CN112574033A - 1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的合成方法 - Google Patents

1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于天然药物合成领域，首次公开了一种以3‑甲基水杨酸和对二甲苯为原料，先将3‑甲基水杨酸用乙酰氯酰化制得3‑甲基乙酰水杨酸，再以醋酸钯为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，N‑乙酰‑L‑异亮氨酸、二甲基亚砜和三氟甲磺酸为络合剂，将3‑甲基乙酰水杨酸与对二甲苯反应合成1‑羟基‑2，5，8‑三甲基‑9‑芴酮的方法。

Description

1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的合成方法
技术领域
本发明属于天然药物合成领域，尤其涉及1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的合成方法。
背景技术
天然芴酮类化合物主要来源于石斛、竹叶兰、马齿苋、雷公藤等植物中，具有抗肿瘤，抗病毒，抗氧化、抗菌，抗炎等多种生物活性。1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮为雷公藤中首次发现的天然芴酮类化合物（1-hydroxy-2,5,8-trimethyl-9-fluorenone fromTripterygium wilfordii[J]. Phytochemistry, 1994, 36(2): 477-479.），我们研究发现雷公藤红素加热分解可产生1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮，该化合物具有明显的抗炎活性，同时表明其毒性比雷公藤红素毒性小，值得深入研究（中国专利CN201710436274.9）。但是1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮在雷公藤中的含量非常低，从雷公藤中分离纯化、大规模制备该化合物非常困难而且成本很高。为解决天然1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮来源困难问题，为其进一步开发研究奠定基础。本发明首次公开了一种以廉价易得的3-甲基水杨酸和对二甲苯为原料，先将3-甲基水杨酸用乙酰氯酰化制得3-甲基乙酰水杨酸，再以醋酸钯为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，N-乙酰-L-异亮氨酸、二甲基亚砜和三氟甲磺酸为络合剂，将3-甲基乙酰水杨酸与对二甲苯反应合成1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的方法。该合成方法操作方便、收率较高、成本低廉、适合1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的大规模制备。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作方便、收率较高、成本低廉、适合大规模制备的1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮（结构见式Ⅰ）合成方法。
Figure 934521DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ：1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮结构。
本发明通过以下合成步骤来实现：
（1）3-甲基乙酰水杨酸的制备：以二氯甲烷为溶剂，三乙胺和4-二甲氨基吡啶为缚酸剂，将3-甲基水杨酸与乙酰氯反应，制得3-甲基乙酰水杨酸。
（2）1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的制备：以醋酸钯为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，N-乙酰-L-异亮氨酸、二甲基亚砜和三氟甲磺酸为络合剂，将3-甲基乙酰水杨酸与对二甲苯反应，制得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮。
反应方程式见式Ⅱ。
Figure 664711DEST_PATH_IMAGE003
式Ⅱ：反应方程式。
我们对比研究发现（见比较例1—4），同样条件下，以醋酸钯为催化剂，过硫酸钠为氧化剂，N-乙酰-L-异亮氨酸、二甲基亚砜和三氟甲磺酸为络合剂，直接将3-甲基水杨酸与对二甲苯反应，得不到目标化合物1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮，这表明对于该反应，3-甲基水杨酸的乙酰化是必需的。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1：
3-甲基乙酰水杨酸的制备：于装有恒压滴液漏斗、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基水杨酸11.0 g和二氯甲烷120 ml，充分搅拌溶解后缓缓加入乙酰氯6.2 ml，控制反应液温度为20℃左右。于恒压滴液漏斗加入二氯甲烷10 ml、三乙胺12 ml和4-二甲氨基吡啶0.55g，配成混合液，随后缓缓滴加混合液，约15 分钟滴完。滴加完毕后加热至回流（40℃左右），回流1.5小时后结束反应。待反应液自然冷却至室温后将其倒入分液漏斗中，加入等体积的7%稀盐酸洗涤3次，再加蒸馏水洗涤3次，将有机相溶液用无水硫酸钠脱水后，减压蒸干，用乙酸乙酯溶解制成热饱和溶液，冷却析出3-甲基乙酰水杨酸11.9 g，经HPLC检测纯度99.6%，产率85.0%（以3-甲基水杨酸计）。
实施例2：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯0.72g（3.2mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯12.7g（120mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:3:0.08。在室温下搅拌5分钟，然后在65℃下加热12小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮4.1g，经HPLC检测纯度99.7%，产率43.2%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
产物1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮结构鉴定：黄色针状固体。根据HR-TOF-MS中的准分子离子峰m/z[M+H]+239.1056(计算值：m/z239.1067)，可确定其分子式C16H14O2，由分子式算出该化合物的不饱和度为10。UV图谱(MeOH)λmaxnm:254、260、358、381、424，显示了芴酮类化合物的紫外吸收特征。1H-NMR谱显示有3个甲基氢信号2.59 (3H，s)，2.50 (3H，s)，2.25 (3H，s)，4个芳香氢信号7.18 (1H，dd，J =7.3，0.7 Hz)，7.11 (1H，d，J =7.8 Hz)，6.99 (1H，d，J =7.3 Hz)，6.93 (1H，d，J =7.8 Hz)，一个活泼氢信号9.18 (1H，s，-OH)。13C-NMR 和 HSQC 谱显示有16个碳信号，包括一个羰基碳信号δ198.8 ，三个甲基碳信号19.84(8-Me)，17.47(5-Me)，14.64(2-Me)，四个芳香次甲基碳信号137.31(C-3)，115.44(C-4)，131.23(C-7)，131.17(C-6)。综合UV、1H-NMR、13C-NMR数据、分子质量、分子不饱和度，可推断该化合物为芴酮类化合物。综合解析1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC（见式Ⅲ）谱，归属波谱数据如下：1H-NMR (600 MHz，CDCl3) δH 9.18 (1H，s，-OH)，7.18 (1H，dd，J =7.3，0.7 Hz，H-3)，7.11 (1H，d，J =7.8 Hz，H-7)，6.99 (1H，d，J =7.3 Hz，H-4)，6.93 (1H，d，J =7.8 Hz，H-6)，2.59 (3H，s，5-Me)，2.50 (3H，s，8-Me)，2.25 (3H，s，2-Me). 13C NMR (151 MHz，CDCl3)δ 198.79(C-9)，156.17(C-1)，142.31(C-8)，141.59(C-11)，137.31(C-3)，136.83(C-7)，136.77(C-12)，131.34(C-6)，131.23(C-13)，131.17(C-5)，127.34(C-2)，117.34(C-10)，115.44(C-4), 19.84(8-Me)，17.47(5-Me)，14.64(2-Me)。以上数据与文献（1-hydroxy-2,5,8-trimethyl-9-fluorenone from Tripterygium wilfordii[J]. Phytochemistry,1994, 36(2): 477-479.）报道的1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮波谱数据基本一致，故鉴定该产物为1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮，结构见式Ⅰ。单晶X衍射测定结构（见式Ⅳ）进一步鉴定该产物为1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮。
Figure 506765DEST_PATH_IMAGE004
式Ⅲ：产物的关键HMBC谱。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅳ：单晶X衍射测定产物的结构。
实施例3：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯0.90g（4mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯21.2g（200mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:5:0.1。在室温下搅拌5分钟，然后在65℃下加热18小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮4.2g，经HPLC检测纯度99.8%，产率44.2%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
实施例4：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯1.08g（4.8mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯17.0g（160mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:4:0.12。在室温下搅拌5分钟，然后在65℃下加热24小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮0.3g，经HPLC检测纯度99.8%，产率3.2%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
实施例5：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯0.90g（4mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯17.0g（160mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:4:0.1。在室温下搅拌5分钟，然后在80℃下加热12小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮8.1g，经HPLC检测纯度99.8%，产率85.3%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
实施例6：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯1.08g（4.8mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯12.7g（120mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:3:0.12。在室温下搅拌5分钟，然后在80℃下加热18小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮1.4g，经HPLC检测纯度99.7%，产率14.7%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
实施例7：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯0.72g（3.2mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯21.2g（200mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:5:0.08。在室温下搅拌5分钟，然后在80℃下加热24小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮0.64g，经HPLC检测纯度99.7%，产率6.7%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
实施例8：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯1.08g（4.8mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯21.2g（200mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:5:0.12。在室温下搅拌5分钟，然后在95℃下加热12小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮4.6g，经HPLC检测纯度99.8%，产率48.4%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
实施例9：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯0.72g（3.2mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯17.0g（160mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:4:0.08。在室温下搅拌5分钟，然后在95℃下加热18小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮1.1g，经HPLC检测纯度99.8%，产率11.6%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
实施例10：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基乙酰水杨酸7.8g（40mmol），醋酸钯0.90g（4mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯12.7g（120mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:3:0.1。在室温下搅拌5分钟，然后在95℃下加热24小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮0.64g，经HPLC检测纯度99.6%，产率6.7%（以3-甲基乙酰水杨酸计）。
比较例1：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基水杨酸6.1g（40mmol），醋酸钯0.72g（3.2mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯12.7g（120mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:3:0.08。在室温下搅拌5分钟，然后在65℃下加热12小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经HPLC对照品检测没有1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮。
比较例2：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基水杨酸6.1g（40mmol），醋酸钯0.90g（4mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯21.2g（200mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:5:0.1。在室温下搅拌5分钟，然后在65℃下加热18小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经HPLC对照品检测没有1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮。
比较例3：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基水杨酸6.1g（40mmol），醋酸钯0.90g（4mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯17.0g（160mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:4:0.1。在室温下搅拌5分钟，然后在80℃下加热12小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经HPLC对照品检测没有1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮。
比较例4：
于装有搅拌器、冷凝管、温度计的250 ml三口烧瓶中加入3-甲基水杨酸6.1g（40mmol），醋酸钯1.08g（4.8mmol），过硫酸钠28.6g，N-乙酰-L-异亮氨酸1.38g，对二甲苯21.2g（200mmol），二甲基亚砜5.7ml和三氟甲磺酸17.6ml，其中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:5:0.12。在室温下搅拌5分钟，然后在95℃下加热12小时，冷却至室温，结束反应。过滤后，滤液经HPLC对照品检测没有1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮。

Claims (2)

1.1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）先将3-甲基水杨酸用乙酰氯酰化制得3-甲基乙酰水杨酸；
（2） 再将3-甲基乙酰水杨酸，醋酸钯，过硫酸钠，N-乙酰-L-异亮氨酸，对二甲苯，二甲基亚砜和三氟甲磺酸加入三口反应瓶中；在室温下搅拌混匀，然后加热一定时间，冷却至室温，结束反应；过滤后，滤液经硅胶柱色谱法纯化得1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮。
2.如权利要求1所述的1-羟基-2，5，8-三甲基-9-芴酮的合成方法，其特征在于：步骤（2）中3-甲基乙酰水杨酸：对二甲苯：醋酸钯的摩尔比为1:3:0.08至1:5:0.12；加热反应温度为65—95℃；反应时间为12—24小时。
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