JPH03500129A - ドラッグデリバリーシステムのための代謝センサー - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ドラッグデリバリ−システムのための代謝センサー発明の背景 ヒト生理学では、種々のネガティブフィードバックループが恒常性を促進する。

これらの多くの場合、ある種の代謝物濃度を感知メカニズムにより測定し、そし てホルモンを放出して代謝物を至適濃度に回復または維持する。このようなシス テムの１つでは、膵臓のベーター細胞からインスリンを適当な濃度で分泌するこ とにより、代謝物であるグルコースを制御する。このベーター細胞は、グルコー ス感知メカニズムとしても働く。真性糖尿病では、インスリンの産生および／ま たは利用が低下し、外因性インスリンを定期的に投与して体の恒常性の回復を計 る。

インスリンまたはその他の薬物を定期投与すると、体内の薬物レベルは、最初至 適濃度を超え、次には至適濃度以下となり、結果として患者の体内維持が困難に なり薬剤が無効となるという不都合がある。投与回数を増やすと、高量投与によ りおこる副作用を最小におさえることができるが、費用が高くつくし、患者にと っても不便である。

従って、適量のインスリン、またはグルカゴンやグルコースのようなインスリン 拮抗剤を投与することにより、血漿グルコースの変化に対応できるような人工的 な内分泌性の膵臓の開発のために、数多くの試みがなされてきた。この概念の支 持者は、この方法で、健常な膵臓で利用されるものと類似のネガティブフィード バックコントロールシステムを用いて、糖尿病患者の血糖値を正常に維持しよう と考えた。このようなシステムは、幾つかの型のグルコースセンサー、電気的な コントロールユニット、インスリンポンプおよび薬物貯蔵器を含んでいる。

血糖値を制御する人工的な装置の開発のための先駆的な研究は、カディッシュに よりアメリカン・ジャーナル・オブ・メディカル・エレクトロニクス、３巻、８ ２頁（１９６４年）に報告されている。

カディッシュは、テクニコンオートアナライザー（商標）を用いて、二重管腔カ テーテルを通じ０．２μＩ／時間で血液を抜き出し、血液中のグルコース濃度を 測定した。彼の装置は電気的に制御されたサーボ機構およびシリンジポンプによ り、血糖値が１５０ｘＱ／ｄＱを超えればインスリンを投与し、５０ｉＬ’ｄＣ 以下になればグルカゴンを投与するように設計された。糖尿病患者の臨床（ボラ ンティア）試験において、この装置は低および高血糖に陥ると、これを感知して 血糖値を５０〜１５０　Ｒ９／ｄ（ｌの範囲に戻した。しかし、応答時間が鈍く （１０〜１１分）、血糖値の相当な振幅がおきた。もう１つのこの装置の不利益 な点は、過量の血液（２８８ｉ５／日）を使用することであった。

ファイファーらは、ホルモン・アンド・メタポリツク・リサーチ、６巻、３３９ 頁（１９７４年）で、およびアルビッサーらは、ダイアベテス、２３巻、３９７ 頁（１９７４年）で、糖尿病の被験者（ボランティア）の血糖濃度を本質的に正 常化することが可能であったと報告した。彼らはカディッシュが用いたものと類 似であるが、何カ所か改造した装置を用いた。テクニコンオートアナライザー（ 商標）の改良版では、応答時間は４〜５分に短縮し、外科的処置を持続するため の１日あたりの血液損失は、約７０Ｊ！に減少した。彼らはまた、静止血漿ブド ウ糖価と同等に血糖パラメーターの変化速度に従ってインスリンおよびインスリ ン拮抗物質が変化する制御アルゴリズムを開発した。これらのアルゴリズムでは 、機械が血糖値の反動を予期し、それに対応できるようにした。しかしながら、 上述の全ての装置は、大きな体外用ユニットで、病院内での厳密な研究用にしか 適さなかった。

１９７０年代の初め、シタスリンクリニックのソウルドナーおよび南カリフォル ニア大学のベスマンは、埋め込み用に設計された人工膵臓−もつと適当な言い方 をすれば人工β細胞−の形態の小型化および簡素化の研究に着手した。ソウルド ナーらによりテンベラル・アスペクツ・オブ・セラペラティクス、プレナムプレ ス、ニューヨーク（１９７３年）で明らかにされたところによると、その装置は 動力源を備えたグルコースセンサー、コンピューター、ポンプおよび自動的に密 閉される詰め替え用の入口を有するインスリン貯蔵器から構成されているようだ 。彼らは、装置の不調や貯蔵器の入れ替えの必要を知らせる、遠隔操作の非常信 号などの選択自由な装備をつけることもできることを示唆した。彼らは、グルコ ースセンサーが、システムの最も重要な構成要素であると確信して、まず最初に その部分の開発に着手した。

テクニコンアナライザー（商標）−アルビサーおよびファイファーらが、血糖値 の連続測定に用いた装置−では、患者から二重管腔カテーテルを通して血流を持 続的に抜き、希釈し、抗凝固処理した後、アルカリ性フェリシアンカリウムで透 析する。グルコースは、比色定量した。この方法は上述の体外ユニットとしては 満足できるが、あまりにかさばるので、埋め込み用のシステムとしては使用でき ない。ソウルドナーらは、その代わりに、グルコースをグルコン酸に酸化する触 媒であるプラチナのような新規な金属の特性に基づいて、電気化学的なセンサー の設計をすることにした。この基本原理を用いて、いくつかの電気化学的なセン サーの変種を作ることができる。

それには燃料電池、ボラログラフイー、電位差計および電位運動のシステムがあ る。１９７３年、チャンらは、トランサクシジンズ・オブ・アメリカン・ソテイ エティー・オブ・アーティフィシャル・インターナル・オーガンズ、１９巻、３ ５２頁（１９７３年）によると、彼らの最初の実験に燃料電池タイプのセンサー を用いた。燃料電池は、非消費性触媒の陽極および陰極、電解質並びに陽極およ び陰極の環境を隔てる膜で構成されている。このシステムでは、電流負荷または 、基準電極を必要としない。従って、酸化物の生成の問題は減じ、基準電極分解 の問題は解決される。プラチナの陽極を覆う酸化物は減少するが、電流を流さな いことで、酸化物を排除してしまうことはできない。これらのセンサーの８体は 、サルの皮下に埋め込み、１１７日まで試験した。センサー出力は、皮膚を貫通 しているリード線を通して増幅器および記録計に伝達される。このセンサー出力 は、標準的な方法で得られた血糖値と、厳密には相関しなかった。しかしながら 、食後および耐糖試験中に、センサーに誘導された値は、予想範囲内に低下した ように思われた。

電気化学センサーの１つの欠点は、その非特異性である。グルコースに加えて、 これは他の単糖類、ある種のアミノ酸、エタノールおよび尿素にも反応する。こ れらの物質は、一般に血中および細胞内液中に見出されるものであるので、これ らの物質が存在すれば、この方法から得られる結果の精度を大いに低下させてし まう。

ベスマンらは、ソウルドナーと同様に、グルコースセンサーを彼らのシステムの 第１の構成要素として開発することにした。しかしながら、彼らが研究しようと したユニットの種類は、酵素電極センサーであった。上述の電気化学センサーと 同様に、酵素電極はグルコースのグルコン酸および過酸化水素への酸化を触媒す る。電気化学センサーと異なるのは、酵素電極は、グルコースに対する特異性が 高いという点である。クラークおよびリョンズがアナルス・オブ・ニューヨーク ・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ、１０３巻、２９頁（１９６２年）で明ら かにしたところによると、酵素電極グルコースセンサーは、半透過性ポリマー膜 の間にはさんだグルコース酸化酵素溶液から構成される。まず最初に、グルコー ス濃度を、水素イオン濃度と相関するものとして、ｐＨ１ｍ極で測定した。水素 イオン濃度は、グルコン酸の生成量に応じて変化する。後者のセンサーは、これ もクラークにより設計された（トランザクションズ・オブ・アメリカン・ソテイ エテイー・オブ・アーティフィシャル・インターナル・オーガンズ、２巻、４１ 頁（１９５６年））酵素電極を用いて、グルコース濃度を酸素消費に相関するも のとして、電位差計で測定した。アブダイクおよびヒックス、ネーチャー、２１ ４巻、９８６頁（１９６７年）、により設計された改造酵素電極グルコースセン サーではグルコース酸化酵素は、ポリアクリルアミドゲルの薄層に結合させた。

このセンサーでは、以前のセンサーモデルよりも、反応時間が実質的に短縮され た。これは、クラークのモデルとは、酸素電極で電位差測定するよりむしろ、ポ ーラログラフイーを用いたものである、すなわち、ボルト数の差よりむしろアン ペア数の差を測定するという点で、以前のクラークのモデルとは異なった。

ベスマンおよびシュルツは、クラークが設計したものをさらに改造し、ポーラロ グラフイーの酸素電極のプラスチック膜の上に固められたクロスマトリックスデ ィスクの中の分子内および分子間架橋することにより、グルコース酸化酵素を固 定化および安定化した（トランザクションズ・オブ・アメリカン・ソテイエテイ ー・オブ・アーティフィシャル・インターナル・オーガンズ、１９巻、３６１頁 （１９７３年））。この改造により、装置の有効範囲は４００ｗ９／ｄ１２まで 拡張された。これは、アブプダイクーヒックスーセンサーの約２倍になる。トマ スおよびベスマンにより、グルコースセンサーを備えるように設計されたポンプ システムは、２つの相対する圧電力ディスクベンダーから構成された。このディ スクベンダーは、ベロー形成に反対して整えられ、ソレノイドバルブに連結され た。（トランザクションズ・オブ・アメリカン・ソテイエテイー・オプ・アーテ ィフィシャル・インターナル・オーガンズ、２１巻、５１６頁（１９５７年）） 。短形波パルス発生機はソレノイドバルブの開閉を活発にし、増大した変圧器を 通して、ディスクベンダーの柔軟性を活発にする。このシステムでは、０．２μ ｇまたはそれ未満のパルスでインスリンを供給することが可能となつた。この装 置の供給速度は、単位時間あたりのパルス数に相関する。１９７７年より以前に 、ベスマンらは、この種のポンプをアロキサン糖尿病のイヌに埋め込み、腹腔内 にインスリンを供給した（エクセルブタ・メゾイカ、４１３巻、４９６頁（１９ ７７年））。彼らは、このシステムを用いると、血糖値を４日間生理学的な範囲 内に維持することができたと報告した。

ニードルタイプのグルコースセンサーが、シチリーらによってランセット、２巻 、１１２９頁（１９８２年）で公けにされた。これは、上述の物に類似のグルコ ース酸化酵素センサーである。これは、皮膚に挿入して毛細血管の血糖を測定で きる、小さな針として設計されている点で異なっている。これは、遠隔操作によ り使用し、埋め込まれたインスリンポンプを制御できる。しかし、この装置は約 ３日毎に交換しなければならない。

シュルツらは、ダイアビーティース・ケアー、５巻、２４５頁（１９８２年）で 、種々血中代謝物を光学的な方法で監視する親和性センサーについて記載した。

この作動原理は、検出される代謝物と蛍光染料でラベルされたリガントとが代謝 物およびラベルされたリガントの両方に特異的なレセプター部位で競合結合する ということに基づく。グルコースに特異的な光学センサーを設計する場合、グル コースに結合する植物性糖タンパクであるコンカナバリンＡを中空の透析繊維の 内腔表面に固定した。グルコースポリマーであるデキストランは蛍光ラベルし、 繊維内に密閉された。透析繊維には、グルコースを透過するが、デキストランは 透過しないものが選ばれた。

従って、蛍光ラベルされたデキストランは、内腔中に残されるが、グルコースは 中へも外へも自由に拡散することができた。１本の光学繊維が、中空の透析繊維 の内腔に挿入された。光学繊維およびそれに関連する電気的な装置は、遊離の蛍 光ラベルされたデキストランの蛍光を測定するために用いられた。

上述のように、現在までに開発された代謝物センサーは、一般的に、センサーか らの信号に対応して適当な薬剤を還流する、閉鎖ループフィードバックコントロ ールシステムで構成されるように設計される。従って、これらの設計は全て、セ ンサーと薬物供給部分の間の電気的なインターフェイスを含んでいる。

多くの種類のセンサーが、実験室レベルの試験で成功をおさめているが、長期的 な埋め込みに適したセンサーはまだ報告されていない。電気化学的センサーは、 相対的に非特異的であり、意図する代謝物というよりむしろ、血液または体液中 の物質に反応してしまう傾向がある。酵素電極センサーは、酵素の不活化により 、機能する能力を失う傾向がある。公けにされている全ての種類のセンサーは、 電気化学的なもの、酵素電極および親和性センサーをも含め、埋め込み可能なセ ンサーの長期試験のための大きな障害にねらいを定めるのに失敗している。換言 すれば、センサーをサンプリングソースと隔離するための肉体の絶ゆまぬ試みで ある。埋め込まれたセンサーは、皮下もしくは体腔内に埋め込まれた後すぐ、繊 維組織に取り囲まれてしまう傾向がある。または、もし、血液に接触して埋め込 まれると、血栓に覆われてしまう傾向がある。血液または細胞内液に接触してい ると、それにより、センサーは損傷をうける。これは、埋め込み可能な代謝物セ ンサーの開発を進めるための最も大きな障害の１つになっている。

従って、例えばグルコースのような代謝物を測定するが、埋め込み後の代謝物セ ンサーが被覆されるのを妨げる効果があるシステムが必要である。さらに、例え ばポンプのような薬物供給部分とセンサーとの間の電気的なインターフェイスを 用いないで、直接的に薬物供給量を変化させることができる、埋め込み可能なシ ステムであることが必要である。

本発明の詳細な説明 本発明は、いろいろな種類の代謝物センサーを有し、体液中、例えば血液中の代 謝物を測定する効果があり、しかも血栓によるセンサーの被覆化および不活化に 耐える方法およびシステム示す。このシステムには、さらに、イン・ビボで特定 の代謝物濃度の変化に対応して、薬物供給速度を直接的に調整する効果を有する 新規な代謝物センサーを含む。センサーは、薬物を含有する注入液の流れを制御 できる、通学的に活性化されたバルブとして機能する。現在あるシステムは、外 科処置の間中、特定の標準組成物が絶えず補乏される、という意味で、動的であ る。

この化学的に誘導されたセンサーが、代謝物センサーとして使用されても、され なくても、本システムは、注入液の例えば一定圧の注入ポンプからの圧力流を受 けとめるために備えつけられた液体の注入口を有するカテーテルを装備する。カ テーテルはさらに、水および目的代謝物は透過するが、代謝物より分子量の大き な注入液成分は、実質的に透過しない、膜または中空の繊維素材で形成される、 注入口から流れに沿った所にある、微小孔のある壁部から成る。目標代謝物の溶 液は、周囲の体液よりも高い圧力で、代謝物濃度は正常のイン・ビボでの濃度よ りも高い濃度で貯蔵器からカテーテルの管腔を通り、注入される。注入液の流速 は、注入液中の代謝物と周囲体液中の代謝物が、カテーテルの微小孔のある部分 を通って移動する間に動平衡に達するように調整される。カテーテルの管腔は、 半透過性部位に、またはそごから離れた所に、管腔中の代謝物濃度の変化を検出 する効果のあるセンサーを有する。通例のセンサー、例えば酵素電極、燃料電池 または光学的な親和性センサーなどは、このシステムでは、カテーテル管腔の末 端に組み込まれて用いられる。それから、注入液は流出口のカテーテルに至り、 体内に入る。

典型的なものでは、通例の代謝物センサーは、電気信号をマイクロプロセッサ− に送り、今度は薬物、例えばインスリンを貯蔵器からポンプを経由して供給する のを制御する。例えば、ここで参考に用いている明細書、米国特許第４４０３９ ８４号参照のこと。電気ポンプを装備して使用するために、二重管腔カテーテル は、代謝物制御の薬物を供給する不透過性壁を有する１つの管腔、および標準的 な代謝物溶液から成る注入液を通すための、微小孔のある部分を有する１つの管 腔と一緒に用いられる。

血液への注入を意図する場合、カテーテルの微小孔のある部分は、水と目的代謝 物がその孔を通って流れることができるような大きさの孔を有する、血栓源にな らない素材で作られる。カテーテルの管腔の中は、わずかに圧がかかり、目的代 謝物の濃度が相対的に高いため、最初の主な注入液の流れは、外向きである。外 向きの流れは、微小孔のある部分が血栓により被覆されるのを妨げる。この効果 は、注入液に抗凝固剤を加えることにより強めることができる。血液の、巨大分 子のタンパク様成分は、血液接触部位を覆い、透過性を損なうので、排除する。

本ドラッグデリバリ−システムの好ましい態様においては、カテーテルは、イン ・ビボでの、すなわち血流中での目的代謝物の濃度変化に応じて薬物供給速度を 直接的に調整する、流調節器として有効である代謝物センサーを含む。この濃度 感受注流調節器では、生理学的に不活性な基質素材の有孔性基質は、カテーテル の管腔の平衡部位に、またはそこから流れに沿った所に設置する。結合物質は、 目的代謝物に、およびもっと大きな分子の溶質、例えば前述の代謝物から誘導さ れる部分から構成されるバイオポリマーに親和性のある基質に付着する。従って 、カテーテルに供給する水性注入液は、代謝物、バイオポリマー、およびイン・ ビボで代謝物濃度を低下させる効果のある量の薬物を含有する。

注入液中の代謝物が、カテーテルの微小孔のある壁部を囲む血液または他の液体 で動平衡に入った後、代謝物は、注入されたバイオポリマーと、今度は支持基質 に結合している結合物質上の結合部位で、競合的に反応する。カテーテルを通る 流れはバイオポリマー：代謝物の比が増加すれば減少し、その比が減少すれば増 加する。なぜなら、基質の有孔性は、注入液中の代謝物濃度が減少すれば低下し 、逆もまた同じであるからである。その後、注入液は管腔に至り、血流中または 他の体液中に入っていく。

注入液は薬物、例えばホルモンをも含有するので、薬物の供給速度は、注入液の 流速により制御され、代謝物のイン・ビボ濃度における、ネガティブフィードバ ックを引き起こす。

本発明の好ましい態様においては、代謝物はＤ−グルコース（「グルコース」） であり、結合タンパクはコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）であり、バイオポリマー はデキストランであり、薬物はインスリンであり、体液とは血液である。

本発明の詳細な説明 本発明は、図を参考にして説明する。この図は液体接触維持システム３の横断面 図である。このシステムは、これから説明するように、半透過性部位を有するカ テーテル４および化学的蟲度感受性流調節部分から成る。

本発明に従えば、カテーテル４の少なくとも末端の部分は体外の血流中に挿入す るか、または体液、例えば体の血管系を流れる血流、腹腔液、リンパ液、脳を髄 液などの適当な貯蔵器に埋め込む。インスリンの供給のためには、血管内に埋め 込むのが好ましい。

カテーテル４は、長期間埋め込めるように設計してあり、それの液不透過壁部は 、毒性が無く、しかも体液に適合する素材で構成するか、またはその素材で表面 を被う。そのような素材には、ポリテトラフルオロエチレン、セルロース樹脂、 ポリシロキサン、ポリウレタンなどがある。

埋め込みの後、水性注入液流２は貯蔵器からカテーテルの管腔を通り、入口５で 、通例の方法、すなわち電気ポンプ（示されていない）により流れ始める。ポン プの種類はニックポンプ！である。用いられた種類のポンプは、一定量を維持し 、カテーテルの管腔を通る注入液の供給流速を低速で周囲の液に対して圧力がわ ずかに高い状態に維持できる限り、本発明の実施に対して批判されるところでは ない。このような埋め込み可能なポンプの１つに、１９８６年２月提出のコペン ディング中の一連の米国出願第８２５１９７号で明らかにされた弾性誘導注入ポ ンプがある。これの明細書は、ここで参考として入れである。

もう１つのこのようなポンプは、米国特許第３７３１６８１号に明らかにされて おり、この明細書は、ここで参考として入れである。

これらは前者に弾性により、後者は再利用できる化学的気液定圧エネルギー源を 利用して内なる貯蔵器から絶えず一定量の注入液を供給することができるポンプ の実例である。電動ポンプとして作動するので、外的動力バックも内的動力バッ クも必要としない。

本システム３が単に代謝物センサーとして構成されても、濃度感受性流量調節器 としても用いられても、注入液には目的代謝物１２の溶液を、周囲血液または他 の体液中の濃度よりも高い濃度で用いる。

注入液は、カテーテル４の管腔に導入した後、平衡部位８に入る。

この部位は、水および代謝物１２は自由に通過できるが、他の注入液成分の損失 は制限する大きさの孔９を有する素材から成る。この部位に使用される半透過性 素材の管またはシートの形成に用いることができる。ポリマー素材の実例として は、天然ポリマーまたは天然ポリマーの誘導体、例えばキュプロファン、セルロ ースアセテート、再生セルロースおよびコラーゲン、並びに合成ポリマー、例え ばポリスフオン、ポリビニルアルコール、ポリイオン複合体（例えばポリスチレ ンスルホン酸ナトリウム、塩化ポリビニルピロリドン等）、ポリビニルピロリド ン、ヒドロゲル（例えばポリヒドロキシエチル−メタクリン酸塩等）、ポリアミ ド（例えばポリヘキサメチレン−アジパミド、Ｎ−アルコキシアルキル−ポリヘ キサメチレン−アジパミド等）、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタル 酸塩等）、ポリアクリロニトリルおよびポリシロキサン（例えばポリジメチル− シロキサン等）。本発明で用いられたポリマー性半透過素材の製造に用いたポリ マーの分子量は、用いられたポリマーの種類により異なるが、一般的に適当な分 子量は、約７０００以上であり、好ましくは１００００以上である。この部位で は、カテーテル壁の厚みが、実質的に薄くなり、例えば、約ｌθ〜５０μまで薄 くなるが、一方、有孔性は約３０〜６０％まで高くなる。

カテーテル４の中では、わずかに圧力がかかり、目的代謝物１２の濃度が相対的 に高いため、最初の流れは外向きになる（１２−＞）。

外向きの流れは、有孔性素材が血栓および巨大分子のタンパク様血液成分により 被覆されるのを妨げる働きをする。この効果は抗凝固剤、例えばクエン酸ナトリ ウムまたはヘパリンを注入液に添加することで増強される。これらの抗凝固剤は 膜を通って拡散できるものであるのが好ましい。抗凝固剤は、そのために、用い られる膜の孔の足切りにする大きさより小さい分子量でなければならない。

この半透過性素材は、カテーテル壁の多くの部分を占めるので、カテーテルの外 の代謝物１２とカテーテルの管腔の中の代謝物１２の間で助平衡が成り立つ（１ ２°＜＝＝＞１２）。従って、注入液流が、平衡部位８に達するまでに、注入液 中の代謝物濃度は、周辺媒質中の代謝物濃度に、本質的に等しくなる。

本システム３が単独で、周辺媒質中の代謝物濃度を監視するために用いる場合、 カテーテルの半透過性部位、またはそこから離れたところで、カテーテルの管腔 は、目的代謝物１２に特異的なセンサー７を有する。ここで前述した通例のセン サー、たとえば酵素電極、燃料電池または光学的な親和性センサーは、このシス テムの中で、カテーテルの末端６に組み込まれて用いられる。電気ポンプで使用 するために、二重管腔カテーテルが用いられ、１つの管腔は薬物用に、２つ目は 代謝物用になっている。そのために、感知機能と薬物供給機能は分離されている 。もちろん、薬物注入液を供給するカテーテル壁は半透過性ではない。

非電気的なポンプを、注入液流を供給するために用いる場合、本システム３がカ テーテル４の末端に流調整要素ｌＯを有するのが非常に望ましい。この流調祭器 は、センサーとポンプの間の電気的なインターフェイスを用いることなく、外因 性の循環代謝物１２のしベル変化に対応して、注入液の流速を変えることができ る。

流調整要素ＩＯは、物理的にまたは共有結合で、直接または架橋部分２０を介し て、多孔性の支持マトリックス１５に付着する結合物質１６の分子から構成され る。結合物質１６は、注入液中の代謝物の濃度が減少するとき、代謝物および、 これもまた注入液に加えられる、もっと巨大な分子の物質の両方に競合的に複合 体を作ることにより、マトリックスの有孔性を減少させるのに有効な量で存在す る。例えば、結合物質には目的物質１２、およびサブユニット、例えば末端の基 が代謝物から誘導されているものから成るバイオポリマー１３に親和性を呈する ものが選ばれる。カテーテルの微小孔を有する部分、すなわち部位８の中の代謝 物濃度が平衡に達した後、代謝物およびバイオポリマーは、マトリックス１５の 固定化された結合物質上の結合部位に、競合的に反応する。従って、カテーテル を通る注入液の流速は、ポリマーのタンパク結合代謝物に対する比に応じて変化 する。代謝物の血中濃度が低下したとき、より多くの結合部位をポリマー１３° が占めるため、外向きに流れる注入液は減少する。代謝物の血中濃度が上昇した とき、注入液の代謝物の濃度は呼応して上昇し、結合部位は再度代謝物（１２” ）により占められる。注入液には、代謝物レベルを低下させることが薬物（１１ ）をも含有するので、体内への供給速度は、カテーテルを通る注入液の流速によ り直接的に制御され、イン・ビボの代謝物（！２°）濃度に対してネガティブフ ィードバックを引き起こす。

本発明の好ましい態様においては、ホルモンであるインスリンの糖尿病患者の供 給は、流調節要素においてグルコースと適当なバイオポリマーとを競合的に結合 させることにより、代謝物グルコースの血中レベルに応じて絶えず調整される。

適当なバイオポリマーは、水溶性でかつ生理学的に無害であり、グルコースから 誘導される、末端の基のようなサブユニットを含む物から成る。注入液にグルコ ースと共存するバイオポリマーは多糖類、例えばデキストラン、グ従って、結合 物質はタンパクまたは糖タンパク、例えばレクチンであるのが有益である。これ らの化合物は多糖類と単糖類の両方に競合的に結合しているか、単糖類との結合 の方がより強力である。

例えば、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）とデキストランとの間で形成される複合 体は、複合体をグルコースにさらすことで容易に逆転できる。ＣｏｎＡおよびビ ーズ状に連なったアガロースとセファロース４Ｂの両方に共有結合しているＣｏ ｎＡは、シグマケミカルカンパニー（セントルイス、ミズーリー）から市販され ている。

これらの結合物質のためのマトリックスには、生物学的に適合する支持体、例え ばセルロース性繊維、商標テフロン、ポリアクリル酸塩、ポリアクリルアミド、 親水性連続気泡ポリウレタン気泡等が有益である。

さらに、タンパク様結合物質の、またはフリーのアミノ基を有する他の結合物質 の、反応基、例えばカルボキシル基またはアルデヒド基を有する、または有する ように改変できるマトリックス物質に対する共有結合の方法は、周知のとおりで ある。

例えば、マトリックスが活性カルボキシル基を有する場合、レクチンのアミノ基 かカルボキシル基と反応し、アミド架橋（−ＣＯＮＨ−）を形成する。それによ ってレクチンとマトリックスは互いに結合する。これはアミノ基とカルボキシル 基の間のアミド架橋の形成のための、それ自体は通例の方法で反応させてよい。

例えば、この反応は、水溶性カルボジイミドのような濃縮試薬（例えば、１−シ クロへキシル−３−（２−モルホリニル−４−エチル）カルボジイミドまたは１ −エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下で起 こり得る。

例えば、マトリックスが活性アミノ基を有する場合、それは、ゲルタールアルデ ヒドのように少なくとも２個のカルボニル基を有するどの化合物とでも反応して 、結合タンパクに結合できる。それにより、それらはアルドイミン架橋（−ＣＨ ＝Ｎ−）またはケチミン架橋（＞Ｃ＝Ｎ−）を形成して互いに結合する。その結 果できる中間産物は、例えばホウ化水素ナトリウムやシアノホウ化水素ナトリウ ムのような水素化金属により還元される。固体支持体上でのタンパク固定の他の 方法は、Ｋ、モスバックのメソッズ・イン・エンザイモロジー、４４巻、アカデ ミツクプレス、ニューヨーク（１９７６年）参照。

上記の結合反応の反応生成物は、必要ならば常法、例えば透析またはゲル濾過に より精製し、そこから未反応試薬のような不純物を排除してもよい。

従って、本発明の好ましい態様において、カテーテルの末端６に位置する流調節 要素ｌＯは、有効孔径が約０．Ｏ１〜０．１μで、最も好ましくは約０．０５〜 ０．５μである孔を有するマトリックスで構成される。このような流調節要素は 、繊維性の商標テフロンの網に結合したＣｏｎＡから構成される。例えばＣｏｎ Ａは、最初はアルブミンのような生物学的に適合なタンパクと繊維を層にして、 次いでＣｏｎＡをタンパク層に共有結合することにより、商標テフロン繊維に結 合できる。変法としては、アガロースまたはセルロース粒子をメツシュ繊維上に 固定し、それに引き続いてＣｏｎＡを粒子に結合することもできる。または、シ アン化ブロマイドもしくは類似の結合方法により固定されたＣｏｎＡから成る粒 子を、物理的に、例えば連続気泡親木フオームのマトリックスにのせることもで きる。

グルコース、デキストランおよびインスリンから成る水性注入成約１００−１０ ００ｒ９／ｄＱを維持するのが好ましい。ｌ　ＯＯｘ９／ｄ１２とは、正常なヒ トの循環系における平均グルコース濃度の標値である。デキストランを１００〜 １０００　Ｈ／ｄＱのグルコースと混合した場合、結合可能なＣｏｎＡの結合部 位が飽和されないようにデキストラン濃度を調整する。例えば、約０．１〜０． ５μＭのデキストランが用いられる。注入液中に存在するインスリン濃度は、用 いるポンプの流速および患者の１日のインスリン要求量に依存して変化する。イ ンスリン１日の要求量が約５〜１００ユニツトで、注入液の流速が約０．１〜５ 　、　ＯｘＱ１日であれば、注入液中のインスリン濃度は約２〜１０００ユニツ ト／１ｇにできる。

水性注入液のｐ）Ｉは、ＣｏｎＡ−デキストロース／デキストラン結合の両方の 結合定数を至適化しくｐＨ６、２〜７．４）、インスリンの安定性に必要なｐＨ （ｐＨ６，６±０．３）を維持するために、約６〜８に緩衝するのが好ましい。

グルコース透過部分を含むカテーテル壁は、実質的にデキストランおよびインス リンを透過しない。ミクロ孔壁のデキストランおよびインスリンに対する透過性 はグルコースの透過性の約１０％未満であるのが好ましい。例えば、足切り分子 量が約１０００００ダルトンのミクロ孔ポリスチレンで形成される半透過性壁を 有するポリシロキサンカテーテルが、インスリン−グルコース−デキストラン注 入液の平衡に適している。このうち、デキストランの分子量は約７００００であ る。従って、図に示したように、デキストランおよびインスリン分子は長いカテ ーテルを流れ、出口に至る。

注入液が、常に支持マトリックスに共有結合しているＣｏｎＡ分子に接触すると 、それらの活性部位が最大限に結合可能となる。これらの部位は、フリーのグル コースとデキストランの末端グルコシジル基の両方に結合する。デキストラン分 子はグルコースよりも大きり決定される程度までふさがれる。マトリックス孔の 平均半径に実質的に等しい長さのデキストランを選択することにより、流調節の 範囲を最大にすることができる。

ＣｏｎＡ上の結合部位で競合結合するので、デキストランが占める部位の割合は 、用いた特定のデキストランの肯定的曲線により得られる。約ｔｏｏｏｏ〜約５ ０００００の分子量をもつデキストランは、シグマケミカルカンパニーから市販 されている。半透過性膜のグルコース拡散速度は、ＣｏｎＡ支持マトリックスで のグルコース濃度を、循環血中のグルコース濃度よりもある程度遅延させる。注 入液中のグルコース濃度を血中グルコース濃度に合わせるに要する時間を、この システムの１反応時間」と称する。反応時間は数分から約１時間の範囲にするの が好ましく、反応時間り月５分未満であれば、非常に実際的にフィードバック時 間が一定になるであろう。注入液中のインスリンは、ＣｏｎＡ−炭水化物反応に より妨害されない多孔性マトリックスを通って流れ、入口と同じ濃度でカテーテ ルに至る。

流れの道すじの可変抵抗は、網状に流れる液の流速些よびそれにより供給される インスリン量のみを調節する。ポンプｌは、流速の上限を定める流調部器から離 れたところに、毛細管状の抵抗器をさらに装備することができる。もし調節器が 、例えば、血糖値が低いとき、デキストランはＣｏｎＡ分子のほとんど全部に結 合し、管腔はほとんどふさがれるように設計されれば、下限は実際にゼロになる 。

好ましくは、本システム３は、グルコースの連続的な流れを調節するために使用 し、効果的な応答範囲を有するならば、注入液流およびそれによるインスリン供 給が、患者の昼夜のインスリン要求に報い、日々の活動性および、もちろん食事 と食物の中身をも変化させる。

自然の状態にセットすれば、血中グルコースはインスリン分泌にポジティブフィ ードバック効果を有する。人工的な装置では、血糖値が上昇すれば、インスリン 供給速度もまた上昇しなければならない。本発明は、血流中の目的代謝物の濃度 に直接的に対応して、非経口の薬物供給速度を変化させる装置を供給するもので ある。

この非電気的還流ポンプのついた流調節システム３を用いるのが好ましいが、こ の装置を電気ポンプ中で、または「自立」センサーとして使用できるように改造 することも可能である。グルコース濃度はデキストラン溶液の流速に変化をもた らす。従って、流速を測定すれば、ＣｏｎＡベッドを、電気信号に変換すること ができる。これは、ベッドを通過する間に大きくなった圧力滴を電気圧力計を用 いて測定することにより可能である。デキストラン溶液は、毛細管流抵抗により おおよそ一定の流速を維持する。毛細管の出口の圧力は、低い一定圧を存するカ テーテルの抵抗の変化に影響を及ぼす。従ってＣｏｎＡベッドを通過する圧力滴 は血中グルコースレベルに逆比例する。

結果として生じる電気信号は、血中グルコースレベル測定のための外部変換され た信号として用いられるか、または、コンピュータ制御されたインスリン注入ポ ンプにより、膵臓のベーター細胞の機能を刺激する閉じたループフィールドバッ クシステムとして内的に用いられることができる。電気的制御によりセンサーの 非直線性を調節する。

本発明について、種々の好ましい態様および技術を参考にしながら記載した。し かしながら、多くの変化や修正を加えたものを、本発明の精神および範中にあり ながら作成してもよいことを理解すべきである。

国際調査報告

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. １．生理的液体、例えば血液中に存在する代謝物の濃度の測定法であって、以下 の段階から構成される測定法：（ａ）カテーテルを代謝物を含有する血流中へ挿 入すること。 （ｂ）水性注入液は血流の圧力よりも高い圧力でカテーテル中を流すこと。その 中の１０の注入液は、血中の代謝物濃度よりも高い濃度の血液代謝物を含有する こと。 （ｃ）注入液流とカテーテル壁のミクロ細孔セグメントが、注入液中の代謝物濃 度と、血中代謝物濃度が平衡に達するのに有効な時間接触していること。 （ｄ）注入液流中の代謝物濃度を、ミクロ細孔セグメントから下流のカテーテル 内に設置されたセンサーによって測定すること。 （ｅ）注入液流がカテーテルを出て血液中に入ること。
2. ２．カテーテルがヒト血管中に埋め込まれる、請求項１記載の方法。
3. ３．注入液がヒトの体内に埋め込まれたポンプにより、カテーテルを通って流れ る、請求項２記載の方法。
4. ４．ポンプが、一定の流速の注入液を供給する、請求項３記載の方法。
5. ５．ミクロ細孔セグメントが、ポリマー性素材のシートまたは管から成る、請求 項１記載の方法。
6. ６．センサーが、酵素電極センサー、燃料電池センサーまたは光学親和性センサ ーである、請求項１記載の方法。
7. ７．代謝物がグルコースである、請求項１記載の方法。
8. ８．注入液中のグルコース濃度が約１００〜１０００ｍｇ／ｄｌである、請求項 ７記載の方法。
9. ９．注入液が、ミクロ細孔壁セグメント上で血栓形成を阻止するのに効果的な量 の抗凝固剤を含有する、請求項１記載の方法。
10. １０．以下から成る血液中代謝物測定のためのシステム：液の注入口、液の流出 口、注入口と流出口に内側で結合している管腔、並びに注入口と流出口の間に位 置し、水および代謝物は透過するが、分子量の大きい血液成分は実質的に透過し ない、微小孔のある壁部を有するカテーテル；微小孔のある壁部分に、またはそ こから下流にある、カテーテル管腔中に位置する、代謝物のセンサー；水性注入 液が圧力をもってカテーテルを流れ、代謝物濃度か血中の代謝物濃度より相対的 に高く、それで代謝物の濃度が平衡に達するものであって、それにより、センサ ーで測定された注入液中の代謝物の量は、血中代謝物濃度に一致する手段。
11. １１．微小孔のある壁部が、ポリマー性素材のシートまたは管から成る、請求項 １０記載のシステム。
12. １２．センサーが酵素電極センサー、燃料電池センサーまたは光学親和性センサ ーである、請求項１０記載のシステム。
13. １３．カテーテルが、２本の管腔から成る、請求項１０記載のシステム。
14. １４．さらに、カテーテルの注入口でポリマーが連結されており、そのために血 中代謝物レベルを制御するのに効果的な量で薬物が流れるようにする、請求項１ ０記載のシステム。
15. １５．血中に存在する代謝物濃度を低下するのに有効であるように調節して業物 供給する方法であって、以下の段階から成る方法：（ａ）カテーテルを代謝物を 含有する血流中に挿入すること。 （ｂ）水性注入液が、血流の圧力よりも高い圧力でカテーテル中を流れること。 そして、その注入液は以下のものを含有すること： （ｉ）代謝物濃度を低下させるのに有効な量の薬物。 （ｉｉ）血中の代謝物濃度よりも高い濃度の代謝物。 （ｉｉｉ）代謝物から誘導された部分を有するバイオポリマー。 （ｃ）注入液流とカテーテル壁のミクロ細孔セグメントが、注入液中の代謝物濃 度と、血中の注入液濃度が平衡に達するのに有効な時間接触していること。その ミクロ細孔セグメントは、代謝物に関しては透過するが、薬物およびバイオポリ マーは実質的に透過しないこと。 （ｄ）注入液が、カテーテルに位置する多孔性マトリックスを通過すること。注 入液中の代謝物濃度は、代謝物とバイオポリマーの両方が競合的に複合体を作る ことにより低下するので、そのマトリックスは、マトリックスの多孔度を低下す るのに有効な量の結合物質を含むこと。 （ｅ）注入液流がカテーテルを出て血液中に入ること。
16. １６．カテーテルが、ヒト血管中に埋め込まれる、請求項１５記載の方法。
17. １７．カテーテルが、体外血流中に挿入される、請求項１５記載の方法。
18. １８．注入液が、ヒト体内に埋め込まれたポンプにより一定圧で流される、請求 項１５記載の方法。
19. １９．注入液が、ミクロ細孔壁セグメント上での血栓形成を阻止するのに有効な 量の抗凝固剤を含む、請求項１５記載の方法。
20. ２０．代謝物がグルコースである、請求項１５記載の方法。
21. ２１．バイオポリマーが、グルコースのサブユニットから成る多糖である、請求 項２０記載の方法。
22. ２２．多糖がデキストランである、請求項２１記載の方法。
23. ２３．結合物質がレクチンである、請求項１５記載の方法。
24. ２４．結合物質がコンカナバリンＡである、請求項２３記載の方法。
25. ２５．薬物がインスリンである、請求項１５記載の方法。
26. ２６．注入液が、約１００〜１０００ｍｇ／ｄｌのグルコースを含む、請求項２ ０記載の方法。
27. ２７．注入液が、約２〜１０００単位／ｍｌのインスリンを含む、請求項２５記 載の方法。
28. ２８．注入液が、約０．１〜０．５μＭのデキストランを含む、請求項２２記載 の方法。
29. ２９．注入液のｐＨが約６〜８に緩衝されている、請求項１５記載の方法。
30. ３０．血中に存在する代謝物の濃度を低下させるのに有効であるように薬物を調 節して供給するシステムであって、以下から成る：液の注入口、液の流出口、注 入口から流れに沿ったところにある、水および代謝物は透過するが、高分子量の 血液成分は実質的に透過しない、ミクロ細孔のあるポリマー壁セグメント、並び にミクロ細孔のある壁セグメントにまたはそこから流れに沿ったところにあるカ テーテルの中に位置する多孔性マトリックスから成る流調整器。 代謝物３５および代謝物に由来する部分から成るバイオポリマーが競合的に複合 体を作ることにより、カテーテル中の代謝物濃度が減少するので、そのマトリッ クスは、マトリックスの多孔性を減少するのに有効な量の結合物質を含むこと。
31. ３１．さらにカテーテルの注入口に結合した、定圧薬物注入ポンプから成る、請 求項３０記載のシステムであって、そのポンプは、再利用できる化学的気液定圧 エネルギー源から成るシステム。
32. ３２．代謝物がグルコースである、請求項３０記載のシステム。
33. ３３．結合物質がコンカナバリンＡから成る、請求項３０記載のシステム。
34. ３４．バイオポリマーがデキストランから成る、請求項３０記載のシステム。
35. ３５．有孔性マトリックスがポリテトラフルオロエチレン繊維から成る、請求項 ３０記載のシステム。
36. ３６．マトリックスの細孔の有効半径が約０．０１〜１ミクロンである、請求項 ３０記載のシステム。