JPS5931343B2 - 人体血糖量を制御する人工臓器 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人体の血糖量を制御する人工臓器に関するもの
である。

比較的高年令者において血液中の糖量が異常に増加する
という現象があり、これが一般に糖尿病と呼ばれている
ものである。

この原因の大部分は人体膵臓にあるランゲルハンシュ島
のβ細胞がその機能を失い血液中のグルコース量に応じ
たインスリン分泌の制御が停止するためである。

したがってインスリンの体内機能の一部である血液中か
ら体内細胞へのグルコースの輸送が行われず血液中のグ
ルコース量が異常に増えるという結果になる。

そのため直接の病状としては脳または腎障害等を発生し
死亡に至る者も多い。

また、死亡に至らぬまでも病状に苦しむ患者が多いこと
もよく知られていることである。

特に近年食生活が改良され栄養素を過剰に摂る係向があ
るため国内外共にその患者および死亡者が急増している
。

その対策として一般に知られている方法にインスリン注
射、血糖降下剤の投与等がある。

しかしこれらは血糖量を一時的に低下させる効果はある
が、体内血糖量を安定して維持させるには程遠い方法で
ある。

たとえば現在の治療として一日または数日分の代謝に必
要なインスリンを注射する方法がある。

しかし、かかる方法では治療途中に食事等の外乱で血糖
量が異常に変動し腎臓等の他の臓器への負担が増加し死
亡する例が多い。

また幸いにして生きながらえたとしても頻繁な注射回数
に苦しむ場合が多く、かつ一度に過剰のインスリンを投
与するため低血糖症状を起こすこともある。

そこでインスリンの自己分泌制御が不可能になった患者
に対して何らかの方法で血液中のグルコース量に応じて
インスリンを与えること、すなわち血液中のグルコース
量が通常より増加した場合インスリンを与え、正常な場
合インスリンを与えないという治療方法を待望する声が
この分野の関係者に多い。

本発明者はかかる現状の問題点を解決すべく鋭意研究し
た結果、インスリンまたはその誘導体溶液を高分子半透
膜を介して血液中へ放出する方法がかかる治療に有効に
利用し得ること、およびインスリンまたはその誘導体溶
液を血液と高分子半透膜を介して流動せしめると血液中
のグルコース濃度に応じてインスリンの放出量を制御し
得ることを見いだし本発明に到達した。

すなわち、本発明は人体血液流路に連絡可能な血液入口
と流出口の間にハウジングを有し、該ハウジング内部に
設けた血液と高分子半透膜を介して接するインスリンま
たはその誘導体溶液を内蔵する放出器の該溶液をポンプ
により循環流動可能にした人体血糖量を制御する人工臓
器である。

一般に糖尿病患者のグルコース異常値は正常人の平均１
００Ｔｎ９係に対し４００〜係まで変動する。

理想としてはこの値を正常人の値域まで低下させ、しか
も安定した値を維持させることであるが、実際には外部
からの作用でかかる状態を維持することは非常に困難な
ことである。

しかし、かかる目的を意図する方法としてグルコースセ
ンサーとインスリン注射器の連動という考え方がたとえ
ばＣｏｍｐｕｔｅｒ Ｓ ｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｇ −ｕｌａｔｏｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｍａｎ （Ｄｉａｂｅｔｅｓ
１９ ： ３７３ 。

１９７０）により公知である。

この方法はグルコースセンサーが検出するグルコース量
に応じて注射器からインスリン液を押し出して体内のグ
ルコース量を維持させようとするものである。

しかし、この方法では注射器という特殊なものを使うた
めインスリンの連続投与が期待できず、グルコースセン
サ一部を有する装置全体も大きなものになり実用には極
めて供し難いものである。

しかるに、本発明は上記の如き複雑な装置を必要とせず
、インスリン液の流動圧およびグルコース濃度に依存す
る浸透圧という半透過性膜の本質的な性質および生体内
生理学的原理を利用するものであるから、膜がセンサー
と放出両方の働きをする本体のβ細胞にも類似するもの
であり、かつその人工臓器は軽量で人体装置のままで運
搬可能なものである。

特に本発明はその機能から予想される如く食事等の外乱
には緩やかで安定した応答が可能なものである。

本発明の詳細な説明するフロー図を第１図に示しその概
要を説明する。

第１図において流入した血液は放出器を通り流出する。

このとき高分子半透膜で血液と接した放出器の内部には
インスリン溶液が一定の速度でポンプによって強制的に
流動されており、流出血液は半透膜から放出されるイン
スリンを受は取り体内に循環していく。

この放出インスリンが体内グルコースを代謝する。

一方、インスリン溶液は放出器を出るとポンプを経て再
度放出器へ還流する。

かかる機構において高分子半透膜自身が血液との接触時
にセンサーと放出器との両方の役目をするという□原理
は次の通りであるＯ 細い円滑流路にインスリン溶液を輸送すると、そのある
一点における圧力は ここでＰは管外部の圧力、△Ｐは管入口から長長さｌに
おける圧力損失、Ｋは定数、Ｄは管径、■は流速である
。

さらに、膜の外部を流れる血液側のインスリン源側と同
一の点における圧力をｐＢとすると、インスリン源側か
ら血液を押す膜の単純圧力はＰ−ＰＰ となる。

この際、血液流量が少々可変してもインスリン液が流れ
る膜の管径を小さくとっておくと常にＰ ＞Ｐいう関
係が成立しＰＴ〉０となる。

さて、本発明では以上の他に圧力成分として高分子半透
膜を介して血液とインスリン液の間に存在在する浸透圧
を考える必要がある。

血液中には多種類の溶質が存在し比較的稀薄なインスリ
ン溶液と血液との間に高分子半透膜が存在する場合、イ
ンスリン液から血液部へのかかる浸透圧はＰｏＶ＝ｎＲ
Ｔの関係にある。

ここでＰｏ：与えられた溶液浸透圧、■：容積、ｎ：溶
存する容質のモル数、Ｒ：気体恒数、Ｔ：絶対温度であ
る。

したがって、インスリン源側から血液に向って膜を押す
圧力、すなわち内部液を放出させようとする真の力はＰ
＋Ｐｏとなる。

この（ＰＴ＋Ｐｏ）値は血液中に存在するグルコース量
濃度の関数であり、グルコース量が増加するほど大きく
、グルコース濃度が小さくなると減少する。

これはグルコース量が増加した際インスリンが放出され
、少ない場合その程度が低くなることを示し、高分子半
透膜はセンサーとしての働きを行うことになる。

また、膜の材質、ポアーサイズ、流路形状等について最
適なものを選び、血液中のグルコース成分が正常値１１
００７ｎ係付近であるときＰ ＋Ｐｏ値を低い圧力に
すべく設計し、増加と共に浸透圧の影響を受けるべく設
計すると、グルコース濃度に応じてその代謝上必要なイ
ンスリンが放出する。

したがって、本発明における高分子半透膜は生体内にあ
るβ細胞と類似した働きをするのである。

本発明でいうインスリンまたはその誘導体とは一般に糖
尿病治療として使用するレギュラーインスリン、セミレ
ンチインスリン、クロプリンインスリン、インファンイ
ンスリン、レンテインスリン、プロタミン亜鉛インスリ
ン、ウルトラインスリン等の水溶液またはエマルジョン
溶液を意味する。

また、放出器に使用する溶液のインスリン濃度は種類に
よって異なるが、一般には５０〜１００ｍｆＩ係の使用
が好ましい。

ただし、高濃度になると本発明にいう制御効果が引き出
し難くなるので低濃度溶液を使用する方が望ましい。

本発明に使用する高分子半透膜の材質は半透過性を有す
る天然および合成高分子の全てを意味するが、特に再生
セルローズ、アセチルセルローズ、クプロファン、ハイ
ドロゲル、ポリイオンコンプレックス等が最適である。

また、本発明の効果を十分に発揮させるためには製膜方
法も重要な要因である。

たとえば適当なポアーサイズのものを作成するために平
板膜、ホローファイバーの形態共に特殊な方法を採用す
ることができ、その調整法として凝固法でのボイドの利
用と延伸法がある。

すなわち、前者はフィルム、ファイバー製造時アセチル
セルローズ、ポリビニルアルコール等のドープ液を凝固
浴に溶出するとその条件によって表面に細かいボイドが
発生する。

このボイド発生はドープ液組成、凝固浴条件等で制御が
可能であり、調整したボイドをポアーとして利用するも
のである。

一方、後者の延伸法は延伸によって形成される間隙を利
用するもので、ポアーの大きさは延伸度によって調整す
るものである。

本発明において放出器は単数または複数個のインスリン
溶液の流路として形成されたものであり、放出器内にお
いて同液が循環輸送可能なものである。

その一例として第２図に示すような形態のものがあり、
Ａはその縦断面図、Ｂはそのａ−ａ’横断面図である。

すなわち、第２図は流路としてホローファイバーを利用
した放出器である０液タンクから導入されたインスリン
溶液は入口１を通りハウジング２が含むホローファイバ
ー３のような多数個からなる流路４を経て出口５から液
タンクおよびポンプ８に還流する。

６，７は多数個のホローファイバーを集束するために固
めた樹脂である。

一方、流入口９から血液が流入しホローファイバーと膜
で接する通路１０を通り流出口１１から体内血管に還流
する。

その間半透膜を通じ血液中のグルコース値に応じてイン
スリンまたはその誘導体が血液中に放出される〇 ハウジング内の設計に関してはインスリン溶液流路、血
液流路共に化学工学的に見て管内流れ抵抗が極力低くな
るべく設計され、特に血液部については流れの円滑さを
欠く部分で凝血の起こる場合が多いので注意すべきであ
る。

なお、インスリン溶液の還流に際しタンクを設けてもよ
いが、これは患者が必要とするインスリン総量から決定
されるもので多量のインスリンストックを検討する場合
にのみ必要なものである。

一般には放出器への循環パイプだけで十分な場合もある
。

第３図は間隙の狭い板状の高分子半透膜間にインスリン
を流動させたものである。

入口１２から流入したインスリン溶液は、ポリプロピレ
ン製等のプラスチックネット１３で支えられた高分子半
透膜１４間を通って出口１５からポンプ１６に還流する
。

一方、流入口１７から流入した血液はハウジング１８内
の流路１９を通って出口２０から体内に還流する。

インスリンの放出する状態はホローファイバーの際と同
一である。

かかる形態の放出器においては有効膜面積が小さいので
さらに放出量を増加させたい場合、放出器のみをコイル
状に巻くことによって目的を達成することもできる０ インスリン放出器の規格は当然ながら糖尿病患者の平均
血糖値によって決められるべきである。

インスリン放出量を決定する重要な要素は膜材質、ポア
ーサイズ、膜厚み、線膜表面積、インスリン溶液流路断
面積、インスリン濃度、インスリン流量という多種類に
およぶが、標準的な糖尿病患者に適応すべく設計してお
けば、使用時はインスリン濃度およびインスリン溶液の
流量の変更のみで目標の人工臓器として使用が可能であ
る。

本発明の人工臓器を利用する際のインスリン放出量は、
実際には生体内で適応し、標準代謝が行われた際のグル
コース量を追跡しながら決定するべきものであるが、一
般的な目的は次の通りである。

正常人が代謝上必要とする量はインスリン基礎分泌量２
１ｍＵＳＰ単位耶（ＩＵＳＰインスリン単位は１．５．
！ｉｔのグルコース代謝を補助するインスリン量）であ
る。

これに対し通常の糖尿病患者の血糖値平均３００■係の
場合では大体この４倍量８０ｍＵＳＰ単位／朋を放出す
べく設計すればよい。

これら各要因の一般的仕様は次の通りである。

ただし、本発明の人工臓器は種々の工夫で次の条件範囲
外でも適用することは可能である０線膜表面積
５００〜５０００ｃｒｉｌポアーサイズ
０．１〜１０μ 膜厚さ ２０〜５０μ インスリン流量 ５〜５０ｍ１）／ｍｉｎさらに
本発明においてグルコース濃度が正常人の平均１００■
係に低下した場合はインスリンの放出を必要とせず、グ
ルコース濃度が高くなるにしたがって多量のイスリン放
出を必要とするので、適用する高分子半透膜は血液中の
グルコース濃度１００η係付近においてインスリンを殆
んど放出セス、グルコース濃度３００１ｎＪ？％におい
て２０ｍＵＳＰインスリンイスリン放出スリン単インス
リンを放出するものが特に好ましい。

本発明の人工臓器は人体に装着するが、その適応場所は
体内血液が通過する場所ならどこでも利用可能である。

その一例を第４図に示す。第４図は人体の前腕部を示し
２１゛は撓骨動脈、２２は撓骨皮下静脈である。

本発明の人工臓器は２１−２２間に設置する。

各血管に設置したシャンテ２３゜２４を通じて２１の動
脈から流出した血液は人工臓器をバイパスとして２２の
静脈に還流する。

放出器２５はホローファイバー製を具備した一例でホロ
ーファイバーの内部にはポンプ２６からパイプ２７を通
じてインスリン液が一定流量で循環されている。

本発明の人工臓器は直接人体に埋め込むことも可能であ
り、また臓器自体が極めて簡易なものであるので、人体
装置のままで運搬可能なものを作成することもできる。

なお、一般に糖尿病患者が必要とするインスリンの絶対
量は少ないため本発明の人口臓器は長時間利用が可能で
あるが、特殊な患者でインスリン消費量の多い場合、使
用の途中でインスリンを追加することもできる。

以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。

実施例 １ 本実施例はインパイトロ（ｉｎ Ｖ １ｔｒｏ）テスト
によるものである。

実験は第１図に示す回路を有した第２図に示した装置を
利用した。

放出器はアセチルセルローズ製のホローファイバー（内
径２１０μ、厚さ２５μ、平均ポアサイズ約３μ）５０
本からなり、血液と接触する部分の全長は６ｃｒｒＬで
ある。

ホローファイバーの両端はエポキシ樹脂で集束保持した
。

血液が通過する外部室を包むハウジングは内径ＩＣＩｒ
Ｌの円筒で血液凝固防止のため内壁はポリウレタン（ポ
リプロピレンオキシド分子量１２１０セグメントポリウ
レタンウレア）にてコーティングした。

ホローファイバー中を通過するインスリン液として濃度
５０■係のレギュラーインスリン水溶液ｐＨ＝３．０）
を使用し、内径３順のシリコンゴムパイプで送液ポンプ
と連結し循環輸送可能にした。

血液流入口９からは採取後８時間以内の正常人血を１０
０ ｍ１３／ｍ ｉｎの速度で流入させ放出器と完全接
触を保った後出口１１から流出させた。

別に同人血に種々の濃度を設定するグルコースを混合し
、同様の手法で放出器を通過させた。

表１は上記に述べた異なった濃度のグルコース含有血液
に対するインスリン放出量を測定したものである。

インスリンの通読は１２５■でラベル化したインスリン
を非ラベル化インスリンに混合し血液中のγ線量をシン
チレーションカウンターにて測定するトレーサー実験を
採用した。

実験はＡ１〜７、應８〜１４を各ブロックとしテ行った
。

実験は１→７，８→１４の順序で行い、各実験漸開には
グルコース無添加人血にて洗浄を行った。

グルコース濃度の測定はＧｌｕｃｏｓｅ Ａｎａ−１ｙ
ｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２３ Ａ （Ｙｅｌ ｌｏｗ Ｓ
ｐｒｉｎｇｓ Ｉ ｎ５ｔｒｕ −ｍｅｎｔ Ｃｏ、
）で行った。

この実験において血液流速１００ ｍｌ／ ｍｉｎは本
発明の人工臓器を第４図の 骨動脈と 骨皮下静脈間へ
設置した場合を仮定したものである。

表１は正常人の人血へグルコースを添加し、重症糖尿病
者の血糖値約４００ｙｙ％まで増加させ、さらに正常人
の人血レベルまで入念的に減少させた場合のインスリン
の放出量の変化を示すものであり、グルコース濃度を除
く放出器内の条件が全く同一にもかかわらず、放出され
るインスリン量はグルコース濃度が高くなると増加し、
その値はグルコース濃度とほぼ比例関係にあることを示
している。

しかも、３００■係グルコ一ス濃度付近では６０〜９０
ｍＵＳＰ／ｍｉｎのインスリン放出があり、糖尿病患者
が代謝に必要とするインスリン量８０ｍＵＳＰ／ｍｉｎ
にほぼ一致している。

また、正常人のグルコース量１００■係付近ではインス
リンの放出は極めて低く、本発明の人工臓器はまさに人
工のβ細胞とも言えるものである。

さらに、インスリン流量を１０ａｌＪ／ｍｉｎから２０
ｍ１３／ｍｉｎへと増加させることで放出量の相対値を
若干増加させることができ、単一の装置で種種の糖尿病
患者に適応が可能なことを示している。

したがって、本発明の人工臓器を第４図のように人体に
装着して使うと、流れる血液中のグルコース量に応じて
放出器から適量のインスリンが放出され、体内血液の血
糖値が常に安定した状態に維持されることが容易に推測
できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の詳細な説明するフロー図である。 第２図は放出器としてホローファイバーを使った場合の
モデル図であり、Ａはその縦断面図、Ｂはそのａ−ａ’
横断面図である。 第３図は放出器として薄膜で形成した狭路を利用するモ
デル図であり、Ａはその縦断面図、Ｂはそのｂ−ｂ’横
断面図である。 第４図は本発明の人工臓器を人体の前腕部に装着した際
の血管との結合方法を示した模式図である。 図中、３，１４は高分子半透膜、８，１６はポンプ、２
，１８はハウジングを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 人体血液流路に連絡可能な血液流入口と流出口の間
   にハウジングを有し、該ハウジング内部に設けた血液と
   高分子半透膜を介して接するインスリンまたはその誘導
   体溶液を内蔵する放出器の該溶液をポンプにより循環流
   動可能にした人体血糖量を制御する人工臓器。 ２ 高分子半透膜が血液中のグルコース濃度１００ｍ９
   ％付近においてインスリン放出量を殆んど零とし、グル
   コース濃度３００ダ％において２０ｍＵＳＰインスリン
   単位／ｍｉｎ以上のインスリンを放出するものである特
   許請求の範囲第１項記載の人工臓器。 ３ 高分子半透膜がホローファイバーである特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の人工臓器。