JP3913276B2 - 体液中の浸透圧的に活性な成分のレベルをモニターする方法とその方法を実行するための装置 - Google Patents
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Description
この発明は、浸透圧的に活性な成分のレベル、例えば体液中のグルコースのレベル変化を、半透膜を越えて変化した液体中の浸透圧濃度を検知することでモニターする生体埋め込み型のセンサーに関する。
以下の説明は、その説明を簡単にするため、グルコースの監視に焦点を合わせているが、この発明は体液中のいかなる浸透圧的に活性な成分に対しても実用性を持つものである。糖尿病患者にとって、死をより良く調節する上で、その血糖値監視は非常に必要とされることであり、そのため、多数の糖値測定システムが開発されてきている。これらシステムで、最も注目を集めているのが非侵入型システムであり、現在、世界中で数千人の人々が使用している。このシステムの原理は、いわゆるブラッドスティップと言われる試験紙片上で、一滴の血液とオキシダーゼとの化学反応を行うことに基づいている。その最も単純な形式は、試験紙片上で変化する色で血糖値を評価する方法であるが、より先進のシステムでは、実際の値を計算し、ディスプレイ上にmmol/l又はmg/lでそれを表示する電子記録計が含まれている。このシステムは操作が単純である一方、多くの欠点を持っている。このシステムでは血液試料が必要であり、これを得るために人が指に穴を開けて採取しなければならない。このため、一日の間では限られた回数だけしか試験はできず、血糖値を連続して監視することはできない。
侵入型血糖値センサに関しては、たくさんのシステムが提案され、試されてきているが、これらはどれも成功しなかったか、実用のために開発されなかった。これらシステムは、血液とオキシダーゼの化学反応、核磁気共鳴、赤外線発光、その他に基づく埋め込み型センサなどを使用しており、多種多様である。
本発明の目的は、侵入型センサー、特に皮下間質液に埋め込み可能で、皮膚外で電子検出器によりグルコースのレベルを連続的にモニターでき、さらに電子検出器でグルコースレベルをディスプレイ上に表示し、その値を貯え、測定時間にわたっての平均値を計算し、設定値に対するその値の高低に応じてアラームを発し、さらに身体中の実際のグルコースレベルに対するインシュリン必要量を計算し、その数値に基づいて、人工膵臓として機能する外部又は埋め込み型インシュリンポンプを作動させる、グルコース・センサーを提供することにある。
このセンサーの原理は浸透圧に基づいている。
浸透の最も単純な形式は、溶質濃度の異なる二液を隔離している半透膜を通しての、液体の輸送である。この流束により発生するエネルギーで、振動回路又は膜を横切る水流束を感知する現行設計手段の記録機構を作動させる。ドラッグデリバリーシステムにおいて浸透圧エネルギーの利用は既知であり、また、実際に利用されている。Felix TheeuwesがJournal of Pharmaceutical Science,64: No12,December 1975で、浸透圧過程により薬剤が制御された速度で配送される初歩的な浸透圧ポンプに関する原理を述べている。この制御機構は、(a)調合製剤を包む半透膜の水浸透性、及び(b)調合製剤の浸透圧特性に基づいている。
ドラッグデリバリーシステムの駆動手段として浸透圧を利用することは、Sandra Z. Kernyi and Staynley L.Hartgraves, Oremature Excess Release From the Alzet Osmotic Pump, Pharmacology Biochemistry & Behavior,27: pp.199-201,1987.
F.Theeuwes and S.I.Yum, Principles of the Design and Operation of Generic Osmotic Pumps for the Delivery of Semisolid or Liquid Drug Formulations, Annals of Biomedical Engineering,4:343-353,1976.
Y.Sun,H.Xue,S.Janes,S.E.Sherman and D.L.Song, The use of an Alzet Osmotic Pump as a″Carryable″External Infusion Pump for Small Animal Studies, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact Mater,. 17(1990), Contolled Release Society,Inc.,17: 384-371, 1990.でも記述されている。これらからも分かるように、ドラッグデリバリーシステムでの浸透圧原理及びこの原理の利用は良く知られていることである。本発明の設計における第一の利点は、血糖値の連続監視を可能にする″多重ストローク″、自己校正、フィードバックループにある。浸透圧に基づいた既に公開されているデリバリーシステムは、全て、薬剤の流れを制御できるフィードバック装置が無く、定常状態で薬剤を体内に注入する″単一ストローク″システムである。本発明の設計は、血糖値レベルを連続的に監視し、その値を外部検知器で検知する″閉ループ″に基づいている。前述した異なる試験から得られた知見及び結果を基にして、半透膜とその半透膜下に校正液を備え、浸透により体液中の浸透圧濃度変化を検知できるようにし、それによりハウジング内の感知機構を作動させるようにしたハウジング型の装置を設計した。
この発明の原理と主機能を、Fig.1に図示した。
グルコースセンサーの設置可能個所は、血糖値の測定が可能な身体部位に限定される。第一に選択される個所は血液そのものであるが、残念なことに、血液は異物質に対して好戦的である問題がある。今までの数多くの血液中での血糖値in vivo試験も、血液がその機構を破壊してしまうため、ほとんど失敗に終わっている。そのため、血液はグルコースセンサの設置個所としては不適切である。組織間質液及び腹腔液にはグルコースが含まれるが、更に重要なことは、これら組織間及び腹腔液のグルコースの定常レベルが血糖値と平行していることである。この分野の研究で、体液が血糖値の良い指示手段になることが明らかにされている。さらに、Encyclopaedia of Medical Devices and Instrumentation,pg.1413, 1989に、血管外部域は、主として電解質の液を有し、凝縮性要素(敵対性基質に対する最も攻撃的物質)を持たず、通常はほとんどのマクロ分子レベルが著しく減少していることが記述されている。結局、血液系外にセンサーを位置させることで浸透圧原理を応用できる環境を得ることができる。皮下又は腹腔に設置し、身体の自然なカプセル化作用を働かせることで、血糖値変化を装置に直接伝達でき、必要とされるインシュリンのデリバリーを開始できる。浸透;半透膜を通して、より高濃度溶液側に流体が通過し、膜の両側の濃度を等しくする性向が、本発明のグルコースセンサーの根幹になっている。簡単に説明するため、半透性の膜が一つの容器を二つの等容積に分割していると仮定する。膜の両側の流体はグルコースと水の混合液であり、膜はグルコースを透過させない。実験上、この膜の片側のグルコース濃度を増加させると、膜の両側の濃度を均等にするように、水は膜を通過して高グルコース濃度側に移動する。この膜を通過しての水輸送は、両側のグルコース濃度が実質上等しくなるまで継続するか、高グルコース濃度側水柱高さが、両側の実際のグルコース濃度差によって生じる浸透圧に等しくなるまで継続する。この発明のシステムでは、半透膜が装置内校正液と装置外体液間の全浸透圧を″感知″する。浸透圧濃度(Osmolality)は流体中に存在する分子又はイオンの全個数又は濃度の関数であり、分子又はイオン種には関係しない。また、浸透圧濃度は、しばしば、mOsmol/lで表現される。グルコースのような非イオン化溶質では、溶媒1L当たりのグルコースのミリオスモルが浸透圧濃度に等しいが、アニオンとカチオンに解離する溶質では、各イオンが浸透圧活性粒子となる。例えばNaClでは、溶液中の1NaClミリモルはNa+とCl-イオンに解離し、２ミリオスモル=mOsmol/lを与える。例えば腹腔液の浸透圧濃度は約280である。この数値は腹腔液中の種々成分、例えば、Na(ナトリウム)、K(カリウム)、Cl(塩素)、CO2(二酸化炭素)、Ca(カルシウム)、りん、尿素、及びクレアチニン、(Konecke et al.,1980)、分子及びイオン数の総和を示す。
それ故、校正液が浸透圧濃度280mOsmol/lを持ち、チャートの上部にあり、体液のグルコースが上昇すると、体液浸透圧濃度は、280mOsmol/lより大きくなる。この膜はグルコースを透過させないので装置内からの水流束が起こる。この水流束はグルコース濃度を下げ、それによりその浸透圧濃度を下げ、膜の両側の浸透圧濃度を等しくするように起こる。膜を横断する水流束によりエネルギーが発生するが、その継続時間と大きさは、容器の片側に注入したグルコース量に比例する。特に、グルコース量が大きくなればなるほど、より長時間の、より強い流束が発生する。このエネルギーが、本発明でインシュリンデリバリーを制御するために使用せんとするエネルギーである。
Griffithが、Introduction to Human Physiology,page52で、「溶液の浸透圧の大きさは、溶質の化学的性質によるよりも、むしろ、水単位容積当たりに存在する溶質粒子数に依存する。」と述べている。浸透圧性グルコースセンサーの首尾良い作動は、体液浸透圧濃度ゆらぎに依存しており、この発明では、存在するグルコース勾配に直接比例している。予想通り、グルコースが体液の浸透圧濃度に影響を及ぼした。以下のグラフ(C.J.Thompson et al.:Clin.Science 74:599-606,1988)で図示するように、グルコース勾配による体液浸透濃度の増加は、装置を操作するのに十分であった。さらに、前述したように、組織間質液又は腹腔液のグルコースレベルは、血液中のグルコースレベルに比例しているので、これら液の浸透圧濃度勾配は血液血漿中の浸透圧濃度勾配と対応している。本発明の装置内にある液体には、グルコース濃度が正常な時の浸透性と等しい浸透性を持つ液体が含まれる。装置内液体は前述した例と同じ膜により、体液から隔離されている。体液中のグルコース濃度が上昇すると、デバイス内の液体は、膜の両サイドのグルコース濃度を等しくするように、デバイスから出ていくので、このデバイスを出ていく液体に関係するエネルギーを利用して、センサーの感知機構を作動させる。体液グルコースレベルが、インシュリンの放出により、正常レベルをわずかに下回るにつれ、体液の浸透圧濃度がデバイスのそれよりも小さくなる。そのため、浸透圧原理が再度起こるが、今回はその方向は逆になっている。液体がデバイスに戻り、感知機構を逆方向に作動させる。膜の両側の液体は、同じ浸透性を持つようになり、浸透性を増加させる次のグルコースの増加に応答する状態になる。in vivoで長年月、浸透圧ポンプが広範に使用されてきている。特に、Alza Corporation,Palo Alta,CA,U.S.Aでは、シングルストローク浸透圧ポンプを、動物類への連続ドラッグデリバリー研究(Fig.3)に用いてきており、この研究から数多くの興味ある結果が得られている。上述したAlzaポンプ類はシングルストローク装置であるが、本発明のポンプは多重ストロークに設計されている。換言すれば、Alzaポンプは貯槽が空になるまで連続した速度で薬剤をデリバリーし、浸透圧エネルギーを折り畳み可能な貯槽から薬剤を絞り出すのに使用している。本発明では、Alza'sポンプと同様に浸透圧エネルギーを利用しているが、本発明ではこのエネルギーを、貯槽から薬剤を絞り出すのに使用するのではなく、感知機構の作動開始に使用するように設計している。先に引用した情報は、本発明の多重ストロークデバイスの可能性を予測するのに使用できる。また、そこに述べられたことは、浸透圧原理は良く理解できるものであり、浸透圧作用に関係するエネルギーは適当な式で正確に予測できることを意味するとして解釈される。また、その予測値はin vitro試験結果で証明されている。さらに、in vivo試験中に実現された実際の浸透圧エネルギーは、予測値と実質上等しく、また、in vitro試験結果とも一致するものであった。グルコースセンサーにとっての重要事項の一つとして、その装置の校正が挙げられる。不正確な校正では、グルコースレベルの誤った測定が行われてしまい、結果として、不適切なインシュリンの投与がなされてしまう。グルコースセンサーは、患者の現在の生理学的状態に対して″正常″なグルコースレベルに連続的に自己調整されるものでなければならない。例えば、そのデバイスがインシュリンを投与するようにデザインされており、かつそのデバイスが体液のグルコースも関与する浸透圧濃度の″正常″レベル″X″に永久に校正されているならば、″X″以上への浸透圧濃度の上昇により、インシュリンのデリバリーが開始される。体液の″正常な″浸透圧濃度が″X″で一定ならば、これは許容される。体液の″正常な″浸透圧濃度が″X″以下の、″X-N″に低下した場合、本発明のデバイスは体液の浸透圧濃度レベルが″X″を越えるまでインシュリンの投与を行わず、故に、身体はグルコースの上昇を抑制するインシュリンの投与が行われる前に、″N″に等しいグルコースの上昇を実現する。これは、″N″が著しい量の場合には、特に有害である。体液の″正常な″浸透圧濃度が″X″を越える場合でも、同様のシナリオが起こり得る。このシナリオでは、そのデバイスは浸透圧濃度が低下して″X″に戻るまで、不適正にインシュリンを投与することになる。このシナリオは明らかに危険である。このような事態は本発明のデバイスでは起こらないことが期待できる。
本発明のグルコースセンサーは、膜の特性を生かした自己校正機能が備わっている。本発明の浸透圧設計では、デバイス内液体の浸透圧濃度が体液中のグルコースのレベルを制御する。体液中で数分足らずで数百パーセントも増加できる溶質はわずか二種類、すなわちグルコースと乳酸しかない。これら溶質は体液の浸透圧濃度を上げ、デバイスがインシュリンポンプにつながれている場合、デバイスのインシュリン投与を引き起こす。乳酸増加によるデバイスの作動を避けるため、本発明者らは多数の生理学的及びデザイン的問題点を考察した。生理学的には、体液中の乳酸は、血漿中のそれより少ないので、思ったほどは同様の″引き金効果″を持たないように見えた。いかなる酸であれ、酸により引き起こされる浸透圧濃度変化に起因する妨害を避けるため、激しい運動中の様に乳酸値が上昇する時にこのシステムをインシュリン投与に使用することは勧められない。
また、ある種の疾病及び生活状態が体液の全浸透圧濃度を四六時中変化させる可能性がある。校正液の浸透圧濃度が一定に保たれているならば、上述したようなセンサーを実現できる。適切に校正された状態であり続けるには、デバイス内の校正液が″正常″体液浸透圧濃度に平行して変化しなければならない。全浸透圧濃度のゆっくりした変動は体液中の溶質濃度の変化の結果である。この膜はグルコース及び乳酸以外に応答しないので体液及び校正液の溶質濃度は等しく保たれる。もっと簡単に説明すると、溶質は膜を通して自由に流れ、膜の両側の濃度は等しくなる。体液の全浸透圧濃度はまたグルコース及び乳酸濃度に依存する。膜はグルコースと乳酸の迅速な変動に対して応答するが、これら二溶質のゆっくりした勾配には応答しない。本発明者らの試験では、この膜は24時間当り1.5mmol/l以上のグルコース又は乳酸通過能を有していた。ゆえに、グルコース又は乳酸並びに他の溶質のゆっくりした変化に起因して、″正常″又は基礎値の全体液浸透圧濃度が変動するならば、そのデバイスは校正された状態を保っている。拡散、Donnan効果、溶媒吸引及びろ過によるデバイスへの小溶質の輸送により、校正液は体液中の″正常″浸透圧濃度変動に平行して調節される。この自動的な自己校正は、膜特性の関数になっており、すべてのグルコースセンサーに要求される機能である。この自己校正は、体液浸透圧濃度自己校正により補助される。体液浸透圧濃度が正常値以上になった時、細胞はNa(ナトリウム)を吸収し、浸透圧濃度の増加を減殺し、脱水を避けるようになっている。これにより体液浸透圧濃度におけるナトリウム濃度が減少し、また、これにより本発明のデバイスの自己校正が″補助″される。結局は、身体は細胞の脱水を避けるため、体液のナトリウムを減少させ、浸透圧濃度の増加を補償するように機能している。この現象はグルコース又は乳酸類の増加後、約60分以内で起こる。デバイスはナトリウム補償による浸透圧濃度の低下が起こる前に応答しなければならないが、この応答時間が、本発明のデバイスの設計には折り込まれている。この半透膜は、その機能が体液中のグルコースレベルを″感じる″ことにあるので、グルコースセンサーの心臓部とも言える。この膜の特徴は、デバイス内の校正液及び外部の体液と比較し、グルコースセンサーとは重要な関係にある。この膜の機能は、校正液浸透圧濃度に対するデバイス外の浸透圧濃度を″感知″し、最大の浸透圧的流れを促進することにある。理想的には、この膜はグルコース勾配に対して高感受性である一方、体液中の他のいかなる溶質勾配に対しては応答しないことである。制御は、応答の処方剤直線性がグルコース濃度で1〜15mmol/l濃度の半透膜の水浸透特性に依存している。この膜は様々な環境に曝した時、安定かつ一貫して感受性でなければならない。また、この膜はデバイスのグルコース勾配に対する応答を10分以内に促進するものでなければならない。グルコース恒常性の理論的薬物動力学モデルを使用したSorensensらの「グルコース恒常性の生理学的薬物動力学モデル」;Diabetes Care,5:,No.3,148-157,May-Jun 1982には、センサーの遅延が、グルコース調節における進行性損失、高インシュリン血症の悪化及びインシュリン必要量の増加を起こすことが記されている。さらに、Sorensensモデルでは、グルコース測定時間遅延を1.5分から30分に増加することはインシュリン必要量を3倍にする結果につながることを予測している。膜テクノロジー及び拡散による半透膜を通過する溶質の理論、Donnan効果、ろ過及び浸透に付いては良く理解され、文書で説明されている。事実、これら現象は、ATPにより活性化されるイオンポンプに加えて、体内での全ての流体、溶質輸送の基礎になっている。適当な特性を有する膜を見いだすため、広範な研究がなされてきている。膜と校正液(配合剤)の最適組み合わせが、発明者らの研究の主要目標の一つである。この研究の結果として、適当なフラックス、安定性及び感受性特性を有する膜を多数選択し、また、膜を横断するグルコース勾配に比例する直線的フラックス速度を見いだした。さらに正確に言うと、グルコース勾配による浸透圧濃度変化に比例する直線的フラックス速度を見いだした。グルコースに加えて、腹腔内浸透圧濃度を変化させる、尿素、乳酸、NaOH-ブチラート、NaCl及びりん化合物などの、他の全ての溶質についても、これらの膜の試験を行った。生理学的尿素勾配に曝した時、膜は浸透性効果を起こさなかった。さらに腹腔様液(PLV)中の乳酸及び塩では、これら物質の各mmolに対するフラックスは、理論的に予想したように、アニオン、カチオンへの解離では、二倍にはならなかった。W.F.Ganongは、Review of Dedical Physiology;9th ed.,p10で、正常人血漿の凍結点は、平均-0.54℃であり、これは血漿中の浸透圧濃度が290mOsm/lに相当することを述べている。これは、浸透圧7.3気圧と等価である。血漿中のカチオンとアニオンの当量の総和は300以上あるので、浸透圧濃度はこの値より高いと考えられる。しかしながら、血漿は理想溶液ではく、またイオン性相互作用により浸透圧効果を発揮するに自由な粒子数が減少しているため、それほどは高くない。急激な組成変化後、平衡が起こるためには時間が不十分である場合を除き、体中の全ての液体区画は浸透圧的平衡状態又はそれに近い状態にある。血漿に対する溶液の有効浸透圧を表すのに用語、毒性、が使用される。血漿と同じ有効浸透圧を有する溶液は等浸透圧性であり、それより大きい圧力を有するものは高張性、それより低い圧力のものを低張性と言う。何らかの溶質が細胞内に拡散し、他のものが代謝されるという事実がなければ、血漿とイソスモティックな全ての溶液、すなわち、同じ浸透圧又は血漿と同じ凍結点降下を有する溶液もまた等浸透圧性である。0.9％食塩水も、溶液中の浸透圧活性物質の細胞内への実質的移動がなく、粒子も代謝されないので等浸透圧性である。しかしながら、当初290mOsm/lの尿素を含む水溶液に細胞を分散させると、尿素は細胞内に迅速に拡散し、有効浸透圧が低下する。同様に、5%グルコース溶液も静脈内投与された当初は等浸透圧性であるが、グルコースは代謝されるので、実質効果は、低浸透圧溶液を注入したのと同じになる。ここで説明したこと及びこの発明で説明してきたことは、例え迅速な変化を起こしたとしても、尿素は全く浸透圧効果を持たないことである。さらに、本発明者らは、乳酸の浸透圧効果は、理論的に予測されるそれよりも小さいことを見出している。乳酸が「誤った引き金を引く」場合でも、その効果を減殺する手段を数多く開発してきている。また、膜の安定性と感受性は、種々の溶液中で膜の試験を行うことで説明できる。その結果から、一つの溶液中での特定フラックスが、他の数多くの溶液中に曝した後でも保持されることが分かった。言いかえると、検討した種々の溶液に曝すことでは、膜の破壊は起きないことが分かった。膜表面で過度の細菌成長が起こる非殺菌条件下で膜の試験を行ったが、細菌の成長は短時間実験(数週間)ではフラックス特性に影響を及ぼさなかった。この膜は有望な生体適合性を示すが、本発明者らは、生体適合性を改良するさらに多くの手段を確認しており、生体内埋め込みの長期間効果を減少させるか、排除することができる。本発明の生体適合性を改良し、デバイス寿命を延長する方法には、埋め込み位置の選定、材料選定(ヒドロゲル被覆、種々のチタン保護設計など)が含まれる。「より安全な」環境、適切な設計及び材料選定の組み合わせで、デバイスに生体適合性環境を与えることができる。皮下又は腹腔埋め込みされたデバイスにより、生体適合性問題は大幅に減少され、また、管理可能になった。さらに付加的な手段として、デバイス設計で、線維成長、デバイスの悪化を減少させるか無くす、数多くの材料を採用した。システムの応答時間は、グルコース勾配の開始から感知メカニズムが開始するまでの期間であり、その応答時間は、つぎの要因に依存する。
1. qc=約0.80[mm3/cm2mmolh]-で表される比膜フラックス特性-種々のグルコース勾配により、RO膜上で得た浸透圧フラックスデータ
2. 有効膜表面積A cm2。図1で示した中空糸膜グルコースセンサーで、有効膜面積は約75[cm2]。
3. デバイスから排泄され、感知メカニズムを作動させるのに必要とされる校正液容積(V)。
4. グルコース勾配割合=C
本明細書に添付した図6で示される設計に基づいて、水のフラックス、浸透勾配及び感知デバイス上の「浮」膜の動きを計算し、その結果を図4に示した。感知デバイスが、本明細書に添付した図6で示したように、フラックスによりコンデンサー板間のギャップが変化してコンデンサーのコンデンサー容量が変化し、それにより回路周波数が変化する振動回路である場合、その周波数は図5に従って変化する。これは、体内グルコースレベルの小さな変化をオシレーター振動数の明確な変化で知ることができることを示している。本発明のデバイスでのハウジングの機能は、グルコースセンサー部品、すなわち膜、感知デバイス及び校正液を収納することにある。ハウジングは、グルコースセンサーのホストとして以外に、間接的な機能も有する。ハウジングはその重量及び生体適合性面で、できるだけ「人にやさしく」なければならず、そのため、ハウジングは高度に生体適合性の材料で製作されなければならない。グルコースセンサーのホストとして、ハウジングは、センサーで前述したように、皮下又は腹腔中の何れかに設置される。膜特性、感知アレンジメント、及び埋め込み操作及び位置の違いにより、ハウジングは種々の異なる形をとることができる。一例として、各サイドに一枚づつの(2)膜を持つ円盤型ハウジングが挙げられる。膜下にある校正液は全有効膜面積が両膜表面の和になるように仲介している。別例の、ハウジングが円筒型のものは、より大きな膜面積が得られるように波型になっている。さらに図1のような別例では、中空糸膜がハウジングの一末端に支持されている。その膜はレーザー穿孔されたチタンのような生体適合性土台(sill)で保護され、高分子物質及びたんぱく質生成から保護されている。本発明者らは、水にできるだけ近い密度を持つ生体適合性材料を探してきた。この特異的密度により、生体組織と埋め込み物間のいかなる加速差も避けることができる。そのため、材料はプラスチックかチタンでなければならない。医用グレードポリウレタンは、ドラッグデリバリーシステムで実用上適しているとみなされているポリ酸無水物又はポリアセテートの誘導体であると同時にその代替物である。生体適合性の目的は、埋め込み物周りの柔組織の成長を促進し、半透膜の適当な飽和を確実にすることにある。
監視デバイスは、ラジオと同様の、センサーの周波数を走査する電子回路からできている。監視デバイスの周波数がセンサーの周波数と一致すると、信号の″dipp″が現れ、それが実際のグルコースレベルを示すことになる。好ましい実施態様を添付図面のFig.6を参照して、さらに詳しく説明する。a)はデバイスの円筒部を示し、中空糸膜の束b)はa)に支持されている。中空糸は四個以上の孔c)に差し込まれ、d)でエポキシに支持されている。a)の上に円筒孔を持つハウジングe)が取り付けられ、その孔f)中に非電導性材料の浮きピストンg)が設置されている。ピストンの上には、金属板h)が取り付けられ、コンデンサーの片方のプレート板として機能している。ハウジングe)の上には、別のハウジングi)が取りつけられ、その中に磁気コイルj)が設置されている。コイルの末端にはコンデンサーの片一方のプレート板として機能する金属板k)が付いており、コンデンサーとそのコイルは線l)で接続されている。中空糸膜内部及び円筒孔f)には、先に述べたように、<<正常>>体液浸透圧濃度を持つ流体が入っている。体液のグルコースレベルが減少して水が中空糸に入ってきた時、浮きピストンが上方に移動し、コンデンサー板間隔を縮め、また、グルコースレベルが上昇した時がそうであるが、水が中空糸及びシリンダーから出て行く場合には、浮きピストンは下方に移動し、コンデンサー板間隔を広げる。中空糸膜の上方には、シル(sill)m)がa)に取りつけられている。多数の異種感知デバイスを働かせるために、液体の物理的置換をアレンジし、それを信号により体外で記録できるようにすることができる。このようなデバイスとしては圧力センサー、マイクロホーンその他がある。監視デバイスの最も簡単な型はセンサーの可変振動数スペクトルを走査できる可変振動回路である。これら値はグルコースmmol/l又はmg/lとして校正され、ディスプレー上に表示される。このデバイスにはデータ貯蔵容量と平均グルコースレベルを計算するための小型コンピュータープログラム及びグルコースレベルに対する必要インシュリン量を計算する演算プログラムを装備することも可能である。さらに、グルコースレベルの高低を知らせるアラームをつけることも可能である。
以下の説明は、その説明を簡単にするため、グルコースの監視に焦点を合わせているが、この発明は体液中のいかなる浸透圧的に活性な成分に対しても実用性を持つものである。糖尿病患者にとって、死をより良く調節する上で、その血糖値監視は非常に必要とされることであり、そのため、多数の糖値測定システムが開発されてきている。これらシステムで、最も注目を集めているのが非侵入型システムであり、現在、世界中で数千人の人々が使用している。このシステムの原理は、いわゆるブラッドスティップと言われる試験紙片上で、一滴の血液とオキシダーゼとの化学反応を行うことに基づいている。その最も単純な形式は、試験紙片上で変化する色で血糖値を評価する方法であるが、より先進のシステムでは、実際の値を計算し、ディスプレイ上にmmol/l又はmg/lでそれを表示する電子記録計が含まれている。このシステムは操作が単純である一方、多くの欠点を持っている。このシステムでは血液試料が必要であり、これを得るために人が指に穴を開けて採取しなければならない。このため、一日の間では限られた回数だけしか試験はできず、血糖値を連続して監視することはできない。
侵入型血糖値センサに関しては、たくさんのシステムが提案され、試されてきているが、これらはどれも成功しなかったか、実用のために開発されなかった。これらシステムは、血液とオキシダーゼの化学反応、核磁気共鳴、赤外線発光、その他に基づく埋め込み型センサなどを使用しており、多種多様である。
本発明の目的は、侵入型センサー、特に皮下間質液に埋め込み可能で、皮膚外で電子検出器によりグルコースのレベルを連続的にモニターでき、さらに電子検出器でグルコースレベルをディスプレイ上に表示し、その値を貯え、測定時間にわたっての平均値を計算し、設定値に対するその値の高低に応じてアラームを発し、さらに身体中の実際のグルコースレベルに対するインシュリン必要量を計算し、その数値に基づいて、人工膵臓として機能する外部又は埋め込み型インシュリンポンプを作動させる、グルコース・センサーを提供することにある。
このセンサーの原理は浸透圧に基づいている。
浸透の最も単純な形式は、溶質濃度の異なる二液を隔離している半透膜を通しての、液体の輸送である。この流束により発生するエネルギーで、振動回路又は膜を横切る水流束を感知する現行設計手段の記録機構を作動させる。ドラッグデリバリーシステムにおいて浸透圧エネルギーの利用は既知であり、また、実際に利用されている。Felix TheeuwesがJournal of Pharmaceutical Science,64: No12,December 1975で、浸透圧過程により薬剤が制御された速度で配送される初歩的な浸透圧ポンプに関する原理を述べている。この制御機構は、(a)調合製剤を包む半透膜の水浸透性、及び(b)調合製剤の浸透圧特性に基づいている。
ドラッグデリバリーシステムの駆動手段として浸透圧を利用することは、Sandra Z. Kernyi and Staynley L.Hartgraves, Oremature Excess Release From the Alzet Osmotic Pump, Pharmacology Biochemistry & Behavior,27: pp.199-201,1987.
F.Theeuwes and S.I.Yum, Principles of the Design and Operation of Generic Osmotic Pumps for the Delivery of Semisolid or Liquid Drug Formulations, Annals of Biomedical Engineering,4:343-353,1976.
Y.Sun,H.Xue,S.Janes,S.E.Sherman and D.L.Song, The use of an Alzet Osmotic Pump as a″Carryable″External Infusion Pump for Small Animal Studies, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact Mater,. 17(1990), Contolled Release Society,Inc.,17: 384-371, 1990.でも記述されている。これらからも分かるように、ドラッグデリバリーシステムでの浸透圧原理及びこの原理の利用は良く知られていることである。本発明の設計における第一の利点は、血糖値の連続監視を可能にする″多重ストローク″、自己校正、フィードバックループにある。浸透圧に基づいた既に公開されているデリバリーシステムは、全て、薬剤の流れを制御できるフィードバック装置が無く、定常状態で薬剤を体内に注入する″単一ストローク″システムである。本発明の設計は、血糖値レベルを連続的に監視し、その値を外部検知器で検知する″閉ループ″に基づいている。前述した異なる試験から得られた知見及び結果を基にして、半透膜とその半透膜下に校正液を備え、浸透により体液中の浸透圧濃度変化を検知できるようにし、それによりハウジング内の感知機構を作動させるようにしたハウジング型の装置を設計した。
この発明の原理と主機能を、Fig.1に図示した。
グルコースセンサーの設置可能個所は、血糖値の測定が可能な身体部位に限定される。第一に選択される個所は血液そのものであるが、残念なことに、血液は異物質に対して好戦的である問題がある。今までの数多くの血液中での血糖値in vivo試験も、血液がその機構を破壊してしまうため、ほとんど失敗に終わっている。そのため、血液はグルコースセンサの設置個所としては不適切である。組織間質液及び腹腔液にはグルコースが含まれるが、更に重要なことは、これら組織間及び腹腔液のグルコースの定常レベルが血糖値と平行していることである。この分野の研究で、体液が血糖値の良い指示手段になることが明らかにされている。さらに、Encyclopaedia of Medical Devices and Instrumentation,pg.1413, 1989に、血管外部域は、主として電解質の液を有し、凝縮性要素(敵対性基質に対する最も攻撃的物質)を持たず、通常はほとんどのマクロ分子レベルが著しく減少していることが記述されている。結局、血液系外にセンサーを位置させることで浸透圧原理を応用できる環境を得ることができる。皮下又は腹腔に設置し、身体の自然なカプセル化作用を働かせることで、血糖値変化を装置に直接伝達でき、必要とされるインシュリンのデリバリーを開始できる。浸透;半透膜を通して、より高濃度溶液側に流体が通過し、膜の両側の濃度を等しくする性向が、本発明のグルコースセンサーの根幹になっている。簡単に説明するため、半透性の膜が一つの容器を二つの等容積に分割していると仮定する。膜の両側の流体はグルコースと水の混合液であり、膜はグルコースを透過させない。実験上、この膜の片側のグルコース濃度を増加させると、膜の両側の濃度を均等にするように、水は膜を通過して高グルコース濃度側に移動する。この膜を通過しての水輸送は、両側のグルコース濃度が実質上等しくなるまで継続するか、高グルコース濃度側水柱高さが、両側の実際のグルコース濃度差によって生じる浸透圧に等しくなるまで継続する。この発明のシステムでは、半透膜が装置内校正液と装置外体液間の全浸透圧を″感知″する。浸透圧濃度(Osmolality)は流体中に存在する分子又はイオンの全個数又は濃度の関数であり、分子又はイオン種には関係しない。また、浸透圧濃度は、しばしば、mOsmol/lで表現される。グルコースのような非イオン化溶質では、溶媒1L当たりのグルコースのミリオスモルが浸透圧濃度に等しいが、アニオンとカチオンに解離する溶質では、各イオンが浸透圧活性粒子となる。例えばNaClでは、溶液中の1NaClミリモルはNa+とCl-イオンに解離し、２ミリオスモル=mOsmol/lを与える。例えば腹腔液の浸透圧濃度は約280である。この数値は腹腔液中の種々成分、例えば、Na(ナトリウム)、K(カリウム)、Cl(塩素)、CO2(二酸化炭素)、Ca(カルシウム)、りん、尿素、及びクレアチニン、(Konecke et al.,1980)、分子及びイオン数の総和を示す。
Griffithが、Introduction to Human Physiology,page52で、「溶液の浸透圧の大きさは、溶質の化学的性質によるよりも、むしろ、水単位容積当たりに存在する溶質粒子数に依存する。」と述べている。浸透圧性グルコースセンサーの首尾良い作動は、体液浸透圧濃度ゆらぎに依存しており、この発明では、存在するグルコース勾配に直接比例している。予想通り、グルコースが体液の浸透圧濃度に影響を及ぼした。以下のグラフ(C.J.Thompson et al.:Clin.Science 74:599-606,1988)で図示するように、グルコース勾配による体液浸透濃度の増加は、装置を操作するのに十分であった。さらに、前述したように、組織間質液又は腹腔液のグルコースレベルは、血液中のグルコースレベルに比例しているので、これら液の浸透圧濃度勾配は血液血漿中の浸透圧濃度勾配と対応している。本発明の装置内にある液体には、グルコース濃度が正常な時の浸透性と等しい浸透性を持つ液体が含まれる。装置内液体は前述した例と同じ膜により、体液から隔離されている。体液中のグルコース濃度が上昇すると、デバイス内の液体は、膜の両サイドのグルコース濃度を等しくするように、デバイスから出ていくので、このデバイスを出ていく液体に関係するエネルギーを利用して、センサーの感知機構を作動させる。体液グルコースレベルが、インシュリンの放出により、正常レベルをわずかに下回るにつれ、体液の浸透圧濃度がデバイスのそれよりも小さくなる。そのため、浸透圧原理が再度起こるが、今回はその方向は逆になっている。液体がデバイスに戻り、感知機構を逆方向に作動させる。膜の両側の液体は、同じ浸透性を持つようになり、浸透性を増加させる次のグルコースの増加に応答する状態になる。in vivoで長年月、浸透圧ポンプが広範に使用されてきている。特に、Alza Corporation,Palo Alta,CA,U.S.Aでは、シングルストローク浸透圧ポンプを、動物類への連続ドラッグデリバリー研究(Fig.3)に用いてきており、この研究から数多くの興味ある結果が得られている。上述したAlzaポンプ類はシングルストローク装置であるが、本発明のポンプは多重ストロークに設計されている。換言すれば、Alzaポンプは貯槽が空になるまで連続した速度で薬剤をデリバリーし、浸透圧エネルギーを折り畳み可能な貯槽から薬剤を絞り出すのに使用している。本発明では、Alza'sポンプと同様に浸透圧エネルギーを利用しているが、本発明ではこのエネルギーを、貯槽から薬剤を絞り出すのに使用するのではなく、感知機構の作動開始に使用するように設計している。先に引用した情報は、本発明の多重ストロークデバイスの可能性を予測するのに使用できる。また、そこに述べられたことは、浸透圧原理は良く理解できるものであり、浸透圧作用に関係するエネルギーは適当な式で正確に予測できることを意味するとして解釈される。また、その予測値はin vitro試験結果で証明されている。さらに、in vivo試験中に実現された実際の浸透圧エネルギーは、予測値と実質上等しく、また、in vitro試験結果とも一致するものであった。グルコースセンサーにとっての重要事項の一つとして、その装置の校正が挙げられる。不正確な校正では、グルコースレベルの誤った測定が行われてしまい、結果として、不適切なインシュリンの投与がなされてしまう。グルコースセンサーは、患者の現在の生理学的状態に対して″正常″なグルコースレベルに連続的に自己調整されるものでなければならない。例えば、そのデバイスがインシュリンを投与するようにデザインされており、かつそのデバイスが体液のグルコースも関与する浸透圧濃度の″正常″レベル″X″に永久に校正されているならば、″X″以上への浸透圧濃度の上昇により、インシュリンのデリバリーが開始される。体液の″正常な″浸透圧濃度が″X″で一定ならば、これは許容される。体液の″正常な″浸透圧濃度が″X″以下の、″X-N″に低下した場合、本発明のデバイスは体液の浸透圧濃度レベルが″X″を越えるまでインシュリンの投与を行わず、故に、身体はグルコースの上昇を抑制するインシュリンの投与が行われる前に、″N″に等しいグルコースの上昇を実現する。これは、″N″が著しい量の場合には、特に有害である。体液の″正常な″浸透圧濃度が″X″を越える場合でも、同様のシナリオが起こり得る。このシナリオでは、そのデバイスは浸透圧濃度が低下して″X″に戻るまで、不適正にインシュリンを投与することになる。このシナリオは明らかに危険である。このような事態は本発明のデバイスでは起こらないことが期待できる。
本発明のグルコースセンサーは、膜の特性を生かした自己校正機能が備わっている。本発明の浸透圧設計では、デバイス内液体の浸透圧濃度が体液中のグルコースのレベルを制御する。体液中で数分足らずで数百パーセントも増加できる溶質はわずか二種類、すなわちグルコースと乳酸しかない。これら溶質は体液の浸透圧濃度を上げ、デバイスがインシュリンポンプにつながれている場合、デバイスのインシュリン投与を引き起こす。乳酸増加によるデバイスの作動を避けるため、本発明者らは多数の生理学的及びデザイン的問題点を考察した。生理学的には、体液中の乳酸は、血漿中のそれより少ないので、思ったほどは同様の″引き金効果″を持たないように見えた。いかなる酸であれ、酸により引き起こされる浸透圧濃度変化に起因する妨害を避けるため、激しい運動中の様に乳酸値が上昇する時にこのシステムをインシュリン投与に使用することは勧められない。
また、ある種の疾病及び生活状態が体液の全浸透圧濃度を四六時中変化させる可能性がある。校正液の浸透圧濃度が一定に保たれているならば、上述したようなセンサーを実現できる。適切に校正された状態であり続けるには、デバイス内の校正液が″正常″体液浸透圧濃度に平行して変化しなければならない。全浸透圧濃度のゆっくりした変動は体液中の溶質濃度の変化の結果である。この膜はグルコース及び乳酸以外に応答しないので体液及び校正液の溶質濃度は等しく保たれる。もっと簡単に説明すると、溶質は膜を通して自由に流れ、膜の両側の濃度は等しくなる。体液の全浸透圧濃度はまたグルコース及び乳酸濃度に依存する。膜はグルコースと乳酸の迅速な変動に対して応答するが、これら二溶質のゆっくりした勾配には応答しない。本発明者らの試験では、この膜は24時間当り1.5mmol/l以上のグルコース又は乳酸通過能を有していた。ゆえに、グルコース又は乳酸並びに他の溶質のゆっくりした変化に起因して、″正常″又は基礎値の全体液浸透圧濃度が変動するならば、そのデバイスは校正された状態を保っている。拡散、Donnan効果、溶媒吸引及びろ過によるデバイスへの小溶質の輸送により、校正液は体液中の″正常″浸透圧濃度変動に平行して調節される。この自動的な自己校正は、膜特性の関数になっており、すべてのグルコースセンサーに要求される機能である。この自己校正は、体液浸透圧濃度自己校正により補助される。体液浸透圧濃度が正常値以上になった時、細胞はNa(ナトリウム)を吸収し、浸透圧濃度の増加を減殺し、脱水を避けるようになっている。これにより体液浸透圧濃度におけるナトリウム濃度が減少し、また、これにより本発明のデバイスの自己校正が″補助″される。結局は、身体は細胞の脱水を避けるため、体液のナトリウムを減少させ、浸透圧濃度の増加を補償するように機能している。この現象はグルコース又は乳酸類の増加後、約60分以内で起こる。デバイスはナトリウム補償による浸透圧濃度の低下が起こる前に応答しなければならないが、この応答時間が、本発明のデバイスの設計には折り込まれている。この半透膜は、その機能が体液中のグルコースレベルを″感じる″ことにあるので、グルコースセンサーの心臓部とも言える。この膜の特徴は、デバイス内の校正液及び外部の体液と比較し、グルコースセンサーとは重要な関係にある。この膜の機能は、校正液浸透圧濃度に対するデバイス外の浸透圧濃度を″感知″し、最大の浸透圧的流れを促進することにある。理想的には、この膜はグルコース勾配に対して高感受性である一方、体液中の他のいかなる溶質勾配に対しては応答しないことである。制御は、応答の処方剤直線性がグルコース濃度で1〜15mmol/l濃度の半透膜の水浸透特性に依存している。この膜は様々な環境に曝した時、安定かつ一貫して感受性でなければならない。また、この膜はデバイスのグルコース勾配に対する応答を10分以内に促進するものでなければならない。グルコース恒常性の理論的薬物動力学モデルを使用したSorensensらの「グルコース恒常性の生理学的薬物動力学モデル」;Diabetes Care,5:,No.3,148-157,May-Jun 1982には、センサーの遅延が、グルコース調節における進行性損失、高インシュリン血症の悪化及びインシュリン必要量の増加を起こすことが記されている。さらに、Sorensensモデルでは、グルコース測定時間遅延を1.5分から30分に増加することはインシュリン必要量を3倍にする結果につながることを予測している。膜テクノロジー及び拡散による半透膜を通過する溶質の理論、Donnan効果、ろ過及び浸透に付いては良く理解され、文書で説明されている。事実、これら現象は、ATPにより活性化されるイオンポンプに加えて、体内での全ての流体、溶質輸送の基礎になっている。適当な特性を有する膜を見いだすため、広範な研究がなされてきている。膜と校正液(配合剤)の最適組み合わせが、発明者らの研究の主要目標の一つである。この研究の結果として、適当なフラックス、安定性及び感受性特性を有する膜を多数選択し、また、膜を横断するグルコース勾配に比例する直線的フラックス速度を見いだした。さらに正確に言うと、グルコース勾配による浸透圧濃度変化に比例する直線的フラックス速度を見いだした。グルコースに加えて、腹腔内浸透圧濃度を変化させる、尿素、乳酸、NaOH-ブチラート、NaCl及びりん化合物などの、他の全ての溶質についても、これらの膜の試験を行った。生理学的尿素勾配に曝した時、膜は浸透性効果を起こさなかった。さらに腹腔様液(PLV)中の乳酸及び塩では、これら物質の各mmolに対するフラックスは、理論的に予想したように、アニオン、カチオンへの解離では、二倍にはならなかった。W.F.Ganongは、Review of Dedical Physiology;9th ed.,p10で、正常人血漿の凍結点は、平均-0.54℃であり、これは血漿中の浸透圧濃度が290mOsm/lに相当することを述べている。これは、浸透圧7.3気圧と等価である。血漿中のカチオンとアニオンの当量の総和は300以上あるので、浸透圧濃度はこの値より高いと考えられる。しかしながら、血漿は理想溶液ではく、またイオン性相互作用により浸透圧効果を発揮するに自由な粒子数が減少しているため、それほどは高くない。急激な組成変化後、平衡が起こるためには時間が不十分である場合を除き、体中の全ての液体区画は浸透圧的平衡状態又はそれに近い状態にある。血漿に対する溶液の有効浸透圧を表すのに用語、毒性、が使用される。血漿と同じ有効浸透圧を有する溶液は等浸透圧性であり、それより大きい圧力を有するものは高張性、それより低い圧力のものを低張性と言う。何らかの溶質が細胞内に拡散し、他のものが代謝されるという事実がなければ、血漿とイソスモティックな全ての溶液、すなわち、同じ浸透圧又は血漿と同じ凍結点降下を有する溶液もまた等浸透圧性である。0.9％食塩水も、溶液中の浸透圧活性物質の細胞内への実質的移動がなく、粒子も代謝されないので等浸透圧性である。しかしながら、当初290mOsm/lの尿素を含む水溶液に細胞を分散させると、尿素は細胞内に迅速に拡散し、有効浸透圧が低下する。同様に、5%グルコース溶液も静脈内投与された当初は等浸透圧性であるが、グルコースは代謝されるので、実質効果は、低浸透圧溶液を注入したのと同じになる。ここで説明したこと及びこの発明で説明してきたことは、例え迅速な変化を起こしたとしても、尿素は全く浸透圧効果を持たないことである。さらに、本発明者らは、乳酸の浸透圧効果は、理論的に予測されるそれよりも小さいことを見出している。乳酸が「誤った引き金を引く」場合でも、その効果を減殺する手段を数多く開発してきている。また、膜の安定性と感受性は、種々の溶液中で膜の試験を行うことで説明できる。その結果から、一つの溶液中での特定フラックスが、他の数多くの溶液中に曝した後でも保持されることが分かった。言いかえると、検討した種々の溶液に曝すことでは、膜の破壊は起きないことが分かった。膜表面で過度の細菌成長が起こる非殺菌条件下で膜の試験を行ったが、細菌の成長は短時間実験(数週間)ではフラックス特性に影響を及ぼさなかった。この膜は有望な生体適合性を示すが、本発明者らは、生体適合性を改良するさらに多くの手段を確認しており、生体内埋め込みの長期間効果を減少させるか、排除することができる。本発明の生体適合性を改良し、デバイス寿命を延長する方法には、埋め込み位置の選定、材料選定(ヒドロゲル被覆、種々のチタン保護設計など)が含まれる。「より安全な」環境、適切な設計及び材料選定の組み合わせで、デバイスに生体適合性環境を与えることができる。皮下又は腹腔埋め込みされたデバイスにより、生体適合性問題は大幅に減少され、また、管理可能になった。さらに付加的な手段として、デバイス設計で、線維成長、デバイスの悪化を減少させるか無くす、数多くの材料を採用した。システムの応答時間は、グルコース勾配の開始から感知メカニズムが開始するまでの期間であり、その応答時間は、つぎの要因に依存する。
1. qc=約0.80[mm3/cm2mmolh]-で表される比膜フラックス特性-種々のグルコース勾配により、RO膜上で得た浸透圧フラックスデータ
2. 有効膜表面積A cm2。図1で示した中空糸膜グルコースセンサーで、有効膜面積は約75[cm2]。
3. デバイスから排泄され、感知メカニズムを作動させるのに必要とされる校正液容積(V)。
4. グルコース勾配割合=C
本明細書に添付した図6で示される設計に基づいて、水のフラックス、浸透勾配及び感知デバイス上の「浮」膜の動きを計算し、その結果を図4に示した。感知デバイスが、本明細書に添付した図6で示したように、フラックスによりコンデンサー板間のギャップが変化してコンデンサーのコンデンサー容量が変化し、それにより回路周波数が変化する振動回路である場合、その周波数は図5に従って変化する。これは、体内グルコースレベルの小さな変化をオシレーター振動数の明確な変化で知ることができることを示している。本発明のデバイスでのハウジングの機能は、グルコースセンサー部品、すなわち膜、感知デバイス及び校正液を収納することにある。ハウジングは、グルコースセンサーのホストとして以外に、間接的な機能も有する。ハウジングはその重量及び生体適合性面で、できるだけ「人にやさしく」なければならず、そのため、ハウジングは高度に生体適合性の材料で製作されなければならない。グルコースセンサーのホストとして、ハウジングは、センサーで前述したように、皮下又は腹腔中の何れかに設置される。膜特性、感知アレンジメント、及び埋め込み操作及び位置の違いにより、ハウジングは種々の異なる形をとることができる。一例として、各サイドに一枚づつの(2)膜を持つ円盤型ハウジングが挙げられる。膜下にある校正液は全有効膜面積が両膜表面の和になるように仲介している。別例の、ハウジングが円筒型のものは、より大きな膜面積が得られるように波型になっている。さらに図1のような別例では、中空糸膜がハウジングの一末端に支持されている。その膜はレーザー穿孔されたチタンのような生体適合性土台(sill)で保護され、高分子物質及びたんぱく質生成から保護されている。本発明者らは、水にできるだけ近い密度を持つ生体適合性材料を探してきた。この特異的密度により、生体組織と埋め込み物間のいかなる加速差も避けることができる。そのため、材料はプラスチックかチタンでなければならない。医用グレードポリウレタンは、ドラッグデリバリーシステムで実用上適しているとみなされているポリ酸無水物又はポリアセテートの誘導体であると同時にその代替物である。生体適合性の目的は、埋め込み物周りの柔組織の成長を促進し、半透膜の適当な飽和を確実にすることにある。
監視デバイスは、ラジオと同様の、センサーの周波数を走査する電子回路からできている。監視デバイスの周波数がセンサーの周波数と一致すると、信号の″dipp″が現れ、それが実際のグルコースレベルを示すことになる。好ましい実施態様を添付図面のFig.6を参照して、さらに詳しく説明する。a)はデバイスの円筒部を示し、中空糸膜の束b)はa)に支持されている。中空糸は四個以上の孔c)に差し込まれ、d)でエポキシに支持されている。a)の上に円筒孔を持つハウジングe)が取り付けられ、その孔f)中に非電導性材料の浮きピストンg)が設置されている。ピストンの上には、金属板h)が取り付けられ、コンデンサーの片方のプレート板として機能している。ハウジングe)の上には、別のハウジングi)が取りつけられ、その中に磁気コイルj)が設置されている。コイルの末端にはコンデンサーの片一方のプレート板として機能する金属板k)が付いており、コンデンサーとそのコイルは線l)で接続されている。中空糸膜内部及び円筒孔f)には、先に述べたように、<<正常>>体液浸透圧濃度を持つ流体が入っている。体液のグルコースレベルが減少して水が中空糸に入ってきた時、浮きピストンが上方に移動し、コンデンサー板間隔を縮め、また、グルコースレベルが上昇した時がそうであるが、水が中空糸及びシリンダーから出て行く場合には、浮きピストンは下方に移動し、コンデンサー板間隔を広げる。中空糸膜の上方には、シル(sill)m)がa)に取りつけられている。多数の異種感知デバイスを働かせるために、液体の物理的置換をアレンジし、それを信号により体外で記録できるようにすることができる。このようなデバイスとしては圧力センサー、マイクロホーンその他がある。監視デバイスの最も簡単な型はセンサーの可変振動数スペクトルを走査できる可変振動回路である。これら値はグルコースmmol/l又はmg/lとして校正され、ディスプレー上に表示される。このデバイスにはデータ貯蔵容量と平均グルコースレベルを計算するための小型コンピュータープログラム及びグルコースレベルに対する必要インシュリン量を計算する演算プログラムを装備することも可能である。さらに、グルコースレベルの高低を知らせるアラームをつけることも可能である。
Claims (5)
- 生体の流体中のグルコースまたは乳酸塩を継続して測定できるデバイスであって、該測定はグルコースまたは乳酸塩の浸透圧的前後動に基づいており、該デバイスは、グルコースおよび乳酸塩に対しては部分的に透過性であるが、グルコースおよび乳酸塩より小さい分子に対しては十分に透過性である膜で覆われた少なくとも１つの開口部を備えた単一の閉鎖測定チャンバーを有しており、該デバイスは、生体の流体中の１時間より短い期間にわたって起こるグルコースまたは乳酸塩の短期間の変化から生じる容積変化または浸透圧変化を監視でき、そして、少なくとも１日の期間にわたって起こるグルコースまたは乳酸塩の長期間でゆるやかなバックグラウンドの変化については、自己校正できる、デバイス。
- デバイスにおいて使用される膜が、生体適合性の材料からなる中空糸、シート成形膜または波形膜であり、そして、該膜は、生体適合性の土台または支持構造によって保護されている、請求項１のデバイス。
- 該膜は、該閉鎖測定チャンバー内に位置する正常な生体の浸透圧濃度の流体と直接接触し、流体または流体束が膜を透過する結果として生じる流体の浸透圧変化または流体の容積変化は、浸透圧変化または容積変化を電気シグナルに変換する感知デバイスによって測定される、請求項１のデバイス。
- 浸透圧変化の監視は、デバイスの該閉鎖測定チャンバー内に配置された電気回路によりなされ、それにより、電気回路からのシグナルの周波数または他の手段が、コンデンサー間ギャップの変化またはコイルのインダクタンスの変化のいづれかで、容積変化に対して、変化すること、または、信号を発生する抵抗値を変化させることにより、流体に起こる物理的変化を生体の外に位置する受信機により記録される、請求項３のデバイス。
- 該デバイスは、センサーからのシグナルを記録できる電気回路からなる受信機を有し、測定を提供することができ、記録したデータを貯蔵する手段を有し、それにより測定値に関係した薬剤の必要性を計算でき、さらに、薬剤デリバリーデバイスに連結することができ、そして測定されるべき薬剤の正常な生理学的な範囲外の数値を示すアラームを装備した、請求項４のデバイス。
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