CN109470815A - 硼酸类化合物含量的测定方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种通用的硼酸类化合物含量的测定方法。通过滴定硼酸类化合物与低级醇反应生成的水,使硼酸与低级醇的可逆反应向正方向定量进行,进而通过滴定生成水的含量,得出硼酸类化合物的含量。该方法可检测硼替佐米聚合度、环己基硼酸含量等,通用性好,操作简单,方便快速,结果可靠,成本低廉,为硼酸类产品的质量控制提供了依据,从而保证药品的质量。
Description
技术领域
本发明属于医药分析技术领域,具体涉及一种硼酸类化合物含量的测定方法及其应用。
背景技术
硼酸类化合物是药物合成领域中常见的原料、中间体或活性产物。由于各个硼酸化合物结构及性质的差异,目前尚没有通用的检测方法来测定硼酸类化合物的含量。
硼替佐米是首个应用于临床的蛋白酶体抑制剂类药物,对多种肿瘤具有活性,现已批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。硼替佐米单体在纯粹形态下不稳定,易失水而形成稳定的环硼酸结构硼替佐米三聚体。硼替佐米三聚体在药理状态或含水(或醇/水)体系中通过水合平衡释放出硼替佐米单体而起作用。参照国外惯例,硼替佐米原料药以稳定形式的硼替佐米三聚体为宜。国内药品注册审评过程中,也要求原料药以三聚体形式存在。硼替佐米单体和三聚体的结构式如下:
实际生产过程中,硼替佐米原料药中单体和三聚体结构经常同时存在,产品结构难以明确,影响产品的质量,无法满足药品注册要求。现有的测定方法,如《中国药房,2009,20(34),2695-2696》(RP-HPLC法测定硼替佐米原料药中主药的含量)及《中国药房,2015,26(3),402-403》(电位滴定法测定硼替佐米原料药的含量)均测得的是原料药中硼替佐米的总含量,而无法区分或准确测定产品中三聚体的聚合度。现有技术中也没有公开测定其他的硼酸类化合物聚合度的方法。
奥泽沙星是新的非氟化喹诺酮抗菌素。式I化合物(化学名称:3-甲基-2-(N-甲基-苯甲酰胺基)-吡啶-5-硼酸)是合成奥泽沙星的重要中间体。
由于奥泽沙星的合成路线较长,所以中间产品的质量控制十分重要。故寻找一个简单、准确、适合工业生产的含量测定方法来测定中间体(I)的质量,对保证终产品奥泽沙星的质量有着重要的意义。
环己基硼酸,熔点为122-123℃,是重要的化学药物合成原料,其质量直接影响到后续化学合成品的质量,所以检测其含量并对其进行质量控制具有非常重要的意义。由于环己基硼酸无发色基团,故无法通过高效液相色谱检测;而两个硼酸羟基的酸性极弱,也无法实现化学滴定,即使甲醇钠也不能滴定;目前也没有成熟的气相含量控制方法对其进行检测。
综上,目前尚没有可取的方法能够测定硼替佐米产品中单体或三聚体的含量,环己基硼酸的含量测定也是一个未解决的难题,也没有一个通用的方法能够同时适用于硼替佐米、环己基硼酸和奥泽沙星中间体(I)含量的测定,更没有通用的检测方法来测定硼酸类化合物的含量。所以,开发一种通用的硼酸类化合物含量的测定方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术的不足,提供一种通用的硼酸类化合物含量的测定方法。该方法成本低廉,操作简单,方便快速,结果可靠,可测定硼替佐米中三聚体的聚合度及常规方法难以测定的硼酸类化合物的含量,为硼酸类产品的质量控制提供了依据。
本发明的目的可通过以下技术方案实现:
一种硼酸类化合物含量的测定方法,其特征在于:采用卡尔-费休滴定法滴定硼酸类化合物与低级醇反应生成的水。
作为优选,所述的低级醇为甲醇、乙醇或异丁醇,优选甲醇。
本发明所述的硼酸类化合物,可以是非聚合状态下的硼酸衍生物、聚合状态下的硼酸酯类化合物或两者的混合物。
非聚合状态下的硼酸衍生物,如硼替佐米单体,其两个硼酸羟基可与低级醇发生酯化反应,生成两分子水。该反应为可逆反应,但当卡氏滴定液定量消耗生成的水时,可使反应朝着正方向定量进行。由此可根据测得水的含量定量得出硼羟基的含量,进而得出硼酸类化合物的含量。
硼酸酯类化合物,如硼替佐米三聚体,其在低级醇溶液中,如在甲醇溶液中首先醇解生成硼替佐米甲酯,再进一步生成硼替佐米二甲酯和水。通过对生成水的滴定,使得反应向右定量进行,故根据测得水的含量可计算出硼替佐米三聚体的含量。
当样品中同时含有硼酸衍生物单体和硼酸酯类聚合物,或者样品中含有多个硼羟基或其他在检测条件下可以和低级醇反应生成水的基团时,根据质量守恒定律,即各基团生成的水分总量等于样品测定的水分量,可以得出样品的含量或其聚合度。故本发明的测定方法,可通用性地检测硼酸类化合物的含量。
本发明的测定方法,通用性地适用于硼酸类化合物含量的测定,例如但不限于硼替佐米单体、硼替佐米三聚体、环己基硼酸或奥泽沙星中间体I,其结构如下:
本发明所述硼酸类化合物含量的测定方法,包括如下步骤:
(1)、标定费休试液;
(2)、测定硼酸类供试品与低级醇反应生成水的含量;
(3)、根据供试品与反应生成水的量比关系及质量守恒定律,计算得出硼酸类供试品的含量或聚合度。
步骤(1)中的费休试液可以使用稳定的市售费休试液,也可以按中国药典2015年版四部通则0832水分测定法第一法费休氏法容量滴定法中费休氏试液的制备方法。通过以下方法制备:
称取碘(置硫酸干燥器内48小时以上)110g,置干燥的具塞锥形瓶(或烧瓶)中,加无水吡啶160mL,振摇至碘全部溶解,加无水甲醇300mL,称定重量。将锥形瓶(或烧瓶)置冰浴中冷却,在避免空气中水分侵入的条件下,通入干燥的二氧化硫至重量增加72g,再加入无水甲醇使成1000mL,密塞,摇匀,暗处放置24小时。临用前标定。
费休试液的标定方法为:精密称取纯化水10~30mg,用水分测定仪直接标定,测出费休试液的滴定度。
根据设定,可从自动水分测定仪上读出反应生成的水相对于供试品的含量,进而根据水的含量计算供试品的含量。以硼替佐米产品为例:
设,
W为供试品称样量,单位:克;
M为硼替佐米单体分子量;
3M-3*18.02为硼替佐米三聚体分子量;
A%为水分测定百分值;
聚合度为X%;
根据质量守恒:单体生成的水分与三聚体生成的水分总量等于供试品中测定的水分量。则有:
(100-X)%*W*18.02*2/M+X%*W*18.02*3/(3M-3*18.02)=A%*W
代入硼替佐米的分子量M=384.24,可得
硼替佐米聚合度X%=(9.380-A)/4.459*100%
与现有技术相比,本发明取得的有益效果有:
本发明提供了一种新颖的测定方法,通过滴定硼酸类化合物与低级醇反应生成的水,间接得出硼酸类化合物的含量。解决了现有技术在检测硼酸类化合物时,单体和多聚体难以区分或无合适检测方法的技术问题,是一种通用的检测硼酸类化合物含量的方法。该方法成本低廉,操作简单,方便快速,结果可靠,为硼酸类产品的质量控制提供了依据,从而保证硼酸类药品的质量。
具体实施方式
下面结合具体实施对本发明做进一步的阐述,但这些实施例对本发明不构成任何限制。
1、仪器:
分析天平(型号:METTLER TOLEDO ABS135-S);
自动水分测定仪(型号:METTLER TOLEDO V20)。
2、试剂:
卡尔-费休滴定液(市售购得,滴定度为2~5mg/mL);无水甲醇(分析纯),
无水乙醇(分析纯),水(纯化水)。
3、样品:
本发明所用硼酸类化合物为本公司通过常规方法制备或市售购得。
实施例1硼替佐米样品聚合度测定
水分测定仪滴定杯中加入40mL无水甲醇,进行空白预滴定,直至系统平衡。再称取纯化水10mg,注入滴定杯中,对卡尔-费休滴定液进行标定,测定其滴定度为2.985716mg/mL。
取硼替佐米约0.15g,精密称定,加入滴定杯中,按照水分测定法测定。根据测定生成的水份含量计算样品的聚合度。聚合度X%=(9.380-A)/4.459*100%
测定结果如下表1。
表1
结果表明,不同工艺生产的硼替佐米,其聚合度差别较大,1803001和1803002两个批次的产品远无法满足药品质量要求,需要对其制备工艺进行改进。即本测定方法有效测定了硼替佐米的聚合度,为硼替佐米质量研究及改善其稳定性提供了依据。
实施例2环己基硼酸含量的测定
于水分测定仪滴定杯中加入30mL无水甲醇,进行空白预滴定,直至系统平衡。再称取纯化水10mg,注入滴定杯中,对卡尔-费休滴定液进行标定,测定其滴定度为4.812792mg/mL。
取环己基硼酸约50mg,精密称定,加入滴定杯中,按照水分测定法测定。根据测定生成的水份含量计算样品的含量。
含量计算公式为:含量%=A%(水分测定百分值)×127.98/36.03。
测定结果如下表2。
表2
结果表明,该测定方法能有效测定环己基硼酸的含量,解决了现有技术中环己基硼酸含量无法测定的难题。
实施例3奥泽沙星中间体(I)含量的测定
水分测定仪滴定杯中加入40mL无水甲醇,进行空白预滴定,直至系统平衡。称取纯化水10mg,注入滴定杯中,对卡尔-费休滴定液进行标定,测定其滴定度为3.362529mg/mL。
取奥泽沙星中间体(I)约0.1g,精密称定,加入滴定杯中,照水分测定法测定。根据测定生成的水份含量计算样品的含量。
含量计算公式为:含量%=A%(水分测定百分值)×270.09/36.03。
测定结果如下表3。
表3
结果表明,该测定方法能有效测定产品的含量,从而为有效控制产品的质量提供了依据。
实施例4
水分测定仪滴定杯中加入40mL无水乙醇,进行空白预滴定,直至系统平衡。再称取纯化水10mg,注入滴定杯中,对卡尔-费休滴定液进行标定,测定其滴定度为2.985716mg/mL。
分别取硼替佐米、环己基硼酸和奥泽沙星中间体(I)约0.15g,精密称定,加入滴定杯中,照水分测定法测定。根据测定生成的水份含量计算样品的含量。
计算公式分别如实施例1-3。
测定结果如下表4和表5。
表4
表5
结果表明,滴定结果与使用无水甲醇做测定溶剂的滴定结果一致。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种硼酸类化合物含量的测定方法,其特征在于:采用卡尔-费休滴定法滴定硼酸类化合物与低级醇反应生成的水。
2.如权利要求1所述的测定方法,其特征在于:所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇,优选甲醇。
3.如权利要求1所述的测定方法,其特征在于:所述的硼酸类化合物为非聚合状态下的硼酸衍生物、聚合状态下的硼酸酯类化合物或两者的混合物。
4.如权利要求3所述的测定方法,其特征在于:所述硼酸类化合物为硼替佐米单体、硼替佐米三聚体、环己基硼酸或奥泽沙星中间体I:
5.如权利要求1所述的测定方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)、标定费休试液;
(2)、测定硼酸类供试品与低级醇反应生成水的含量;
(3)、根据供试品与反应生成水的量比关系及质量守恒定律,计算得出硼酸类供试品的含量或聚合度。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130171734A1 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Soulbrain Co., Ltd. | Method of Measuring Moisture Content in Lithium Secondary Battery Electrolyte and Analytical Reagent Composition Used in the Same |
CN103245586A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-08-14 | 广州天赐高新材料股份有限公司 | 一种硼酸酯类化合物中微量水分含量的测定方法 |
CN105669730A (zh) * | 2016-01-10 | 2016-06-15 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种有机硼酸类化合物的纯化方法 |
CN108169409A (zh) * | 2017-12-17 | 2018-06-15 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法 |
-
2019
- 2019-01-07 CN CN201910011063.XA patent/CN109470815A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130171734A1 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Soulbrain Co., Ltd. | Method of Measuring Moisture Content in Lithium Secondary Battery Electrolyte and Analytical Reagent Composition Used in the Same |
CN103245586A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-08-14 | 广州天赐高新材料股份有限公司 | 一种硼酸酯类化合物中微量水分含量的测定方法 |
CN105669730A (zh) * | 2016-01-10 | 2016-06-15 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种有机硼酸类化合物的纯化方法 |
CN108169409A (zh) * | 2017-12-17 | 2018-06-15 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
张水华: "《食品分析》", 31 July 2004, 中国轻工业出版社 * |
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