CN112972467A - 一种萘脲类化合物的应用 - Google Patents

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CN112972467A CN201911291876.5A CN201911291876A CN112972467A CN 112972467 A CN112972467 A CN 112972467A CN 201911291876 A CN201911291876 A CN 201911291876A CN 112972467 A CN112972467 A CN 112972467A
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王森
张艳宏
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Abstract

本发明公开了一种物质A在制备药物中的应用。所述的物质A为如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐，所述的药物为用于治疗眼角膜新生血管病的药物。本发明的萘脲类化合物可以通过滴眼的给药方式治疗眼角膜新生血管病，填补该领域的空白，具有重大的社会效益和经济效益。

Description

一种萘脲类化合物的应用
技术领域
本发明涉及一种萘脲类化合物的应用。
背景技术
角膜是眼屈光间质的重要组成部分，具有透明性、无血管性。透明角膜对维持眼视光功能十分重要。角膜的无血管状态是以低水平的血管生成因子和高水平的抗血管生成因子为基础。在病理情况下，角膜血管生成因子和抑制因的平衡被打破，从而产生病理性角膜新生血管(corneal neovascularization，CNV)。
在药物研究领域，同一种作用机理虽然原理上一样，但不一定对该原理有关的所以疾病都有作用，药物对不同部位的作用因为不同的给药方式、吸收、代谢、浓度和环境等具体作用的情况不同。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的、用于治疗角膜新生血管有关的眼科疾病的药物的结构单一，为此，本发明提供了一种萘脲类化合物的应用，该类化合物可以通过滴眼的给药方式治疗角膜新生血管有关的眼科疾病，填补该领域的空白，具有重大的社会效益和经济效益。
本发明提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的物质A为如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐，所述的药物为用于治疗眼角膜新生血管病的药物；
Figure BDA0002319388700000021
其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素或C1～C6烷基；
X为CH或N；
R6为H或-O-(CH2)n-Y；
Y为5～6元杂环烷基，所述的5～6元杂环烷基中杂原子为N，所述的杂原子的个数为1～2个；
n为2、3、4或5。
R1、R2、R3、R4或R5中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
R1、R2、R3、R4或R5中，所述的C1～C6烷基可为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
Y中，所述的5～6元杂环烷基可为含1个N的5～6元杂环烷基，再例如为
Figure BDA0002319388700000022
R6中，较佳地，n为2或3(例如3)。
本发明中，较佳地，R1、R2、R3、R4和R5中有1～2个独立地为C1～C3烷基(例如甲基)，其余独立地为卤素或H。
本发明中，较佳地，R1、R2、R3、R4和R5中有3～4个独立地为H，其余独立地为卤素(例如氟)或C1～C3烷基(例如甲基)。
在某一方案中，如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐中，某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
X为CH，R6为-O-(CH2)n-Y。
在某一方案中，如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐中，某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
X为N，R6为H。
在某一方案中，如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐中，某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0002319388700000031
为
Figure BDA0002319388700000032
(例如
Figure BDA0002319388700000033
)。
在某一方案中，如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐中，某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当X为N，R6为H时，R1、R2、R3、R4和R5中有3～4个独立地为H，其余独立地为卤素(例如氟)或C1～C3烷基(例如甲基)；
当X为CH、R6为-O-(CH2)n-Y时，R1、R2、R3、R4和R5中有1个为卤素(例如氟)，R1、R2、R3、R4和R5中有1个为C1～C3烷基(例如甲基)，其余为H。
本发明中，较佳地，所述的如式I所示的萘脲类化合物选自如下任一结构：
Figure BDA0002319388700000034
Figure BDA0002319388700000041
在所述的应用中，所述的药物的剂型可以为滴眼剂。
所述的滴眼剂中，较佳地，所述的物质A的质量浓度为10～30mg/mL(例如20mg/mL)。
所述的滴眼剂是指由药物与适宜的眼用药物辅料制成的无菌液体制剂。所述的滴眼剂可分为水性溶液滴眼剂、油性溶液滴眼剂、混悬液滴眼剂或乳状液滴眼剂。
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括上述的物质A和眼用药用辅料。
本发明中，较佳地，所述的药物组合物为用于治疗眼角膜新生血管病的药物组合物。
所述的药物组合物的剂型可以为滴眼剂。
所述的滴眼剂中，较佳地，所述的物质A的质量浓度为10～30mg/mL(例如20mg/mL)。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团。
术语“眼用药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)
术语“眼角膜新生血管病”是指由角膜新生血管引起的眼科疾病。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的萘脲类化合物可以通过滴眼的给药方式治疗眼角膜新生血管病，填补该领域的空白，具有重大的社会效益和经济效益。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例所使用的化合物的结构如下：
化合物IV：
Figure BDA0002319388700000061
化合物III：
Figure BDA0002319388700000062
化合物V：
Figure BDA0002319388700000063
化合物VI：
Figure BDA0002319388700000071
效果实施例1对兔角膜新生血管的抑制试验
1试验材料
1.1实验系统
1.1.1实验动物
种属及等级：日本大耳白兔，普通级；
数量和性别：购入24只，雄性，造模时选用20只；
年龄和体重：4～6月龄，造模时体重2.305～3.280kg；
来源：四川省实验动物专委会养殖场，生产许可证号：SCXK(川)2018－14。质量合格证颁发、印制单位：四川省科技厅。
入室后环境适应期：主要检查内容包括动物一般状态、体重测定、眼科检查及角膜荧光染色。最终所纳入正式试验的动物均为健康且眼表无异常的动物。
动物福利：本实验IACUC编号为，IACUC-B2019030-P001-01。本动物试验所用的方法是查阅大量文献资料后，采用认可度较高的一种操作方法。试验过程中动物出现短暂的、轻微的疼痛或不适，已适当给予局麻药缓解症状。
1.1.2饲养地点和条件
成都华西海圻医药科技有限公司普通动物房中小区(第1栋)(实验动物使用许可证号：SYXK(川)2013-123)。
饲养笼种类：不锈钢兔笼(L×W×H：550mm×550mm×400mm)；
饲养密度：1只/笼。
饲养环境条件标准：中华人民共和国国标GB14925-2010；
温度：室温22.62-24.97℃(日温差0.57-1.56℃)；
湿度：相对湿度45.44～72.40％；
光照：人工照明，12/12小时昼夜明暗交替。
饲料种类：兔生长繁殖饲料；北京科澳协力饲料有限公司。饲料生产许可证：京饲证(2014)06054；
给料方法：自由摄取。
供水方法：实验动物饮用水；饮水瓶盛装，自由摄取。
1.1.3动物标识方法
环境适应期：采用耳牌号和笼卡作为动物的识别标记；
分组后：采用耳牌号及笼卡作为动物识别标记。
1.2供试品
1.2.1基本信息
供试品1
名称或代号：A01滴眼液；
来源：苏州锐明新药研发有限公司；
主要成分如表1所示：
表1
Figure BDA0002319388700000081
Figure BDA0002319388700000091
性状：肤色混悬液；
规格：20mg/mL；批号：201906001；pH：7.4；渗透压：未知；
有效期：2019年12月3日；
保存条件及注意事项：常温密封保存；
保存地点：本机构供试品管理部；
防护措施：常规(口罩、手套、工作服)。
供试品2
名称或代号：A02滴眼液；
来源：苏州锐明新药研发有限公司；
主要成分如表2所示：
表2
Figure BDA0002319388700000092
性状：肤色混悬液；
规格：20mg/mL；批号：201906001；pH：7.4；渗透压：未知；
有效期：2019年12月3日；
保存条件及注意事项：常温密封保存；
保存地点：本机构供试品管理部；
防护措施：常规(口罩、手套、工作服)。
供试品3
名称或代号：A03滴眼液；
来源：苏州锐明新药研发有限公司；
主要成分如表3所示：
表3
Figure BDA0002319388700000101
性状：淡红色混悬液；
规格：20mg/mL；批号：201906001；pH：7.4；渗透压：未知；
有效期：2019年12月3日；
保存条件及注意事项：常温密封保存；
保存地点：本机构供试品管理部；
防护措施：常规(口罩、手套、工作服)。
供试品4
名称或代号：B01滴眼液；
来源：苏州锐明新药研发有限公司；
主要成分如表4所示：
表4
Figure BDA0002319388700000111
性状：类白色混悬液；
规格：20mg/mL；批号：201906001；pH：7.4；渗透压：未知；
有效期：2019年12月3日；
保存条件及注意事项：常温密封保存；
保存地点：本机构供试品管理部；
防护措施：常规(口罩、手套、工作服)。
1.2.2给药制剂配制
配制方法：在生物安全柜内，充分摇匀A01、A02、A03和B01滴眼液，分别分装1.8ml供试品，分装后直接发放；
配制频率：1次/天；
配制后标识方法：所发放的A01、A02、A03和B01给药制剂分别以绿、蓝、红、黄色标签标识，并注明试验编号、试验物质名称、保存条件、有效期、责任人、制剂成品编号及发放日期；
配制分装后暂存条件及有效期：常温密封保存，当日内使用。
2试验方法和观察指标
2.1动物分组
组别设计：模型对照组、A01组、A02组、A03组、B01组。具体分组信息见表5。
动物数量及性别：4只/组，雄性；
分组方法：采用PRISTIMA数据系统根据兔体重分性别随机分组；
剩余动物处置：分组后剩余动物移交实验动物管理部。
表5
Figure BDA0002319388700000121
备注：动物编号的首位数字代表组别(1、2、3、4、5分别代表模型对照组、A01组、A02组、A03组、B01组)。第二位字母代表性别(M为雄性，F为雌性)，第三、四、五位数值代表动物序列号。
2.2造模方法
日本大耳白兔经戊巴比妥钠首次麻醉(25mg/kg，耳缘静脉注射)，用0.5％聚维酮碘消毒眼外周，眼科专用创巾覆盖，开睑器撑开上下眼睑，暴露眼球。双眼滴1～2滴盐酸奥布卡因滴眼液局部麻醉，应用龙胆紫放射状标记角膜上1/4，于平行角膜缘约1.5mm处将第一行角膜缝线缝合于角膜基质，长度约为3.8mm；第二行缝线缝合于平行距离第一行缝线1.5mm处，长度约为3mm；将最后一根缝线缝合于距离第二排缝线1.5mm的三角形顶点位置。双眼造模。
术后抗生素点眼，3次/天，持续三天。
2.3给药剂量设计及给药
本试验设A01组、A02组、A03组、B01组，分别给予A01、A02、A03和B01给药制剂。另设模型对照组，给予0.1％氯化钠灭菌注射用水。各组动物于建模后第2天开始给药。剂量设计如表6所示：
表6剂量设计表
Figure BDA0002319388700000131
给药途径：双眼滴眼给药；
给药途径选择理由：与临床拟用途径一致；
给药频率：建模后第2天开始给药，4次/天每次间隔不小于4小时，连续给药14天；
给药体积：50μL/眼；
给药方法：提起动物下眼睑，暴露眼结膜囊，将供试品或对照品直接滴入兔眼结膜囊内，轻合眼睑约8～10秒；
2.4观察指标
2.4.1一般状态观察
2.4.1.1观察时间与频率
动物饲养人员：每天1次；
试验人员：给药期每天至少观察1次。若出现毒性症状，可增加观察次数；
兽医/兽医技术员：每周至少1次。
2.4.1.2观察动物及内容
观察动物：各组所有存活兔；
观察内容：
动物饲养人员：死亡及摄食、饮水；
试验人员及兽医：包括但不限于兔眼局部反应(有无充血、水肿、分泌物增多等)、外观体征、被毛、一般行为活动、精神状态、腺体分泌、皮肤和粘膜颜色、呼吸状态、粪便性状、生殖器、死亡等情况及其它毒性症状。
2.4.2裂隙灯检查
检查时间：分别于造模后给药前及给药后2、4、7天各检查1次；
检查动物：所有存活各组动物；
检查方法：以裂隙灯显微镜检查眼前节即结膜、角膜、前房、虹膜、晶状体等结构，重点观察眼炎症等异常情况，如：角膜浑浊和溃疡等情况。
2.4.3角膜新生血管面积测量
检查时间：分别于给药后7、14天各检查1次；
检查动物：所有存活各组动物；
测量方法：应用连接于裂隙灯的数码照相机采集角膜新生血管的图像，再应用图像分析软件对图像进行分析；
检测指标：角膜新生血管面积，角膜新生血管面积所占角膜面积的百分比。
2.4.4大体解剖
检查时间：给药后14天；
解剖动物：模型对照组4只，各给药组4只；
麻醉及解剖方法：根据体重以戊巴比妥钠麻醉(静脉注射约30mg/kg，可根据动物健康状况调整剂量)，腹主动脉或股动脉放血安乐死，取下单侧眼球保存于改良的Davidson′s固定液中固定保存。
3结果
3.1一般状况
各组兔造模后至试验结束均精神状况良好，自主活动正常，皮肤被毛清洁，摄食、粪尿均未见异常反应。其中，A01组编号为2M004的兔在手术过程出现意外，缺少该动物的数据。
3.2造模情况及裂隙灯检查
造模后第2天，模型对照组、A01组、A02组、A03组和B01组角膜缝线在位、角膜结膜轻度水肿，提示造模成功。
模型对照组，A01组、A02组、A03组和B01组在给药后7、14天，裂隙灯检查可见角膜缝线在位，缝线部位角膜轻度水肿，角膜新生血管由角膜缘向角膜顶点生长，新生血管生长随时间变化增长。
3.3角膜新生血管面积检查
表7日本大耳兔角膜新生血管面积个体数据(mm2)
Figure BDA0002319388700000151
Figure BDA0002319388700000161
表8日本大耳兔角膜新生血管面积占角膜百分比个体数据(％)
Figure BDA0002319388700000171
Figure BDA0002319388700000181
模型对照组给药后7、14天，角膜新生血管面积呈逐渐上升趋势，分别3.5±1.6mm2、7.6±2.5mm2，角膜新生血管面积百分比分别为6.7±3.0％、15.2±7.1％。
A01组给药后7、14天，角膜新生血管面积逐渐上升，分别为0.6±1.1mm2、4.0±3.4mm2，角膜新生血管面积百分比分别为1.2±2.5％、8.2±7.0％，其中给药后7天角膜新生血管面积及其百分比与模型对照组相比差异有统计学意义(P≤0.05)。
A02组给药后7、14天，角膜新生血管面积逐渐上升，分别为0.7±1.2mm2、3.1±2.1mm2，角膜新生血管面积百分比分别为1.3±2.3％、6.4±4.4％，其中给药后7天角膜新生血管面积及其百分比与模型对照组相比差异有统计学意义(P≤0.05)，给药后14天角膜新生血管面积与模型对照组相比差异有统计学意义(P≤0.05)。
A03组给药后7、14天，角膜新生血管面积逐渐上升，分别为0.4±0.8mm2、3.4±2.4mm2，角膜新生血管面积百分比分别为0.8±1.4％、5.9±4.2％，其中给药后7、14天角膜新生血管面积及其百分比与模型对照组相比差异有统计学意义(P≤0.05)。
B01组给药后7、14天，角膜新生血管面积逐渐上升，分别为1.1±1.0mm2、7.8±4.5mm2，角膜新生血管面积百分比分别为2.4±2.3％、16.2±11.4％，其中给药后7天角膜新生血管面积及其百分比与模型对照组相比差异有统计学意义(P≤0.05)。
4结论
综上所述，本试验用日本大耳白兔通过角膜缝线诱导角膜新生血管，经滴眼给予A01、A02、A03和B01 4mg/眼/天治疗，在第2、4、7天进行眼部裂隙灯检查，在第7、14天记录角膜新生血管面积。
结果显示，4mg/眼/天(1mg/眼/次)的A03对兔角膜新生血管抑制作用明显，4mg/眼/天(1mg/眼/次)的A02对兔角膜新生血管有一定的抑制作用，4mg/眼/天(1mg/眼/次)的A01对兔角膜新生血管有抑制的趋势，4mg/眼/天(1mg/眼/次)的B01对第7天角膜新生血管的抑制作用明显，但对第14天(晚期)角膜新生血管的抑制作用不明显。也即，上述各化合物在该模型中，对兔角膜新生血管具有不同程度的抑制作用。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (10)

1.一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质A为如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐，所述的药物为用于治疗眼角膜新生血管病的药物；
Figure FDA0002319388690000011
其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素或C1～C6烷基；
X为CH或N；
R6为H或-O-(CH2)n-Y；
Y为5～6元杂环烷基，所述的5～6元杂环烷基中杂原子为N，所述的杂原子的个数为1～2个；
n为2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基；
和/或，Y中，所述的5～6元杂环烷基为含1个N的5～6元杂环烷基；
和/或，R6中，n为2或3。
3.如权利要求2所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的卤素为氟；
和/或，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，Y中，所述的5～6元杂环烷基为
Figure FDA0002319388690000012
和/或，R6中，n为3。
4.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，R1、R2、R3、R4和R5中有1～2个独立地为C1～C3烷基，其余独立地为卤素或H，其中，所述卤素较佳地为氟，所述C1～C3烷基较佳地为甲基；
和/或，R1、R2、R3、R4和R5中有3～4个独立地为H，其余独立地为卤素或C1～C3烷基；其中，所述卤素较佳地为氟，所述C1～C3烷基较佳地为甲基。
5.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，X为CH，R6为-O-(CH2)n-Y；
或，X为N，R6为H；
或，
Figure FDA0002319388690000021
为
Figure FDA0002319388690000022
较佳地，
Figure FDA0002319388690000023
为
Figure FDA0002319388690000024
6.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，当X为N，R6为H时，R1、R2、R3、R4和R5中有3～4个独立地为H，其余独立地为卤素或C1～C3烷基；
当X为CH、R6为-O-(CH2)n-Y时，R1、R2、R3、R4和R5中有1个为卤素，R1、R2、R3、R4和R5中有1个为C1～C3烷基，其余为H。
7.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的如式I所示的萘脲类化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002319388690000031
8.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为滴眼剂；所述的滴眼剂较佳地为水性溶液滴眼剂、油性溶液滴眼剂、混悬液滴眼剂或乳状液滴眼剂；
所述的滴眼剂中，所述的物质A的质量浓度较佳地为10～30mg/mL，进一步为20mg/mL。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如权利要求1～8任一项的物质A和眼用药用辅料。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为滴眼剂；所述的滴眼剂较佳地为水性溶液滴眼剂、油性溶液滴眼剂、混悬液滴眼剂或乳状液滴眼剂；所述的滴眼剂中，所述的物质A的质量浓度较佳地为10～30mg/mL，进一步为20mg/mL；
和/或，所述的药物组合物为用于治疗眼角膜新生血管病的药物组合物。
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