CN107281149A - 吲哚布芬药物组合物及其质控方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吲哚布芬药物组合物及其质控方法。具体的，本发明吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂30～50重量份、纤维素类稀释剂15～40重量份、崩解剂5～15重量份、粘合剂3～8重量份、助流剂1～5重量份、润滑剂1～5重量份。所述糖类稀释剂选自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其组合。本发明还涉及该组合物的制备方法、其质量控制方法和制药用途。本发明吲哚布芬药物组合物可用于动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍、静脉血栓形成和糖尿病以及可用于体外循环手术时预防血栓形成，该药物组合物呈现如说明书所述优异效果。

Description

吲哚布芬药物组合物及其质控方法
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种可用于动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍、静脉血栓形成、糖尿病以及可用于体外循环手术时预防血栓形成的吲哚布芬药物组合物，特别是涉及一种具有优良药学性能的吲哚布芬片剂药物组合物，本发明还涉及这种具有优良药学性能的吲哚布芬药物组合物的制备方法，以及它们的质量控制方法。
背景技术
本发明涉及的吲哚布芬药物组合物，其活性成分为吲哚布芬，Indobufen，中文化学名为：(±)2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，或者称为(±)2-[4-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基]丁酸，英文化学名为：(±)2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]butyric acid，CAS登记号：63610-08-2，分子式：C18H17NO3，分子量：295.33；吲哚布芬的化学结构式如下：
国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-069)-2006Z收载了吲哚布芬的质量标准，国家药品标准WS1-(X-072)-2006Z收载了吲哚布芬片的质量标准。吲哚布芬为白色结晶性粉末，无臭，无味；吲哚布芬在丙酮中略溶，在甲醇、乙醇中微溶，在水中不溶；吲哚布芬的熔点约为182℃。
吲哚布芬的制备方法学文献最早公开于R.W.J.Carney,G.de Stevens,DE2034240(1971授予给Ciba),C.A.74,12547p(1971)；P.N.Giraldi et al.,DE 2154525；P.N.Giraldi et al.,US 4118504(1972,1978均授予给Carlo Erba)；G.Nannini et al.,Arzneim.-Forsch.23,1090(1973)。吲哚布芬的药理学文献最早公开于M.Bergameaschi etal.,Pharmacol.Res.Commun.16,979(1984)；HPLC法检测血浆公开于E.Wahlin-Boll etal.,Eur.J.Clin.Pharmacol.20,375(1981)。与血管疾病有关的临床药动学和药效学综述于L.R.Wiseman et al.,Drugs 44,445-464(1992)；与动脉粥样硬化血栓形成有关的综述公开于N.Bhana,K.J.McClellan,Drugs Aging 18,369-388(2001)。
吲哚布芬最早以商品名Ibustrin上市销售，目前国内有该品种的普通片剂销售，规格为200mg/片。
与吲哚布芬有关的学术研究或者工业化生产研究已有诸多文献报道。
例如，高学民(高学民，等，抗凝药吲哚布芬的合成，中国医药工业杂志，1989年11期)公开了吲哚布芬的合成方法，其中为克服文献中关于由2-(4-氨基苯基)丁酸乙酯与苯甲醛，或2-溴甲基苄腈或2-(4-氨基苯基)丁酸(2)与邻苯二甲醛缩合制备吲哚布芬时使用剧毒的光气或氰化亚铜、或耗用大量的溴、均不适宜工业生产的问题，采用邻苯二甲酸酐与2缩合，再经锌-乙酸还原即得产品，总收率可达58％。据信此法有反应步骤少、原料易得、操作简便的优点；所得产品的红外光谱、核磁共振、质谱与邻苯二甲醛与2缩合所得样品一致。
郑庚修(郑庚修，等，吲哚布芬的制备工艺，中国医药工业杂志，1991年07期)公开了以苯乙腈为起始原料合成吲哚布芬，对其中羰基还原方法进行了改进，步骤减少，便于生产，据信其方法总收率可达21.5％。
CN104744339A(中国专利申请号201310729046.2，张云)公开了一种吲哚布芬的生产方法，具体步骤如下：3.92g(0.02mo1)邻氰基苄基溴和(0.02mo1)2-(4-氨基苯基)丁酸溶于80ml99.9％乙醇中，回流6h，减压浓缩至约30ml后，将其倾入约400ml乙醚中，分离出的固体用乙醇和乙醚重结晶，得2-[4-(1-亚氨基-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，收率80％，将其溶于60ml95％乙醇后，加到6.9lg(0.05mol)碳酸钾溶于50ml水的溶液，回流12h后得澄清溶液，减压蒸去乙醇，过滤除去不溶物，滤液用8％的盐酸(约30ml)酸化，过滤析出的沉淀，依次用80ml水、15ml的8％盐酸和40ml水洗，再用95％乙醇重结晶，得吲哚布芬。据信该发明方法的生产成本低，制造方便简单。
CN106631974A(中国专利申请号201710088477.3，中美华东)公开了一种制备吲哚布芬的方法，包括以下步骤：A、氢化还原反应；B、环化反应；C、锌粉还原反应；D、精制纯化。具体方法是通过在氢化还原反应中使用碳载贵金属为催化剂，并在锌粉还原反应中采用合适的有机酸溶剂，通入氯化氢气体等工艺的优化。据信该方法使吲哚布芬的制备方法操作简单，收率高，整个制备方法安全、环保有利于职工健康保护，适合于工业化使用，并且制得的吲哚布芬纯度高。
此外，与吲哚布芬制剂产业化有关的文献资料亦有不少。例如，孙帅(孙帅，等，吲哚布芬缓释微丸的制备及其体外释放，沈阳药科大学学报，2017年03期)公开了一种工艺简便、易于放大生产的吲哚布芬缓释微丸，其中结合流化床的底喷技术与液相层积法进行空白丸芯上药制备载药微丸，以新型水分散体Kollicoat SR30D为包衣材料制备缓释微丸，考察包衣处方因素、热处理条件和释放介质等因素对释放度的影响。采用BET比表面积分析仪测定衣膜孔隙度和比表面积，探讨致孔剂对衣膜孔隙度的影响机制。初步考察微丸在不同条件下的稳定性并推测其体外的释放机制。结果显示所制得的吲哚布芬缓释微丸圆整度良好，包衣膜光滑完整，载药质量分数约为50％，在加速试验和长期试验中均能保持稳定的释药特性。致孔剂的添加能够增加衣膜内部的孔容及孔隙数量，从而显著增加膜层的比表面积。微丸体外释药机制符合一级动力学。据信其中所制得的吲哚布芬缓释微丸释药平稳、性质稳定、制备工艺简便、易于操作。
CN106397298A(中国专利申请号201610663448.0，中美华东)公开了吲哚布芬的新组合物以及在制备防治血栓形成的药物中的用途。具体涉及一种吲哚布芬晶型A，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：6.2、12.5、14.5、18.9和20.0。据信该发明采用新晶型，与现有晶型相比，在水中溶解性增强、稳定性好、吸湿性低、流动性好、结晶度高、晶型形貌好、便于长期贮存和运输。该发明的药物组合物稳定、安全，品质有较大提升。
CN105853364A(中国专利申请号201610281544.9，济南康和)公开了一种吲哚布芬固体制剂及制备方法，该固体制剂包括吲哚布芬复合物和药物辅料，该复合物是由吲哚布芬和纤维素醚以质量比1：0.1～1在碱催化剂的作用下形成；制备方法为：将吲哚布芬和纤维素醚在碱催化剂的作用下，通过化学键结合形成复合物，然后添加药用辅料制备成相应的固体制剂。所述吲哚布芬固体制剂中吲哚布芬在每个制剂单位中的有效剂量为50～150mg。据信该发明通过一种简单可行、成本低廉的工艺极大的提高了产品的临床价值。解决了该产品制备工艺实施难度要求高，产品合格率低，临床应用生物利用度不稳定，随患者个体差异疗效不确切的一系列问题，降低了临床上出血事件及胃肠道问题的发生。
吲哚布芬片为普通口服片剂，一天服药两次，每次100－200mg(1/2片-1片)，饭后口服。已知吲哚布芬在酸性条件下溶出度极低，这与原料药物的溶解性有关，并且这种性质对药物在胃内通常滞留长达2小时是不利的，特别是在需要饭后口服的情况下，使得药物进入十二指肠、小肠的速度更慢。因此，提高药物在胃中的溶出速度，从而加快服药后的药物吸收速度是极具临床意义的。
因此，本领域仍然期待有新的方法来制备具有优良药学性能的吲哚布芬药物组合物，以期改善药物临床应用效能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备具有优良药学性能的吲哚布芬药物组合物的方法，以期改善吲哚布芬药物组合物在服药后的体内行为，进而改善药物临床应用效能。本发明人已经出人意料的发现，使用本发明方法制备吲哚布芬片剂药物组合物能够显著加快药物在体内特别是在胃酸条件下的溶出速度，本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种吲哚布芬药物组合物，其包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂30～50重量份、纤维素类稀释剂15～40重量份、崩解剂5～15重量份、粘合剂3～8重量份、助流剂1～5重量份、润滑剂1～5重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其是呈片剂形式的吲哚布芬药物组合物。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂35～45重量份、纤维素类稀释剂15～35重量份、崩解剂8～12重量份、粘合剂4～6重量份、助流剂1～3重量份、润滑剂1～3重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中所述糖类稀释剂选自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中所述纤维素类稀释剂选自：乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、及其组合。在一个实施方案中，本发明所述粘合剂是通过将其用溶剂(例如，水或乙醇溶液)配制成溶液的方式添加到所述药物组合物中的，例如是通过配制成3～5w/v％浓度作为粘合剂溶液使用的。例如，作为配制粘合剂溶液的溶剂的所述乙醇溶液是40～80％乙醇水溶液，例如是40～70％乙醇水溶液。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中所述助流剂选自：滑石粉、无水胶体二氧化硅、微粉硅胶、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中还任选的包括淀粉类稀释剂，例如其选自淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等)、预胶化淀粉、可压性淀粉等。例如，以每200重量份吲哚布芬计，该淀粉类稀释剂的量可以是0～50重量份，例如10～50重量份，例如10～30重量份，例如20重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中还任选的包括无机盐类稀释剂，例如其选自磷酸钙、磷酸氢钙等。例如，以每200重量份吲哚布芬计，该无机盐类稀释剂的量可以是0～40重量份，例如5～30重量份，例如10～20重量份。
在本发明中，当存在时，所述淀粉类稀释剂和/或无机盐类稀释剂是随所述纤维素类稀释剂一起在制备工艺中添加的。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其每片的片剂中包括吲哚布芬的量为50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、任选的淀粉类稀释剂、任选的部分崩解剂(例如，当添加时崩解剂，加入崩解剂总量的40～60％)混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液(其例如是用水或40～80％或40～70％乙醇溶液配制成3～5w/v％浓度的粘合剂溶液)，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥(例如，干燥至水分低于3％)，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，其中所述吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理(其在本发明中可称为预处理)是照如下方式进行的：使吲哚布芬与糖类稀释剂混合，二者一起粉碎成可通过120目筛的粉末；在流化床状态下向该混合粉末中喷入占粉末物料重量8～12w/w％的水以使物料形成润湿的颗粒；使该润湿颗粒静置于用二氧化碳气体置换空间气氛的密封容器内达15～20小时。上述预处理可以在目前制药领域通用的沸腾制粒干燥机中一次性处理完成，例如在FL型沸腾制粒干燥机(例如，江苏宇通、杭州钱江等公司产品)中完成上述吲哚布芬与糖类稀释剂混合粉碎后的整个预处理过程，例如经混合粉碎后的吲哚布芬-糖类混合粉在导入该沸腾制粒干燥机中后，在流化状态下喷入水以形成湿颗粒，接着使该沸腾制粒干燥机内的空间后气氛用二氧化碳气体置换，再将该沸腾制粒干燥机的各循环管路密封以完成上述预处理。在本发明中，提及“预处理”、“使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理”、“吲哚布芬与糖类预处理”等或与之类似的表述时，如未另外说明，均是指上述照上述方式对吲哚布芬与糖类二者进行预处理。已经出人意料的发现，使吲哚布芬与糖类在经上述预处理后，所制得的片剂具有优异的水润湿性特别是其具有小于35°的接触角，并且在酸性溶出介质中具有优异的溶出度。另外，经上述预处理的吲哚布芬-糖类物料，不必从沸腾制粒干燥机中排出，而是可以接着向其中直接添加其它物料，在该设备中进行湿法制粒、干燥、与助流剂等物料终混等操作过程，即在同一设备中完成上述制法的步骤(1)至步骤(3)。由此，本发明工艺制备吲哚布芬片剂具有极高生产效率的特点。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，该片剂具有20～45°的接触角，特别是具有25～35°的接触角。
本文所述接触角是指与水的接触角。具体地，接触角是指滴加于片剂等固体制剂组合物表面的水滴与组合物表面接触的角度。本领域技术人员知晓有许多测定接触角的方法和装置，在本发明中，一个示例性的测定方法如下：在针头(例如型号为SNSO52/026；HAMILTON公司产，不锈钢制、内径0.26mm、外径0.52mm；或者也可用具有类似规格的针头)的针尖形成1μl纯水(例如MILLI-Q；MILLIPORE公司)液滴，再通过接触角测定装置(例如OCA-15型，Data physics公司；或者具有类似功能的其它品牌或型号的接触角测定装置)测定水滴加到片剂表面60毫秒后的接触角。片剂表面有曲率时，在解析时要校正为直线后再测定接触角；通常是室温下测定。在本发明中，如未另外说明，本发明所述接触角是由以下方法测定的：在室温下，在针头(SNSO52/026；HAMILTON公司产，不锈钢制、内径0.26mm、外径0.52mm)的针尖形成1μl纯水(MILLI-Q；MILLIPORE公司)液滴，再通过接触角测定装置(OCA-15型，Data physics公司)测定水滴加到片剂表面60毫秒后的接触角。由于以上述类似条件测定得到的接触角，在不同环境(例如不同实验室)、不同设备(例如使用其它公司生产的接触角测定装置)，这些结果不会有明显的区别，因此在定义本发明所述组合物的接触角时，无需对接触角的具体测定过程和测定条件作限定。经上述方法测定，本文实施例1至实施例8所得全部片剂的接触角均在26.7～33.4°范围内，各片剂之间并无明显差异，例如实施例1片剂的接触角为29.4°；本文实施例11至实施例18所得全部片剂以及市售片的接触角均在55.3～88.1°范围内，均比实施例1-8所得片剂接触角大22°以上，例如即使是制备工艺上的细微变化亦带来了接触角的巨大变化，例如实施例11所得三批片剂的接触角比实施例1片剂接触角均大27～32°。
根据本发明第一方面任一实施方案的吲哚布芬药物组合物，该片剂照如下方法测定溶出度时，其溶出量大于标示量的40％(例如大于45％，例如大于50％)：取片剂供试品，照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”节之第二法(桨法)规范，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取滤液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介质稀释至刻度，摇匀，照中国药典2015年版四部“0401紫外-可见分光光度法”规范，在279nm的波长处测定吸收度；另精密称取吲哚布芬对照品适量，用上述溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度；计算每片的溶出量占每片中活性成分标示量的百分数(即为通常人们所讲的溶出度(％))。已知，并且本发明人经考察已经发现，现有产品或照现有方法制备的产品其照上述在盐酸溶液中的溶出度测定方法测定时其溶出度小于15％特别是小于10％；而采用本发明配方和制法所得片剂其照上述溶出度测定方法测定在酸性介质中的溶出度大于40％(例如大于45％，例如大于50％)，这一性质是非常有利的，原因在于药物在胃内(特别是在进餐后)通常会滞留2小时甚至更长时间，而如果在此阶段药物能有效溶出的话，将非常有利于药物的早期吸收，从而更早的发挥治疗效果。
进一步，本发明第二方面提供了制备吲哚布芬药物组合物的方法，所述吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂30～50重量份、纤维素类稀释剂15～40重量份、崩解剂5～15重量份、粘合剂3～8重量份、助流剂1～5重量份、润滑剂1～5重量份；该方法包括如下步骤：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、任选的淀粉类稀释剂、任选的部分崩解剂(例如，当添加时崩解剂，加入崩解剂总量的40～60％)混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液(其例如是用水或40～80％或40～70％乙醇溶液配制成3～5w/v％浓度的粘合剂溶液)，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥(例如，干燥至水分低于3％)，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物是呈片剂形式的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂35～45重量份、纤维素类稀释剂15～35重量份、崩解剂8～12重量份、粘合剂4～6重量份、助流剂1～3重量份、润滑剂1～3重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中的所述糖类稀释剂选自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中的纤维素类稀释剂选自：乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中的所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中的所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、及其组合。在一个实施方案中，本发明所述粘合剂是通过将其用溶剂(例如，水或乙醇溶液)配制成溶液的方式添加到所述药物组合物中的，例如是通过配制成3～5w/v％浓度作为粘合剂溶液使用的。例如，作为配制粘合剂溶液的溶剂的所述乙醇溶液是40～80％乙醇水溶液，例如是40～70％乙醇水溶液。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中的所述助流剂选自：滑石粉、无水胶体二氧化硅、微粉硅胶、及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中的所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中还任选的包括淀粉类稀释剂，例如其选自淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等)、预胶化淀粉、可压性淀粉等。例如，以每200重量份吲哚布芬计，该淀粉类稀释剂的量可以是0～50重量份，例如10～50重量份，例如10～30重量份，例如20重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物每片的片剂中包括吲哚布芬的量为50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理(其在本发明中可称为预处理)是照如下方式进行的：使吲哚布芬与糖类稀释剂混合，二者一起粉碎成可通过120目筛的粉末；在流化床状态下向该混合粉末中喷入占粉末物料重量8～12w/w％的水以使物料形成润湿的颗粒；使该润湿颗粒静置于用二氧化碳气体置换空间气氛的密封容器内达15～20小时。上述预处理可以在目前制药领域通用的沸腾制粒干燥机中一次性处理完成，例如在FL型沸腾制粒干燥机(例如，江苏宇通、杭州钱江等公司产品)中完成上述吲哚布芬与糖类稀释剂混合粉碎后的整个预处理过程，例如经混合粉碎后的吲哚布芬-糖类混合粉在导入该沸腾制粒干燥机中后，在流化状态下喷入水以形成湿颗粒，接着使该沸腾制粒干燥机内的空间后气氛用二氧化碳气体置换，再将该沸腾制粒干燥机的各循环管路密封以完成上述预处理。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的吲哚布芬药物组合物片剂具有20～45°的接触角，特别是具有25～35°的接触角。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的吲哚布芬药物组合物片剂照如下方法测定溶出度时，其溶出量大于标示量的40％(例如大于45％，例如大于50％)：取片剂供试品，照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”节之第二法(桨法)规范，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取滤液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介质稀释至刻度，摇匀，照中国药典2015年版四部“0401紫外-可见分光光度法”规范，在279nm的波长处测定吸收度；另精密称取吲哚布芬对照品适量，用上述溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度；计算每片的溶出量占每片中活性成分标示量的百分数(即为通常人们所讲的溶出度(％))。
进一步的，本发明第三方面提供了对吲哚布芬药物组合物进行质量控制的方法，所述吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂30～50重量份、纤维素类稀释剂15～40重量份、崩解剂5～15重量份、粘合剂3～8重量份、助流剂1～5重量份、润滑剂1～5重量份，该质量控制方法包括照如下方法测定所述片剂的溶出度：
取片剂供试品，照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”节之第二法(桨法)规范，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取滤液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介质稀释至刻度，摇匀，照中国药典2015年版四部“0401紫外-可见分光光度法”规范，在279nm的波长处测定吸收度；另精密称取吲哚布芬对照品适量，用上述溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度；计算每片的溶出量占每片中活性成分标示量的百分数(即为通常人们所讲的溶出度(％))。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物是呈片剂形式的。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物片剂照该方法测定溶出度时，其溶出量大于标示量的40％(例如大于45％，例如大于50％)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂35～45重量份、纤维素类稀释剂15～35重量份、崩解剂8～12重量份、粘合剂4～6重量份、助流剂1～3重量份、润滑剂1～3重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中所述糖类稀释剂选自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中所述纤维素类稀释剂选自：乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、及其组合。在一个实施方案中，本发明所述粘合剂是通过将其用溶剂(例如，水或乙醇溶液)配制成溶液的方式添加到所述药物组合物中的，例如是通过配制成3～5w/v％浓度作为粘合剂溶液使用的。例如，作为配制粘合剂溶液的溶剂的所述乙醇溶液是40～80％乙醇水溶液，例如是40～70％乙醇水溶液。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中所述助流剂选自：滑石粉、无水胶体二氧化硅、微粉硅胶、及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中还任选的包括淀粉类稀释剂，例如其选自淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等)、预胶化淀粉、可压性淀粉等。例如，以每200重量份吲哚布芬计，该淀粉类稀释剂的量可以是0～50重量份，例如10～50重量份，例如10～30重量份，例如20重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物每片的片剂中包括吲哚布芬的量为50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、任选的淀粉类稀释剂、任选的部分崩解剂(例如，当添加时崩解剂，加入崩解剂总量的40～60％)混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液(其例如是用水或40～80％或40～70％乙醇溶液配制成3～5w/v％浓度的粘合剂溶液)，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥(例如，干燥至水分低于3％)，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物中所述吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理(其在本发明中可称为预处理)是照如下方式进行的：使吲哚布芬与糖类稀释剂混合，二者一起粉碎成可通过120目筛的粉末；在流化床状态下向该混合粉末中喷入占粉末物料重量8～12w/w％的水以使物料形成润湿的颗粒；使该润湿颗粒静置于用二氧化碳气体置换空间气氛的密封容器内达15～20小时。上述预处理可以在目前制药领域通用的沸腾制粒干燥机中一次性处理完成，例如在FL型沸腾制粒干燥机(例如，江苏宇通、杭州钱江等公司产品)中完成上述吲哚布芬与糖类稀释剂混合粉碎后的整个预处理过程，例如经混合粉碎后的吲哚布芬-糖类混合粉在导入该沸腾制粒干燥机中后，在流化状态下喷入水以形成湿颗粒，接着使该沸腾制粒干燥机内的空间后气氛用二氧化碳气体置换，再将该沸腾制粒干燥机的各循环管路密封以完成上述预处理。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述吲哚布芬药物组合物片剂具有20～45°的接触角，特别是具有25～35°的接触角。
进一步的，本发明第四方面涉及呈片剂形式的吲哚布芬药物组合物例如本发明第一方面任一实施方案所述的呈片剂形式的吲哚布芬药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍、静脉血栓形成和糖尿病、体外循环手术时预防血栓形成。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述呈片剂形式的吲哚布芬药物组合物具有如实施例1-5任一项所述的配方。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述呈片剂形式的吲哚布芬药物组合物具有如实施例1-5任一项所述的配方和制法。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述呈片剂形式的吲哚布芬药物组合物可进一步被包衣，例如包裹薄膜衣、糖衣等。这些包衣的配方和工艺是本领域技术人员容易实施的。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，吲哚布芬与糖类预处理时，在流化床设备中在流化状态下向该混合粉末中喷入占粉末物料重量8～12w/w％的水以使物料形成润湿的颗粒，如未特别说明，该润湿的颗粒粒度小于40目。在本发明制备片剂的方法中，步骤(3)中向混合物料中喷雾粘合剂溶液以对所述混合物料进行制湿颗粒时，如未特别说明，所形成的颗粒90w/w％以上颗粒的粒度在30～80目间。
如本文所述，吲哚布芬是作为活性成分用于本发明组合物中的，术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质。
在本发明药物组合物吲哚布芬片剂中存在的活性成分的量可以根据组合物所施用的哺乳动物和所治疗的疾病而变化。
本文术语“助流剂”定义为可改善粉末流动性并因此可填充入压片机压缩室的材料。助流剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。助流剂的典型实例是滑石粉与无水胶体二氧化硅(在本领域中通常还亦称为二氧化硅或者微粉硅胶)。
如本文所用，术语“润滑剂”定义为能够减少粉末对冲头的粘附和颗粒之间摩擦力的材料。润滑剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。润滑剂的实例是硬脂酸镁或者硬脂酸钙等；优选的润滑剂是硬脂酸镁。
本发明药物组合物的活性成分吲哚布芬能够抑制ADP、5-羟色胺、血小板因子4、β-凝血球蛋白等血小板因子的释放而起抗血小板聚集的作用。吲哚布芬不影响血凝固的血浆参数、只延长出血时间，因而在达到治疗目的后停药可迅速恢复，使异常的血小板功能恢复正常。吲哚布芬无诱变性，无致畸性，对胎儿无毒性。
吲哚布芬制剂目前在临床上用于动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍、静脉血栓形成和糖尿病；亦可用于体外循环手术时预防血栓形成。其通常的用法用量为：口服：每天200～400mg，分2次服。也可静脉注射或肌内注射。老年患者和肾功能不全者每天100～200mg为宜。在本发明制备成每片含吲哚布芬200mg的规格时，可以在其上刻一条划痕，以便在需要每次服100mg时分剂量。
吲哚布芬的药理毒理特征包括：(1)、可逆性抑制血小板环氧化酶(COX)，使血栓素B2(TXB2——血小板聚集的强效激活剂)生成减少；(2)、抑制二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素(AD)和血小板活化因子(PAF)、胶原和花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集；(3)、降低血小板三磷酸腺苷(ATP)、血清素(5-HT)、血小板因子3(PF3)、血小板因子4(PF4)和β-凝血球蛋白(β-TG)的水平，降低血小板粘附性；抑制血小板膜糖蛋白GPIIb-IIIa的表达；改善红细胞的变形能力，改善微循环血流。对于激活剂诱发的血小板聚集，单次口服吲哚布芬200mg后2小时达最大抑制作用，12小时后仍有显著抑制作用(90％)，24小时内恢复。
吲哚布芬的药代动力学特征为：吲哚布芬口服吸收快，2小时后血浆浓度达峰值，半衰期为6-8小时，血浆蛋白结合率＞99％，75％的药物以葡萄糖醛酸结合物形式随尿排泄，部分以原形排出。上述文献所报道的人口服吲哚布芬片2小后时血药浓度达峰值。本发明在补充试验中，用实施例1片、实施例7(照实施例1制备)片、实施例11(照实施例1制备)片、市售片作为试验药物，在健康志愿者中测试了这些药物的达峰时间等药动学参数；每一试药6名受试者，标准餐后服药200mg，在规定时间点取血样测定血药浓度；结果：实施例1片和实施例7片的达峰时间平均分别为1.24小时和1.31小时，而实施例11片和市售片的达峰时间平均分别为2.63小时和2.47小时；四个片剂的药时曲线下面积无明显差异，以实施例1片曲线下面积为100％参照算得另外三种片剂曲线下面积均在93～112％范围内；以实施例1片峰浓度为100％参照算得实施例7片峰浓度为97.2％而另外两种片剂峰浓度在186～197％范围内；在实施例1片药时曲线图的峰浓度一半的位置划一水平直线，该直线与药时曲线前后两时间点相交，两交点之间的时间差记为T，同法计算另外三种片剂的T值，结果显示实施例7片、实施例11片、市售片三者T值是实施例1片T值的1.07倍、0.56倍和0.63倍；上述结果可见，各片剂之间曲线下面积基本相同表明实施例1和实施例7片剂与另外两种片剂吸收入血的量是一致的；而T值差异表明实施例1和实施例7片剂比之于另外两种片剂可以实现更长时间的有效血药浓度，相应的由于峰浓度明显下降而有望产生更小的副作用。
吲哚布芬是目前唯一可逆、选择性多靶点抗血栓新药，通过对血栓形成过程中多个环节、多个靶点的全面抑制，有效阻断血栓形成，从而达到速效、高效、安全防治动脉硬化引起的缺血性心血管病变、脑血管病变、静脉血栓形成，以及预防血液透析时血栓形成。
吲哚布芬片剂最早的原研单位为意大利的Farmitalia Carlo Erba SPA，Farmfalia Carlo Erba SPA公司通过近30年艰苦探索于1970年成功研制的抗血栓新药，1984年8月在意大利首先上市，此后在包括欧共体在内的十余个国家先后上市，在亚洲地区的广泛应用始于韩国，2009年达到高峰，由此引起中国、印度、日本等多个亚洲地区国家医学界的高度关注。
20多年的科研与临床实践证实，吲哚布芬通过可逆、选择性抑制COX，使血小板强效激活剂TXB2迅速减少，有效降低ATP、5-羟色胺、PF3、PF4、β-TG等水平，使血小板粘附性显著降低，同时，强效抑制ADP、AD、PAF、胶原、AA等诱导的血小板聚集，从而使其抗血栓临床疗效大大提高，达到了同类品种的2～5倍，而不良反应却显著降低，最为关键的是截止目前全球无一例关于吲哚布芬的“药物抵抗”报道。
吲哚布芬片迅速起效并持续改善各项临床指标，胃肠道反应小，使用简单方便，适合长期服用，是动脉硬化引起的缺血性心、脑、外围血管病变和静脉血栓形成疾病、糖尿病微循环病变等抗血栓治疗首选用药，亦是血管外科手术、血液透析时防止血栓形成的理想选择。
吲哚布芬对血小板功能的作用主要有如下：1.体外和体内间接试验表明，可抑制健康受试者和血管疾病患者的血小板TXB2的合成。2.体外和体内间接试验表明，可抑制健康受试者和血管疾病患者的血小板聚集。3.体外实验、直接体内和间接体内试验表明，可抑制a颗粒和致密颗粒内容物的释放。4.间接体内试验表明，服药2小时内可抑制血小板粘附。5.减少血小板膜糖蛋白IIb/IIIa的表达，阿司匹林(乙酰水杨酸)效果相反。
吲哚布芬对凝血功能和红细胞变形能力的作用主要有如下：1.健康受试者实验表明，出血时间延长，但仍在正常值的上限之内，比服用阿司匹林、噻氯匹定引起的出血时间要短的多。2.抑制间歇性跛行患者中性粒细胞活性。3.间接实验表明，显著增强阻塞性血管疾病患者的红细胞变形能力。
主要有如下特点对活体动物血栓模型的抑制作用包括：1.抑制大鼠体内胶原蛋白和肾上腺素诱发的致命性血栓，而阿司匹林的抑制作用仅为吲哚布芬的20％；2.抑制大鼠和狗的血管术后血栓形成。
吲哚布芬主要特点包括：抗血小板聚集作用强：全程抑制血小板的粘附、释放、聚集；口服迅速起效，无“滞后效益”；对炎症介质也有抑制作用；选择性高，特有“前列环素豁免效应”：特有“前列环素豁免效应”；对PGI2水平无影响；可逆性抑制，对凝血功能影响小，停药24小时血小板功能恢复正常；出血风险小。明显改善红细胞变形能力和微循环功能，一天一次至二次服药，用药方法简单、方便、安全，更适合长期服用
吲哚布芬片的疗效性评价方面，与同类药物相比，吲哚布芬片抗血栓效果是阿司匹林、波立维的2～5倍，不良反应只有阿司匹林、波立维的1/10左右，截至目前没有一例药物抵抗报道。具体的说，TXB2水平持续降低95％，6-K-PGF1a水平增加100％，红细胞滤过率增加100％，高危血栓栓塞心脏病：主要终点事件危险降低64.7％；全部终点事件危险降低45.5％；非风湿房颤二级预防：与华法林比非脑出血事件危险降低88.2％，椎基底动脉TIA：继发性缺血事件危险降低66.7％，间歇性跛行：无痛行走距离增加39.4％，防治CABG移植血管堵塞：不良事件发生率降低50％。
安全性评价：临床研究和上市后监测研究已确证了吲哚布芬的可靠安全性，在所有的临床试验中，已经有超过两百万的病人使用吲哚布芬进行治疗，从首次使用至今，没有医疗单位报道出有严重或突发副反应发生。吲哚布芬的安全性通过一个上市后监测研究进行了评估，这次研究包括了5560名冠心病，脑/周围血管疾病患者，都服用吲哚布芬超过12个月(Lavezzari et al.1989)。总体而言，仅有3.6％的患者发生了不良反应事件(阿司匹林29.8％。、氯吡格雷27.1％)。
本发明制备的呈片剂形式的吲哚布芬药物组合物具有如本发明上下文所述优异技术效果。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下各种实例压制的片剂，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制。并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在5～6kg的常规硬度范围内。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料5万单位制剂即片的量制备，每片含活性成分为200mg；下面列明处方时如未另外说明是以每片量标示的。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，所用的原料药吲哚布芬是同一批物料并且符合质量标准WS1-(X-069)-2006Z，博华制药供，H20051091。在本发明中有必要时使用市售吲哚布芬片(H20051083，其在本发明中可简称为市售片)进行相关性质比较。下文用到乳糖时如未另外说明均是指一水合乳糖。下文压制片剂时如未另外说明，均是压制成每片含有活性成分200mg的片重。下文制备片剂时，如未特别说明，固体物料的混合、制湿颗粒、干燥等工序均在FL型沸腾制粒干燥机(宇通)内进行，例如实施例1中步骤(1)至步骤(3)均在同一台沸腾制粒干燥机内进行。
检测方法例1：测定片剂在酸性介质(0.1mol/L盐酸溶液)中的溶出度
取片剂供试品，照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”节之第二法(桨法)规范，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取滤液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介质稀释至刻度，摇匀，照中国药典2015年版四部“0401紫外-可见分光光度法”规范，在279nm的波长处测定吸收度；另精密称取吲哚布芬对照品适量，用上述溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度；计算每片的溶出量占每片中活性成分标示量的百分数(即为通常人们所讲的溶出度(％))。经测定，本文实施例1至实施例8所得全部片剂在酸性介质中45分钟时的溶出度均在46～57％范围内，各片剂之间并无明显差异；本文实施例11至实施例18所得全部片剂以及市售片在酸性介质中45分钟时的溶出度均小于15％，均在8～13％范围内，各片剂之间并无明显差异。
检测方法例2：测定片剂在中性介质(pH值7.6的磷酸盐缓冲液)中的溶出度
取片剂供试品，照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”节之第二法(桨法)规范，以pH值7.6的磷酸盐缓冲液(其制法为：取磷酸二氢钾27.22g，加水使溶解成1000ml，取50ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液42.4ml，再加水稀释至200ml，即得；其中磷酸二氢钾浓度为0.05mol/L)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取滤液3ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介质稀释至刻度，摇匀，照中国药典2015年版四部“0401紫外-可见分光光度法”规范，在279nm的波长处测定吸收度；另精密称取吲哚布芬对照品适量，用上述溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含12μg的溶液，同法测定吸收度；计算每片的溶出量占每片中活性成分标示量的百分数(即为通常人们所讲的溶出度(％))。经测定，本文实施例1至实施例8所得全部片剂、本文实施例11至实施例18所得全部片剂以及市售片在中性介质中30分钟时的溶出度均在84～92％范围内，各片剂之间并无明显差异，例如实施例1片剂的溶出度为88.6％。
检测方法例3：测定片剂中的活性成分含量
照中国药典2015年版四部“0512高效液相色谱法”节之规范进行；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-三乙胺(65：35：0.5)(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相；检测波长为228nm，理论板数按吲哚布芬峰计算应不低于2000；
测定法：取供试品吲哚布芬片剂(亦可用于吲哚布芬片剂制备过程中的制剂中间体、原料药等物料的含量测定)20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于吲哚布芬50mg)，置50ml量瓶中，加甲醇使吲哚布芬溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取吲哚布芬对照品适量，精密称定，加甲醇溶解后用流动相定量稀释制成每1ml中含200μg的溶液，同法操作，按外标法以峰面积计算即得。经测定，本文实施例1至实施例8所得全部片剂、本文实施例11至实施例18所得全部片剂以及市售片中活性成分的含量均在标示量的98～102％范围内，各片剂之间并无明显差异，例如实施例1片剂中活性成分的含量为标示量的100.3％。
检测方法例4：测定片剂中的有关物质
照中国药典2015年版四部“0512高效液相色谱法”节之规范进行；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-三乙胺(65：35：0.5)(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相；检测波长为228nm，理论板数按吲哚布芬峰计算应不低于2000；
测定法：取供试品吲哚布芬片剂(亦可用于吲哚布芬片剂制备过程中的制剂中间体、原料药等物料中的有关物质量)适量，加甲醇溶解后用流动相稀释制成每1ml中含吲哚布芬0.5mg的溶液，过滤，取滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中含吲哚布芬5μg的溶液，作为对照溶液；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积或者其总和与对照溶液色谱图主峰比较算得各杂质或总杂质(相对于吲哚布芬)的含量(％)。经测定，本文实施例1至实施例8所得全部片剂、本文实施例11至实施例18所得全部片剂以及市售片中最大单一杂质含量均小于0.1％，总杂质含量均小于0.5％，各片剂之间并无明显差异。
补充试验：使原料药混悬于5％双氧水溶液中静置48小时，接着滤出沉淀物，照上述有关物质方法项下进行测定，结果显示与原料药相比，在相对于吲哚布芬的相对保留时间1.86处出现一个明显新增的杂质峰，此杂质峰为吲哚布芬的氧化杂质。对本文实施例1至实施例8所得全部片剂、本文实施例11至实施例18所得全部片剂以及市售片进行测定，显示它们的氧化杂质均在0.006～0.009％范围内，显示它们中的氧化杂质均非常低。使实施例1至实施例8所得全部片剂、本文实施例11至实施例18所得全部片剂以及市售片置于40°条件下放置6月，测定0月和6月时各片剂中氧化杂质的含量，对于同一批片剂，计算片剂经此高温处置后该杂质的增加百分数，其算法为6月杂质含量减去0月杂质含量所得差值除以0月杂质含量再乘以100％所得百分数，结果显示实施例1～6所得全部片剂杂质增加百分数均在106～143％范围内，实施例8以及实施例11-18所得全片剂杂质增加百分数均在114～176％范围内，而实施例7所得全部片剂杂质增加百分数均在18～26％范围内，此结果表明，在本发明片剂中适当添加无机盐稀释剂有助于提高片剂的化学稳定性特别是以氧化杂质表征的化学稳定性。
实施例1：制备吲哚布芬片
处方：
吲哚布芬200mg、
乳糖40mg、
微晶纤维素25mg、
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)10mg、
聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)5mg、
微粉硅胶(助流剂)2mg、
硬脂酸镁(润滑剂)2mg。
制法：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理(喷入占粉末物料重量10w/w％的水且密封静置18小时)；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、占总量40％的崩解剂混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液(用水配制成4w/v％浓度)，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥(至水分低于3％)，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
实施例2：制备吲哚布芬片
处方：
吲哚布芬200mg、
乳糖30mg、
微晶纤维素40mg、
交联聚维酮(崩解剂)5mg、
聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)8mg、
微粉硅胶(助流剂)1mg、
硬脂酸镁(润滑剂)5mg。
制法：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理(喷入占粉末物料重量9w/w％的水且密封静置16小时)；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、占总量60％的崩解剂混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液(用40％乙醇溶液配制成5w/v％浓度)，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥(至水分低于3％)，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
实施例3：制备吲哚布芬片
处方：
吲哚布芬200mg、
乳糖(无水乳糖)50mg、
微晶纤维素15mg、
淀粉羟基乙酸钠(崩解剂)15mg、
羟丙甲基纤维素(粘合剂)3mg、
滑石粉(助流剂)5mg、
硬脂酸(润滑剂)1mg。
制法：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理(喷入占粉末物料重量8w/w％的水且密封静置20小时)；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、占总量50％的崩解剂混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液(用70％乙醇溶液配制成3w/v％浓度)，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥(至水分低于2.5％)，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂(一半物料压制成每片含有活性成分100mg，另一半物料压制成每片含有活性成分200mg)，即得。各项检测，特别是接触角、酸中溶出度、中性介质中的溶出度测定时，两种规格片剂未见差异。
实施例4：制备吲哚布芬片
处方：
吲哚布芬200mg、
乳糖35mg、
微晶纤维素35mg、
低取代羟丙基纤维素(崩解剂)8mg、
PEG2000(粘合剂)6mg、
滑石粉(助流剂)1mg、
硬脂酸钙(润滑剂)3mg。
制法：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理(喷入占粉末物料重量12w/w％的水且密封静置15小时)；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液(用50％乙醇溶液配制成4w/v％浓度)，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥(至水分低于3％)，加入崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
实施例5：制备吲哚布芬片
处方：
吲哚布芬200mg、
乳糖45mg、
微晶纤维素15mg、
羧甲基淀粉钠(崩解剂)12mg、
羟丙甲基纤维素(粘合剂)4mg、
微粉硅胶(助流剂)3mg、
硬脂酸锌(润滑剂)1mg。
制法：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理(喷入占粉末物料重量10w/w％的水且密封静置18小时)；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、占总量50％的崩解剂混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液(用水配制成3w/v％浓度)，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥(至水分低于2％)，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
实施例6：制备吲哚布芬片
分别参照实施例1、4、5，不同的仅是在步骤(2)中与纤维素类稀释剂一起还分别添加玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉各20mg、10mg、30mg，得到三批片剂。
实施例7：制备吲哚布芬片
分别参照实施例1、4、5，不同的仅是在步骤(2)中与纤维素类稀释剂一起还分别添加磷酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、各15mg、10mg、20mg，得到三批片剂。
实施例8：制备吲哚布芬片
照CN106397298A实施例1即[0096]至[0098]中的方法制得吲哚布芬晶型A，另照其中实施例12即[0129]至[0131]中的方法制得吲哚布芬晶型B。分别照本发明实施例1的配方和制法，不同的仅以该晶型A或晶型B为原料药，得到两批片剂。
实施例11：制备吲哚布芬片
分别参照实施例1、2、3，不同的仅是在步骤(1)中(1)使吲哚布芬与纤维素类稀释剂(而不是糖类稀释剂)混合后一起进行预处理，并且在(2)使步骤(2)中使所得预处理混合物与糖类稀释剂(而不是纤维素类稀释剂)混合，得到三批片剂。
实施例12：制备吲哚布芬片
分别参照实施例1、4、5，不同的仅是将其中的乳糖替分别换为等量的甘露醇、蔗糖、山梨醇，得到三批片剂。
实施例13：制备吲哚布芬片
分别参照实施例1、2、3，不同的仅是在步骤(2)中将纤维素类稀释剂分别用等量的玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉替换，得到三批片剂。
实施例14：制备吲哚布芬片
分别参照实施例1、4、5，不同的仅是在步骤(1)中预处理时喷水形成润湿的颗粒后未进行气体置换的密封静置而是直接进行步骤(2)与其它物料混合，得到三批片剂。
实施例15：制备吲哚布芬片
分别参照实施例1、2、3，不同的仅是在步骤(1)中预处理时未喷水而是直接进行气体置换的密封静置，得到三批片剂。
实施例16：制备吲哚布芬片
处方分别照实施例1、2、3，不同的是照如下方法制备片剂：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂分别粉碎成可通过120目的粉末，其余固体物料预先分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使吲哚布芬与糖类稀释剂、纤维素类稀释剂、和崩解剂混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
实施例17：制备吲哚布芬片
取吲哚布芬200g，加入淀粉30g、乳糖15g，混合均匀后，用75％乙醇溶液制软材，用20目筛制粒，60℃干燥，干燥后用20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠3.5g、硬脂酸镁1.5g混合均匀后，采用9号冲头模具，调节片重在0.25g/片，压片，制得片剂(#072E3)。
实施例18：制备吲哚布芬片
按每1000片的投料比例计，将200g吲哚布芬晶型A、淀粉120g、微晶纤维素20g、羧甲基淀粉钠28g、聚乙烯吡咯烷酮24g加入流化床中，启动流化床，进行预混，将进风温度控制在60摄氏度，进行预热，运行约5分钟，开始喷液进行制粒，调整喷液速度和进负风量，保证流化状态，取样观察流化床中的颗粒大小，颗粒大小在30-80目之间停止喷雾，继续干燥，直到水分降至5％以下，完成一步制粒。将制好的干燥粒整粒，与滑石粉2g、硬脂酸镁6g混合，压制成片，即得(#298E16)。
按每100片的投料比例计，将20g吲哚布芬晶型B、预胶化淀粉6g、一水乳糖2.5g、交联聚维酮2.5g、羟丙甲纤维素1.4g加入流化床中，启动流化床，进行预混，将进风温度控制在60摄氏度，进行预热，运行约5分钟，开始喷液进行制粒，调整喷液速度和进负风量，保证流化状态，取样观察流化床中的颗粒大小，颗粒大小在30-80目之间停止喷雾，继续干燥，直到水分降至5％以下，完成一步制粒。将制好的干燥粒整粒，与滑石粉0.2g、硬脂酸镁0.4g混合，压制成片，即得(#298E17)。
将实施例1-8所得全部片剂照国家药品标准WS1-(X-072)-2006Z测定，结果显示这些片剂均符合该标准规定的要求。
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.对吲哚布芬药物组合物进行质量控制的方法，所述吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂30～50重量份、纤维素类稀释剂15～40重量份、崩解剂5～15重量份、粘合剂3～8重量份、助流剂1～5重量份、润滑剂1～5重量份，该质量控制方法包括照如下方法测定所述吲哚布芬药物组合物的溶出度：
取吲哚布芬药物组合物供试品，照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”节之第二法(桨法)规范，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取滤液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介质稀释至刻度，摇匀，照中国药典2015年版四部“0401紫外-可见分光光度法”规范，在279nm的波长处测定吸收度；另精密称取吲哚布芬对照品适量，用上述溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度；计算每片的溶出量占每片中活性成分标示量的百分数。
2.根据权利要求1的方法，其中：
所述吲哚布芬药物组合物呈片剂形式；
所述吲哚布芬药物组合物片剂照该方法测定溶出度时，其溶出量大于标示量的40％；
所述吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂35～45重量份、纤维素类稀释剂15～35重量份、崩解剂8～12重量份、粘合剂4～6重量份、助流剂1～3重量份、润滑剂1～3重量份；
所述糖类稀释剂选自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其组合；
所述纤维素类稀释剂选自：乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、及其组合；
所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合；
所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、及其组合；
所述助流剂选自：滑石粉、无水胶体二氧化硅、微粉硅胶、及其组合；
所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、及其组合；
所述吲哚布芬药物组合物中还任选的包括淀粉类稀释剂，例如其选自淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等)、预胶化淀粉、可压性淀粉；和/或
所述吲哚布芬药物组合物每片的片剂中包括吲哚布芬的量为50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
3.吲哚布芬药物组合物，其包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂30～50重量份、纤维素类稀释剂15～40重量份、崩解剂5～15重量份、粘合剂3～8重量份、助流剂1～5重量份、润滑剂1～5重量份。
4.根据权利要求3的吲哚布芬药物组合物，其包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂35～45重量份、纤维素类稀释剂15～35重量份、崩解剂8～12重量份、粘合剂4～6重量份、助流剂1～3重量份、润滑剂1～3重量份。
5.根据权利要求3的吲哚布芬药物组合物，其中：
所述吲哚布芬药物组合物呈片剂形式；
所述糖类稀释剂选自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其组合；
所述纤维素类稀释剂选自：乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、及其组合；
所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合；
所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、及其组合；
所述粘合剂是通过将其用溶剂配制成溶液的方式添加到所述药物组合物中的；
所述助流剂选自：滑石粉、无水胶体二氧化硅、微粉硅胶、及其组合；
所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、及其组合；
其中还任选的包括淀粉类稀释剂，例如其选自淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等)、预胶化淀粉、可压性淀粉等；例如，以每200重量份吲哚布芬计，该淀粉类稀释剂的量可以是0～50重量份，例如10～50重量份，例如10～30重量份，例如20重量份；
其中还任选的包括无机盐类稀释剂，例如其选自磷酸钙、磷酸氢钙等；例如，以每200重量份吲哚布芬计，该无机盐类稀释剂的量可以是0～40重量份，例如5～30重量份，例如10～20重量份；
其每片的片剂中包括吲哚布芬的量为50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
6.根据权利要求3的吲哚布芬药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、任选的淀粉类稀释剂、任选的部分崩解剂混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
7.根据权利要求3的吲哚布芬药物组合物，其中：
该片剂具有20～45°的接触角，特别是具有25～35°的接触角；
该片剂照如下方法测定溶出度时，其溶出量大于标示量的40％(例如大于45％，例如大于50％)：取片剂供试品，照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”节之第二法(桨法)规范，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取滤液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介质稀释至刻度，摇匀，照中国药典2015年版四部“0401紫外-可见分光光度法”规范，在279nm的波长处测定吸收度；另精密称取吲哚布芬对照品适量，用上述溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度；计算每片的溶出量占每片中活性成分标示量的百分数。
8.制备吲哚布芬药物组合物的方法，所述吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂30～50重量份、纤维素类稀释剂15～40重量份、崩解剂5～15重量份、粘合剂3～8重量份、助流剂1～5重量份、润滑剂1～5重量份；该方法包括如下步骤：
(1)使吲哚布芬与糖类稀释剂混合后一起进行预处理；其余固体物料分别粉碎成可通过80目的粉末；
(2)使步骤(1)所得预处理混合物与纤维素类稀释剂、任选的淀粉类稀释剂、任选的部分崩解剂混合均匀；
(3)向步骤(2)所得混合物料中添加预先用溶剂配制成溶液形式的粘合剂溶液，对所述混合物料进行制湿颗粒，制粒完毕后使湿颗粒干燥，加入余量崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀，得终混颗粒；
(4)测定终混颗粒中活性成分的含量以确定片重，在压片机上将终混颗粒压制成片剂，即得。
9.根据权利要求8的方法，其中：
所述吲哚布芬药物组合物包括：吲哚布芬200重量份、糖类稀释剂35～45重量份、纤维素类稀释剂15～35重量份、崩解剂8～12重量份、粘合剂4～6重量份、助流剂1～3重量份、润滑剂1～3重量份；
所述糖类稀释剂选自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其组合；
纤维素类稀释剂选自：乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、及其组合；
所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、及其组合；
所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、及其组合；所述粘合剂是通过将其用溶剂配制成溶液的方式添加到所述药物组合物中的；
所述助流剂选自：滑石粉、无水胶体二氧化硅、微粉硅胶、及其组合；
所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、及其组合；
所述吲哚布芬药物组合物中还任选的包括淀粉类稀释剂和/或无机盐类稀释剂；和/或
所述吲哚布芬药物组合物每片的片剂中包括吲哚布芬的量为50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
10.吲哚布芬药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍、静脉血栓形成和糖尿病、体外循环手术时预防血栓形成；所述吲哚布芬药物组合物如权利要求3-7任一项所述。
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Assignee: HUADONG MEDICINE Co.,Ltd.

Assignor: HANGZHOU ZHONGMEIHUADONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Contract record no.: X2021330000109

Denomination of invention: Indobufen pharmaceutical composition and its quality control method

Granted publication date: 20200508

License type: Common License

Record date: 20210820