NO311817B1 - Fremgangsmåte for registrering av endringene i nivået av en osmotisk aktiv komponent i kroppsv¶ske og innretning for utförelseav fremgangsmåten - Google Patents
Fremgangsmåte for registrering av endringene i nivået av en osmotisk aktiv komponent i kroppsv¶ske og innretning for utförelseav fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO311817B1 NO311817B1 NO19965566A NO965566A NO311817B1 NO 311817 B1 NO311817 B1 NO 311817B1 NO 19965566 A NO19965566 A NO 19965566A NO 965566 A NO965566 A NO 965566A NO 311817 B1 NO311817 B1 NO 311817B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluid
- membrane
- glucose
- changes
- osmolality
- Prior art date
Links
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 title claims description 34
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 93
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 93
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 87
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 43
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 33
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims description 18
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 11
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 claims description 8
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 79
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- -1 outside the device Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000010889 donnan-equilibrium Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012811 non-conductive material Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N13/00—Investigating surface or boundary effects, e.g. wetting power; Investigating diffusion effects; Analysing materials by determining surface, boundary, or diffusion effects
- G01N13/04—Investigating osmotic effects
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/66—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood sugars, e.g. galactose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en implanterbar sensor for registrering av endringer av nivået av en osmotisk aktiv komponent, såsom glukosenivået i kroppsvæske ved å detektere endret osmolalitet i væsken over en semipermeabel membran.
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes med en hvilken som helst osmotisk aktiv komponent i en kroppsvæske, selv om den følgende beskrivelsen av enkelhetsgrunner er fokusert på registreringen av glukose.
Det foreligger et stort behov, spesielt for personer som lider av diabetes, for å registrere glukosenivået i blodet for å oppnå en bedre regulering av sykdommen. Av denne grunnen har det vært utviklet et antall forskjellige glukosemålingssystemer. Man skiller mellom to systemer: invasive og ikke-invasive systemer. Av disse systemene er det ikke-invasive systemet som har oppnådd størst interesse og i dag anvendes av tusener av mennesker verden over. Systemet er i prinsippet basert på en kjemisk reaksjon mellom en dråpe blod og en oksydase på et såkalt blodbånd. I den enkleste formen kan glukoseverdien vurderes ved den endrede fargen på båndet, mer avanserte systemer innbefatter en elektronisk registrering som beregner den aktuelle verdien og viser denne i mmol/1 eller mg/l. Selv om systemet er enkelt å operere, er det beheftet med en rekke ulemper. Det er behov for en blodprøve og dette krever at personer må stikke hull i huden, vanligvis på fingeren, for å oppnå dette. På grunn av dette kan bare et begrenset antall tester tas i løpet av en dag, og systemet kan derved ikke registrere glukosenivået kontinuerlig.
Med hensyn til invasive glukosesensorer er et antall systemer foreslått og utprøvet, men ingen av disse har vært vellykkede eller er blitt utviklet for praktisk anvendelse. Systemene varierer fra implanterbare sensorer basert på kjemiske reaksjoner mellom blod og en oksydase, kjernemagnetisk resonans, infrarød lysemisjon, osv.
US 5.388.449 viser et apparat for måling av osmoseforskjellen mellom to væsker hvor det i sensoren er anbragt en kalibrert væske og væsken som skal måles omslutter apparatet.
Det beskrives i denne publikasjonen bruk av membraner som bare er permeable for vanndamp. Videre angis det i publikasjonen at membranen anordnes fleksibelt i et hus og at registrering av volumendringen skjer enten elektrolytisk ved måleledningsevnen i vann og/eller visuelt å avlese volumendringen .
Det lille væskevolum i hulfibrene fører videre til at osmolaliteten ved vanntilgang enten fra disse eller inne i disse medfører en hurtig økning, henholdsvis reduksjon, av osmolalitet i hulfibrene.
Den ovenfor omtalte publikasjonen angir at den kalibrerte væsken skal anordnes med en osmolalitet som ligger godt under væsken som skal måles (angitt plasma), og at avlesningen skjer ved å registrere volumforandringen som finner sted i det kalibrerte reservoaret ved utligning av osmolaliteten mellom væskene.
US 4.660.569 angår utelukkende en implantabel trykkmåler for å måle forandring av trykket i kroppen (hjernen) på mennesker. Denne er ikke basert på osmose, men bygger på andre fysiologiske forandringer i trykket. Anordningen kan best sammenlignes med en mikrofon hvor lydbølgene setter en membran i svingninger og som er analoge med trykket i trykkbølgene.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en invasiv sensor, spesielt en glukosesensor som kan implanteres subkutant i interstitiell væske og hvor glukosenivået kan registreres kontinuerlig ved hjelp av en elektronisk detektor utenfor huden, og hvor den elektroniske detektoren vil vise verdiene på et display, lagre verdiene og beregne gjennom-snittsverdier over tid, og videre ha en alarm for høye og lave forhåndsinnstilte verdier og endelig, være i stand til å beregne behovet for insulin relatert med det aktuelle glukosenivået i kroppen, og hvor dette trekket kan benyttes for å trigge en ytre eller implantert insulinpumpe som totalt sett vil virke som en kunstig bukspyttkjertel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for registrering av endringene i nivået av en osmotisk aktiv komponent i en kroppsvæske, kjennetegnet ved at det i kontakt med kroppsvæsken under huden av et legeme anbringes et hus omfattende en semipermeabel membran, et kalibrert fluid og en avfølende innretning, hvorved den osmotiske bevegelsen over membranen anvendes for å aktivere den avfølende innretningen, hvorved de fysiske endringene som finner sted i fluidet registreres ved hjelp av en mottaker som er anbragt utenfor legemet.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en innretning for å utføre den ovenfor nevnte fremgangsmåten, kjennetegnet ved at den innbefatter et hus for anbringelse i kontakt med en kroppsvæske under huden av et legeme, innbefattende en semipermeabel membran, et kalibrert fluid og en avfølende innretning, og en mottaker for anbringelse utenfor det nevnte legemet, bestående av en oscillerende krets som er i stand til å registrere den oscillerende kretsen i den avfølende innretningen, og hvor den tilsvarende frekvensen presenteres i et display i en verdiangivelse som er relevant for den akturelle målingen, som mmol/1, mg/l eller en hvilken som helst annen anvendt enhet, og en innretning for lagring av de registrerte data.
Prinsippet for sensoren er basert på osmose.
I enkleste form er osmose transport av fluider over en semipermeabel membran som separerer to oppløsningsmidler med forskjellige konsentrasjoner av oppløst stoff. Energien som genereres av fluidfluksen aktiverer registreringsmekanismen som kan være en oscillerende krets eller annen innretning for å detektere fluksen av vann over membranen i den nåværende utførelsen.
Anvendelsen av osmotisk energi i et legemiddel-avleverings-system er kjent og i bruk. Felix Theeuwes beskriver i Journal of Pharmaceutical Sciences, 64: nr. 12, desember 1975, teorien og prinsippene forbundet med den elementære osmotiske pumpen, hvorved
legemidler avleveres ved en osmotisk prosess ved en kontrol-lert hastighet. Kontrollen ligger i: (a) vanngjennomtreng-ningsegenskaper for semipermeabel membran som omgir det formulerte midlet, og (b) osmotiske egenskaper av formu-leringen .
Anvendelsen av osmose som drivende innretning for legemiddel-systemet er videre beskrevet av: Sandra Z. Kernyi og Staynley L. Hartgraves, "Premature Excess Release From the Alzet Osmotic Pump", Pharmacology Biochemistry & Behavior, 27: s. 199-201, 1987.
F. Theeuwes og S.I. Yum, "Principles of the Design and Operation of Generic Osmotic Pumps for the Delivery of Semisolid or Liquid Drug Formulations", Annals of Biomedical Engineering, 4: 343-353, 1976.
Y. Sun, H. Xue, S. Janes, S.E. Sherman og D.L. Song, "The use of an Alzet Osmotic Pump as a "Carryable" External Infusion Pump for Small Animal Studies", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 17 (1990), Controlled Release Society, Inc., 17: 384-371, 1990.
Som det fremgår er det osmotiske prinsippet og anvendelsen av dette prinsippet ved legemiddel-avleveringssystemer velkjent.
Hovedfordelene ved foreliggende utførelse er den selv-kalibrerende feedback kretsen med væskevandring i to retninger som gjør det mulig å registrere glukosenivået kontinuerlig. De publiserte avleveringssystemene basert på osmose er alle systemer med væskevandring i én retning som injiserer et fluid ved en stasjonær tilstand inne i legemet uten noe feedback-innretning som kan kontrollere strømmen av legemidler. Foreliggende oppfinnelse er en "lukket krets", idet den kontinuerlig registrerer blodglukosenivåer og hvor verdiene detekteres ved hjelp av en ytre detektor.
Basert på funnene og resultatene fra de forskjellige testene nevnt ovenfor, ønsket søkeren å utforme en innretning i form av et hus med en semipermeabel membran og et kalibrert fluid under membranen som er i stand til å detektere endringer i osmolaliteten i kroppsfluidet ved hjelp av osmose og derved aktivere en avfølende mekanisme inne i huset.
De mulige plasseringene av glukosesensoren er hovedsakelig begrenset til områder av legemet hvor blodglukosenivået kan måles. Det første åpenbare valget er blod selv. Uheldigvis i denne forbindelse har blod en meget utviklet evne til å bekjempe fremmedlegemer. Tallrike in vivo-tester av glukosesensorer i blodet har ikke virket fordi blodet ødelegger mekanismen. Derfor er blodet et uakseptabelt sete for en glukosesensor.
Interstitiell væske og peritoneal væske inneholder glukose, og viktigere er de statiske nivåene av glukose i interstitiell og peritoneal væske parallelt med blodglukose-nivåene.
Forskning på dette området illustrerer at kroppsvæsker er en meget god indikator for blodglukosenivåer.
Det er videre som rapportert i Encyclopaedia of Medical Devices and Instrumentation, s. 1413, 1989, funnet at de ekstravaskulære setene har fluid som hovedsakelig består av elektrolytt, og som derved tilnærmet fullstendig mangler koagulerende elementer (som er det mest aggressive av fiendtlige stoffer), og har følgelig sterkt reduserte nivåer av de fleste makromolekyler.
Endelig tilveiebringer det å lokalisere sensoren utenfor blodsystemet et miljø hvor det osmotiske prinsippet kan anvendes. Lokalisert under huden eller i peritoneum, og bevirket ved kroppens naturlige innkapslingsvirkning, vil endringene i blodglukosenivåer direkte kommunisere med innretningen og initiere insulin-avlevering dersom dette er påkrevet.
Osmose, dvs. tendensen et fluid har til å passere gjennom en semipermeabel membran inn i en oppløsning av høyere konsentrasjon, for å utligne konsentrasjonene på begge sider av membranen, er grunnlaget for foreliggende glukosesensor. Enkelt illustrert kan man anta at en semipermeabel membran separerer en beholder i to like store volumer. Fluidet på begge sider av membranen er en blanding av glukose og vann. Membranen er ugjennomtrengelig for glukose.
For forsøkets skyld kan man øke konsentrasjonen av glukose på en side av denne membranen. I et forsøk på å utjevne konsentrasjonene av glukose på hver side av membranen, vil vann passere gjennom membranen inn i siden med høyere glukosekonsentrasjon. Transporten av vann gjennom membranen vil fortsette inntil endelig konsentrasjon av glukose på begge sider av membranen blir den samme eller høyden av vannkolonnen i volum med den høyeste glukosekonsentrasjonen er lik det osmotiske trykket fra den aktuelle differansen i glukosekonsentrasjon mellom de to volumene.
I foreliggende system "avføler" den semipermeable membranen forskjellen i total osmolalitet mellom det kalibrerte fluidet inne i innretningen og et kroppsfluid utenfor innretningen. Osmolalitet er en funksjon av det totale antallet, eller konsentrasjonen, av molekyler eller ioner til stede i fluidet, uansett type av molekyler eller ioner. Osmolalitet uttrykkes ofte i mOsmol/1. For ikke-ioniserende, oppløste stoffer, såsom glukose, er milliosmol glukose pr. liter oppløsningsmiddel lik osmolalitet, men for oppløste stoffer som dissosierer i anioner og kationer, er hvert ion en osmotisk aktiv partikkel. F.eks. vil NaCl dissosiere i Na<+->og Cl"-ioner, slik at hvert millimol NaCl i oppløsning vil bidra til 2 milliosmol = mOsmol/1.
For eksempel er osmolaliteten av peritonealvæske ca. 280. Dette tallet er summen av antallet molekyler og ioner av de forskjellige komponentene i peritonealvæske, dvs. natrium, kalium, klor, karbondioksyd, kalsium, fosfor, urea og kreatinin (Konecke et al., 1980).
Det er angitt middelverdi ± SE og antallet bestemmelser (angitt i parentes).
Osmolalitet 280 mOsmol/1.
Dersom følgelig det kalibrerte fluidet har en osmolalitet på 280 mOsmol/1, nøyaktig i andelene i tabellen ovenfor, og glukosen i kroppsfluidet øker, vil osmolaliteten av kroppsfluidet derfor være større enn 280 mOsmol/1. Siden membranen er ugjennomtrengelig for glukose, vil en vannfluks fra innenfor innretningen finne sted. Vannfluksen vil forsøke å utligne osmolaliteten på hver side av membranen ved å redusere konsentrasjonen av glukose, og derved redusere osmolaliteten.
Energi genereres ved fluksen av vann over membranen. Varigheten og størrelsen av energien er direkte proporsjonal med mengden glukose som helles inn i en side av beholderen. Nærmere bestemt vil en stor mengde glukose forårsake en sterkere fluks i et lengere tidsrom. Denne energien skal benyttes for å kontrollere insulinavleveringen.
Vellykket drift av den osmotiske glukosesensoren er betinget av fluktuasjonen av kroppsvæske-osmolalitet, og i foreliggende situasjon direkte proporsjonal med den nærværende glukosegradienten. Som ventet påvirkes glukose osmolaliteten av kroppsvæsken.
Økningen av kroppsvæske-osmolalitet, på grunn av glukosegradient, er tilstrekkelig til å drive innretningen.
Videre er, som nevnt ovenfor, glukosenivåene i interstitial-væsken eller peritonealvæsken direkte proporsjonale med blodglukosenivåer. Derfor bør osmolalitetsgradienten i disse væskene også være parallell med osmolalitetsgradienten i blodplasma. Fluidet som finnes inne i foreliggende innretning vil innbefatte fluid med en osmolalitet som er lik den for normal konsentrasjon av glukose. Fluidet inne i innretningen vil være separert fra kroppsfluidene ved en membran lignende membranen i eksempelet ovenfor. Etterhvert som glukose øker i kroppsvæskene, utenfor innretningen, vil fluid fra inne i innretningen forlate innretningen i et forsøk på å utjevne konsentrasjonen av glukose på begge sider av membranen. Energien forbundet med fluidet som forlater innretningen vil bli anvendt for å aktivere den avfølende mekanismen i sensoren.
Ettersom glukosenivåene avtar i kroppsfluidene til litt under det normale nivået, på grunn av frigivelsen av insulin, vil osmolaliteten i kroppsfluidene bli mindre enn osmolaliteten i innretningen. Det osmotiske prinsippet vil igjen ta over, men nå i motsatt retning. Fluid vil returnere til innretningen, og aktivere den avfølende mekanismen i motsatt retning.
Fluidene på begge sider av membranen vil da ha lik osmolalitet og er derfor forberedt på å vise respons på neste økning i glukose, som øker osmolaliteten.
Osmotiske pumper har vært anvendt omfattende in vivo i et antall år. Nærmere bestemt har Alza Corporation, Palo Alta, CA, USA anvendt "single stroke" osmotiske pumper for forskning med kontinuerlig legemiddelavlevering i dyr.
Alza-pumpene beskrevet ovenfor er innretninger med væskevandring i én retning og foreliggende utførelse er utførelser med væskevandring i flere retninger. Med andre ord avleverer Alza-pumpen legemiddel ved en kontinuerlig hastighet inntil legemiddelreservoaret tømmes. Den osmotiske energien anvendes til å presse legemidlet fra et sammentrykkbart reservoar. Foreliggende oppfinnelse anvender den samme osmotiske energien som Alza-pumpen, bortsett fra at energien anvendes for å initiere en avfølende mekanisme, fremfor pressing av et reservoar.
Informasjonen omtalt ovenfor kan anvendes til å forutsi anvendeligheten av foreliggende innretning. Resultatene omtalt ovenfor kan ut fra sammenhengen tolkes dithen at det osmotiske prinsippet er godt klarlagt og at energien forbundet med den osmotiske virkningen kan forutsies nøyaktig ved hjelp av egnede formler. I tillegg er de forutsagte verdiene bekreftet ved hjelp av in vitro-forsøk.
Videre er den reelle osmotiske energien som realiseres under in vivo-forsøk i det vesentlige lik de forutsagte verdiene og også lik in vitro-verdiene.
Et av hovedhensynene ved enhver glukosesensor er kalibrering av innretningen. Ukorrekt kalibrering kan resultere i feilaktig måling av glukosenivå og eventuelt uriktig administrering av insulin. Glukosesensoren må kontinuerlig regulere seg selv til nivået av glukose som er "normalt" for den aktuelle fysiologiske tilstanden av pasienten.
Dersom innretningen er utformet for også å administrere insulin og er permanent kalibrert til "normal"-nivået av kroppsfluid-osmolalitet, innbefattende glukose ved nivået X, vil enhver økning av osmolalitet over X initiere avlevering av insulin. Dette er akseptabelt dersom "normal"-osmolalitet i legemet er konstant ved X. Dersom "normal"-osmolaliteten i legemet faller under X til X-N, vil innretningen ikke administrere insulin inntil osmolalitetsnivået øker utover X. Derfor vil legemet oppleve en økning av glukose til N før noe insulin administreres for å motvirke denne økningen. Dette er spesielt skadelig dersom N er en signifikant mengde.
Den samme situasjonen kunne finne sted dersom "normal"-osmolaliteten av legemet stiger over X. I denne situasjonen ville innretningen ukorrekt administrere insulin inntil osmolaliteten falt tilbake til X. Dette ville åpenbart være farlig. Disse situasjonene vil ikke opptre med innretningen ifølge oppfinnelsen.
Glukosesensoren ifølge oppfinnelsen oppnår selvkalibrering gjennom egenskapene til membranen. I den osmotiske utførelsen ifølge oppfinnelsen kontrollerer osmolaliteten i fluidet inne i innretningen nivået av glukose i legemet. I kroppsvæsken er det bare to oppløste stoffer som kan øke med en størrelse på flere hundre prosent i løpet av minutter, nemlig glukose og melkesyre. Disse oppløste stoffene vil heve osmolaliteten av kroppsfluidet og forårsake innretningen til å administrere insulin når den anvendes koblet opp mot en insulinpumpe.
For å unngå aktivering av innretningen ved forøket melkesyre-innhold er et antall fysiologiske og utformingsmessige utførelser vurdert. Fysiologisk synes melkesyre i kropps-fluider å være lavere enn i blodplasma og har derfor ikke den samme "utløsende effekten" som man kunne vente. For å unngå enhver interferens ved endret osmolalitet på grunn av eventuelle syrer, foreslås å ikke anvende systemet til insulinadministrering når økning i melkesyre kan forventes, som under hard trening.
Visse sykdommer, og andre forhold, kan forårsake at den totale osmolaliteten i kroppsfluidet endres over tid (timer og dager). Dersom osmolaliteten i det kalibrerte fluidet ble holdt konstant, kunne det opptre en situasjon som omtalt ovenfor. Det kalibrerte fluidet i innretningen må være parallelt med denne "normale" kroppsosmolaliteten for å forbli riktig kalibrert. Den langsomme fluktuasjonen i total osmolalitet er resultatet av endringer i konsentrasjonen av oppløste stoffer i kroppsfluidene. Siden membranen ikke viser respons på annet enn glukose og melkesyre, vil konsentrasjonen av oppløste stoffer i legemet og kalibrert fluid forbli lik. Enkelt uttrykt vil de oppløste stoffene flyte fritt gjennom membranen og utjevne konsentrasjonen på begge sider av membranen.
Den samlede osmolaliteten i legemet er også avhengig av konsentrasjonen av glukose og melkesyre. Selv om membranene viser respons på raske fluktuasjoner i glukose og melkesyre, viser de ikke respons på langsomme gradienter av disse to oppløste stoffene. Under utførte forsøk har membranene vist evne til å føre gjennom minst 1,5 mmol/1 glukose eller melkesyre pr. 24 timer. Dersom derfor den "normale" eller basale samlede fluidosmolaliteten fluktuerer på grunn av langsomme endringer i glukose eller melkesyre, så vel som et hvilket som helst annet oppløst stoff, vil innretningen forbli kalibrert. Transporten av små oppløste stoffer i innretningen, ved diffusjon, den såkalte Donnan-effekten, oppløsningsmiddeldrag eller filtrering, vil regulere den kalibrerte væsken til å følge den fluktuerende "normale" osmolaliteten i kroppsfluidet. Denne automatiske selvkalibreringen er en funksjon av membranegenskapene, og er påkrevet for alle glukosesensorer.
Denne selvkalibreringen assisteres av kroppsosmolalitetens selvkalibrering. Dersom kroppsfluidosmolaliteten stiger utover normale nivåer, absorberer cellene Na (natrium) for å motvirke økningen av osmolalitet og unngå dehydrering. Dette reduserer natriumkonsentrasjonen i kroppsfluidosmolaliteten og "assisterer" ved selvkalibreringen av foreliggende innretning.
For endelig å unngå dehydrering av cellene, vil kroppen redusere natrium i kroppsfluidet for å kompensere for denne økningen i osmolaliteten. Dette finner sted i løpet av ca. 60 minutter etter økningen av glukose eller melkesyrer. Innretningen må vise respons før osmolaliteten faller på grunn av natriumkompensasjon. Denne responstiden er bygget inn ved utførelsen av foreliggende innretning.
Den semipermeable membranen er hjertet av glukosesensoren ettersom dens funksjon er å "avføle" nivået av glukose i kroppsvæsken. Egenskapene til membranen, sammenlignet med det kalibrerte fluidet inne i innretningen og kroppsfluidet utenfor, er nøkkelrelasjonene til glukosesensoren. Funksjonen av membranen er å "avføle" osmolaliteten utenfor innretningen i forhold til osmolaliteten av kalibrert fluid, og mulig-gjøre størst mulig osmotisk fluks.
Ideelt vil membranen være meget følsom overfor glukose-gradienter og ikke gi noen respons for gradienter av en hvilken som helst type andre oppløste stoffer i kroppsfluidet. Kontrollen ligger i vanngjennomtrengningsegenskapene for den semipermeable membranen. Lineariteten av responsen er fra 1 til 15 mmol/1 glukose.
Membranen bør videre være kompatibel med de biologiske stoffene den kommer i kontakt med.
Den bør være stabil og konsistent følsom når den eksponeres mot forskjellige omgivelser.
Membranen må muliggjøre respons av innretningen på glukosegradient på mindre enn 10 minutter.
Omfattende forskning har vært utført for å finne membraner med de egnede egenskapene. Den optimale kombinasjonen av membraner og kalibrert fluid (formuleringsmiddel) har vært ett av de fremste målene for søkerens forskning.
Som et resultat av denne forskningen er det valgt et antall membraner med egnde fluks-, stabilitets- og sensitivitets-egenskaper.
Det er funnet en lineær fluksrate proporsjonal med glukosegradienten over membranen. Mer korrekt uttrykt, er det funnet en lineær fluksrate i proporsjon med osmolalitetsendringen på grunn av en glukosegradient.
I tillegg til glukose er membranene testet med alle andre oppløste stoffer som endrer osmolaliteten i peritoneum, såsom urea, melkesyre, NaOH-butyrat, NaCl og fosfor.
Når den ble eksponert mot fysiologiske ureagradienter, forårsaket membranen ingen osmotisk effekt. Videre ble det med melkesyre og salter i peritoneallignende fluid (PLV) ikke registrert to ganger fluksen for hvert mmol av disse stoffene, på grunn av dissosieringen av anioner og kationer, som teoretisk ventet.
W. F. Gationg angir i Review of Medical Physiology, 9. utgave, s. 10 at frysepunktet for normalt menneskelig plasma er i gjennomsnitt —0,54°C, hvilket tilsvarer en osmolal konsentrasjon i plasma på 290 mOsm/1. Dette er ekvivalent med et osmotisk trykk på 7,3 atmosfærer. Osmolalitet kan uttrykkes å være høyere enn dette, fordi summen av alle kation- og anionekvivalentene i plasma er over 300. Den er ikke så høy fordi plasma ikke er en ideell oppløsning, og ionisk interaksjon reduserer antallet partikler som er frie til å utøve en osmotisk effekt. Bortsett fra når det har vært utilstrekkelig tid etter en plutselig endring i sammen-setningen til at likevekt skal kunne finne sted, er alle fluidkasimere i legemet tilsynelatende i eller nær osmotisk likevekt. Betegnelsen toksisitet anvendes for å beskrive det effek Live osmotiske trykket av en oppløsning relativt til plasma. Oppløsninger som har det samme osmotiske trykket som plasma angis å være isotoniske, de med større trykk angis å være hypertoniske, og de med mindre trykk angis å være hypotoniske. Alle oppløsninger som er isosmotiske med plasma
- dvs, har det samme reelle trykket eller frysepunkt-depresjonen som plasma - ville også være isotoniske bortsett fra det faktum at visse oppløste stoffer diffunderer inn i celler og andre metaboliseres. Følgelig er en 0, 9Sé saltvanns-oppløsning isotonisk, fordi det ikke er noen netto bevegelse av den osmotisk aktive bestanddel i oppløsningen inn i cellene og partiklene metaboliseres ikke. Imidlertid
diffunderer urea raskt inn i cellene slik at det effektive osmotiske trykket faller når cellene suspenderes i en vandig oppløsning som innledningsvis inneholder 290 mOsm/1 urea. Tilsvarende er en 5% glukoseoppløsning isotonisk når den innledningsvis infuseres intravenøst, men glukose metaboliseres, slik at nettoeffekten etter en tid er den med infusjon av hypotonisk oppløsning.
Som nevnt, og som illustrert ved søkerens forskning, har urea ikke noen osmotisk effekt - selv om den skulle endres raskt. Det er videre funnet at den osmotiske effekten av melkesyre bør være mindre enn teoretisk ventet. I det tilfellet at melkesyre produserer en "falsk trigger", foreligger en rekke muligheter for å motvirke denne effekten.
Stabilitet og sensitivitet ble illustrert ved å teste membranene i forskjellige oppløsninger. Resultatene viste at membranene bevarte den spesifikke fluksen i en oppløsning etter eksponering i et antall andre oppløsninger. Med andre ord er det ingen membranødeleggelse på grunn av eksponering mot forskjellige undersøkte oppløsninger. Membranene ble så testet under ikke-sterile betingelser hvilket resulterte i omfattende vekst av bakterier på membranoverflaten. Bakterie-veksten påvirket ikke fluksegenskapene for membranen i forsøk av kort varighet (uker).
Membranene har vist lovende biokompatibilitet. Ikke desto mindre er det identifisert et antall bærere for å forbedre biokompatibiliteten, og redusere eller eliminere de lang-siktige virkninger av implantering. Foreliggende fremgangsmåte for å forbedre biokompatibilitet og utvide levetiden av innretningen innbefatter valg av implantsted, materialvalg (såsom belegg av hydrogel, forskjellige titanbeskyttende utførelser). En kombinasjon av et "sikrere" miljø, egnet utførelse og materialvalg vil tilveiebringe et biokompatibelt miljø for innretningen.
Med innretningen implantert subkutant eller i peritoneum, vil biokompatibilitetsforholdene bli forbedret i stor grad og kan håndteres. Som et ytterligere trekk er det utviklet et antall materialer ved utførelsen av innretningen ifølge oppfinnelsen som i stor grad kan redusere eller eliminere fibrøs vekst og nedbrytning av innretningen.
Responstiden for systemet er perioden mellom starten av glukosegradienten og starten av den avfølende mekanismen. Responstiden avhenger av følgende faktorer: 1. Den spesifikke membranfluksegenskapen uttrykt i qc = ca. 0,80 [mm<5>/cm<2>mmolh] -Osmotiske fluksdata oppnådd på revers-osmosemembraner ved varierende gradienter av glukose. 2. Effektivt membranoverflateareal A cm2. Med hulfibermembran-glukosesensor som i figur 2 er det effektive membranarealet ca. 75 (cm<2>). 3. Volumet (V) av kalibrert fluid, evakuert fra innretningen, påkrevet for å aktivere den avfølende mekanismen.
4. Raten for glukosegradient = C.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli nærmere belyst ved henvisning til de vedlagte tegningene, hvor: Figur 1 viser en prinsippskisse av innretningen ifølge
oppf innelsen,
Figur 2 viser et snitt gjennom sensoren angitt i figur 1, Figur 3 viser en grafisk fremstilling av osmosegradient og membranbevegelse som funksjon av glucosenivå, Figur 4 er en grafisk fremstilling som viser oscillator-frekvens som funksjon av glukosen!vå.
Basert på utførelsen vist i figur 2 i de vedlagte tegningene, er det utført beregninger av vannfluksen, osmosegradienten og bevegelsen av den "flytende" membranen til den avfølende innretningen som vist i figur 3.
Når den avfølende innretningen er en oscillerende krets hvor frekvensen av kretsen endres ved å endre kapasitansen av en kapasitor hvor fluksen vil endre gapet mellom kapasitor-platene som vist i figur 2 i de vedlagte tegningene, vil frekvensen endres i henhold til fremstillingen i figur 4.
Dette viser klart at det foreligger en distinkt variasjon av oscillatorfrekvensen ved små variasjoner av glukosenivået i legemet.
I innretningen ifølge oppfinnelsen er funksjonen av den ytre overflaten å inneholde glukosesensorkomponentene, dvs. membranen, den avfølende innretningen og det kalibrerte fluidet. Bortsett fra som en vert for glukosesensoren har overflaten "huset" en indirekte funksjon. Huset må ved sin vekt og biokompatibilitet være så "kroppsvennlig" som mulig. Følgelig må huset fremstilles av et meget biokompatibelt materiale.
Som vert for glukosesensoren, er omhyllingen eller huset anbragt enten direkte under huden eller i peritoneum, som omtalt ovenfor for sensoren.
Basert på de forskjellige membranegenskapene, avfølings-anordningen og implanteringsprosedyrer og steder kan omhyllingen anta et antall forskjellige former. En utførel-sesform er et skiveformet omhylling med (2) membraner, en på hver side. Den kalibrerte væsken under membranene vil kommunisere slik at det samlede effektive membranarealet er summen av begge membranoverflater.
I en annen utførelsesform hvor omhyllingen er sylindrisk, er membranen korrugert, hvilket tillater større membran-overf lateareal .
Nok en ytterligere utførelsesform, som vist i figur 1, kan være en sylindrisk omhylling hvor hulfibermembranene er støpt inn i en ende av "huset" og membranene er beskyttet med en biokompatibel omhylling (sill), såsom laser-perforert titan. Dette vil beskytte membranen fra makromolekyl- og protein-dannelser.
Søkeren har søkt etter et biokompatibelt materiale med en densitet så nær vann som mulig. Med denne spesifikke densiteten vil man unngå all forskjell i akselerasjon mellom kroppsvev og implantat. Derfor må materialet være en plast eller titan.
Polyuretan av medisinsk kvalitet er et alternativ, på samme måte som derivater av polyanhydrider eller polyacetat, som er en klasse av blokompatible polymerer som synes å være praktisk egnede for legemiddelavleveringssystemer.
Formålet med biokompatibiliteten er å fremme veksten av mykt vev rundt implantatet og sikre egnet metning av den semipermeable membranen.
Overvåkningsinnretningen er en elektronisk krets som skanner frekvensen av sensoren tilsvarende en radio. Når frekvensen av overvåkningsinnretningen stemmer overens med frekvensen av sensoren, vil det komme til syne en "dipp" av signalene og som vil være identisk med det reelle glukosenivået.
Den foretrukne, utførelsesformen er forklart i detalj under henvisning til figur 2 i de vedlagte tegningene:
I denne figuren viser a) en sylindrisk del av innretningen hvor en bunt av membraner (b) er støpt inn i a). Fibrene er anbragt i fire eller flere hull c) og er støpt i epoksy ved d). Ved a) er det festet et hus e) som har en sylinderboring f) hvori det er anbragt et glidende stempel g) av ikke-ledende materiale. På stempelet er det festet en metallplate h) som virker som en plate i kapasitoren. På huset e) er det festet et annet hus i) hvor en magnetisk spole j) er anbragt. Ved enden av spolen er det festet en metallplate k) som virker som den andre platen av kapasitoren. Kapasitoren og spolen er forbundet med ledningene 1).
Inne i hulfibermembranene og sylinderen f) er det anbragt et fluid med en "normal" kroppsosmolalitet som beskrevet ovenfor. Når vann trenger inn i hulfiberen på grunn av redusert glukosenivå i legemet, beveger det flytende stempelet seg oppover og reduserer gapet mellom kapasitor-platene. Når vann forlater hulfibermembranene og sylinderen, som tilfellet er når glukosenivået stiger, beveger det flytende stempelet seg nedover og gapet mellom kapasitorene øker.
Over bunten av hulfibermembraner er det anbragt en omhylling (sill) m) festet til a).
Det er åpenbart at den fysikalske fortrengningen av væsken kan anordnes for å aktivere flere andre avfølende innretninger som kan registreres ved et signal utenfor legemet. Slike innretninger kan være en trykksensor, mikrofon, osv.
Overvåkningsinnretningen er i sin enkleste form en variabel oscillerende krets som kan skanne spekteret av variable frekvenser fra sensoren. Verdiene presenteres i et display kalibrert som mmol/1 eller mg/l glukose. Innretningen kan utstyres med lagringskapasitet for data og et lite data-maskinprogram for å beregne gjennomsnittlig glukosenivåer og et matematisk program for å beregne insulinbehovet relativt til glukosenivået. Videre kan innretningen utstyres med alarm for høye og lave glukoseverdier.
Claims (6)
1.
Fremgangsmåte for registrering av endringene i nivået av en osmotisk aktiv komponent i en kroppsvæske, karakterisert ved at det i kontakt med kroppsvæsken under huden av et legeme anbringes et hus omfattende en semipermeabel membran, et kalibrert fluid og en avfølende innretning, hvorved den osmotiske bevegelsen over membranen anvendes for å aktivere den avfølende innretningen, hvorved de fysiske endringene som finner sted i fluidet registreres ved hjelp av en mottaker som er anbragt utenfor legemet.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en hulfIbermembran, en lagformet membran eller en korrugert membran inneholdende et osmotisk, kalibrert fluid, hvilket fluid plasseres i kontakt med et hulrom i innretningen hvor en anordning for registrering av volumendringer av det kalibrerte fluidet som et resultat av fluksen gjennom membranen, er til stede.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at registreringen av volumendringen bevirkes ved virkning på en oscillerende krets anordnet i huset av innretningen, hvor frekvensen av den oscillerende kretsen endres i relasjon til volumendringene, enten ved å endre gapet mellom kapasitorene og/eller ved endringer av induktansen av en spole, og/eller ved at volumendringene påvirker en hvilken som helst detektorinnretning som er i stand til å generere et signal som kan registreres i en viss avstand fra innretningen.
4.
Innretning for å utføre fremgangsmåten ifølge de foregående krav, karakterisert ved at den innbefatter et hus for anbringelse i kontakt med en kroppsvæske under huden av et legeme, Innbefattende en semipermeabel membran, et kalibrert fluid og en avfølende innretning, og en mottaker for anbringelse utenfor det nevnte legemet, bestående av en oscillerende krets som er i stand til å registrere den oscillerende kretsen i den avfølende Innretningen, og hvor den tilsvarende frekvensen presenteres i et display i en verdiangivelse som er relevant for den akturelle målingen, som mmol/1, mg/l eller en hvilken som helst annen anvendt enhet, og en innretning for lagring av de registrerte data.
5.
Anvendelse av en innretning ifølge krav 4 for registrering av endringer i nivået av glukose i f.eks. peritonealvæske.
6.
Anvendelse av en innretning ifølge krav 4 for registrering av endringer i nivået av melkesyre i muskler.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO19965566A NO311817B1 (no) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Fremgangsmåte for registrering av endringene i nivået av en osmotisk aktiv komponent i kroppsv¶ske og innretning for utförelseav fremgangsmåten |
CA002274166A CA2274166C (en) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Method for monitoring the level of an osmotically active component in body fluid and device for carrying out said method |
JP52865398A JP3913276B2 (ja) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | 体液中の浸透圧的に活性な成分のレベルをモニターする方法とその方法を実行するための装置 |
PCT/NO1997/000349 WO1998028605A1 (en) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Method for monitoring the level of an osmotically active component in body fluid and device for carrying out said method |
EP97949275A EP0946863A1 (en) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Method for monitoring the level of an osmotically active component in body fluid and device for carrying out said method |
US09/319,839 US6224550B1 (en) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Method for monitoring the level of an osmotically active component in body fluid and device for carrying out said method |
AU78750/98A AU7875098A (en) | 1996-12-23 | 1997-12-22 | Method for monitoring the level of an osmotically active component in body id and device for carrying out said method |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO19965566A NO311817B1 (no) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Fremgangsmåte for registrering av endringene i nivået av en osmotisk aktiv komponent i kroppsv¶ske og innretning for utförelseav fremgangsmåten |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO965566D0 NO965566D0 (no) | 1996-12-23 |
NO965566L NO965566L (no) | 1998-06-24 |
NO311817B1 true NO311817B1 (no) | 2002-01-28 |
Family
ID=19900217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19965566A NO311817B1 (no) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Fremgangsmåte for registrering av endringene i nivået av en osmotisk aktiv komponent i kroppsv¶ske og innretning for utförelseav fremgangsmåten |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6224550B1 (no) |
EP (1) | EP0946863A1 (no) |
JP (1) | JP3913276B2 (no) |
AU (1) | AU7875098A (no) |
CA (1) | CA2274166C (no) |
NO (1) | NO311817B1 (no) |
WO (1) | WO1998028605A1 (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6201980B1 (en) * | 1998-10-05 | 2001-03-13 | The Regents Of The University Of California | Implantable medical sensor system |
US7553280B2 (en) * | 2000-06-29 | 2009-06-30 | Sensors For Medicine And Science, Inc. | Implanted sensor processing system and method |
EP1438029A4 (en) * | 2001-10-23 | 2009-01-14 | Medtronic Minimed Inc | METHOD AND SYSTEM FOR NONVASCULAR SENSOR IMPLANTATION |
US7810380B2 (en) | 2003-03-25 | 2010-10-12 | Tearlab Research, Inc. | Systems and methods for collecting tear film and measuring tear film osmolarity |
US7905134B2 (en) | 2002-08-06 | 2011-03-15 | The Regents Of The University Of California | Biomarker normalization |
US8020433B2 (en) * | 2003-03-25 | 2011-09-20 | Tearlab Research, Inc. | Systems and methods for a sample fluid collection device |
EP2299255A3 (en) * | 2002-08-06 | 2014-05-14 | The Regents of the University of California | Tear film osmometry |
US7736309B2 (en) | 2002-09-27 | 2010-06-15 | Medtronic Minimed, Inc. | Implantable sensor method and system |
US20080214912A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-09-04 | Glucose Sensing Technologies, Llc | Blood Glucose Monitoring System And Method |
US7734349B2 (en) * | 2007-07-18 | 2010-06-08 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Osmometric heart monitoring device and methods |
HUE039961T2 (hu) | 2007-08-20 | 2019-02-28 | Lifecare As | Eszköz és eljárás megnövekedett ozmózisnyomás mérésére egy referenciaüregben |
GB2446247B (en) * | 2007-11-27 | 2008-12-17 | Robert Joseph Wagener | Homeostatic insulin pump |
EP2668177B1 (en) * | 2011-01-28 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments |
EP3792615A1 (en) | 2014-09-23 | 2021-03-17 | Tearlab Research, Inc. | System for integration of microfluidic tear collection and lateral flow analysis of analytes of interest |
CN107422016A (zh) * | 2017-07-21 | 2017-12-01 | 上海第二工业大学 | Pva/peg复合水凝胶外膜结构的螺旋形可植入式微创葡萄糖传感器的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3187562A (en) | 1962-04-10 | 1965-06-08 | Shell Oil Co | Apparatus for determining osmotic pressures |
US4660568A (en) | 1976-06-21 | 1987-04-28 | Cosman Eric R | Telemetric differential pressure sensing system and method therefore |
US4680268A (en) * | 1985-09-18 | 1987-07-14 | Children's Hospital Medical Center | Implantable gas-containing biosensor and method for measuring an analyte such as glucose |
US4832034A (en) * | 1987-04-09 | 1989-05-23 | Pizziconi Vincent B | Method and apparatus for withdrawing, collecting and biosensing chemical constituents from complex fluids |
US4860577A (en) | 1989-01-06 | 1989-08-29 | Southeastern Illinois College Foundation | Osmotic applications of hollow fibers |
CH677149A5 (no) * | 1989-07-07 | 1991-04-15 | Disetronic Ag | |
US5388449A (en) | 1993-07-06 | 1995-02-14 | Leveen; Harry H. | Osmolarity sensor |
US5711861A (en) * | 1995-11-22 | 1998-01-27 | Ward; W. Kenneth | Device for monitoring changes in analyte concentration |
-
1996
- 1996-12-23 NO NO19965566A patent/NO311817B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-22 AU AU78750/98A patent/AU7875098A/en not_active Abandoned
- 1997-12-22 US US09/319,839 patent/US6224550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 WO PCT/NO1997/000349 patent/WO1998028605A1/en active Application Filing
- 1997-12-22 JP JP52865398A patent/JP3913276B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 CA CA002274166A patent/CA2274166C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 EP EP97949275A patent/EP0946863A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7875098A (en) | 1998-07-17 |
WO1998028605A1 (en) | 1998-07-02 |
NO965566L (no) | 1998-06-24 |
US6224550B1 (en) | 2001-05-01 |
JP3913276B2 (ja) | 2007-05-09 |
EP0946863A1 (en) | 1999-10-06 |
CA2274166A1 (en) | 1998-07-02 |
JP2001506900A (ja) | 2001-05-29 |
CA2274166C (en) | 2002-04-09 |
NO965566D0 (no) | 1996-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO311817B1 (no) | Fremgangsmåte for registrering av endringene i nivået av en osmotisk aktiv komponent i kroppsv¶ske og innretning for utförelseav fremgangsmåten | |
US5101814A (en) | System for monitoring and controlling blood glucose | |
US8382700B2 (en) | Medical device for glucose monitoring or regulation | |
US9320851B2 (en) | Infusion arrangement and method | |
US7967752B2 (en) | Sensor system as well as an arrangement and method for monitoring a constituent and in particular glucose in body tissue | |
US4636144A (en) | Micro-feed pump for an artificial pancreas | |
US6481292B1 (en) | Dual pressure monitor | |
JP2784259B2 (ja) | 体内埋め込み式ぶどう糖レベル測定装置 | |
US20120046651A1 (en) | Medical device for glucose monitoring or regulation | |
US20050049492A1 (en) | Acoustic physiological sensor | |
US20050154272A1 (en) | Method and device for monitoring analyte concentration by use of differential osmotic pressure measurement | |
CN105147300A (zh) | 组织整合性传感器 | |
AU3363793A (en) | Electrode | |
NO338473B1 (no) | Elektrokjemisk sensor for in-vivo eller ex-vivo målinger av partialtrykket av karbondioksid i levende vev | |
US11534503B2 (en) | Oxidase-based sensors and methods of using | |
Deal Jr et al. | Effects of pH on blood flow and peripheral resistance in muscular and cutaneous vascular beds in the hind limb of the pentobarbitalized dog | |
IIJIMA et al. | Effect of low-power He-Ne laser on deformability of stored human erythrocytes | |
CA2503896C (en) | Sensor system for determining the concentration of glucose in blood | |
DE19540456A1 (de) | Verfahren und Vorrichtung zur Messung der Glukosekonzentration in einer Flüssigkeit | |
EP2953666B1 (en) | Infusion arrangement and method | |
Guyton | Interstitial Fluid Pressure‐Volume Relationships and Their Regulation | |
Chou et al. | Commentary: Noninvasive Glucose Monitoring with Optical Heterodyne Technique | |
AU2021229517B2 (en) | Membrane sealing for a physiological sensor | |
Williams | Physics in intensive care | |
Weiss | The Reliability and Accuracy of The Beckman Blood Chemistry Monitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |