PL201802B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fenylomasłowego - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fenylomasłowegoInfo
- Publication number
- PL201802B1 PL201802B1 PL364646A PL36464602A PL201802B1 PL 201802 B1 PL201802 B1 PL 201802B1 PL 364646 A PL364646 A PL 364646A PL 36464602 A PL36464602 A PL 36464602A PL 201802 B1 PL201802 B1 PL 201802B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- catalyst
- compound
- benzene
- formula
- butyrolactone
- Prior art date
Links
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 35
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- -1 alkenoxy Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000986595 Homo sapiens Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 208000000599 Ornithine Carbamoyltransferase Deficiency Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010052450 Ornithine transcarbamoylase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000035903 Ornithine transcarbamylase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 102100028200 Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000011278 ornithine carbamoyltransferase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 2
- VFZQJKXVHYZXMM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CSC2=C1 VFZQJKXVHYZXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZEWMYILWXCRHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CC(C)C1=CC=CC=C1 ZZEWMYILWXCRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010044495 Fetal Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000028547 Inborn Urea Cycle disease Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001310793 Podium Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 208000030954 urea cycle disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) w reakcji związków aromatycznych z butyrolaktonem, a następnie zobojętnienie zasadą. Reakcję można prowadzić w obecności katalizatora. Korzystnymi katalizatorami są kwasy Lewisa. Korzystnym produktem o wzorze (I) jest kwas 4-fenylomasłowy, który otrzymuje się w reakcji benzenu z butyrolaktonem; w obecności chlorku glinu, a następnie zobojętnia zasadą.
Description
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy nowego sposobu syntezy związków o wzorze I
Kwas fenylomasłowy i jego akceptowalne farmaceutycznie pochodne są szczególnie korzystnymi celami obecnego wynalazku. Fenylomaślan sodu stosowano szeroko do leczenia zaburzeń cyklu przemiany mocznika (Batshaw i in., Brusilow i in. (Ped. Research), Brusilow i in. (New Eng.J.Med.) Finkelstein i in., Maestri i in., Redonnet-Vernhet i in., Rowe i in.). Pochodne fenylomaślanu wykazały też obiecujące właściwości farmaceutyczne w leczeniu niedokrwistości sierpowatokomórkowej (Collins i in., Dover i in. (New Eng.J.Med.), Dover i in. (Blood), zwł óknienia torbielowatego (Brandbury i in., Loffing i in.), AIDS (Roberts i in.) i licznych rodzajów raka (Carducci i in., Darmanun i in., Englehard i in., Gorospe i in.).
W przeszł o ści pochodne fenylomaś lanu wytwarzano w reakcji Arndta-Einsterta stosują c diazometan z tlenkiem srebra i tiosiarczanem sodu (J. Chem. Soc, 1997-99 (1938)). Alternatywnie, stosowano kwas tianafteno-2-octowy i kwas tianafteno-3-octowy do wytwarzania kwasu β-fenylomasłowego (J.Am.Chem.Soc., 70, 3768 (1948)). Stosowano też odczynnik Grignarda, chlorek benzylomagnezowy, w syntezie kwasu fenylo-masłowego uzyskując wydajność 16,1% (J. Am. Chem. Soc, 71, 2807-2808 (1949)).
Byłoby korzystne stworzenie syntetycznej drogi wytwarzania fenylomaślanu i jego pochodnych, nieograniczonej wymaganiami syntezy, tj. koniecznością bezwzględnego braku wilgoci w diazometanie i w odczynnikach Grignarda i pozwalającej osiągnąć większe wydajności produktu niż w reakcjach opisanych powyżej.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fenylomaslowego o wzorze I
w którym R oznacza niezależnie wodór, fluorowiec, grupę C1-C4 alkilową, alkenylową, alkinylową, C3-C6 cykloalkilową, C1-C4 alkoksylową, alkenoksylową, alkinoksylową; i X oznacza wodór, kation metalu alkalicznego, grupę amoniową lub podstawioną grupę amoniową, sposób obejmuje etapy
w którym R ma znaczenie jak wyżej, ze związkiem o wzorze III; i
PL 201 802 B1
ch2
III
b) reakcji powstałego związku z wodnym roztworem zasady. Korzystnie zasadą jest wodorotlenek sodu. Korzystnie wszystkie R oznaczają wodór.
Korzystnie reakcję związku o Wzorze I ze związkiem o wzorze II prowadzi się w obecności katalizatora.
Korzystnie katalizatorem jest kwas Lewisa, taki jak chlorek glinu, chlorek cynku, chlorek żelaza, chlorek cynawy, tribromek boru, trifluorek boru lub kwas siarkowy, zwłaszcza chlorek glinu.
Korzystnie mieszaninę obejmującą związek o wzorze II i chlorek glinu miesza się razem przez około 10 min w temperaturze pomiędzy około 40°C i około 60°C, po czym dodaje się związek o wzorze III.
Korzystnie związek o wzorze III miesza się z mieszaniną zawierającą związek o wzorze II i chlorek glinu przez około 90 min w temperaturze pomiędzy około 50°C i około 60°C, po czym dodaje się wodorotlenek sodu.
Zgodnie z wynalazkiem w sposobie wytwarzania kwasu 4-fenylomasłowego, będącego szczególnym przypadkiem związku o wzorze I, związkiem o wzorze II jest benzen.
Korzystnie reakcję benzenu z butyrolaktonem prowadzi się w obecności katalizatora jak określony wyżej.
Korzystnie katalizator dodaje się do benzenu przed reakcją z butyrolaktonem i otrzymuje się mieszaninę benzenu i katalizatora.
Korzystnie mieszaninę benzenu i katalizatora miesza się razem przez 1 min do około 15 min przed reakcją z butyrolaktonem.
Korzystnie mieszaninę benzenu i katalizatora miesza się w temperaturze pomiędzy około 50°C i okoł o 60°C, przed dodaniem butyrolaktonu.
Korzystnie butyrolakton dodaje się do mieszaniny benzenu i katalizatora uzyskując mieszaninę reakcyjną obejmującą benzen, katalizator i butyrolakton.
Korzystnie mieszaninę reakcyjną obejmującą benzen, katalizator i butyrolakton miesza się przez 30 min do około 120 min.
Korzystnie mieszaninę reakcyjną obejmującą benzen, katalizator i butyrolakton utrzymuje się w temperaturze pomi ę dzy 50°C i okoł o 60°C.
Korzystnie sposób według wynalazku obejmuje również etapy:
c) filtrowania roztworu z etapu b) w celu usunięcia ciał stałych z roztworu wodnego,
d) zetknięcia roztworu z etapu c) z rozpuszczalnikiem organicznym otrzymując fazę organiczną i fazę wodną ,
e) oddzielenia fazy wodnej od fazy organicznej,
f) dodania kwasu do fazy wodnej, aby obniżyć pH fazy wodnej w ilości wystarczającej do wytrącenia produktu z fazy wodnej, i
g) oddzielenia produktu od fazy wodnej.
Szczegółowy opis wynalazku
Należy oczywiście uznać, że w rozwoju każdej takiej obecnej realizacji należy podjąć liczne szczególne decyzję dotyczące wdrożenia, aby osiągnąć szczególne cele twórców, takie jak zgodność z ograniczeniami układu i handlu, które mogą być różne dla każdej realizacji. Ponadto, należy uznać, że taki proces rozwoju może być złożony i czasochłonny, lecz mimo to będzie rutynowy dla przeciętnych specjalistów w tej dziedzinie, osiągających korzyści z tego ujawnienia.
Sposób według obecnego wynalazku obejmuje etapy a) reakcji związku o wzorze II
PL 201 802 B1
ze związkiem o wzorze III
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze II jest benzen. Zgodnie z jedną z realizacji obecnego wynalazku, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku. Zgodnie z alternatywną realizacją, związek o wzorze II jest sam rozpuszczalnikiem w reakcji.
Można stosować katalizator dla ułatwienia reakcji związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III. Jedną z korzystnych grup katalizatorów są kwasy Lewisa. Przykładami szczególnie korzystnych katalizatorów są: chlorek glinu, chlorek cynku, chlorek żelaza, chlorek cynawy, tribromek boru, trifluorek boru i kwas siarkowy.
Zgodnie z jedną z realizacji wynalazku, katalizator dodaje się do mieszaniny związku o wzorze II i odpowiedniego rozpuszczalnika lub do samego związku o wzorze II jeśli nie stosuje się żadnego rozpuszczalnika. Tę mieszaninę utrzymuje się, korzystnie mieszając, w temperaturze między około -80°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika pod normalnym ciśnieniem. Korzystnie, mieszaninę utrzymuje się w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Mieszaninę związku o wzorze II i katalizatora można mieszać przez okres czasu w zakresie od kilku sekund do kilku dni przed dodaniem związku o wzorze III do mieszaniny. Korzystnie, mieszaninę związku o wzorze II i katalizatora miesza się przez okres czasu w zakresie od około 1 min do około 30 min przed dodaniem związku o wzorze III.
Związek o wzorze III można dodać do mieszaniny związku o wzorze II i katalizatora w postaci samego reagentu, lub można go dodać w postaci roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku. Związek o wzorze III dodaje się kroplami w postaci małych porcji lub w postaci dużej porcji. Po dodaniu całkowitej ilości związku o wzorze III, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się, korzystnie mieszając, w temperaturze pomiędzy -80°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika pod normalnym ciśnieniem. Korzystnie, mieszaninę utrzymuje się w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w ten sposób przez okres czasu w zakresie od kilku sekund do około 24 godz. Korzystnie, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez około 10 min do około 180 min, korzystniej od około 60 min do około 120 min.
Mieszaninę reakcyjną można szybko „wygasić” dodając środek wygaszający. Szczególnie korzystnym środkiem wygaszającym jest wodny roztwór zasady. Korzystną zasadą jest wodorotlenek sodu. Innym korzystnym środkiem wygaszającym jest mieszanina roztworu wodnego zasady i lodu.
Wygaszony roztwór można utrzymywać w temperaturze od około 0 do około 50°C przez czas w zakresie od kilku minut do około 10 godz., korzystnie od około 1 godz. do około 3 godz. Można utrzymywać pH roztworu w granicach od około 6,5 do około 10, korzystnie od około 9 do około 9,5 pH roztworu można dalej zwiększyć dodając zasadę. Wygaszony roztwór można oczyszczać przez filtrację usuwając wszelkie obecne cząstki. Wygaszony roztwór można dalej oczyścić kontaktując go z rozpuszczalnikiem organicznym, aby wyekstrahować pozostałe substancje wyjściowe, produkty uboczne i zanieczyszczenia. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników ekstrakcyjnych obejmują chloroform, dichlorometan, trichlorometan, czterochlorek węgla i eter dietylowy. Produkt można wytrącić z roztworu wodnego dodając kwas. Produkt można wydzielić przez filtrację lub wyekstrahować odpowiednim organicznym rozpuszczalnikiem. Jeśli produkt ekstrahowano organicznym rozpuszczalnikiem to można ten produkt odzyskać po odparowaniu rozpuszczalnika.
PL 201 802 B1
Następujące przykłady podano dla przedstawienia korzystnych realizacji wynalazku. Specjaliści w tej dziedzinie powinni uznać, że techniki ujawnione w poniższych przykładach są to techniki opracowane przez wynalazcę, dobrze sprawdzające się w realizacji wynalazku i dlatego można je uznać za korzystne sposoby jego praktycznego stosowania. Jednakże, specjaliści w tej dziedzinie w świetle obecnego ujawnienia, uznają, że można dokonać wielu zmian w szczególnych, ujawnionych realizacjach i uzyskać taki sam lub podobny wynik bez odejścia od istoty i zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Sproszkowany chlorek glinu (200 g) dodano do benzenu (400 g) i mieszano przez 10 min w 50°C. Dodano butyrolakton (86 g) mał ymi porcjami. Temperaturę utrzymywano pomię dzy 50 i 60°C przez 90 min, a następnie mieszaninę reakcyjną dodano, mieszając, do mieszaniny lodu i 5% wodorotlenku sodu. Temperaturę utrzymywano poniżej 35°C, a pH utrzymywano pomiędzy 9 i 9,5 przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono pod próżnią. Kwas fenylomasłowy wytrącił się z frakcji wodnej po dodaniu lodu i kwasu solnego. Surowy (93,7 - 94,3%) kwas 4-fenylomasłowy wydzielono po filtracji próżniowej.
Surowy kwas 4-fenylomasłowy oczyszczono przez destylację próżniową (120-125°C, 1 mm Hg). Kwas rozpuszczono w 5% wodorotlenku sodu i wstrząsano. Kwas rozpuszczono w 5% wodorotlenku sodu i wytrząsano z czterochlorkiem węgla przez 15 minut. Czterochlorek węgla usunięto, a roztwór 4-fenylomasłowy mieszano z acetonem, metanolem i małą ilością aktywnego węgla drzewnego przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę przesączono i zakwaszono dodając HCl. Kryształy kwasu 4-fenylomasłowego (wydajność 81,15%) wydzielono i wysuszono drogą liofilizacji. Analiza HPLC wykazała czystość 99,87% produktu końcowego.
Wszystkie sposoby ujawnione i zastrzeżone tutaj można realizować i wykonywać bez nadmiernego eksperymentowania w świetle obecnego ujawnienia. Chociaż kompozycje i sposoby obecnego wynalazku opisano w postaci korzystnych realizacji, to będzie oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie, że można stosować odmiany sposobów i etapów lub kolejności etapów sposobu tu opisanego bez odejścia od pomysłu, istoty i zakresu wynalazku. Szczególniej, będzie oczywiste, że pewnymi środkami, które są pokrewne zarówno chemicznie jak i fizjologicznie, można zastąpić środki tutaj opisane osiągając takie same lub podobne wyniki. Wszystkie takie podobne zamienniki i modyfikacje, oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie, uważa się za zgodne z istotą, zakresem i pomysłem wynalazku określonymi przez załączone zastrzeżenia.
Odnośniki
Następujące odnośniki, w zakresie stanowiącym przykładowe procedury lub inne szczegóły uzupełniające podany tutaj opis, są szczególnie włączone tutaj jako odnośniki. Carducci M.A., Nelson J., Chan-Tack K., Ayyagari S.R., Sweatt W., Campbell P., Nelson W., Simons J. Phenylbutyrate Induces Apoptosis in. Human Prostatę Cancer Therapy and is More Potent than Phenylacetate. Podium Presentation, American Urological Association, Las Vegas, NV. April, 1995. Clinical Cancer Research 2: 379-387. 1996.
Darmamun D., Welch S., Rini A., i in. Phenylbutyrate-induced Glutaminę Depletion in Humans: Effect on Leucine Metabolism. Am J Physiol 274(5 Pt 1): E801-7. May 1998.
Englehard H., Homer R.J., Duncan H., Rozental J. Inhibitory Effects of Phenylbutyrate on the Proliferation, Morphology, Migration and Invasiveness of Malignant Glioma Cells. J. Neuro-Oncology. 37:97-108. 1998.
Roberts J, McGregor W.G. Inhibition of Mouse Retroviral Disease by Bioactive Glutaminaseasparaginase J.Gen.Virol. 72: 299-305. 1991.
Bradbury N.A., Focus on „Sodium 4-phenylbutyrate Down-regulates Hsc70: Implications for Intracellular Trafficking of DF508-CFTR”. Am J Physiol Celi Physiol 278 (2) :C257-8. Feb 2000.
Loffing J., Moyer B.D., Reynolds D., Stanton B.A., PBA Increases CFTR Expression but at High Doses Inhibits Cl(-) Secretion in Calu-3 Airway Epithelial Cells. Am J. Physiol 277(4 Pt l):L700-8. Oct 1999.
Collins A.F., Pearson H.A., Giardina P., McDonagh KT., Brusilow SW., Dover G.J. Oral Sodium Phenylbutyrate Therapy in Homozygous b Thalassemia: A Clinical Trial. Blood. 85: 43-49. 1995.
Dover D., Brusilow S., Samid D. Increased Fetal Hemoglobin in Patients Receiving Sodium 4-Phenylbutyrate. New Eng. J. Med. 327:569-570, October 1, 1992.
Dover G.J., Brusilow, S., Charache S., Indoction of Fetal Hemoglobin Production in Subjects with Sickle Celi Anemia by Oral Sodium Phenylbutyrate. Blood. 184(1):339-43. July 1994. Brusilow S. Phenylacetylglutamine May Replace Urea as a Vehicle for Waste Nitrogen Excretion. Ped. Research. 29 (2) :147-150. 1991.
PL 201 802 B1
Brusilow S., Danney M., Waber L., Batshaw M., i in. Treatment of Episodic Hyperammonemia in
Children with Inborn Errors of Urea Synthesis. New Eng. J. Med. 310:1630-34. June 1984. Finkelstein
J.E., Hauser E.R., Leonard C.O., Brusilow S.W. Late-onset Ornithine Transcarbamylase Deficiency in
Małe Patients. J Ped. 117(6):897-902. 1990.
Maestri N. , Hauser E., Bartholomew D., Brusilow S. Prospective Treatment of Urea Cycle Discorders. J Ped. 119(6):923-928. 1991.
Redonnet-Vernhet I., Rouanet F., Pedespan JM, Hocke, C, Parrot F., A Successful Pregnancy in a Heterozygote for OTC Deficiency Treated with Sodium Phenylbutyrate. Neurology. 54(4):1008. Feb 2000.
Rowe P., Newman S., Brusilow S. Natural History of Symptomatic Partial Ornithine Transcarbamylase Deficiency. New Eng. J. Med. 314:514-547. 1986.
Claims (20)
1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fenylomasłowego o wzorze I w którym R oznacza niezależ nie wodór, fluorowiec, grupę C1-C4 alkilowa., alkenylową , alkinylową, C3-C6 cykloalkilową, C1-C4 alkoksylową, alkenoksylową, alkinoksylową; i x oznacza wodór, kation metalu alkalicznego, grupę amoniową lub podstawioną grupę amoniową, sposób obejmuje etapy w którym R ma powyż ej podane znaczenie, ze zwią zkiem o wzorze III, i ch2
III
b) reakcji powstałego związku z wodnym roztworem zasady.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadą jest wodorotlenek sodu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wszystkie R oznaczają wodór.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze I ze związkiem o wzorze II prowadzi si ę w obecnoś ci katalizatora.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że katalizatorem jest kwas Lewisa.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że katalizatorem jest chlorek glinu, chlorek cynku, chlorek żelaza, chlorek cynawy, tribromek boru, trifluorek boru lub kwas siarkowy.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że katalizatorem jest chlorek glinu.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że mieszaninę obejmującą związek o wzorze II i chlorek glinu miesza się razem przez około 10 min w temperaturze pomiędzy około 40°C i około 60°C, po czym dodaje się związek o wzorze III.
PL 201 802 B1
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związek o wzorze III miesza się z mieszaniną zawierającą związek o wzorze II i chlorek glinu przez około 90 min w temperaturze pomiędzy około 50°C i około 60°C, po czym dodaje się wodorotlenek sodu.
10. Sposób według zastrz. 1, wytwarzania kwasu 4-fenylomasłowego, znamienny tym, że związkiem o wzorze II jest benzen.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję benzenu z butyrolaktonem prowadzi się w obecności katalizatora.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że katalizatorem jest kwas Lewisa.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że katalizatorem jest chlorek glinu, chlorek cynku, chlorek żelaza, chlorek cynawy, tribromek boru, trifluorek boru lub kwas siarkowy.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że katalizator dodaje się do benzenu przed reakcją z butyro-laktonem otrzymując mieszaninę benzenu i katalizatora.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że mieszaninę benzenu i katalizatora miesza się razem przez 1 min do około 15 min przed reakcją z butyrolaktonem.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że mieszaninę benzenu i katalizatora miesza się w temperaturze pomiędzy około 50°C i około 60°C, przed dodaniem butyro-laktonu.
17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że butyrolakton dodaje się do mieszaniny benzenu i katalizatora uzyskując mieszaninę reakcyjną obejmującą benzen, katalizator i butyrolakton.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną obejmującą benzen, katalizator i butyrolakton miesza się przez 30 min do około 120 min.
19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną obejmującą benzen, katalizator i butyrolakton utrzymuje się w temperaturze pomiędzy 50°C i około 60°C.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że obejmuje również etapy:
c) filtrowania roztworu z etapu b) w celu usunięcia ciał stałych z roztworu wodnego,
d) zetknięcia roztworu z etapu c) z rozpuszczalnikiem organicznym otrzymując fazę organiczną i fazę wodną ,
e) oddzielenia fazy wodnej od fazy organicznej,
f) dodania kwasu do fazy wodnej, aby obniżyć pH fazy wodnej w ilości wystarczającej do wytrącenia produktu z fazy wodnej, i
g) oddzielenia produktu od fazy wodnej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/862,074 US6372938B1 (en) | 2001-05-21 | 2001-05-21 | Synthesis of 4-phenylbutyric acid |
| PCT/US2002/013946 WO2002094756A1 (en) | 2001-05-21 | 2002-05-02 | Synthesis of 4-phenylbutyric acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364646A1 PL364646A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL201802B1 true PL201802B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=25337569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364646A PL201802B1 (pl) | 2001-05-21 | 2002-05-02 | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fenylomasłowego |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372938B1 (pl) |
| EP (1) | EP1404638B1 (pl) |
| JP (1) | JP4338401B2 (pl) |
| KR (1) | KR100905139B1 (pl) |
| CN (1) | CN1266105C (pl) |
| AT (1) | ATE517857T1 (pl) |
| CA (1) | CA2447803C (pl) |
| HK (1) | HK1065996A1 (pl) |
| HU (1) | HU229996B1 (pl) |
| IL (2) | IL158914A0 (pl) |
| PL (1) | PL201802B1 (pl) |
| RU (1) | RU2297998C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002094756A1 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1291015A1 (en) * | 2001-09-10 | 2003-03-12 | Lunamed AG | Dosage forms having prolonged active ingredient release |
| CN1659126A (zh) * | 2002-06-03 | 2005-08-24 | 昭和电工株式会社 | 通过弗瑞德－克来福特反应制备芳族化合物的方法 |
| CA2582255A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-08-08 | Lunamed, Inc. | 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use |
| US20070004805A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Navinta Llc | Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate |
| JP5163986B2 (ja) * | 2005-09-23 | 2013-03-13 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | フェニル酪酸ナトリウムを使用する、薬物依存症又はアルコール依存症或いは躁うつ病の予防又は治療のための医薬組成物 |
| WO2011124554A2 (de) * | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung der 4-phenylbuttersäure und/oder ihrer salze zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen |
| KR101374241B1 (ko) * | 2010-11-17 | 2014-03-14 | 전북대학교병원 | 페닐부틸산（４－ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식 치료용 약학적 조성물 |
| EP2599477A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Lunamed AG | 4-Phenylbutyric acid sustained release formulation |
| FR2993141B1 (fr) | 2012-07-11 | 2014-11-28 | Inst Rech Developpement Ird | Utilisation de l'acide 4-phenylbutyrique pour ameliorer la tolerance des plantes aux bioagresseurs |
| CN103304402B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-04-22 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种制备4-苯-1-丁酸的方法 |
| CN103304403B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-04-22 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种4-苯-1-丁酸的合成方法 |
| US9914692B2 (en) * | 2016-05-25 | 2018-03-13 | Horizon Therapeutics, Llc | Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof |
| CN106117045A (zh) * | 2016-06-22 | 2016-11-16 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | 一种苯基丁酸的纯化方法 |
| CN108530290A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-09-14 | 福州华博立乐新材料科技有限公司 | 一种4-苯基-1-丁酸的合成方法 |
| CN110317132B (zh) * | 2019-07-26 | 2021-09-10 | 南京工业大学 | 一种苯丁酸钠的制备方法 |
| FR3110336B1 (fr) | 2020-05-20 | 2022-12-23 | Inst Des Sciences Et Industries Du Vivant Et De Lenvir | Utilisation de l’Acide 4-phénylbutyrique et/ou de l’Acide 3-phénylbutyrique et/ou de l’Acide 2-phénylbutyrique pour la Prévention et le Traitement des Maladies Cryptogamiques |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6037376A (en) | 1991-10-21 | 2000-03-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for therapy of cancer |
-
2001
- 2001-05-21 US US09/862,074 patent/US6372938B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-02 EP EP02729112A patent/EP1404638B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 CN CNB028102649A patent/CN1266105C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 KR KR1020037014983A patent/KR100905139B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-02 JP JP2002591431A patent/JP4338401B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 WO PCT/US2002/013946 patent/WO2002094756A1/en active Application Filing
- 2002-05-02 IL IL15891402A patent/IL158914A0/xx unknown
- 2002-05-02 AT AT02729112T patent/ATE517857T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 CA CA002447803A patent/CA2447803C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 RU RU2003136765/04A patent/RU2297998C2/ru active
- 2002-05-02 HU HU0400053A patent/HU229996B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 PL PL364646A patent/PL201802B1/pl unknown
-
2003
- 2003-11-17 IL IL158914A patent/IL158914A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-11-12 HK HK04108960A patent/HK1065996A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2297998C2 (ru) | 2007-04-27 |
| PL364646A1 (pl) | 2004-12-13 |
| CA2447803C (en) | 2009-04-07 |
| CA2447803A1 (en) | 2002-11-28 |
| RU2003136765A (ru) | 2005-04-10 |
| US6372938B1 (en) | 2002-04-16 |
| KR20040025679A (ko) | 2004-03-24 |
| WO2002094756A1 (en) | 2002-11-28 |
| IL158914A (en) | 2010-04-29 |
| CN1511133A (zh) | 2004-07-07 |
| CN1266105C (zh) | 2006-07-26 |
| JP4338401B2 (ja) | 2009-10-07 |
| HU229996B1 (hu) | 2015-04-28 |
| EP1404638B1 (en) | 2011-07-27 |
| HUP0400053A2 (hu) | 2004-04-28 |
| JP2004527577A (ja) | 2004-09-09 |
| EP1404638A1 (en) | 2004-04-07 |
| IL158914A0 (en) | 2004-05-12 |
| HK1065996A1 (en) | 2005-03-11 |
| KR100905139B1 (ko) | 2009-06-29 |
| HUP0400053A3 (en) | 2006-01-30 |
| ATE517857T1 (de) | 2011-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201802B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fenylomasłowego | |
| EP0415850B1 (fr) | Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP6103326B2 (ja) | ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩の結晶 | |
| FR2623498A1 (fr) | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| EP1836160A1 (en) | Compounds for treating metabolic syndrome | |
| US5190947A (en) | Codeine salt of a substituted carboxylic acid, its use and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0239507B2 (pl) | ||
| JPH05186394A (ja) | ジアセチルレインの獲得および製造方法、精製されたジアセチルレイン、およびそれを含有する医薬品 | |
| NO126859B (pl) | ||
| WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| EP0180290B1 (en) | Omega-(2',4'-dihalobiphenylyl)oxo alkanoic acids and process for their preparation | |
| JPH0696556B2 (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| FR2515038A1 (fr) | A titre de medicaments, certains derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et compositions les renfermant | |
| JPH11500452A (ja) | 芳香族カルボン酸エステル、その製造および医薬としてのその用途 | |
| EP0155524A1 (en) | -Omega-aryl-alkylthienyl compounds, process for their preparation and pharmaceutical products containing these compounds | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| FR2646350A1 (fr) | Nouveaux derives benzothiazolinoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6136825B2 (pl) | ||
| EP0527185A1 (fr) | Prodrogues d'amethopterine(methotrexate), produits intermediaires, procede de preparation et compositions les contenant. | |
| FR2896801A1 (fr) | Nouveaux composes dipeptidiques, les compositions pharmaceutiques en renfermant ainsi que leur procede d'obtention | |
| JPS5883664A (ja) | ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新アミン誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びこれらを含む組成物 | |
| JPS6357549A (ja) | ポリプレニル系化合物 | |
| FR2696174A1 (fr) | Nouveaux dérivés chroméniques à chaîne triénique diméthylée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| NL8001203A (nl) | D-glaucinefosfaatzout. |