CN101033213A - 苯丙氨酸－1－甲基－3－丁基－咪唑氨基酸离子液体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯丙氨酸－1－甲基－3－丁基咪唑氨基酸离子液体及其制备方法，其结构式如(I)，制备方法：氯代正丁烷和N－甲基咪唑加热回流合成BMIC；乙酸乙酯和乙腈溶液加热回流、过滤提纯BMIC；阴离子交换树脂中离子交换合成BMIOH；用盐酸对BMIOH进行滴定；取BMIOH溶液，加入到D－苯丙氨酸水溶液中，于冰水浴中搅拌24小时后，除去水份，80℃真空干燥48小时，冷却后加入无水甲醇和乙腈溶液，密封剧烈搅拌12小时，于0～－10℃放置，析出未反应的D－苯丙氨酸，减压过滤后，旋转蒸发除去甲醇和乙腈，得到的产物于温度为80℃下，干燥48小时。本发明是以D－苯丙氨酸和N－甲基咪唑为原料合成，在治疗肿瘤上有药用功效。
Description
技术领域
本发明涉及一种离子液体及其制备方法，特别涉及一种新型氨基酸离子液体及其制备方法。
背景技术
Thomas，W.在Chem.Rev，99(8)：2071-2083，1999中报道，早在1914年，第一个室温离子液体硝酸乙基铵([EtNH3][NO3])就被合成出来。J.S.Wilkes和M.J.Zaworotko在J.Chem.Soc.，Chem.Commun，965-966，1992中报道，他们合成出对水和空气都稳定的离子液体(IL)EMIBF4。此后，许多新的、稳定的离子液体不断被人们合成出来，被称为21世纪“绿色溶剂”。但D.G.Archer等在J.Chem.Eng.Data，50，1484-1491，2005中指出，常用的离子液体，如咪唑的四氟硼酸盐和六氟磷酸盐，在水中容易部分水解并产生一定量的负离子F-，也会对环境造成污染。因此寻找具有生物再生性能的、更加绿色的新一代离子液体就成为该研究领域的一个新的方向。Y.Kou等在Chem.Commun，3562-3564，2005中报道，他们以天然氨基酸为原料，合成了以氨基酸为正离子的离子液体。H.Ohno等人在J.AM.CHEM.SOC.127：2398-2399，2005中报道，他们以1-甲基-3-乙基-咪唑为阳离子，以20种氨基酸为阴离子来合成20种新型室温氨基酸离子液体。这些新型离子液体用作多肽合成中间体和在药物化学、工业化学中的应用前景非常广阔。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的、更加绿色的、无毒、不产生二次污染的、具有药用价值的苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑氨基酸离子液体。
本发明的另一目的是提供一种制备苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑氨基酸离子液体的方法。
发明人用D-苯丙氨酸和1-甲基-3-丁基咪唑来合成氨基酸离子液体。
本发明苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIPhe)氨基酸离子液体的结构式用下式表示：
苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIPhe)氨基酸离子液体的合成步骤如下：
(1)氯化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)的合成：
取摩尔比为1.5∶1～2∶1的氯代正丁烷和N-甲基咪唑，在温度80℃下，加热回流72小时，然后用保鲜膜密闭以隔绝空气，于0～-10℃下，放置7～9小时；过滤出上层淡黄色液体，取白色产物，即为氯化1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)。
氯代正丁烷和N-甲基咪唑最好都经过提纯。在蒸馏装置中分别于78℃和188.5℃收集馏分，得纯品。
(2)氯化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)的提纯
于上述白色产物中加入体积比为2∶1的乙酸乙酯和乙腈溶液，在油浴75℃下进行加热回流，使白色产物完全溶解。用保鲜膜密封后，于0～-10℃下冷却，放置7～9小时，过滤出上层淡黄色液体，得到白色结晶；将白色结晶体捣碎并减压抽滤，抽滤后于真空干燥器中，除去多余溶剂；再加热到50℃，抽真空除去痕量溶剂。
将所得产品收集起来，如需保存则封好，放入有P2O5的真空保干器保存。
乙酸乙酯和乙腈混合溶液的加入量一般为最初氯代正丁烷和N-甲基咪唑总体积的10％。
乙腈和乙酸乙酯最好也进行提纯。乙腈先加氯化钙于回流装置中回流大约半小时，进行干燥，除去大部分水分。再改用蒸馏装置蒸出乙腈，收集81～82℃的馏分。同样的操作以提纯乙酸乙酯，乙酸乙酯为分析纯试剂，用无水CaCl2干燥，然后蒸馏，收集77.1℃的馏分。产品放在盛有3A分子筛的瓶中，并把它们放在干燥器中保存。
(3)氢氧化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIOH)的转换
取1份提纯后的BMIC，加入2～4份的去离子水溶解，加入到OH型阴离子交换树脂中进行离子交换，收集流出的溶液，至检测到氯离子为止，所收集的溶液即为BMIOH溶液；
通常，阴离子交换树脂先用盐酸浸泡，以除去其中的杂质；用去离子水冲洗至中性后，再用NaOH溶液浸泡。同样步骤重复三次，用去离子水将树脂洗到pH值为中性，备用。离子交换柱长度为100cm，内径6cm。前述处理好的离子交换树脂连续流入离子交换柱，注意不将空气带入到树脂间隙。以氢氧化钠冲洗离子交换树脂，流速为10ml/min，用AgNO3-HNO3混合溶液不断进行检测，直到从交换出的液体中检测不到氯离子为止(由于阴离子交换树脂(OH型)在313.15K以上不稳定，配置的NaOH溶液必须在冷却后低于这个温度方可使用)。将树脂以去离子水冲洗至流出的溶液呈中性，离子交换树脂由Cl型最终转换为OH型。
稀释后的BMIC水溶液加入到上述处理好的离子交换柱进行交换，以把氯离子交换为氢氧根离子。批次收集流出的溶液，并以AgNO3-HNO3进行检测，直到流出的液体中出现白色沉淀，检测到氯离子为止。收集的BMIOH稀溶液在323.15K旋转蒸发除去大部分水(该碱液完全除水后不稳定，所以必须以水溶液形式存在)。
(4)取第三步骤中收集的BMIOH溶液适量，用已知浓度的盐酸进行准确滴定；计算出收集的BMIOH溶液的浓度，反应式如下：BMIOH+HCl→BMIC+H2O
(5)取第三步骤中收集的BMIOH溶液，加入到D-苯丙氨酸水溶液中，氢氧化-1-甲基-3-丁基咪唑与D-苯丙氨酸的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5，于冰水浴中搅拌24小时后，旋转蒸发除去水份，然后放入真空烘箱中，80℃真空干燥48小时，冷却后加入体积比为1∶9的无水甲醇和乙腈溶液，密封剧烈搅拌12小时，于0～-10℃放置，析出未反应的D-苯丙氨酸，减压过滤后，旋转蒸发除去甲醇和乙腈，得到的产物于温度为80℃下，干燥48小时，所得产物即为BMIPhe离子液体。
通常，无水甲醇和乙腈溶液的加入量为：BMIOH溶液与无水甲醇和乙腈溶液的体积比是2.3∶1～1.8∶1
干燥时，温度不要超过80℃，因为大多数氨基酸在200℃左右形成焦氨基酸，颜色呈黑色。
过滤时由于离子液体比较粘，在空气中暴露时间长容易吸水，所以采用减压过滤。
产物经元素分析结果如下：C17H25N3O2
％ 计算值 实测值
C 66.62 66.21
H 8.22 8.17
N 13.71 13.58
产物经1H-NMR(DMSO，δ/ppm relative to TMS)验证如下：0.862～0.911(t，3H，J＝7.34，NCH2CH2CH2CH3)，1.202～1.274(m，2H，J＝7.2，NCH2CH2CH2CH3)，1.710～1.758(m，2H，J＝7.2，NCH2CH2CH2CH3)，1.781～1.803(d，2H，J＝6.6，NH2)，2.396～2.517(q，1H，J＝12.1，NH2CH)，2.998～3.043(m，2H，J＝6.75，NH2CHCH2)3.876(s，3H，NCH3)，4.171～4.217(q，2H，J＝6.9，NCH2CH2CH2CH3)，7.122(m，1H，J＝6.3，C6H5 1)，7.143～7.245(q，4H，J＝10.2，C6H5 4)，7.806(s，1H，C(4)H)，7.875(s，1H，C(5)H)，9.857(s，1H，C(2)H)
本发明的有益效果是：室温离子液体具有良好的导电性、较低的熔点、宽阔的电化学窗口和可以忽略的蒸汽压等多种优点，被广泛地开发应用到有机合成的介质、催化、电化学、生物化学、络合物化学、萃取和液晶等诸多领域。由于氨基酸是构建生物机体的众多生物活性大分子之一，是构建细胞、修复组织的基础材料，是一切生命之元，因此氨基酸离子液体具有生物再生性，是更绿色离子液体之一。另外，氨基酸离子液体具有手性，因此，在手性合成上发挥一定作用。所以，氨基酸离子液体在生物学，药学，酶化学和生命科学等领域有广阔应用前景。更为重要的是，D-苯丙氨酸是一种作为神经传导所必需的氨基酸，是传达大脑和神经细胞之间往来信息的化学物质。在人体内会转变为去甲肾上腺素和多巴胺，两者都属于刺激的传导体，可提高身体的灵敏度与活力。D-苯丙氨酸可抑制人体内麻醉剂的衰竭，具有解热镇痛的作用。主要用于生产治疗和防止骨质疏松症、心血管病、抑郁症、Parkinson综合症、抗肿瘤药和糖尿病药等的原料药物，是HIV蛋白酶抑制药的关键中间体，同时也是纳格列钠的中间体。目前，D-苯丙氨酸已广泛用于合成治疗老年痴呆症药物、合成肽类抗疼止痛药、尤其用于肿瘤治疗。许多大公司以D-苯丙氨酸作为原料开发了一系列最新的抗肿瘤药物如百士欣等和糖尿病治疗药物，其中纳格列那已经显示了广阔的应用前景，是D-苯丙氨酸重要的下游产品。因为本发明是以D-苯丙氨酸和N-甲基咪唑为原料合成，咪唑的药用价值已得到认可并已大量应用，而且D-苯丙氨酸和1-甲基-3-丁基咪唑益离子形式存在，更易于人体的吸收。本发明在治疗肿瘤上有药用功效。
具体实施方式：
实施例1
原料：氯代正丁烷 分析纯
提纯：氯代正丁烷在蒸馏装置中于78℃收集馏分，得纯品
N-甲基咪唑 分析纯
提纯：N-甲基咪唑在蒸馏装置中于188.5℃收集馏分，得纯品
乙腈 分析纯
提纯：乙腈先加氯化钙于回流装置中回流大约半小时，进行干燥，除去大部分水分。再改用蒸馏装置蒸出乙腈，收集81～82℃的馏分。产品放在盛有3A分子筛的瓶中，并在干燥器中保存
乙酸乙酯 分析纯
提纯：乙酸乙酯用无水CaCl2干燥，然后蒸馏，收集77.1℃的馏分。产品放在盛有3A分子筛的瓶中，并在干燥器中保存。
D-苯丙氨酸 分析纯
1、氯化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)合成
在500mL标准回流装置中加入177.2g(1.91mol)氯代正丁烷和103.1g(1.26mol)N-甲基咪唑，加热进行温和回流。采用硅油油浴加热，设定回流温度80℃，回流冷凝管上有一个内装无水氯化钙的干燥管与大气连通，连续回流72小时。然后将烧瓶用保鲜膜密闭以隔绝空气，于-8℃，放置8小时。烧瓶中有大量白色产物，上层有少量淡黄色液体，倾倒出淡黄色液体，烧瓶中产生大量白色产物，即为粗品BMIC，产量271.16g。
2、氯化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIC)的提纯
在烧瓶中加入体积比为2∶1的乙酸乙酯和乙腈共30毫升，在油浴75℃下进行加热回流，使白色产物完全溶解。用保鲜膜密封后，放置烧瓶于-8℃中冷却进行重结晶，放置8小时。烧瓶底有大量白色产物，上层有淡色液体，倾倒出上层液体，得到白色结晶。
将白色晶体捣碎并进行抽滤，布氏漏斗外用保鲜膜封闭以隔绝空气并减压抽滤。抽干后迅速将晶体转移到烧杯中并将之放到真空干燥器中，用抽真空办法除去多余溶剂后，再加热到50℃，抽真空除去痕量溶剂，得提纯后产物BMIC，产量265.43g。
3、氢氧化-1-甲基-3-丁基咪唑(BMIOH)的转换
阴离子交换树脂先用2M的盐酸浸泡两天，以除去其中的杂质；用去离子水冲洗至中性后，再用2M的NaOH溶液浸泡两天。同样步骤重复三次，用去离子水将树脂洗到pH值为中性，备用。离子交换柱长度为100cm，内径6cm。前述处理好的离子交换树脂连续流入离子交换柱，注意不将空气带入到树脂间隙。以2M的氢氧化钠冲洗离子交换树脂，流速为10ml/min，用AgNO3-HNO3混合溶液不断进行检测，直到从交换出的液体中检测不到氯离子为止(由于阴离子交换树脂(OH型)在313.15K以上不稳定，配置的NaOH溶液必须在冷却后低于这个温度方可使用)。将树脂以去离子水冲洗至流出的溶液呈中性，离子交换树脂由Cl型最终转换为OH型。
取265.43g提纯后的BMIC，加入1000g的去离子水溶解，然后加入到上述处理好的离子交换柱进行交换，以把氯离子交换为氢氧根离子。批次收集流出的溶液，并以AgNO3-HNO3进行检测，直到流出的液体中出现白色沉淀，检测到氯离子为止。收集的BMIOH稀溶液在323.15K旋转蒸发除去大部分水(该碱液完全除水后不稳定，所以必须以水溶液形式存在)。
4、取第三步骤中收集的BMIOH溶液10ml，用1M的盐酸进行准确滴定；计算出收集的BMIOH溶液的摩尔浓度为0.61mol/L。
5、取第三步骤中收集的BMIOH溶液200ml，计算出BMIOH的摩尔数为0.122mol，加入到D-苯丙氨酸水溶液(0.16mol的D-苯丙氨酸溶于400ml的水中)，于冰水浴中搅拌24小时后，旋转蒸发除去水份，然后放入真空烘箱中，80℃真空干燥48小时，冷却至室温后取出，加入体积比为1∶9的无水甲醇和乙腈溶液100ml，以PARAFILM封口膜密封，剧烈搅拌12小时，于-8℃放置，析出未反应的D-苯丙氨酸，减压过滤后，旋转蒸发除去甲醇和乙腈，得到的产物于温度为80℃下，干燥48小时，所得产物即为BMIPhe离子液体，产量为38.37g。
产物经质谱和元素分析验证。
Claims (2)
1、一种苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑氨基酸离子液体，其特征在于其结构式如下：
2、一种权利要求1所述的苯丙氨酸-1-甲基-3-丁基咪唑氨基酸离子液体的制备方法，其特征在于制备方法如下：
(1)氯化-1-甲基-3-丁基咪唑的合成：
取摩尔比为1.5∶1～2∶1的氯代正丁烷和N-甲基咪唑，在温度80℃下，加热回流72小时，然后用保鲜膜密闭以隔绝空气，于0～-10℃下，放置7～9小时，过滤出上层淡黄色液体，取白色产物；
(2)氯化-1-甲基-3-丁基咪唑的提纯
于上述白色产物中加入体积比为2∶1的乙酸乙酯和乙腈溶液，在油浴75℃下进行加热回流，使白色产物完全溶解。用保鲜膜密封后，于0～-10℃冷却，放置7～9小时，过滤出上层淡黄色液体，得到白色结晶；将白色结晶体捣碎并减压抽滤，抽滤后于真空干燥器中，除去多余溶剂，再加热到50℃，抽真空除去痕量溶剂；
(3)氢氧化-1-甲基-3-丁基咪唑的转换
取提纯后的氯化-1-甲基-3-丁基咪唑1份，加入2～4份的去离子水溶解，加入到OH型阴离子交换树脂中进行离子交换，收集流出的溶液，至检测到氯离子为止；
(4)取第三步骤中收集的溶液适量，用已知浓度的盐酸进行准确滴定；
(5)取第三步骤中收集的氢氧化-1-甲基-3-丁基咪唑溶液，加入到D-苯丙氨酸水溶液中，氢氧化-1-甲基-3-丁基咪唑与D-苯丙氨酸的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5，于冰水浴中搅拌24小时后，旋转蒸发除去水份，然后放入真空烘箱中，80℃真空干燥48小时，冷却后加入体积比为1∶9的无水甲醇和乙腈溶液，密封剧烈搅拌12小时，于0～-10℃放置，析出未反应的D-苯丙氨酸，减压过滤后，旋转蒸发除去甲醇和乙腈，得到的产物于温度为80℃下，干燥48小时。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |