯酮，升温至80℃，继续反应1.5小时，即制得多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物。
3.根据权利要求2所述的多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的4-氯乙酰乙酸乙酯、丙二腈（或氰乙酸乙酯）、1, 2-联烯酮类化合物和碱的投料物质的量比为1:1:1:1.2。
4.根据权利要求2所述的多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为丙酮或乙腈。
5.根据权利要求2所述的多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾或碳酸铯。
6.根据权利要求2所述的多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂的用量为每毫摩尔芳基 1,2-联烯酮类化合物用6 mL有机溶剂。
7.根据权利要求1所述的多取代2-环戊烯基乙酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的R1基为苯基、取代苯基、1-萘基和苯乙基。
8.根据权利要求1所述的取代苯基联烯酮苯环上的取代基为甲基、氰基、甲氧基、二甲氧基、氯、二氯或溴基，取代基的位置为苯环上的邻位、间位或对位。
9.根据权利要求1所述的R2基为氰基（CN）或乙氧羰基（CO2Et）。
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