CN1266105C - 4－苯丁酸的合成 - Google Patents
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Abstract
一种式(I)化合物的合成方法：式(I)通过芳族化合物与丁内酯反应，随后用碱中和。该反应可在催化存在下进行。优选的催化剂为路易斯酸。式I的一个优选产品为4-苯丁酸，其通过苯与丁内酯在氯化铝催化下反应、随后用碱中和得到。
Description
发明背景
本发明涉及式I化合物的一种新的合成方法。
式I
苯丁酸及其药学上可接受的衍生物是本发明特别优选的目标。苯丁酸钠已经广泛地用于治疗尿素循环紊乱(Batshaw等人，Brusilow等人(Ped.Research)，Brusilow等人(New Eng.J.Med.)，Finkelstein等人，Maestri等人，Redonnet-Vernhet等人，Rowe等人)。苯丁酸盐衍生物已经在镰状细胞血症(Collins等人，Dover等人(New Eng.J.Med)，Dover等人(Blood))、囊肿性纤维化(Bradbury等人，Loffing等人)、爱滋病(Roberts等人)和几种癌症(Carducci等人，Darmanun等人，Englehard等人，Gorospe等人)的治疗方面显示出有希望的药物特性。
过去，苯丁酸盐衍生物已经通过使用重氮甲烷与氧化银和硫代硫酸钠的Amdt-Einstert反应(J.Chem.Soc.，1997-99(1938))制备。做为选择，硫茚(thianapthene)-2-乙酸和thianapthene-3-乙酸已经用于制备β-苯丁酸(J.Am.Chem.Soc.，70，3768(1948))。在苯丁酸的合成中还使用了格氏试剂、氯化苄基镁，得到的产率为16.1％(J.Am.Chem.Soc.，71，2807-2808(1949))。
有这样一条苯丁酸盐及其衍生物的合成路线将是很有利的：其不受合成限制的阻碍，即从重氮甲烷和格氏试剂中必须除去水分的需要，因而比上述反应产率更高。
发明概述
本发明的一个方面是一种式I化合物的制备方法：
式I
其中R独立地选自氢原子、卤原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、链烯氧基、链炔氧基；X为氢离子、碱金属阳离子、铵基或取代铵基。根据本发明的一个实施方案，该方法包括步骤，
a)式II化合物与式III化合物反应；
式II
其中R定义如上；和
式III
b)将得到的化合物与式IV化合物反应；
Xb-Zc
式IV
其中X定义如上，Z为羟基、硫酸根、磷酸根、碳酸氢根、碳酸根或烷氧基，b和C独立地为1-5。式IV化合物特别优选为氢氧化钠。
根据本发明的一个方面，式II化合物与式III化合物的反应在催化剂存在下进行。特别优选为路易斯酸，非限制性地包括氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡、三氟化硼或硫酸。
本发明的一种优选方面为通过苯与丁内酯反应制备4-苯丁酸的方法。其中一个方案是，苯和催化剂的混合物在与丁内酯反应之前一起搅拌1分钟至15分钟；苯和催化剂的混合物在加入丁内酯之前在50℃至60℃下进行搅拌；包含苯、催化剂和丁内酯的反应混合物搅拌30分钟至120分钟。
式I化合物的制备方法进一步包括步骤：
c)过滤步骤b)的溶液以从水溶液中除去固体，
d)将步骤c)的溶液与有机溶剂接触以得到有机相和水相，
e)将水相与有机相中分离，
f)将酸加入到水相中以降低水相的pH值，加入量足以从水相中沉淀出产品，和
g)从水相中分离出产品。
发明详述
根据下面的描述和说明实施例本领域技术人员可以清楚本发明为式I化合物的合成方法：
式I
其中R独立地选自氢原子、卤原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、链烯氧基、链炔氧基；X是氢离子、碱金属阳离子、铵基或取代铵基。
毫无疑问应当理解在任何实际实施方案的发展过程中必须作出许多具体实施决定以实现开发者具体的具体目标—例如符合与体制有关和业务有关的限制—其会各有差异。此外，应当理解这种开发工作可能是复杂和耗时的，但是对于本领域普通技术人员而言仍然是属于本发明的常规手段。
本发明的方法包括步骤a)式II化合物与式III化合物反应。
式II
式III
式II特别优选为苯。根据本发明的一个实施方案，该反应在溶剂中进行。根据另一个实施方案，式II化合物本身为反应的溶剂。
可以用催化剂来促进式II化合物与式III化合物的反应。催化剂的种类优选为路易斯酸。特别优选的催化剂实例为氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡、三溴化硼、三氟化硼和硫酸。
根据本发明的一个实施方案，将催化剂加入到式II化合物和适当溶剂的混合物中或加入到纯式II化合物中—如果不使用溶剂的话。混合物—优选伴随搅拌—保持在约-80℃和环境压力溶剂的沸点之间的温度。混合物优选保持在0℃和溶剂沸点之间。式II化合物和催化剂的混合物可以在式III化合物加入到该混合物之前搅拌数秒至数天。式II化合物和催化剂的混合物在式III化合物加入之前优选搅拌1min至约30min。其中一个方案是，包含式II化合物和氯化铝的混合物在40℃至60℃一起搅拌10分钟，随后加入式III化合物。
式III化合物可以作为纯的反应物加入到式II化合物和催化剂的混合物中，或可以作为适当溶剂中的溶液加入。式III化合物以小的等分量或大的分量滴加。在式III化合物的加入完成之后，反应混合物—优选伴随搅拌—保持在约-80℃和环境压力下溶剂的沸点之间的温度。混合物优选保持在0℃和溶剂沸点之间。反应混合物可以这样保持数秒至约24小时。反应混合物优选保持约10min至约180min，更优选约60min至约120min。其中一个方案是，式III化合物与包含式II化合物和氯化铝的混合物在50℃至60℃一起搅拌90分钟，随后加入氢氧化钠。
反应混合物可通过加入停止剂停止。适当的停止剂为式IV：
Xb-Zc
式IV
其中X定义如上，Z为羟基、硫酸根、磷酸根、碳酸氢根、碳酸根或烷氧基，b和c独立地为1-5。停止剂可以纯净形式或作为适当溶剂中的溶液加入。特别优选的停止剂为碱的水溶液。优选的碱为氢氧化钠。另一种优选的停止剂为碱的水溶液和冰的混合物。
该停止溶液可以保持在约0至约50℃数分钟至约10小时，优选约1小时至约3小时。溶液的pH值可保持在约6.5至约10，优选约9至约9.5。溶液的pH值可以通过加入碱进一步提高。停止溶液可以通过过滤提纯以除去任何可能存在的颗粒。停止溶液可能进一步通过将其与有机溶剂接触进行提纯，从而萃取出其余原料、副产品和杂质。适当萃取剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和乙醚。产品可通过加入酸从水溶液中沉淀出来。产物可以通过过滤或萃取到适当有机溶剂中进行分离。如果产品萃取到有机溶剂中，其可以通过蒸发溶剂进行回收。
下列实施例用以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该理解随后的实施例所公开的方法代表了本发明人在本发明的实施中找到的作用良好的方法，并因此可以认为构成了其实施的优选方式。然而，根据本发明，本领域技术人员应该理解可在公开的具体实施方案中作许多改变仍然得到相同或类似的结果而不背离本发明的精神和范围。
实施例1
将粉末氯化铝(200g)加入到苯(400g)中并且在50℃搅拌10min。丁内酯(86g)分批加入。温度在50至60℃保持90min，然后边搅拌边将反应混合物加入到冰和5％氢氧化钠的混合物中。温度在35℃以下且pH值在9至9.5保持2小时。混合物在真空下过滤。通过加入冰和盐酸将苯丁酸从含水部份中沉淀出来。粗(93.7％-94.3％)4-苯丁酸通过真空过滤进行分离。
粗4-苯丁酸通过真空蒸馏(120-125℃，1mm Hg)提纯。该酸溶于5％的氢氧化钠中并进行搅拌。该酸溶于5％氢氧化钠中并与四氯化碳一起搅拌15分钟。除去四氯化碳然后将苯丁酸溶液在室温下与丙酮、甲醇和少量活性炭混合15分钟。混合物通过加入HCl进行过滤和酸化。将4-苯丁酸晶体(产率81.15％)分离并且通过冷冻干燥法干燥。HPLC分析显示该最终产物的纯度为99.87％。
所有本发明说明书和权利要求书中的方法根据本发明而没有不当的实验方法可以进行和实施。本发明的组合物和方法已经用优选实施方案进行了描述，本领域技术人员改变本发明中描述的方法和步骤或该方法步骤的排序而不背离本发明的原则、精神和范围是显而易见的。更具体地说，某些化学性质和生理学性质都相关的试剂可用来替代此处描述的试剂而获得相同的或类似的结果，这应当是显而易见的。所有这些对本领域技术人员显而易见的相似替代和改进被认为落在如所附权利要求书所限定的本发明的精神、范围和原则之内。
参考文献
下列参考文献—在一定程度上它们提供典型的过程或是那些此处列出的文献的其他详细补充—此处具体地引入作为参考。
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Claims (17)
1.一种式I化合物的制备方法：
式I
其中R独立地选自氢原子、卤原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、链烯氧基、链炔氧基；X是氢、碱金属阳离子、铵或取代的铵；
该方法包括；
a)将式II化合物与式III化合物反应；
式II
其中R定义如上；
式III
其中式II化合物与式III化合物的反应在催化剂存在下进行；和
b)通过加入碱的水溶液将(a)部分的反应终止。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
3.根据权利要求1的方法，其中所有的R都为氢。
4.权利要求1的方法，其中催化剂为路易斯酸。
5.权利要求4的方法，其中催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡、三溴化硼、三氟化硼或硫酸。
6.权利要求5的方法，其中催化剂为氯化铝。
7.权利要求6的方法，其中包含式II化合物和氯化铝的混合物在40℃至60℃一起搅拌10分钟，随后加入式III化合物。
8.权利要求7的方法，其中式III化合物与包含式II化合物和氯化铝的混合物在50℃至60℃一起搅拌90分钟，随后加入氢氧化钠。
9.权利要求3的方法，其中催化剂为路易斯酸。
10.权利要求9的方法，其中催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡、三溴化硼、三氟化硼或硫酸。
11.权利要求10的方法，其中在苯与丁内酯反应之前将催化剂加入到苯中从而得到苯和催化剂的混合物。
12.权利要求11的方法，其中苯和催化剂的混合物在与丁内酯反应之前一起搅拌1分钟至15分钟。
13.权利要求12的方法，其中苯和催化剂的混合物在加入丁内酯之前在50℃至60℃下进行搅拌。
14.权利要求11的方法，其中丁内酯加入到苯和催化剂的混合物中，得到包含苯、催化剂和丁内酯的反应混合物。
15.权利要求14的方法，其中包含苯、催化剂和丁内酯的反应混合物搅拌30分钟至120分钟。
16.权利要求15的方法，其中包含苯、催化剂和丁内酯的反应混合物保持在50℃至60℃。
17.权利要求1的方法，进一步包括步骤：
c)过滤步骤b)的溶液以从水溶液中除去固体，
d)将步骤c)的溶液与有机溶剂接触以得到有机相和水相，
e)将水相与有机相中分离，
f)将酸加入到水相中以降低水相的pH值，加入量足以从水相中沉淀出产品，和
g)从水相中分离出产品。
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