CN101550159B - 含膦酸酯的手性双硫脲衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗植物病毒作用的化合物——含膦酸酯的手性双硫脲类衍生物的制备方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物结构。本发明介绍了以手性环己二胺、取代异硫氰酸酯、二硫化碳、氧氯化磷、三乙胺、取代苯甲醛、氨水、亚磷酸二烷基酯、对甲苯磺酸等为原料经四步反应合成含膦酸酯的手性双硫脲类衍生物。本发明的化合物a、e对烟草花叶病毒(TMV)病具有较高治疗抑制作用，表现出较好的抗植物病毒活性；另外化合物还具有一定抗癌活性，并可作为手性催化剂进行不对称合成。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗植物病毒作用的含膦酸酯的手性双硫脲衍生物及其制备方法。
背景技术
自上世纪六十年代末硫脲类化合物托布津(thiophanate)和甲基托布津(thiophanate-methyl)作为高效、低毒杀菌剂投放市场以来，国外的一些药物公司相继成功地开发了多个硫脲类的杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂和杀鼠剂等新品种，如作为杀菌剂的代菌灵(thiophamine)、杀虫剂的螟蛉畏(chloromethiuron)、杀螨剂的杀螨隆(diafenthiuron)、植物生长调节剂的呋苯硫脲(fuphenthiourea)、杀鼠剂安妥(antu)等。特别是该类化合物具有残留低、药害小，对哺乳动物的急性毒性低等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究是当今绿色农药创制的一个热点。
在合成方面归纳为以下方法：(1)胺盐与硫氰化钾(钠)作用。2000年，段行信报道以胺盐与硫氰酸盐水溶液加热回流，经冷却、过滤、重结晶，即可得到产物。首先生成硫氰酸和胺，最后得到硫脲的N-烃基衍生物。反应中能生成微少的二缩硫脲衍生物。(2)二硫化碳与胺的作用。2000年，段行信报道以乙醇为溶剂，以乙二胺、二硫化碳为原料一锅法反应，得到2-咪唑啉硫酮(乙烯基硫脲)，收率为61％。此方法虽然比较简单，但是只能合成一些对称的硫脲。(3)黄原酸盐、黄原酸酯及其胺解。2000年，段行信报道以乙黄原酸钾、邻苯二胺为原料，乙醇和水为溶剂，经加热回流、脱色、酸化、过滤、水洗、干燥，得到2-巯基苯并咪唑，收率为85％。(4)异硫氰酸酯与胺(或氨)加成直接合成。2000年，段行信报道以异硫氰酸丙烯酯与氨水、氨气为原料，加热条件下直接反应，可以得到高收率的产物丙烯基硫脲(段行信，实用精细有机合成手册，化学工业出版社，p377-382)。(5)固相合成法合成硫脲。2001年，Pirrung等(Pirrung，M.C.；Pansare，S.V.Tritylisothiocyanate support for solid-phase synthesis.J.Comb.Chem.2001，3，90-96)报道以无水二氯甲烷为溶剂聚苯乙烯基三苯基氯树脂、硫氰化四丁基铵盐在室温下反应50h，可以得到三苯甲基异硫氰酸酯的树脂。然后，再加入无水肼在室温下反应即可得到目标化合物，总收率大约为85％。(6)硫代羰基二咪唑合成法。2004年，Venkatachalam等(Venkatachalam，T.K.；Mao，C.；Uckun，F.M.Effect of stereo and regiochemistry towards wild andmultidrug resistan HIV-1 virus：viral potency of chiral PETT derivatives.Biochemical Pharmacology，2004，67，1933-1946)报道以乙腈为溶剂，在氮气保护下，硫代羰基二咪唑与2-氨基-5-氯吡啶在室温下反应15h，经过滤、洗涤、干燥可以得到硫代羰基的中间体。然后以DMF为溶剂，该中间体与手性胺在150℃左右反应15h，可以得到目标产物，收率大约为70％。(7)含硫金属氧化物的复合物与胺直接反应。2007年，Maddani等(Maddani，M.；Prabhu，K.R.A convenient method for the synthesis of substituted thioureas，Tetrahedron Lett.2007，48，7151-7154)报道以甲苯为溶剂MoO2(S2CNEt2)2与苄胺在氮气保护下，回流反应0.5h，得到N-取代的硫脲，收率约为72％。(8)Biginelli反应合成硫脲。2007年，Ryabukhin等(Ryabukhin，S.V.；Plaskon，A.S.；Ostapchuk，E.N.；Volochnyuk，D.M.；Tolmachev，A.A.N-substitutedureas and thioureas in Biginelli reaction promoted by chlorotrimethylsilane：convenient synthesis of N1-alkyl-，N1-aryl-，and N1，N3-dialkyl-3，4-dihydro-pyrimidin-2(1H)-(thi)ones，Synthesis，2007，3，417-427)报道了一系列N-取代硫脲与乙酰乙酸乙酯、芳醛、三甲基氯硅烷为原料，以DMF作溶剂，室温下反应1-3天，可以得到目标产物，收率75-84％。
在生物活性方面简要归纳如下：
在杀菌活性方面：1998年，Krishnamurthy Ramadas等(Krishnamurthy，R.；Govindaraghavan，S.；Narayanasamy，J.；Elladurai，M.Antifungal activityof 1，3-disubstituted symmetrical and unsymmetrical thioureas，PesticideScience，1998，52(1)：145-151)报道了1，3-二取代的对称的和不对称的硫脲对稻德氏霉(Drechslera oryzae)和稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)具有较好的活性。2003年，孙晓红等(孙晓红，高润利，刘源发，孙国锋，常建华，王慧芳.硫脲类化合物杀菌剂的合成，化学工程，2003，31，75-78)研究合成了含嘧啶环、噻唑环、三唑酮等基团的酰基硫脲，具有较好的抗苹果轮纹病的活性。2006年，Alagarsamy等(Alagarsamy，V.；Meena，S.；Ramseshu，K.V；Solomon，V.R.；Thirumurugan，K.；Dhanabal，K.；Murugan，M.Synthesis，analgesic，anti-inflammatory，ulcerogenic index and antibacterial activities ofnovel 2-methylthio-3-substituted-5，6，7，8-tetrahydrobenzo(b)thieno[2，3-d]pyrimidin-4(3H)-ones，Eur.J.Med.Chem.，2006，41，1293-1300)合成了一系列的硫脲化合物。并以双氯酚酸钠为对照药，通过琼脂扩散法测试了化合物的抑菌活性，结果发现部分化合物对绿脓杆菌(P.aeruginosa)、毒鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)、变形杆菌(P.Hauser)的抗菌活性均高于对照药。
在除草活性方面：2003年，薛思佳等(薛思佳，王洁平.2-氟-6-氯苯甲酰基嘧啶基硫脲的合成及生物活性研究，有机化学，2003，23，1162-1164)合成了2-氟-6-氯苯甲酰基嘧啶基硫脲。采用平皿法测试了化合物的生物活性，测试结果表明：在100mg/L浓度下，部分化合物对黄瓜、小藜、萝卜、高粱根部生长的抑制率达到70％以上，在浓度为50mg/L时，部分化合物对黄瓜的生长抑制率仍达到80％，表现出了较高的选择性能。2003年，李淑贤等(李淑贤，汪焱钢.N’-5-四唑基-N-芳甲酰基硫脲的合成及其生物活性研究(I)，有机化学，2003，23，1311-1313)采用活性基团拼接原理，将四唑环引入酰基硫脲分子中，设计合成了十个N’-5-四唑基-N-芳甲酰基硫脲类化合物。采用平皿法测试了目标化合物的生物活性，结果表明：部分化合物对双子叶植物油菜根和茎具有很明显的高浓度抑制及低浓度促进作用。2004年，薛思佳等(薛思佳，段李平，柯少勇，朱剑明.含取代嘧啶环的戊菊酰基硫脲及其稠环化合物的合成和除草活性测定，有机化学，2004，24，686-690)采用活性基团拼接法设计合成了五种N’-(4，6-二取代嘧啶-2-基)-N-3-甲基-2-对氯苯基丁酰硫脲。采用平皿法测试了化合物的除草活性，结果表明：部分化合物在10mg/L浓度下，对单子叶植物稗草、高粱的地下部分抑制率分别为80％，90％，100％，对双子叶植物油菜、黄瓜、小藜的地下部分抑制率分别为95％，100％，90％。
在抗HIV病毒活性方面：1991年，Kukla等人(Kukla，M.J.；Breslin，H.J.；Diamond，C.J.；Grous，P.P.；Ho，C.Y.；Miranda，M.；Rodgers，J.D.；Sherrill，R.G.；Clercq，E.D.Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4，5，6，7-tetrahydro-5-methylimidazo[4，5，1-jk][1，4]benzodiazepin-2(1H)-one(TIBO)derivatives，J.Med.Chem.，1991，34，3187-3197)合成了8种具有抗HIV-1病毒的硫脲衍生物，发现硫脲衍生物有抗HIV病毒的活性。1999年，Chen等(Chen，M.；Sudbeck，E.A.；Venkatachalam，T.K.；Uckun，F.M.Rational design ofN-[2-(2，5-dimethoxyphenylethyl)]N□-[2-(5-bromopyridyl)]-thiourea(HI-236)as a potent non-nucleoside inhibitor of drug-resistant human immunodeficiencyvirus Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1593-1598)报道N-(2-(2，5-二甲氧基乙烷基))-N’-(2-(5-溴安替比林基))-硫脲、哌啶乙烷基、苯氧乙烷基和氟乙烷溴安替比林基硫脲等硫脲衍生物都具有抗艾滋病的生物活性。2004年，Venkatachalam等(Venkatachalam，T.K.；Mao，C.；Uckun，F.M.Effect ofstereochemistry on the anti-HIV activity of chiral thiourea compounds，Bioorg.Med.Chem.2004，12，4275-4284)报道的含杂环噻唑基、吡啶基的手性硫脲等都具有良好的抗HIV病毒活性。
在抗植物病毒活性方面：2009年，闫志坤等(Yan，Z.k.；Cai，X.J.；Yang，X.；Song，B.A.；Chen，Z.；Bhadury，P.S.；Hu，D.Y.；Jin，L.H.；Xue，W.；Lu，P.Synthesis and antiviral activities of chiral thiourea derivatives，Chin.J.Chem.2009，27，593-601)用离子液体合成了一系列手性硫脲衍生物，其中含有茚基的化合物在500mg/L时具有很好的保护、钝化和活体治疗作用，抑制率分别是57.0％、96.4％、55.0％，其保护、活体治疗作用均高于对照药剂宁南霉素(55.9％、53.9％)，钝化作用与宁南霉素相当(96.5％)。2009年，陈美航等(Chen，M.H.；Chen，Z.；Song，B.A.；Bhadury，P.S.；Yang，S.；Cai，X.J.；Hu，D.Y.；Xue，W.；Zheng，S.Synthesis and antiviral activities of chiralthiourea derivatives containing an α-aminophosphonate moiety，J.Agric.FoodChem.2009，57，1383-1388)合成了一系列含膦酸酯手性硫脲化合物，其中部分化合物在浓度为500mg/L时对烟草花叶病毒有较好的治疗效果，接近对照药宁南霉素。
发明内容
本发明目的在于设计合成了一系列结构新颖的手性双硫脲类衍生物，既含有不对称双硫脲结构，还含有氨基膦酸酯成分，而且有多个手性中心；并对该系列化合物进行了合成方法和抗烟草花叶病毒(TMV)病的新农药创制研究。其结构通式(I)如下：
其中R1为(1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)邻，间，对位单取代或多取代腈基；(4)邻，间，对位单取代或多取代硝基；(5)邻，间，对位单取代或多取代羟基；(6)邻，间，对位单取代或多取代巯基；(7)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(8)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(9)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(10)C1-6烷基磺酰基；(11)C2-6链烯基磺酰基；(12)C1-6烷基亚磺酰基；(13)甲酰基；(14)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(15)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(16)单氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基；(17)单氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、C3-8环烷氧基；(18)单氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基。
R2、R3分别为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基。
X为
其中：*表示手性碳原子。R4、R5为(1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)邻，间，对位单取代或多取代腈基；(4)邻，间，对位单取代或多取代硝基；(5)邻，间，对位单取代或多取代羟基；(6)邻，间，对位单取代或多取代巯基；(7)邻，间，对位单取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(9)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(10)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(11)C1-6烷基磺酰基；(12)C2-6链烯基磺酰基；(13)C1-6烷基亚磺酰基；(14)甲酰基；(15)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(16)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(17)单氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基；(18)单氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、C3-8环烷氧基；(19)单氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基；C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己烯基(双键在1位、2位)；C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁键在1位、2位或3位)；卤原子可为氟、氯、溴或碘。
本发明内容中，化合物的用途是作为植物病毒抑制剂，特别是对烟草花叶病毒(TMV)有着很好的活性；另外化合物还具有一定抗癌活性，并可作为手性催化剂进行不对称合成。
本发明是以手性环己二胺、取代异硫氰酸酯、二硫化碳、氧氯化磷、三乙胺、取代苯甲醛、氨水、亚磷酸二烷基酯、对甲苯磺酸为原料经四步合成，合成路线如下：
第一步：a-氨基苄基膦酸酯的制备
将取代苯甲醛加入到26％的氨水中，回流搅拌3-10h。在此过程中，有白色沉淀产生，将其过滤烘干。随后，将亚磷酸二烷基酯投入此固体中。固体溶解，在70-80℃下反应2-10h，有中间体产生。在0℃下，将对甲基苯磺酸的四氢呋喃混合溶液加入该中间体中，搅拌1-10h，将所得沉淀物过滤，用适量的四氢呋喃洗涤。在常温下，往沉淀物加入10％的氨水搅拌1-10h。反应体系用乙醚萃取2次除去杂质，所得水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压除去溶剂，用薄层层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，体积比)分离得到纯的油状产物α-氨基苄基膦酸酯。
醛∶氨水∶亚磷酸二烷基酯∶对甲苯磺酸＝1∶1-1.5∶1-1.5∶1-1.5(摩尔比)
反应温度：0-80℃
反应时间：1-10h
本步骤适用于所有上述α-氨基苄基膦酸酯的合成。
第二步：α-异硫氰基苄基膦酸酯的制备
向α-氨基苄基膦酸酯中加入三乙胺的无水乙醚溶液，冰浴下保持0℃，将二硫化碳缓慢地滴加入该溶液中，滴加完毕后反应2h，再在室温下反应2h。之后将反应体系温度降为0℃，缓慢地向体系中滴加氧氯化磷的无水乙醚溶液，滴加完毕后在室温下反应2-6h。将反应体系中的固体过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂，用薄层层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，体积比)分离得到纯的油状产物α-异硫氰基苄基膦酸酯。
α-氨基苄基膦酸酯∶三乙胺∶二硫化碳∶氧氯化磷＝1∶3∶1∶1(摩尔比)
反应温度：0-25℃
反应时间：2-6h
本步骤适用于所有上述α-异硫氰基苄基膦酸酯的合成。
第三步：1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲的制备
氩气保护下将手性环己二胺和干燥二氯甲烷加入到圆底烧瓶中，冰浴下冷却到0℃。将取代异硫氰酸酯溶于干燥的二氯甲烷，然后将其缓慢滴加入圆底烧瓶中，4h滴加完毕，再升至室温，反应过夜。减压除去溶剂，得黄色残留物，用薄层层析法分离纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝1∶1∶1，体积比)，得中间体1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲。
手性环己二胺∶取代异硫氰酸酯＝1∶1(摩尔比)
反应温度：0-25℃
反应时间：5-15h
本步骤适用于所有上述1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲的合成。
第四步：目标产物手性双硫脲的制备
以四氢呋喃溶剂为溶剂，向1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲加入α-异硫氰基苄基膦酸酯，室温下反应0.5h。减压脱去溶剂，用薄层层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，体积比)分离得目标产物手性双硫脲化合物。
1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲∶α-异硫氰基苄基膦酸酯＝1∶1(摩尔比)
反应温度：10-25℃
反应时间：0.5-5h
具体实施方式
实施例一、化合物O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为a)的合成：
(1)O，O′-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
将苯甲醛(15mmol，1.59g)和氨水(26％，30mL)加入到50mL圆底烧瓶中，回流搅拌3h。在此过程中，有白色沉淀产生，将其过滤烘干。随后，取100mL三口圆底烧瓶，将烘干固体加入其中，再加入亚磷酸二乙酯(7.5mmol，1.04g)，固体被溶解，在70℃下回流5h，中间体在此过程中产生。之后，滴加用50mL四氢呋喃溶解的对甲苯磺酸(5mmol，0.86g)至上述反应体系中，在0℃下搅拌2h。有大量固体生成，将其过滤，再用20mL四氢呋喃洗涤该固体。取100mL圆底烧瓶，先将洗涤后的固体加入其中，再加入10％的30mL氨水，室温下搅拌4h。用乙醚(3×10mL)萃取氨水反应体系，去除杂质，收集水相。将水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，收集乙酸乙酯萃取液。减压脱去溶剂，用薄层层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，体积比)分离得到纯的油状产物O，O′-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯，收率40.5％。
(2)O，O′-二乙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
将O，O′-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯(6mmol，1.46g)加入150mL三口圆底烧瓶中，再将三乙胺(18mmol，1.82g)和15mL无水乙醚的混合溶液加入其中，冰浴下冷却到0℃，将二硫化碳(6mmol，0.46g)缓慢地滴加入上述三口圆底烧瓶中，滴加完毕后反应2h，再在室温下反应2h。之后将反应体系温度降为0℃，缓慢地向体系中滴加氧氯化磷(6mmol，0.92g)和无水乙醚(10mL)溶液，滴加完毕后在室温下反应2-6h。将反应体系中的固体过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂，用薄层层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，体积比)分离得到纯的油状产物O，O′-二乙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯，收率60.3％。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-苯基硫脲的合成：
氩气保护下将(R，R)-1，2-二氨基环己烷(10mmol，1.14g)和15mL干燥的二氯甲烷加入到50mL单口圆底烧瓶中，冰浴下冷却到0℃。将异硫氰酸苯酯(10mmol，1.35g)溶于15mL干燥的二氯甲烷，然后将其缓慢滴加入单口圆底烧瓶中，4h滴加完毕，再升至室温，反应过夜。减压除去溶剂，得黄色残留物，用薄层层析法分离纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝1∶1∶1，体积比)，得黄色固体，即1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-苯基硫脲，熔点70-73℃；收率56.3％。
(4)O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
向25mL单口圆底烧瓶中加入O，O′-二乙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.29g)和10mL四氢呋喃溶液，磁力搅拌，再向其中加入1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-苯基硫脲(1mmol，0.25g)，室温下反应0.5h。减压脱去溶剂，薄层层析分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，体积比)，得白色固体，即目标产物O，O′-二乙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯，熔点199-201℃，收率85.4％。
实施例二、化合物O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为b)的合成：
(1)O，O′-二正丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入亚磷酸二正丙酯(7.5mmol，1.25g)，反应时间为6h，收率45.9％。
(2)O，O′-二正丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二正丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯(6mmol，1.63g)，收率61.5％。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-苯基硫脲的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二正丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.31g)，熔点187-189℃，收率80.1％。
实施例三、化合物O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为c)的合成：
(1)O，O′-二异丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入亚磷酸二异丙酯(7.5mmol，1.25g)，反应时间为6h，收率50.3％。
(2)O，O′-二异丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二异丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯(6mmol，1.63g)，收率54.2％。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-苯基硫脲的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二异丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.31g)，熔点223-225℃；收率82.7％。
实施例四、化合物O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为d)的合成：
(1)O，O′-二正丁基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入亚磷酸二正丁酯(7.5mmol，1.46g)，反应时间为10h，收率52.3％。
(2)O，O′-二正丁基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二正丁基氨基(苯基)甲基膦酸酯(6mmol，1.80g)，收率57.8％。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-苯基硫脲的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二正丁基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.34g)，熔点167-170℃；收率78.0％。
实施例五、化合物O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为e)的合成：
(1)O，O′-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)O，O′-二乙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((R)-1-苯基乙基)硫脲的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。区别在于加入(R)-1-(1-异硫氰基乙基)苯(10mmol，1.63g)，熔点56-58℃，收率59.3％。
(4)O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((R)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol，0.28g)，熔点100-102℃，收率85.5％。
实施例六、化合物O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为f)的合成：
(1)O，O′-二乙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)O，O′-二乙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((S)-1-苯基乙基)硫脲的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成。区别在于加入(S)-1-(1-异硫氰基乙基)苯(10mmol，1.63g)，熔点57-60℃，收率61.6％。
(4)O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((S)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol，0.28g)。熔点101-103℃，收率83.1％。
实施例七、化合物O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为g)的合成：
(1)O，O′-二正丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例二(1)方法和条件合成。
(2)O，O′-二正丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例二(2)方法和条件合成。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((R)-1-苯基乙基)硫脲的合成：
如实施例五(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二正丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.31g)，1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((R)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol，0.28g)，熔点87-90℃，收率77.4％。
实施例八、化合物O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为h)的合成：
(1)O，O′-二正丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例二(1)方法和条件合成。
(2)O，O′-二正丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例二(2)方法和条件合成。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((S)-1-苯基乙基)硫脲的合成：
如实施例六(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二正丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.31g)，1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((S)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol，0.28g)，熔点98-100℃，收率78.8％。
实施例九、化合物O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为i)的合成：
(1)O，O′-二异丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例三(1)方法和条件合成。
(2)O，O′-二异丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((R)-1-苯基乙基)硫脲的合成：
如实施例五(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二异丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.31g)，1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((R)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol，0.28g)，熔点107-110℃，收率75.0％。
实施例十、化合物O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为j)的合成：
(1)O，O′-二异丙基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例三(1)方法和条件合成。
(2)O，O′-二异丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((S)-1-苯基乙基)硫脲的合成：
如实施例六(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二异丙基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.31g)，1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((S)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol，0.28g)，熔点130-132℃，收率77.7％。
实施例十一、化合物O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为k)的合成：
(1)O，O′-二正丁基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例四(1)方法和条件合成。
(2)O，O′-二正丁基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例四(2)方法和条件合成。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((R)-1-苯基乙基)硫脲的合成：
如实施例五(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二正丁基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.34g)，1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((R)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol，0.28g)，熔点73-76℃，收率80.0％。
实施例十二、化合物O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为I)的合成：
(1)O，O′-二正丁基氨基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例四(1)方法和条件合成。
(2)O，O′-二正丁基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例四(2)方法和条件合成。
(3)1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((S)-1-苯基乙基)硫脲的合成：
如实施例六(3)方法和条件合成。
(4)O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入O，O′-二正丁基异硫氰基(苯基)甲基膦酸酯(1mmol，0.34g)，1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-3-((S)-1-苯基乙基)硫脲(1mmol，0.28g)，熔点75-78℃，收率81.9％。
部分合成的手性双硫脲类化合物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)和磷谱(31P NMR)数据如表4所示。
表1 化合物的核磁共振氢谱数据
表2 化合物的理化性质与元素分析
表3 化合物的IR数据
表4 化合物的13C NMR和31P NMR数据
实施例十三、化合物a对烟草花叶病毒(TMV)病的抑制活性试验试验方法
(1)试验方法
1.1病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr，Hebert T T.A simple technique forpurification of tobacco mosaic virus in large quantities[J].Phytopathology，1967，57，1285.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液体。整个实验在4℃下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯，焦书梅译.农药实验法口杀菌剂篇[M]北京：农业出版社，1991，93-94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％ 1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1％ 1cm 260nm是3.1。
1.2药剂对TMV侵染的活体保护作用
选长势一致的心叶烟，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照，12h，待叶片干后，接种病毒。用毛笔蘸取病毒汁液，浓度为6×10-3mg/mL，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，在叶面(全叶)沿其支脉方向轻轻擦1-2次。叶片下方用手掌或多层滤纸支撑。接种后用流水(或洗瓶)冲洗接好的叶片。3-4天后即出现病斑，到病斑容易计数时进行统计。
1.3药剂对TMV的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，摩擦接种心叶烟左半叶，灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。3-4天后记录枯斑数。
1.4药剂对TMV侵染的活体治疗作用
选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照。3-4天后记录枯斑数。
计算抑制率：
(2)试验结果
经测试，化合物a和e在浓度为500μg/mL对TMV侵染的活体治疗抑制率分别为50.3％和50.8％，表现出一定的抗植物病毒活性。
表5 化合物对烟草花叶病毒的保护、治疗和钝化活性
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (5)
1.一种如通式(I)的手性双硫脲衍生物：
其中：
*表示手性碳原子，
R1为下列各组成之一，(1)氢；(2)邻、间、对位单取代或多取代卤原子；(3)邻、间、对位单取代或多取代硝基；(4)邻、间、对位单取代或多取代羟基，
R2、R3分别为C1-6烷基，
X为 
其中：*表示手性碳原子，R4、R5为下列各组分之一：(1)氢；(2)邻、间、对位单取代或多取代卤原子；(3)邻、间、对位单取代或多取代硝基；(4)邻、间、对位单取代或多取代羟基；(5)C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的一种手性双硫脲衍生物，其特征在于：C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基；卤原子为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的一种手性双硫脲衍生物，其特征是部分合成的化合物如下：
O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为a)
O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为b)
O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为c)
O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为d)
O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为e)
O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为f)
O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为g)
O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为h)
O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为i)
O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为j)
O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为k)
O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为l)。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种手性双硫脲衍生物在制备抗植物病毒剂的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的一种手性双硫脲衍生物的制备方法，其特征是通式(I)化合物的制备方法是以手性环己二胺、取代异硫氰酸酯、二硫化碳、氧氯化磷、三乙胺、取代苯甲醛、氨水、亚磷酸二烷基酯、对甲苯磺酸为原料经四步合成，
第一步：a-氨基苄基膦酸酯的制备
将取代苯甲醛加入到26％的氨水中，回流搅拌3-10h，在此过程中，有白色沉淀产生，将其过滤烘干，随后，将亚磷酸二烷基酯投入此固体中，固体溶解，在70-80℃下反应2-10h，有中间体产生，在0℃下，将对甲基苯磺酸的四氢呋喃 混合溶液加入该中间体中，搅拌1-10h，将所得沉淀物过滤，用适量的四氢呋喃洗涤，在常温下，往沉淀物加入10％的氨水搅拌1-10h，反应体系用乙醚萃取2次除去杂质，所得水相再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取溶液，减压除去溶剂，用薄层层析法石油醚∶乙酸乙酯体积比为4∶1，分离得到纯的油状产物α-氨基苄基膦酸酯，其中取代苯甲醛的结构为 
R1同权利要求1中的基团定义；
第二步：α-异硫氰基苄基膦酸酯的制备
向α-氨基苄基膦酸酯中加入三乙胺的无水乙醚溶液，冰浴下保持0℃，将二硫化碳缓慢地滴加入该溶液中，滴加完毕后反应2h，再在室温下反应2h，之后将反应体系温度降为0℃，缓慢地向体系中滴加氧氯化磷的无水乙醚溶液，滴加完毕后在室温下反应2-6h，将反应体系中的固体过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂，用薄层层析法石油醚∶乙酸乙酯积比为2∶1，分离得到纯的油状产物α-异硫氰基苄基膦酸酯， 
取代基R1、R2、R3同权利要求1中的基团定义；
第三步：1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲的制备
氩气保护下将手性环己二胺和干燥二氯甲烷加入到圆底烧瓶中，冰浴下冷却到0℃，将取代异硫氰酸酯溶于干燥的二氯甲烷，然后将其缓慢滴加入圆底烧瓶中，4h滴加完毕，再升至室温，反应过夜，减压除去溶剂，得黄色残留物，用薄层层析法分离纯化乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇体积比为1∶1∶1，得中间体1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲，其中取代异硫氰酸酯为SCN-X，取代基X同权利要求1中的基团定义；
第四步：目标产物手性双硫脲的制备
以四氢呋喃溶剂为溶剂，向1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲加入α-异硫氰基苄基膦酸酯，室温下反应0.5h，减压脱去溶剂，用薄层层析法石油醚∶乙酸乙酯积比为2∶1，分离得目标产物手性双硫脲化合物。
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