CN108148003B - Oled材料中间体苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法 - Google Patents

Oled材料中间体苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，包括步骤：碱、溶剂Ⅰ以及作为原料的取代苯乙酮和草酸二酯混合后进行反应，得中间体Ⅰ；中间体Ⅰ、溶剂Ⅱ以及作为原料的二胺类化合物和原甲酸三酯混合后进行反应，得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ与乙醇、乙酸混合后进行反应，得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与乙醇水溶液混合后再加入碱进行反应，得中间体Ⅳ；中间体Ⅳ和溶剂Ⅲ混合后反应，得作为目标产物的苯甲酰嘧啶类化合物。本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，采用价廉、易得的原料，以简便、温和的条件合成苯甲酰嘧啶类化合物。

Description

OLED材料中间体苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学领域，特别涉及是一种OLED材料中间体苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法。
背景技术
嘧啶环是一种常见的六元共轭杂环，与苯环及吡啶环相比，嘧啶环因为两个氮原子的吸电子效应更加缺电子，具有更强接受电子的能力，因此，更适合作为电子传输单元。嘧啶单元还具有一定的碱性，作为潜在的配体单元，在修饰调节分子的光电性质方面具有非常重要的作用，嘧啶环的引入能明显提高材料的发光性能。因此，嘧啶衍生物被广泛应用于OLED功能材料、OFET材料、液晶材料，甚至荧光分子和双光子吸收发色团以及荧光探针中。嘧啶芴类化合物在溶液中和薄膜状态下均具有很高的光致发光量子效率，高达为100％，是当前蓝光OLED功能材料的研究开发热点。5-芳甲酰基嘧啶是合成蓝光材料嘧啶芴类化合物的关键中间体，同时也是合成多个医药、农药及材料的中间体。目前关于该类化合物的合成方法主要有以下三种：
(1)文献(HETEROCYCLES,Vol.43.M.1,1996)报道的以5-溴嘧啶为原料，经和正丁基锂在低温下反应生成嘧啶锂，然后再与苯甲醛反应生成醇，再经氧化合成5-芳甲酰基嘧啶，路线如下：
Figure BDA0001549271280000011
该方法需要在-50～-80度的低温下进行反应，正丁基又属于易燃易爆物质，使用过程中极不安全。因此，该方法不适用于规模化生产5-芳甲酰基嘧啶，仅限于实验室使用。
(2)Sheng Chang等2016年报道了，以芳基硅酸乙酯和5-溴嘧啶为原料，在催化剂下通入一氧化碳，经插羰反应合成了5-芳甲酰基嘧啶，路线如下：
Figure BDA0001549271280000012
该方法只有一步反应，非常简便，但是原料芳基硅酸乙酯非常规原料，难以获得，并且需要用到含贵重金属钯催化剂催化，还涉及剧毒且昂贵药品氟化铯的使用，因此，该方法应用前景受限。
(3)专利CN 106146271和CN 10657117及文献(Rsc Advances,2016,6(89),86502-86509)报道了以取代磺酸苯酚酯和苯硼酸为原料，在催化剂下通入一氧化碳，经插羰反应合成了5-芳甲酰基嘧啶，路线如下：
Figure BDA0001549271280000021
该方法也只有一步反应，但是磺酸苯酚酯往往需要自己合成，且使用原料苯硼酸相对较为昂贵，以及同样需要用到含贵重金属钯等催化剂催化，因此该方法生产成本依然较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，该方法成功克服了目前苯甲酰嘧啶类化合物生产技术存在的缺陷，采用价廉、易得的原料，以简便、温和的条件合成的苯甲酰嘧啶类化合物。
本发明要解决的技术问题是提供一种苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，包括步骤：
1)、将碱和溶剂Ⅰ混合，于-50～50℃的温度下，滴加(滴加时间为5～60分钟)作为原料的取代苯乙酮和草酸二酯的混合液，于0～150℃的温度下保温反应至反应完全(反应时间为1～24小时，较佳为4小时)，所述取代苯乙酮：草酸二酯：碱的摩尔比为1:1:1～1:2:1.5(优选1:1.05:1.05～1:1.2:1.1)；
所得的反应产物降温至室温后，经稀盐酸(质量浓度为3～10％的盐酸)洗涤(直至洗脱液的PH值为5～6)，常压蒸馏脱除有机溶剂Ⅰ，然后经重结晶(用95％乙醇重结晶)，得中间体Ⅰ；
2)、将中间体Ⅰ、溶剂Ⅱ以及作为原料的二胺类化合物和原甲酸三酯混合，于0～100℃温度下保温反应至反应完全(反应时间为1～24小时)，所述中间体Ⅰ：原甲酸三酯：二胺类化合物的摩尔比为：1:1:1～1:10:1(优选1:1.5:1～1:5:1)；
所得的反应产物降温至室温后、过滤，然后经重结晶(用95％乙醇重结晶)，得中间体Ⅱ；
3)、先将乙醇和乙酸混合，得混合液；然后向混合液中加入中间体Ⅱ，于20～100℃的温度下保温反应至反应完全(反应时间为1～24小时)；所述乙醇和乙酸的质量比为1:5～5:1(优选1:2～2:1)；混合液与中间体Ⅱ的液料比为3～10g/1ml(优选4～6g/1ml)；
所得的反应产物经减压(水泵减压)脱除乙醇和乙酸的混合液后，重结晶(石油醚重结晶)，得中间体Ⅲ；
4)、将中间体Ⅲ与体积浓度为40～60％(较佳为50％)的乙醇水溶液混合，加入碱，于20～80℃的温度下保温反应至反应完全(反应时间为1～24小时)，所述中间体Ⅲ与碱的摩尔比为：1:1～1:3(优选1:1.1～1:1.5)；乙醇水溶液与中间体Ⅲ的液料比为3～10g/1ml(优选5～6g/1ml)；
所得的反应产物经稀盐酸调PH值1～7(较佳为1～3)，降温至0～5℃，过滤，滤饼洗涤(分别用水和95％乙醇洗涤)，得中间体Ⅳ；
5)、将中间体Ⅳ和溶剂Ⅲ混合(即，将中间体Ⅳ悬浮于溶剂Ⅲ中，溶剂Ⅲ为具有较高沸点的溶剂)，于80～200℃的温度下保温反应至反应完全(反应时间为1～24小时)，所述溶剂Ⅲ与中间体Ⅳ的液料比为3～10g/1ml(优选5～6g/1ml)；
所得的反应产物经降温至0～5℃，过滤，经重结晶(用95％乙醇重结晶)，得作为目标产物的苯甲酰嘧啶类化合物。
作为本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法的改进：
所述步骤1)中，
取代苯乙酮为苯乙酮、烷基取代苯乙酮(对甲基苯乙酮)和卤代苯乙酮(对氯苯乙酮和对溴苯乙酮)；
草酸二酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、草酸二丁酯(优选草酸二甲酯和草酸二乙酯)；
碱为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇纳、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾(优选甲醇钠和乙醇钠)。
作为本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法的进一步改进：
所述步骤1)中，溶剂I为甲苯、苯、二甲苯、二氯乙烷、环己烷(优选甲苯)。
作为本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法的进一步改进：
所述步骤2)中，
二胺类化合物为尿素、硫脲、碳酸胍、醋酸胍、盐酸甲脒，醋酸甲脒(优选尿素、硫脲、碳酸胍和醋酸甲脒)；
原甲酸三酯为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯(优选原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯)。
作为本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法的进一步改进：
步骤2)中，溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、正丙醇、原甲酸三酯。
作为本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法的进一步改进：
当步骤2)中的溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、正丙醇时(即，为非原料溶剂时)，所述中间体Ⅰ：原甲酸三酯：二胺类化合物的摩尔比为1:1:1～1:10:1(优选1:1.5:1～1:2.5:1)；
当步骤2)中的溶剂Ⅱ为原甲酸三酯时(即，为选择原料原甲酸三酯为溶剂时)，中间体Ⅰ：原甲酸三酯：二胺类化合物的摩尔比为1:3:1～1:10:1(优选1:4:1～1:5:1)。
作为本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法的进一步改进：
所述步骤3)中，乙醇：乙酸＝1:5～5:1的体积比。
作为本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法的进一步改进：
所述步骤4)中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯(优选氢氧化钠、氢氧化钾)。
作为本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法的进一步改进：
所述步骤5)中，溶剂Ⅲ为甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯(优选二甲苯、氯苯)。
本发明提供的苯甲酰嘧啶类化合物的合成路线如下：
Figure BDA0001549271280000041
在本发明中，
1、步骤1)的反应完全是指经HPLC法检测取代苯乙酮小于1％；
2、步骤2)的反应完全是指经HPLC法检测体系中，中间体Ⅰ小于1％；
3、步骤3)的反应完全是指经HPLC法检测体系中，中间体Ⅱ小于1％；
4、步骤4)的反应完全是指经HPLC法检测体系中，中间体Ⅲ小于1％；
5、步骤4)的反应完全是指经HPLC法检测体系中，中间体Ⅳ小于1％；
上述％，均指峰面积％。
在本发明中，稀盐酸是指质量浓度为3～10％的盐酸。
在本发明中：
步骤1)中，
经稀盐酸洗涤(直至洗脱液的PH值为5～6)，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，常压蒸出溶剂Ⅰ，得中间体Ⅰ的粗品，然后，用95％乙醇重结晶，得中间体Ⅰ。
草酸二酯适当过量有利于反应进行完全，并减少杂质生成，但是过量太多，不但浪费原料，而且增加后处理难度，反而会降低收率；碱用量在取代苯乙酮的基础上适当过量即可，过量太多反而会增加副反应。因此，投料比，取代苯乙酮/草酸二酯/碱可选择区间为1:1:1～1:2:1.5，其中以投料比1:1.05:1.05～1:1.2:1.1为最佳。
滴加温度优选反应优选在-50～50℃的温度范围内进行，尤其是-10～10℃，特别是-5～0℃。
保温温度优选在0～150℃的温度范围内进行，尤其是20～80℃，特别是50～60℃。
滴加原料时，需将取代苯乙酮和草酸二酯混合均匀，滴加时间控制为5～60分钟。
步骤2)中，
过滤所得为中间体Ⅱ粗品，然后，用95％乙醇重结晶，得中间体Ⅱ纯品。
加入溶剂Ⅱ时，考虑到所用原料为原甲酸三酯，因此，溶剂Ⅱ选择不与其发生反应的物质，同时还需要考虑溶剂Ⅱ对另一原料二胺类化合物的溶解性，因此溶剂Ⅱ可以选择：甲醇、乙醇、正丙醇等，也可直接选择以原料原甲酸三酯为溶剂。
如果选择非原料溶剂，原甲酸三酯适当过量有利于反应进行完全，投料比，中间体Ⅰ/原甲酸三酯/二胺类化合物可选择区间为1:1:1～1:10:1，其中以投料比1:1.5:1～1:2.5:1为最佳。如果选择原料原甲酸三酯为溶剂，则原甲酸三酯投料量以能够确保反应搅拌顺利为准，中间体1/原甲酸三酯/二胺类化合物可选择区间为1:3:1～1:10:1，其中以投料比1:4:1～1:5:1为最佳。
反应优选在0～100℃的温度范围内进行，尤其是30～80℃，特别是55～65℃。
步骤3)中，
所得的反应产物经减压脱除乙醇和乙酸的混合液(即，脱干溶剂)后，得中间体Ⅲ粗品，重结晶(石油醚重结晶)，得中间体Ⅲ纯品；
乙醇和乙酸的混合溶液比例为1:5～5:1，优选1:2～2:1，特别是1:1。
反应优选在20～100℃的温度范围内进行，尤其是40～80℃，特别是75～80℃。
步骤4)中，
反应优选在20～80℃的温度范围内进行，尤其是30～60℃，特别是40～50℃。
步骤5)中，
过滤，得产物粗品，然后，用95％乙醇重结晶，得产物纯品。
考虑到脱酸反应需要较高的温度，溶剂Ⅲ可以选择甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯等具有较高沸点的溶剂，优选二甲苯和氯苯。
反应优选在80～200℃的温度范围内进行，尤其是100～160℃，特别是130～150℃。
本发明中，原料与产物的对应关系如下表1所述。
表1
原料1 原料2 产物
苯乙酮 尿素 5-苯甲酰基-2-羟基嘧啶
苯乙酮 硫脲 5-苯甲酰基-2-巯基嘧啶
苯乙酮 碳酸胍 5-苯甲酰基-2-氨基嘧啶
苯乙酮 醋酸甲脒 5-苯甲酰基嘧啶
对氯苯乙酮 尿素 5-(4-氯苯甲酰基)-2-羟基嘧啶
对氯苯乙酮 硫脲 5-(4-氯苯甲酰基)-2-巯基嘧啶
对氯苯乙酮 碳酸胍 5-(4-氯苯甲酰基)-2-氨基嘧啶
对氯苯乙酮 醋酸甲脒 5-(4-氯苯甲酰基)嘧啶
对甲基苯乙酮 尿素 5-(4-甲基苯甲酰基)-2-羟基嘧啶
对甲基苯乙酮 硫脲 5-(4-甲基苯甲酰基)-2-巯基嘧啶
对甲基苯乙酮 碳酸胍 5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氨基嘧啶
对甲基苯乙酮 醋酸甲脒 5-(4-甲基苯甲酰基)嘧啶
对溴苯乙酮 尿素 5-(4-溴苯甲酰基)-2-羟基嘧啶
对溴苯乙酮 硫脲 5-(4-溴苯甲酰基)-2-巯基嘧啶
对溴苯乙酮 碳酸胍 5-(4-溴苯甲酰基)-2-氨基嘧啶
对溴苯乙酮 醋酸甲脒 5-(4-溴苯甲酰基)嘧啶
本发明采用常规原材料和温和的反应条件，通过环合法合成嘧啶环，避免了在现有方法中，直接引入嘧啶环时，所涉及的苛刻反应条件或昂贵的原材料或贵重金属催化等。
本发明的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，成功克服了目前苯甲酰嘧啶类化合物生产技术存在的缺陷，采用价廉、易得的原料，以简便、温和的条件合成的苯甲酰嘧啶类化合物。所有步骤无苛刻条件、操作简单、对环境友好、溶剂易回收套用，适合应用于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1、5-苯甲酰基-2-羟基嘧啶的合成
(1)于250ml三口烧瓶中，加入乙醇钠12g(0.174mol)和无水甲苯100mL，搅拌，滴加(30分钟滴加完毕)20.5g(0.17mol)苯乙酮和25.5g(0.174mol)草酸二乙酯的均匀混合溶液，滴毕升温至50～60℃，搅拌反应4h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液洗涤，直至洗脱液的PH值为5～6，分液，收集甲苯层(位于上层)，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液水泵减压蒸馏回收甲苯，剩余物用95％乙醇300ml重结晶得乙酯中间体Ⅰ纯品(纯度为99.0％)32.6g，收率87％，Mp.67-68℃。
(2)于25ml单口烧瓶中，加入2.8g(0.0125mol)乙酯中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯4mL(0.025mol)、尿素0.72g(0.012mol)和无水乙醇10mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇20ml重结晶得中间体Ⅱ纯品(纯度为99.2％)3.1g，收率90％。Mp.172-173℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.20(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),4.20(q,2H,J＝7.2Hz,CH2),7.58～7.63(m,3H,Ar and OH),7.68～7.72(m,3H,Ar),7.85(s,1H,OH),8.18(d,1H,J＝10.2Hz,CH),11.25(d,J＝10.2Hz,1H,CH＝N)。
(3)于50ml单口烧瓶中，加入1.74g(0.006mol)中间体Ⅱ和EtOH-AcOH(1:1的体积比)溶液20mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚10ml重结晶得中间体Ⅲ纯品(纯度为99.1％)1.39g，收率85％。Mp.189-191℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.17(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),4.16(q,2H,J＝7.2Hz,CH2),7.45～7.49(m,3H,Ar),7.65～7.69(m,2H,Ar),8.53(s,1H,Py),12.69(bs,1H,OH)。
(4)于25ml单口烧瓶中，加入2.73g(0.01mol)中间体Ⅲ和10mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入0.5g(0.012mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水20ml和95％乙醇20ml分别洗涤一遍，中间体Ⅳ纯品(纯度为98.6％)2.1g，收率86％。Mp.>250℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.59～7.63(m,3H,Ar),7.78～7.83(m,2H,Ar),8.73(s,1H,Py),12.79(bs,1H,OH),14.09(bs,1H,COOH)。
(5)于50ml单口烧瓶中，加入4.9g(0.02mol)中间体Ⅳ和25m二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇20ml重结晶得产物---5-苯甲酰基-2-羟基嘧啶纯品(纯度为99.0％)3.5g，收率87％。Mp.232-233℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.43～7.48(m,3H,Ar),7.72～7.77(m,2H,Ar),8.65(s,2H,Py),12.56(bs,1H,OH)。
实施例2、5-苯甲酰基-2-羟基嘧啶的合成
(1)于250ml三口烧瓶中，加入甲醇钠9.5g(0.174mol)和干燥二甲苯100mL，搅拌，滴加(30分钟滴加完毕)20.5g(0.17mol)苯乙酮和20.6g(0.174mol)草酸二甲酯的均匀混合溶液，滴毕升温至40～50℃，搅拌反应4h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液洗涤，并调PH值为5～6，分液，收集二甲苯层，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液水泵减压蒸馏回收二甲苯，剩余物用95％乙醇重结晶得甲酯中间体Ⅰ纯品(纯度为98.9％)30.2g，收率86％。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入5.16g(0.025mol)甲酯中间体Ⅰ、原甲酸三甲酯6mL(0.05mol)、尿素1.44g(0.024mol)和无水甲醇20mL，搅拌，升温至50℃，保温反应4h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体Ⅱ纯品(纯度为99.5％)6.2g，收率93％。
(3)于100ml单口烧瓶中，加入6.2g(0.022mol)中间体Ⅱ和EtOH-AcOH(2:1)溶液50mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(2:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体Ⅲ纯品(纯度为98.2％)5.07g，收率88％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入5.07g(0.020mol)中间体Ⅲ和50mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.3g(0.024mol)氢氧化钾，加毕升温至35℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体Ⅳ纯品(纯度为98.5％)4.43g，收率92％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入4.43g(0.018mol)中间体Ⅳ和50mL三甲苯，搅拌，加热回流(180℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物--5-苯甲酰基-2-羟基嘧啶纯品(纯度为99.2％)3.33g，收率92％。
实施例3、5-苯甲酰基-2-羟基嘧啶的合成
(1)于250ml三口烧瓶中，加入叔丁醇钠25.5g(0.265mol)和干燥环己烷100mL，搅拌，滴加(30分钟滴加完毕)20.5g(0.17mol)苯乙酮和51.0g(0.348mol)草酸二乙酯的均匀混合溶液，滴毕升温至70～80℃，搅拌反应4h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液洗涤，并调PH值为5～6，分液，收集环己烷层，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液水泵减压蒸馏回收环己烷，剩余物用95％乙醇重结晶得乙酯中间体Ⅰ纯品(纯度为98.7％)30.8g，收率82％。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入5.6g(0.025mol)乙酯中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯24mL(0.15mol)、尿素1.44g(0.024mol)，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体Ⅱ纯品(纯度为99.0％)6.62g，收率95％。
(3)于100ml单口烧瓶中，加入6.62g(0.023mol)中间体Ⅱ和EtOH-AcOH(1:2)溶液50mL，搅拌，加热回流(82℃)反应3h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:2)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体Ⅲ纯品(纯度为98.3％)5.77g，收率93％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入5.77g(0.021mol)中间体Ⅲ和50mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入4.4g(0.032mol)碳酸钾，加毕升温至50℃，搅拌反应5h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体Ⅳ纯品(纯度为98.0％)4.92g，收率95％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入4.92g(0.020mol)中间体Ⅳ和50mL甲苯，搅拌，加热回流(110℃)反应12h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物---5-苯甲酰基-2-羟基嘧啶纯品(纯度为99.6％)3.43g，收率85％。
实施例4：5-苯甲酰基-2-巯基嘧啶的合成
(1)中间体Ⅰ的合成同实施例1。
(2)于25ml单口烧瓶中，加入2.8g(0.0125mol)中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯4mL(0.025mol)、硫脲0.92g(0.012mol)和无水乙醇10mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体Ⅱ(纯度为98.5％)纯品3.35g，收率91％。
(3)于50ml单口烧瓶中，加入3.06g(0.01mol)中间体Ⅱ和EtOH-AcOH(1:1)溶液20mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体Ⅲ纯品(纯度为99.1％)2.48g，收率86％。
(4)于25ml单口烧瓶中，加入2.88g(0.01mol)中间体Ⅲ和10mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入0.5g(0.012mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体Ⅳ纯品(纯度为98.9％)2.40g，收率92％。
(5)于50ml单口烧瓶中，加入3.9g(0.015mol)中间体Ⅳ和20mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物--5-苯甲酰基-2-巯基嘧啶纯品(纯度为99.0％)2.70g，收率83％。Mp.193-195℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.58～7.62(m,3H,Ar),7.92～7.96(m,2H,Ar),8.39(s,2H,Py),14.21(bs,1H,SH)。
实施例5、5-苯甲酰基-2-氨基嘧啶的合成
(1)中间体Ⅰ的合成同实施例1。
(2)于25ml单口烧瓶中，加入5.6g(0.025mol)中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯8mL(0.05mol)、碳酸胍2.16g(0.012mol)和无水乙醇20mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体Ⅱ纯品(纯度为99.0％)6.05g，收率87％。
(3)于50ml单口烧瓶中，加入5.79g(0.02mol)中间体Ⅱ和EtOH-AcOH(1:1)溶液20mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体Ⅲ纯品(纯度为98.3％)3.04g，收率56％。
(4)于25ml单口烧瓶中，加入4.07g(0.015mol)中间体Ⅲ和10mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入0.75g(0.018mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为6～7，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体Ⅳ纯品(纯度为98.1％)2.85g，收率78％。
(5)于50ml单口烧瓶中，加入2.43g(0.01mol)中间体Ⅳ和20mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物---5-苯甲酰基-2-氨基嘧啶纯品(纯度为98.8％)1.46g，收率73％。Mp.221-223℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.52～7.56(m,3H,Ar),7.71～7.75(m,2H,Ar),7.97(bs,2H,NH2),8.65(s,2H,Py)。
实施例6、5-苯甲酰基嘧啶的合成
(1)中间体Ⅰ的合成同实施例1。
(2)于25ml单口烧瓶中，加入5.6g(0.025mol)中间体Ⅰ、原甲酸三乙酯8mL(0.05mol)、醋酸甲脒2.55g(0.024mol)和无水乙醇20mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体Ⅱ纯品(纯度为97.8％)5.60g，收率85％。
(3)于50ml单口烧瓶中，加入5.49g(0.02mol)中间体Ⅱ和EtOH-AcOH(1:1)溶液20mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体Ⅲ纯品(纯度为98.2％)4.87g，收率95％。
(4)于25ml单口烧瓶中，加入5.13g(0.02mol)中间体Ⅲ和20mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.0g(0.024mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为6～7，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体Ⅳ纯品(纯度为98.5％)4.38g，收率96％。
(5)于50ml单口烧瓶中，加入3.43g(0.015mol)中间体Ⅳ和20mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物--5-苯甲酰基嘧啶纯品(纯度为99.5％)2.55，收率92％。Mp.119-121℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.49～7.53(m,3H),7.73～7.76(m,2H),9.07(s,2H),9.40(s,1H)。
实施例7、5-(4-氯苯甲酰基)-2-羟基嘧啶的合成
(1)于250ml三口烧瓶中，加入乙醇钠24g(0.348mol)和干燥甲苯200mL，搅拌，滴加(30分钟滴加完毕)52.6g(0.34mol)4-氯苯乙酮和51.0g(0.348mol)草酸二乙酯的均匀混合溶液，滴毕升温至50～60℃，搅拌反应4h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液洗涤，并调PH值为5～6，分液，收集甲苯层，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液水泵减压蒸馏回收甲苯，剩余物用95％乙醇重结晶得中间体1纯品(纯度为98.7％)78.0g，收率90％。
(2)于100ml单口烧瓶中，加入12.8g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、尿素2.88g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为98.3％)13.9g，收率89％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入9.74g(0.03mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液80mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.5％)7.55g，收率82％。
(4)于50ml单口烧瓶中，加入7.55g(0.0246mol)中间体3和30mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.25g(0.03mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.1％)5.5g，收率80％。
(5)于50ml单口烧瓶中，加入5.5g(0.0197mol)中间体4和35mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为98.6％)3.95g，收率85％。Mp.246-248℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.51～7.55(m,2H,Ar),7.81～7.85(m,2H,Ar),8.70(s,2H,Py),12.61(bs,1H,OH)。
实施例8、5-(4-氯苯甲酰基)-2-巯基嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例7。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入12.8g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、硫脲3.68g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为98.0％)14.56g，收率89％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入14.56g(0.043mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.3％)12.13g，收率88％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入12.13g(0.038mol)中间体3和60mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.8g(0.045mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.0％)9.97g，收率90％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入9.97g(0.034mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为98.6％)7.30g，收率86％。Mp.211-212℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.66～7.70(m,2H,Ar),7.96～8.00(m,2H,Ar),8.43(s,2H,Py),14.26(bs,1H,SH)。
实施例9、5-(4-氯苯甲酰基)-2-氨基嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例7。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入12.8g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、碳酸胍4.32g(0.024mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为98.5％)13.21g，收率85％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入13.21g(0.041mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液80mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.8％)8.11g，收率65％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入8.11g(0.027mol)中间体3和50mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.3g(0.032mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为6～7，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.3％)5.89g，收率80％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入5.89g(0.021mol)中间体4和30mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.3％)4.12g，收率83％。Mp.243-244℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.65～7.69(m,2H,Ar),7.80～7.84(m,2H,Ar),8.01(bs,2H,NH2),8.71(s,2H,Py)。
实施例10、5-(4-氯苯甲酰基)嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例7。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入12.8g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、醋酸甲脒5.10g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为99.0％)13.5g，收率91％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入13.5g(0.044mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为99.5％)11.68g，收率92％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入11.68g(0.040mol)中间体3和60mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.9g(0.048mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.8％)10.03g，收率95％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入10.03g(0.038mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.6％)7.76g，收率93％。Mp.131-132℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.52～7.56(m,2H),7.77～7.81(m,2H),9.10(s,2H),9.42(s,1H)。
实施例11、5-(4-甲基苯甲酰基)-2-羟基嘧啶的合成
(1)于250ml三口烧瓶中，加入乙醇钠24g(0.348mol)和干燥甲苯200mL，搅拌，滴加(30分钟滴加完毕)45.6g(0.34mol)4-甲基苯乙酮和51.0g(0.348mol)草酸二乙酯的均匀混合溶液，滴毕升温至50～60℃，搅拌反应4h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液洗涤，并调PH值为5～6，分液，收集甲苯层，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液水泵减压蒸馏回收甲苯，剩余物用95％乙醇重结晶得中间体1纯品(纯度为99.1％)73.3g，收率92％。
(2)于100ml单口烧瓶中，加入11.8g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、尿素2.88g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为98.7％)13.6g，收率93％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入13.6g(0.045mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.6％)11.12g，收率87％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入11.12g(0.039mol)中间体3和60mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.9g(0.047mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.0％)8.63g，收率86％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入8.63g(0.033mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.0％)6.37g，收率89％。Mp.232-234℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.36(s,3H,CH3),7.45～7.49(m,2H,Ar),7.76～7.80(m,2H,Ar),8.68(s,2H,Py),12.52(bs,1H,OH)。
实施例12、5-(4-甲基苯甲酰基)-2-巯基嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例11。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入11.8g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、硫脲3.68g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为98.6％)13.22g，收率86％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入13.22g(0.041mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.8％)10.61g，收率85％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入10.61g(0.035mol)中间体3和60mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.7g(0.042mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.5％)8.37g，收率87％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入8.37g(0.031mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.3％)6.33g，收率90％。Mp.197-199℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.33(s,3H,CH3),7.58～7.62(m,2H,Ar),7.86～7.90(m,2H,Ar),8.40(s,2H,Py),14.18(bs,1H,SH)。
实施例13、5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氨基嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例11。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入11.8g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、碳酸胍4.32g(0.024mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为99.0％)12.38g，收率85％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入12.38g(0.041mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.7％)7.80g，收率67％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入7.80g(0.027mol)中间体3和50mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.4g(0.032mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为6～7，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.4％)5.50g，收率78％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入5.50g(0.021mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.4％)3.68g，收率81％。Mp.230-232℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.35(s,3H,CH3),7.68～7.72(m,2H,Ar),7.82～7.86(m,2H,Ar),8.03(bs,2H,NH2),8.78(s,2H,Py)。
实施例14、5-(4-甲基苯甲酰基)嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例11。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入11.8g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、醋酸甲脒5.10g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为98.8％)13.2g，收率95％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入13.2g(0.046mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.7％)11.71g，收率95％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入11.71g(0.043mol)中间体3和60mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入2.1g(0.052mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.2％)9.76g，收率93％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入9.76g(0.040mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为98.9％)7.67g，收率96％。Mp.123-125℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):2.36(s,3H,CH3),7.50～7.54(m,2H),7.72～7.76(m,2H),9.06(s,2H),9.40(s,1H)。
实施例15、5-(4-溴苯甲酰基)-2-羟基嘧啶的合成
(1)于250ml三口烧瓶中，加入乙醇钠24g(0.348mol)和干燥甲苯200mL，搅拌，滴加(30分钟滴加完毕)67.7g(0.34mol)4-溴苯乙酮和51.0g(0.348mol)草酸二乙酯的均匀混合溶液，滴毕升温至50～60℃，搅拌反应4h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液洗涤，并调PH值为5～6，分液，收集甲苯层，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液水泵减压蒸馏回收甲苯，剩余物用95％乙醇重结晶得中间体1纯品(纯度为99.2％)83.4g，收率82％。
(2)于100ml单口烧瓶中，加入15.0g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、尿素2.88g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为99.0％)15.6g，收率88％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入15.6g(0.042mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.5％)13.36g，收率90％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入13.36g(0.038mol)中间体3和60mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.8g(0.046mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.0％)9.22g，收率75％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入9.22g(0.029mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.0％)6.86g，收率86％。Mp.>250℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.48～7.52(m,2H,Ar),7.78～7.82(m,2H,Ar),8.69(s,2H,Py),12.58(bs,1H,OH)。
实施例16、5-(4-溴苯甲酰基)-2-巯基嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例15。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入15.0g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、硫脲3.68g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为98.7％)16.10g，收率87％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入16.10g(0.042mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为99.0％)13.05g，收率85％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入13.05g(0.036mol)中间体3和60mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.7g(0.043mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.6％)9.52g，收率79％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入9.52g(0.028mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.5％)7.55g，收率91％。Mp.243-245℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.63～7.67(m,2H,Ar),7.93～7.97(m,2H,Ar),8.40(s,2H,Py),14.21(bs,1H,SH)。
实施例17、5-(4-溴苯甲酰基)-2-氨基嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例15。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入15.0g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、碳酸胍4.32g(0.024mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为98.6％)13.26g，收率75％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入13.26g(0.036mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为98.3％)7.56g，收率60％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入7.56g(0.022mol)中间体3和50mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入1.0g(0.026mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为6～7，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.5％)5.01g，收率70％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入5.01g(0.016mol)中间体4和50mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.4％)3.63g，收率84％。Mp.>250℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.60～7.64(m,2H,Ar),7.78～7.82(m,2H,Ar),7.78(bs,2H,NH2),8.68(s,2H,Py)。
实施例18、5-(4-溴苯甲酰基)嘧啶的合成
(1)中间体1的合成同实施例15。
(2)于50ml单口烧瓶中，加入15.0g(0.05mol)中间体1、原甲酸三乙酯16mL(0.1mol)、醋酸甲脒5.10g(0.048mol)和无水乙醇30mL，搅拌，升温至60℃，保温反应3h。冷却至室温，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得中间体2纯品(纯度为99.0％)16.1g，收率95％。
(3)于250ml单口烧瓶中，加入16.1g(0.046mol)中间体2和EtOH-AcOH(1:1)溶液100mL，搅拌，加热回流(78℃)反应5h，水泵减压蒸馏回收EtOH-AcOH(1:1)溶液，剩余物用95％石油醚重结晶得中间体3纯品(纯度为99.3％)14.82g，收率97％。
(4)于100ml单口烧瓶中，加入14.82g(0.044mol)中间体3和80mL50％的乙醇水溶液，搅拌，加入2.2g(0.053mol)氢氧化钠，加毕升温至40℃，搅拌反应2h。冷却至室温，用5％的稀盐酸溶液调PH值为1～3，冷却至0℃，过滤，滤饼用清水和95％乙醇分别洗涤一遍，中间体4纯品(纯度为98.7％)11.15g，收率82％。
(5)于100ml单口烧瓶中，加入11.15g(0.036mol)中间体4和80mL二甲苯，搅拌，加热回流(140℃)反应2h，冷却至0℃，过滤，滤饼95％乙醇重结晶得产物纯品(纯度为99.6％)8.56g，收率90％。Mp.176-178℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.49～7.53(m,2H),7.70～7.74(m,2H),9.08(s,2H),9.41(s,1H)。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (8)

1.苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，其特征是包括步骤：
1）、将碱和溶剂Ⅰ混合，于-50~50℃的温度下，滴加作为原料的苯乙酮类化合物和草酸二酯的混合液，于0~150℃的温度下保温反应至反应完全，所述苯乙酮类化合物：草酸二酯：碱的摩尔比为以下任一：1:1:1 、1:1.05:1.05、1:1.2:1.1、1:2:1.5；
所得的反应产物降温至室温后，经稀盐酸洗涤，常压蒸馏脱除溶剂Ⅰ，然后经重结晶，得中间体Ⅰ；
所述苯乙酮类化合物的结构通式为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
所述中间体Ⅰ的结构通式为
Figure 310757DEST_PATH_IMAGE002
；
2）、将中间体Ⅰ、溶剂Ⅱ以及作为原料的二胺类化合物和作为原料的原甲酸三酯混合，于0~100℃温度下保温反应至反应完全，所述中间体Ⅰ：作为原料的原甲酸三酯：作为原料的二胺类化合物的摩尔比为：1:1:1~1:10:1；
所得的反应产物降温至室温后、过滤，然后经重结晶，得中间体Ⅱ；
所述中间体Ⅱ的结构通式为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
3）、先将乙醇和乙酸混合，得混合液；然后向混合液中加入中间体Ⅱ，于20~100℃的温度下保温反应至反应完全；所述乙醇和乙酸的体积比为1:5~5:1；混合液与中间体Ⅱ的液料比为3~10ml/1 g；
所得的反应产物经减压脱除乙醇和乙酸的混合液后，重结晶，得中间体Ⅲ；
所述中间体Ⅲ的结构通式为
Figure 119575DEST_PATH_IMAGE004
；
4）、将中间体Ⅲ与体积浓度为40~60%的乙醇水溶液混合，加入碱，于20~80℃的温度下保温反应至反应完全，所述中间体Ⅲ与碱的摩尔比为：1:1~1:3；乙醇水溶液与中间体Ⅲ的液料比为3~10ml/1g；
所得的反应产物经稀盐酸调pH值1~7，降温至0~5℃，过滤，滤饼洗涤，得中间体Ⅳ；
所述中间体Ⅳ的结构通式为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
5）、将中间体Ⅳ和溶剂Ⅲ混合，于80~200℃的温度下保温反应至反应完全，所述溶剂Ⅲ与中间体Ⅳ的液料比为3~10ml/1g；
所得的反应产物经降温至0~5℃，过滤，经重结晶，得作为目标产物的苯甲酰嘧啶类化合物；
所述苯甲酰嘧啶类化合物的结构通式为
Figure 555105DEST_PATH_IMAGE006
；
结构通式中，R为H、CH3、Cl、 Br，X为SH、 OH、 NH2、 H。
2.根据权利要求1所述的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，其特征是：
所述步骤1）中，
苯乙酮类化合物为苯乙酮、对氯苯乙酮、对甲基苯乙酮、对溴苯乙酮；
草酸二酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、草酸二丁酯；
碱为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。
3.根据权利要求2所述的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，其特征是：
所述步骤1）中，溶剂I为甲苯、苯、二甲苯、二氯乙烷、环己烷。
4.根据权利要求1~3任一所述的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，其特征是：
所述步骤2）中，
二胺类化合物为尿素、硫脲、碳酸胍、醋酸胍、盐酸甲脒，醋酸甲脒；
原甲酸三酯为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯。
5.根据权利要求4所述的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，其特征是：
步骤2）中，溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、正丙醇、原甲酸三酯。
6.根据权利要求5所述的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，其特征是：
当步骤2）中的溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、正丙醇时，所述中间体Ⅰ：作为原料的原甲酸三酯：二胺类化合物的摩尔比为1:1:1~1:10:1；
当步骤2）中的溶剂Ⅱ为原甲酸三酯时，中间体Ⅰ：原甲酸三酯：二胺类化合物的摩尔比为1:3:1~1:10:1。
7.根据权利要求1~3任一所述的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，其特征是：
所述步骤4）中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。
8.根据权利要求1~3任一所述的苯甲酰嘧啶类化合物的合成方法，其特征是：
所述步骤5）中，溶剂Ⅲ为甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯。
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