CN107001260A - 3‑氧基‑3‑(芳氨基)丙酸酯、其制备方法、以及其在制备吡咯烷酮中的用途 - Google Patents

3‑氧基‑3‑(芳氨基)丙酸酯、其制备方法、以及其在制备吡咯烷酮中的用途 Download PDF

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Abstract

披露了式I的化合物，包括其所有的立体异构体和盐，其中Q1、Q2和R是如本披露所定义的。还披露了一种用于制备式I的化合物的方法，该方法包括使式II的化合物与式III的化合物任选地在催化剂或碱的存在下接触以形成式I的化合物。还披露了一种用于制备式IV的化合物的方法，该方法包括在还原剂的存在下还原性地环化式I的化合物。

Description

3-氧基-3-(芳氨基)丙酸酯、其制备方法、以及其在制备吡咯 烷酮中的用途
发明背景
本发明涉及某些3-氧基-3-(芳氨基)丙酸酯、其盐和组合物、其制备方法以及其在制备用作除草剂的某些吡咯烷酮中的用途。
发明内容
本发明针对一种式I的化合物及其盐
其中
Q1是苯环或萘环体系，每个环或环体系任选地被高达5个独立地选自R1的取代基取代；或是5-至6-元完全不饱和的杂环或8-至10-元杂芳族双环体系，每个环或环体系含有选自碳原子和1至4个杂原子的环成员，这些杂原子独立地选自高达2个O、高达2个S和高达4个N原子，其中高达3个碳环成员独立地选自C(＝O)和C(＝S)，并且这些硫原子环成员独立地选自S(＝O)u(＝NR2)v，每个环或环体系任选被高达5个独立地选自R1的取代基在碳原子环成员上取代和选自R3的取代基在氮原子环成员上取代；
Q2是苯环或萘环体系，每个环或环体系任选地被高达5个独立地选自R4的取代基取代；或是5-至6-元完全不饱和的杂环或8-至10-元杂芳族双环体系，每个环或环体系含有选自碳原子和1至4个杂原子的环成员，这些杂原子独立地选自高达2个O、高达2个S和高达4个N原子，其中高达3个碳环成员独立地选自C(＝O)和C(＝S)，并且这些硫原子环成员独立地选自S(＝O)u(＝NR2)v，每个环或环体系任选被高达5个独立地选自R4的取代基在碳原子环成员上取代和选自R5的取代基在氮原子环成员上取代；
R是C1-C8烷基或苯基；
每个R1和R4独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硝基烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代烷氧基烷氧基、C2-C8硝基烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10卤代环烷基烷基、C5-C12烷基环烷基烷基、C5-C12环烷基烯基、C5-C12环烷基炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C6-C12环烷基环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8卤代环烯基、C2-C8烷氧基烷基、C2-C8卤代烷氧基烷基、C4-C10环烷氧基烷基、C3-C10烷氧基烷氧基烷基、C2-C8烷硫基烷基、C2-C8烷基亚磺酰基烷基、C2-C8烷基磺酰基烷基、C2-C8烷基氨基烷基、C2-C8卤代烷基氨基烷基、C4-C10环烷基氨基烷基、C3-C10二烷基氨基烷基、-CHO、C2-C8烷基羰基、C2-C8卤代烷基羰基、C4-C10环烷基羰基、-C(＝O)OH、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8卤代烷氧基羰基、C4-C10环烷氧基羰基、C5-C12环烷基烷氧基羰基、-C(＝O)NH2、C2-C8烷基氨基羰基、C4-C10环烷基氨基羰基、C3-C10二烷基氨基羰基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、C2-C8烯氧基、C2-C8卤代烯氧基、C3-C8炔氧基、C3-C8卤代炔氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C4-C10环烷基烷氧基、C3-C10烷基羰基烷氧基、C2-C8烷基羰基氧基、C2-C8卤代烷基羰基氧基、C4-C10环烷基羰基氧基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、C3-C8环烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8卤代烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8卤代烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、甲酰氨基、C2-C8烷基羰基氨基、C2-C8卤代烷基羰基氨基、C2-C8烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基、-SF5、-SCN、C3-C12三烷基甲硅烷基、C4-C12三烷基甲硅烷基烷基或C4-C12三烷基甲硅烷基烷氧基；
每个R2独立地是H、氰基、C2-C3烷基羰基或C2-C3卤代烷基羰基；
每个R3和R5独立地是氰基、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C2-C3烷氧基烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烷基羰基、C2-C3烷氧基羰基、C2-C3烷基氨基烷基、C3-C4二烷基氨基烷基或C2-C3卤代烷基；并且
在S(＝O)u(＝NR2)v的每个例子中，每个u和v独立地是0、1或2，前提是u和v之和是0、1或2。
本发明还涉及一种用于制备式I的化合物的方法，该方法包括使式II的化合物
与式III的化合物
任选地在催化剂或碱的存在下接触以形成式I的化合物。
本发明进一步涉及一种用于制备式IV的化合物的方法
该方法包括在还原剂的存在下还原性地环化式I的化合物。
发明详述
如在此所用，术语“包含”、“包含着”、“包括”、“包括着”、“具有”、“具有着”、“含有”、“含有着”、“特征在于”或其任何其他变型旨在覆盖非排他性的包括，以任何明确指明的限定为条件。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺、方法、制品、或设备不必仅限于那些元素，而是可以包括其他未明确列出的元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备固有的元素。
连接短语“由...组成”排除任何未指出的元素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此类短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由...组成”出现在权利要求的主体的子句中，而非紧接前序时，其仅限制在该子句中提到的元素；其他元素不作为整体从权利要求中被排除。
连接短语“基本上由...组成”用于限定除了字面披露的那些以外还包括材料、步骤、特征、组分、或元素的组合物、方法、或设备，前提是这些额外的材料、步骤、特征、组分、或元素不会实质影响请求保护的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由...组成”居于“包含”和“由...组成”中间。
当申请人已经用开放式术语如“包含着”定义了本发明或其一部分时，则应易于理解(除非另外指明)，说明书应被解释为还使用术语“基本上由...组成”或“由...组成”描述本发明。
此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，条件A或B满足下列任一项：A是真(或存在)和B是假(或不存在)，A是假(或不存在)和B是真(或存在)，和A和B二者都是真(或存在)。
同样，在本发明的元素或组分前的不定冠词“一个/一种(a/an)”关于元素或组分的例子(即，出现)的数目旨在是非限制性的。因此，“一个/一种”应理解为包括一个/一种或至少一个/一种，并且元素或组分的单数词语形式还包括复数，除非该数值明显意指单数。
在以上详述中，术语“烷基”，单独使用或在复合词如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用，包括直-链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、或不同的丁基、戊基、或己基异构体。“烯基”包括直-链或支链的烯烃，诸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括聚烯，诸如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。“炔基”包括直-链或支链的炔烃，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可包括由多个三键构成的部分，诸如2,5-己二炔基。
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷氧基烷基”表示烷基上的烷氧基取代。“烷氧基烷基”的实例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。“烷氧基烷氧基”表示烷氧基上的烷氧基取代。“烯氧基”包括直-链或支链的烯氧基部分。“烯氧基”的实例包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直-链或支链的炔氧基部分。“炔氧基”的实例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷硫基”包括支链或直-链的烷硫基部分，诸如甲硫基、乙硫基、以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体。“烷基亚磺酰基”的实例包括CH3S(O)-、CH3CH2S(O)-、CH3CH2CH2S(O)-、(CH3)2CHS(O)-以及不同的丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(O)2-、CH3CH2S(O)2-、CH3CH2CH2S(O)2-、(CH3)2CHS(O)2-、以及不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。“烷硫基烷基”表示烷基上的烷硫基取代。“烷硫基烷基”的实例包括CH3SCH2、CH3SCH2CH2、CH3CH2SCH2、CH3CH2CH2CH2SCH2和CH3CH2SCH2CH2。“烷基氨基”、“烷基氨基烷基”等类似于上述实例进行定义。
“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“烷基环烷基”表示环烷基部分上的烷基取代，并且包括例如乙基环丙基、异丙基环丁基、3-甲基环戊基和4-甲基环己基。术语“环烷基烷基”表示烷基部分上的环烷基取代。“环烷基烷基”的实例包括环丙基甲基、环戊基乙基、以及其他键合到直-链或支链烷基上的环烷基部分。术语“环烷氧基”表示通过氧原子连接的环烷基，诸如环戊氧基和环己氧基。“环烷基烷氧基”表示通过附接至烷基链的氧原子连接的环烷基烷基。“环烷基烷氧基”的实例包括环丙基甲氧基、环戊基乙氧基、以及其他键合到直-链或支链烷氧基的环烷基部分。
术语“卤素”，单独地或在复合词如“卤代烷基”中，或者当在描述如“被卤素取代的烷基”中使用时，包括氟、氯、溴或碘。此外，当在复合词如“卤代烷基”中使用时，或者当在描述如“被卤素取代的烷基”中使用时，所述烷基可以是被卤素原子(其可以是相同的或不同的)部分地或完全地取代的。“卤代烷基”或“被卤素取代的烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤代环烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”等类似于术语“卤代烷基”定义。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-。“卤代烷硫基”的实例包括CCl3S-、CF3S-、CCl3CH2S-和ClCH2CH2CH2S-。“卤代烷基亚磺酰基”的实例包括CF3S(O)-、CCl3S(O)-、CF3CH2S(O)-和CF3CF2S(O)-。“卤代烷基磺酰基”的实例包括CF3S(O)2-、CCl3S(O)2-、CF3CH2S(O)2-和CF3CF2S(O)2-。“卤代烯基”的实例包括(Cl)2C＝CHCH2-和CF3CH2CH＝CHCH2-。“卤代炔基”的实例包括HC≡CCHCl-、CF3C≡C-、CCl3C≡C-和FCH2C≡CCH2-。“卤代烷氧基烷氧基”的实例包括CF3OCH2O-、ClCH2CH2OCH2CH2O-、Cl3CCH2OCH2O-以及支链烷基衍生物。
“烷基羰基”表示键合到C(＝O)部分上的直-链或支链的烷基部分。“烷基羰基”的实例包括CH3C(＝O)-、CH3CH2CH2C(＝O)-和(CH3)2CHC(＝O)-。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)-、CH3CH2OC(＝O)-、CH3CH2CH2OC(＝O)-、(CH3)2CHOC(＝O)-和不同的丁氧基-或戊氧基羰基异构体。
在取代基中的碳原子的总数用“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是从1至12的数。例如，C1-C4烷基磺酰基表示甲基磺酰基至丁基磺酰基；C2烷氧基烷基表示CH3OCH2-；C3烷氧基烷基表示例如CH3CH(OCH3)-、CH3OCH2CH2-或CH3CH2OCH2-；并且C4烷氧基烷基表示被包含总共四个碳原子的烷氧基取代的烷基的各种异构体，实例包括CH3CH2CH2OCH2-和CH3CH2OCH2CH2-。
当化合物被带有下标(其表示所述取代基的数目可超过1)的取代基取代时，所述取代基(当它们超过1时)独立地选自所定义的取代基的组，例如，([R1)n]，n是0、1、2、3、4或5)。当基团包含可为氢的取代基，例如Q1时，则当该取代基为氢时，公认这等同于所述基团是未取代的。当可变基团显示为任选地附接至一个位置时，例如R1，则氢可能在该位置处，即使该可变基团的定义中并未进行叙述。当基团上的一个或多个位置据说是“没有取代的”或“未取代的”时，则附接氢原子以占据任何自由价。
关于原子的环的表述“完全饱和的”意指在环的原子之间的键全是单键。关于环的表述“完全不饱和的”意指在环中的原子之间的键根据价键理论是单键或双键，并且此外该环中的原子之间的键包括尽可能多的双键，但没有累积双键(即没有C＝C＝C，N＝C＝C等)。关于环的术语“部分不饱和的”表示包含至少一个环成员通过双键键合到邻近环成员的环，并且该环在概念上潜在地(即，以其完全不饱和的对应形式)通过邻近环成员容纳大于(即以其部分不饱和形式)存在的双键数目的若干非累积双键。当完全不饱和环满足休克尔规则(Hückel’s rule)时，则其也可以描述为芳香族的。
除非另外指明，作为式I的组分的“环”或“环体系”(例如，取代基Q1)是碳环或杂环的。术语“环体系”表示两个或更多个稠环。术语“二环环体系”表示由两个稠环组成的环体系，其中除非另外指明，这两个环中的任一个可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“杂芳香族二环环体系”表示其中至少一个环原子不是碳的二环环体系。术语“环成员”是指形成环或环体系的骨架的原子或其他部分(例如，C(＝O)、C(＝S)、S(O)或S(O)2)。
术语“碳环”表示其中形成环骨架的原子仅选自碳的环或环体系。除非另外指明，碳环可以是饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环。当完全不饱和的碳环满足休克尔规则时，则所述环还被称为“芳环”。
术语“杂环”表示其中至少一个形成环骨架的原子不是碳(例如，氮、氧或硫)的环或环体系。通常，杂环包含不超过4个氮、不超过2个氧和不超过2个硫。除非另外指明，杂环可以是饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环。当完全不饱和的杂环满足休克尔规则时，则所述环还被称为“杂芳族环”或“芳族杂环”。除非另外指明，杂环和环体系可通过任何可用的碳或氮经由替换在所述碳或氮上的氢来附接。
“芳族的”表示每个环原子基本上在相同的平面上且具有垂直于该环平面的p-轨道，且(4n+2)个π电子(其中n是正整数)与该环相关联以符合休克尔规则。
与杂环有关的术语“任选地取代的”是指这样的基团，其为未取代的或具有至少一个不消除由未取代的类似物所拥有的生物活性的非氢取代基。如在此所用，除非另外指明，将应用下列定义。术语“任选地取代的”与短语“取代或未取代的”或与术语“(未)取代的”可互换使用。除非另外指明，任选地取代的基团可在基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且每个取代彼此独立。
当Q1和Q2是5-或6-元含氮杂环时，除非另有说明，其可通过任何可用的碳或氮环原子附接至式I的其余部分。如上所指出，Q1或Q2可以是(尤其)任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基选自如在发明内容中所定义的取代基的组中。任选地被一至五个取代基取代的苯基的实例是如在示例1中的U-1所示的环，其中，例如，Rv是如在发明内容中对于Q1所定义的R1，或Rv是如在发明内容中对于Q2所定义的R4，且r是整数(从0到5)。
如上所指出，Q1和Q2可以是(尤其)5-或6-元完全不饱和杂环，任选地被一个或多个选自如在发明内容中所定义的取代基的组中的取代基取代。任选地被一个或多个取代基取代的5-或6-元完全不饱和杂环的实例包括示例1中所示的环U-2至U-61，其中Rv是如在发明内容中对于Q1所定义的任何取代基(即R1或R3)或对于Q2所定义的任何取代基(即R4或R5)，并且r为从0至4的整数，受限于每个U基团上的可用位置的数目。由于U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、U-40、U-41、U-42和U-43仅有一个可用位置，所以对于这些U基团，r限于整数0或1，并且r是0意指该U基团是未取代的，并且氢存在于由(Rv)r所指示的位置处。
示例1
如上所指出，Q1和Q2可以是(尤其)8-至10-元杂芳香族双环体系，任选地被一或多个选自如在发明内容中对于Q1和Q2所定义的取代基的组中的取代基取代。任选地被一个或多个取代基取代的8-至10-元杂芳香族双环体系的实例包括示例2中所示的环U-62至U-100，其中Rv是如在发明内容中对于Q1或Q2所定义的任何取代基，并且r通常是从0至4的整数。
示例2
虽然在结构U-1至U-100中示出Rv基团，但是应注意到，因为它们是任选的取代基，所以它们不必须存在。应注意到，当Rv为H时，当附接到原子上时，这如同所述原子为未取代的一样。需要取代以填充其化合价的氮原子被H或Rv取代。应注意到，当(Rv)r与U基团之间的附接点示出为浮动时，(Rv)r可附接到U基团的任何可用的碳原子或氮原子。应注意到，当U基团上的附接点示出为浮动时，U基团可通过U基团的任何可用的碳或氮经由替换氢原子而附接到式I的其余部分。应注意到，一些U基团仅能被少于4个Rv基团取代(例如U-2至U-5、U-7至U-48、以及U-52至U-61)。
本领域中已知多种合成方法能够制备芳族和非芳族的杂环和环体系；对于广泛的评论，参见八卷集的综合杂环化学(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，A.R.Katritzky和C.W.Rees主编，培格曼出版社(Pergamon Press)，牛津(Oxford)，1984和十二卷集的综合杂环化学II，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriven主编，培格曼出版社，牛津，1996。
本发明的化合物可作为一种或多种立体异构体存在。多种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。立体异构体为构成相同但它们的原子在空间中的排列不同的异构体，并且包括对映异构体、非对映异构体、顺-反异构体(还称为几何异构体)和阻转异构体。阻转异构体起因于围绕单键的旋转受限制，其中旋转势垒足够高以允许同分异构物种的分离。本领域的技术人员将理解，一种立体异构体当相对于一种或多种其他立体异构体富集时，或当与一种或多种其他立体异构体分离时，可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外，熟练的技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明的化合物可作为立体异构体的混合物、单独的立体异构体、或作为光学活性形式存在。
例如，通常在反式构型中发现C(O)N(Q2)(R6)部分(键合到在吡咯烷酮环的3-位上的碳上)和Q1(键合到在吡咯烷酮环的4-位上的碳上)。这两个碳原子(即在3-和4-位各自具有式IV的吡咯烷酮环)都具有手性中心。两个最普遍的对映异构体对被描述为式IV'和式IV"，其中手性中心被鉴别(即作为3R，4S或3S，4R)。虽然本发明涉及所有的立体异构体，但用于生物可操作性的优选对映异构体对被鉴别为式IV'(即3R，4S构型)。对于立体异构现象的所有方面的综合讨论，参见Ernest L.Eliel和Samuel H.Wilen的有机化合物立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)，约翰威立父子出版社(John Wiley&Sons)，1994。
在此绘制的分子描述依照用于描绘立体化学的标准惯例。为了指明立体构型，从绘图平面伸出并且朝向观看者的键以实心楔形表示，其中该楔形的宽端连接至从绘图平面伸出朝向观看者的原子上。伸向绘图平面下方并且远离观察者的键由虚线楔形表示，其中该楔形的窄端连接到进一步远离观察者的原子上。等宽线表示相对于用实心或虚线楔形示出的键具有相对或中立方向的键；等宽线还可描述其中不旨在指明具体立体构型的分子或分子部分中的键。
本发明包括外消旋混合物，例如等量的式IV'和IV"的对映异构体。此外，本发明包括与式IV的对映异构体中的外消旋混合物相比富集的化合物。还包括式I(例如式IV'和IV")的化合物的基本上纯的对映异构体。
当对映异构体富集时，一种对映异构体以比另一种更大的量存在，并且富集程度可以通过表达为通过手性高效液相色谱法测定的两种对映异构体的相对面积％的对映异构比(ER)的表示定义。
优选地，本发明的组合物具有更具活性异构体的至少50％的ER；更优选至少75％的ER；还更优选至少90％的ER；并且最优选至少94％的ER。特别值得注意的是更具活性的异构体的对映纯实施例。
式IV的化合物可包含其他手性中心。例如，取代基和其他分子成分如R1、R3、R4和R5本身可以含有手性中心。本发明包括外消旋混合物以及在这些附加的手性中心处富集的和基本上纯的立体构型。
本发明的化合物由于围绕式I和IV中的酰胺键(例如，C(O)-N)的旋转受限，因此可作为一种或多种构象异构体存在。本发明包括构象异构体的混合物。此外，本发明包括相对于其他构象异构体富集在一种构象异构体中的化合物。
式I的化合物典型地以多于一种形式存在，并且因此式I包括它们所代表的化合物的所有结晶和非结晶形式。非结晶形式包括为固体的实施例诸如蜡和树胶，以及为液体的实施例诸如溶液和熔融物。晶体形式包括代表基本上单晶类型的实施例和代表多晶型物(即不同结晶类型)的混合物的实施例。术语“多晶型物”是指可以以不同晶型结晶的化合物的具体晶型，这些晶型在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。虽然多晶型物可具有相同的化学组成，但是它们也可以在组成上由于共结晶水或其他分子的存在或不存在而不同，该共结晶水或其他分子可弱结合或强结合在晶格内。多晶型物可以在此类化学、物理、和生物特性方面不同，诸如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解速率和生物利用度。本领域的技术人员将理解，相对于式I的相同化合物的另一种多晶型物或多晶型物的混合物，式I的化合物的多晶型物可展现出有益效果(例如适合制备有用配制品，改善的生物性能)。式I的化合物的具体多晶型物的制备和分离可通过本领域技术人员已知的方法实现，包括例如采用所选溶剂和温度的结晶。对于多晶型现象的综合讨论，参见R.Hilfiker编辑的制药工业的多晶型现象(Polymorphism in the PharmaceuticalIndustry)，Wiley-VCH，魏因海姆(Weinheim)，2006。
本领域的技术人员将理解，不是所有的含氮杂环都可以形成N-氧化物，因为氮需要可用的孤电子对以氧化成氧化物；本领域的技术人员将认出可形成N-氧化物的那些含氮杂环。本领域技术人员还将认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域的技术人员非常熟知的，包括使用过氧酸诸如过氧乙酸和间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物诸如叔-丁基氢过氧化物、过硼酸钠和二环氧乙烷诸如二甲基二环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。用于制备N-氧化物的这些方法已被广泛描述和综述于文献中，参见例如：T.L.Gilchrist，综合有机合成(Comprehensive OrganicSynthesis)，第7卷，第748-750页，S.V.Ley编辑，培格曼出版社；M.Tisler和B.Stanovnik，综合杂环化学(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，第3卷，第18-20页，A.J.Boulton和A.McKillop编辑，培格曼出版社；M.R.Grimmett和B.R.T.Keene，杂环化学进展(Advances in Heterocyclic Chemistry)，第43卷，第149-161页，A.R.Katritzky编辑，学术出版社(Academic Press)；M.Tisler和B.Stanovnik，杂环化学进展(Advances inHeterocyclic Chemistry)，第9卷，第285-291页，A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑，学术出版社；和G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，杂环化学进展，第22卷，第390-392页，A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑，学术出版社。
本领域的技术人员认识到，由于在环境中和在生理条件下化合物的盐与它们相应的非盐形式处于平衡，因此盐共享非盐形式的生物效用。因此，多种式I的化合物的盐可用于控制不期望的植被(即，是农业上适合的)。式I的化合物的盐包括与无机酸或有机酸的酸-加成盐，所述酸诸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。当式I的化合物包含酸性部分诸如羧酸或苯酚时，盐还包括与有机碱或无机碱形成的那些，所述碱诸如吡啶、三乙基胺或氨、或钠、钾、锂、钙、镁或钡的酰胺、氢化物、氢氧化物或碳酸盐。因此，本发明包括选自式I、其N-氧化物和农业上合适的盐的化合物。
如在发明内容中所述的本发明的实施例包括(其中如以下实施例中所用的式I包括其N-氧化物和盐)：
实施例A1.一种如在发明内容中所述的式I的化合物。
实施例A2.如实施例A1所述的化合物，其中Q1是任选地被高达5个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例A3.如实施例A2所述的化合物，其中Q1是被1至4个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例A4.如实施例A3所述的化合物，其中Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例A5.如实施例A1至A4中任一项所述的化合物，其中Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环。
实施例A6.如实施例A1至A4中任一项所述的化合物，其中Q1是具有在对(4-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环。
实施例A7.如实施例A1所述的化合物，其中Q1是5-至6-元完全不饱和杂环，任选地被高达5个独立地选自R1的取代基在碳原子环成员上取代和选自R3的取代基在氮原子环成员上取代。
实施例A8.如实施例A7所述的化合物，其中Q1是任选地被高达2个R1取代的吡啶环。
实施例A9.如实施例A8所述的化合物，其中Q1是在将Q1连接至该式I的化合物的其余部分的键的对位处被R1取代的3-吡啶环。
实施例A10.如实施例A7所述的化合物，其中Q1是任选地被高达2个R1取代的噻吩或呋喃环。
实施例A11.如实施例A1所述的化合物，其中Q1是任选地被R1和R3取代的8-至10-元杂芳族双环体系，式I的其余部分键合到所述双环体系的完全不饱和环上。
实施例A12.如实施例A1所述的化合物，其中Q2是任选地被高达5个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例A13.如实施例A12所述的化合物，其中Q2是被1至4个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例A14.如实施例A13所述的化合物，其中Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例A15.如实施例A12至A14中任一项所述的化合物，其中Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环。
实施例A16.如实施例A1所述的化合物，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的吡啶环。
实施例A17.如实施例A16所述的化合物，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的2-吡啶环或3-吡啶环。
实施例A18.如实施例A1所述的化合物，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的5元完全不饱和杂环。
实施例A19.如实施例A18所述的化合物，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的噁唑环。
实施例A20.如实施例A1至A19中任一项所述的化合物，其中R是C1-C4烷基。
实施例A21.如实施例A20所述的化合物，其中R是甲基或乙基。
实施例A22.如实施例A21所述的化合物，其中R是甲基。
实施例A23.如实施例A21所述的化合物，其中R是乙基。
实施例A24.如实施例A1至A23中任一项所述的化合物，其中R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硝基烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代烷氧基烷氧基、C2-C8硝基烯基、C2-C8炔基或C2-C8卤代炔基。
实施例A25.如实施例A24所述的化合物，其中R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基。
实施例A26.如实施例A25所述的化合物，其中R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例A27.如实施例A26所述的化合物，其中R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例A28.如实施例A27所述的化合物，其中R1独立地是F或CF3。
实施例A29.如实施例A28所述的化合物，其中R1是CF3。
实施例A30.如实施例A28所述的化合物，其中R1是F。
实施例A31.如实施例A1至A30中任一项所述的化合物，其中R3独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基或C1-C3烷氧基。
实施例A32.如实施例A31所述的化合物，其中R3独立地是C1-C3烷基。
实施例A33.如实施例A1至A32中任一项所述的化合物，其中R4独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硝基烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代烷氧基烷氧基、C2-C8硝基烯基、C2-C8炔基或C2-C8卤代炔基。
实施例A34.如实施例A33所述的化合物，其中R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例A35.如实施例A34所述的化合物，其中R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例A36.如实施例A35所述的化合物，其中R4独立地是F或CF3。
实施例A37.如实施例A36所述的化合物，其中R4是F。
实施例A38.如实施例A36所述的化合物，其中R4是CF3。
实施例A39.如实施例A1至A38中任一项所述的化合物，其中将Q1连接到式I的其余部分的碳中心的立体化学为S。
实施例A40.如实施例A1至A38中任一项所述的化合物，其中将Q1连接到式I的其余部分的碳中心的立体化学为R。
实施例B1.一种用于制备如发明内容中所述的式I的化合物的方法。
实施例B2.如实施例B1所述的方法，其中Q1是任选地被高达5个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例B3.如实施例B2所述的方法，其中Q1是被1至4个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例B4.如实施例B3所述的方法，其中Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例B5.如实施例B1至B4中任一项所述的方法，其中Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环。
实施例B6.如实施例B1至B5中任一项所述的方法，其中Q1是具有在对(4-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环。
实施例B7.如实施例B1所述的方法，其中Q1是5-至6-元完全不饱和杂环，任选地被高达5个独立地选自R1的取代基在碳原子环成员上取代和选自R3的取代基在氮原子环成员上取代。
实施例B8.如实施例B7所述的方法，其中Q1是任选地被高达2个R1取代的吡啶环。
实施例B9.如实施例B8所述的方法，其中Q1是在将Q1连接至该式I的方法的其余部分的键的对位处被R1取代的3-吡啶环。
实施例B10.如实施例B7所述的方法，其中Q1是任选地被高达2个R1取代的噻吩或呋喃环。
实施例B11.如实施例B1所述的方法，其中Q1是任选地被R1和R3取代的8-至10-元杂芳族双环体系，式I的其余部分键合到所述双环体系的完全不饱和环上。
实施例B12.如实施例B1所述的方法，其中Q2是任选地被高达5个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例B13.如实施例B12所述的方法，其中Q2是被1至4个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例B14.如实施例B13所述的方法，其中Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例B15.如实施例B12至B14中任一项所述的方法，其中Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环。
实施例B16.如实施例B1所述的方法，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的吡啶环。
实施例B17.如实施例B16所述的方法，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的2-吡啶环或3-吡啶环。
实施例B18.如实施例B1所述的方法，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的5元完全不饱和杂环。
实施例B19.如实施例B18所述的方法，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的噁唑环。
实施例B20.如实施例B1至B19中任一项所述的方法，其中R是C1-C4烷基。
实施例B21.如实施例B20所述的方法，其中R是甲基或乙基。
实施例B22.如实施例B21所述的方法，其中R是甲基。
实施例B23.如实施例B21所述的方法，其中R是乙基。
实施例B24.如实施例B1至B23中任一项所述的方法，其中R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硝基烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代烷氧基烷氧基、C2-C8硝基烯基、C2-C8炔基或C2-C8卤代炔基。
实施例B25.如实施例B24所述的方法，其中R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基。
实施例B26.如实施例B25所述的方法，其中R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例B27.如实施例B26所述的方法，其中R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例B28.如实施例B27所述的方法，其中R1独立地是F或CF3。
实施例B29.如实施例B7至B28中任一项所述的方法，其中R3独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基或C1-C3烷氧基。
实施例B30.如实施例B29所述的方法，其中R3独立地是C1-C3烷基。
实施例B31.如实施例B1至B30中任一项所述的方法，其中R4独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硝基烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代烷氧基烷氧基、C2-C8硝基烯基、C2-C8炔基或C2-C8卤代炔基。
实施例B32.如实施例B31所述的方法，其中R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例B33.如实施例B32所述的方法，其中R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例B34.如实施例B33所述的方法，其中R4独立地是F或CF3。
实施例B35.如实施例B1至B34中任一项所述的方法，其中将Q1连接到式I的其余部分的碳中心的立体化学为S。
实施例B36.如实施例B1至B34中任一项所述的方法，其中将Q1连接到式I的其余部分的碳中心的立体化学为R。
实施例B37.如实施例B1至B36中任一项所述的方法，其中存在催化剂。
实施例B38.如实施例B37所述的方法，其中该催化剂是有机金属络合物。
实施例B39.如实施例B38所述的方法，其中该催化剂是镍络合物。
实施例B40.如实施例B39所述的方法，其中该镍络合物是手性的。
实施例B41.如实施例B40所述的方法，其中该镍络合物是具有邻位二胺配体的Ni(II)。
实施例B42.如实施例B41所述的方法，其中这些配体是N取代的环己烷-1,2-二胺或1,1'-二(四氢异喹啉)-二胺。
实施例B43.如实施例B42所述的方法，其中该镍络合物是Ni(II)双[(R,R)-N,N'-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物或Ni(II)双[(S,S)-N,N'-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物。
实施例B44.如实施例B1至B43中任一项所述的方法，其中存在碱。
实施例B45.如实施例B44所述的方法，其中该碱是有机碱。
实施例B46.如实施例B45所述的方法，其中该碱是三乙胺、吗啉或哌啶。
实施例C1.一种用于制备如发明内容中所述的式IV的化合物的方法。
实施例C2.如实施例C1所述的方法，其中Q1是任选地被高达5个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例C3.如实施例C2所述的方法，其中Q1是被1至4个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例C4.如实施例C3所述的方法，其中Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环。
实施例C5.如实施例C1至C4中任一项所述的方法，其中Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环。
实施例C6.如实施例C1至C4中任一项所述的方法，其中Q1是具有在对(4-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环。
实施例C7.如实施例C1所述的方法，其中Q1是5-至6-元完全不饱和杂环，任选地被高达5个独立地选自R1的取代基在碳原子环成员上取代和选自R3的取代基在氮原子环成员上取代。
实施例C8.如实施例C7所述的方法，其中Q1是任选地被高达2个R1取代的吡啶环。
实施例C9.如实施例C8所述的方法，其中Q1是在将Q1连接至该式IV的其余部分的键的对位处被R1取代的3-吡啶环。
实施例C10.如实施例C7所述的方法，其中Q1是任选地被高达2个R1取代的噻吩或呋喃环。
实施例C11.如实施例C1所述的方法，其中Q1是任选地被R1和R3取代的8-至10-元杂芳族双环体系，式I的其余部分键合到所述双环体系的完全不饱和环上。
实施例C12.如实施例C1所述的方法，其中Q2是任选地被高达5个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例C13.如实施例C12所述的方法，其中Q2是被1至4个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例C14.如实施例C13所述的方法，其中Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环。
实施例C15.如实施例C12至C14中任一项所述的方法，其中Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环。
实施例C16.如实施例C1所述的方法，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的吡啶环。
实施例C17.如实施例C16所述的方法，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的2-吡啶环或3-吡啶环。
实施例C18.如实施例C1所述的方法，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的5元完全不饱和杂环。
实施例C19.如实施例C18所述的方法，其中Q2是任选地被高达2个R4取代的噁唑环。
实施例C20.如实施例C1至C19中任一项所述的方法，其中R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硝基烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代烷氧基烷氧基、C2-C8硝基烯基、C2-C8炔基或C2-C8卤代炔基。
实施例C21.如实施例C20所述的方法，其中R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基。
实施例C22.如实施例C21所述的方法，其中R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例C23.如实施例C22所述的方法，其中R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例C24.如实施例C23所述的方法，其中R1独立地是F或CF3。
实施例C25.如实施例C7至C24中任一项所述的方法，其中R3独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基或C1-C3烷氧基。
实施例C26.如实施例C25所述的方法，其中R3独立地是C1-C3烷基。
实施例C27.如实施例C1至C26中任一项所述的方法，其中R4独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硝基烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代烷氧基烷氧基、C2-C8硝基烯基、C2-C8炔基或C2-C8卤代炔基。
实施例C28.如实施例C27所述的方法，其中R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例C29.如实施例C28所述的方法，其中R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例C30.如实施例C29所述的方法，其中R4独立地是F或CF3。
实施例C31.如实施例C1至C30中任一项所述的方法，其中式IV的化合物的立体化学为(3R,4S)。
实施例C31a.如实施例C1至C30中任一项所述的方法，其中式IV的化合物的立体化学为(3S,4R)。
实施例C32.如实施例C1至C31中任一项所述的方法，其中该还原剂是在催化剂存在下的氢。
实施例C33.如实施例C32所述的方法，其中该催化剂是Pd/C。
实施例C34.如实施例C1至C31中任一项所述的方法，其中该还原剂是在酸中的金属。
实施例C35.如实施例C34所述的方法，其中该金属是锌并且该酸是乙酸。
本发明的实施例，包括以上的实施例A1至A34、B1至B41以及C1至C35中的任一项以及在此所述的任何其他实施例，可以以任何方式组合，并且实施例中的变量的描述不仅涉及式I和IV的化合物，而且还涉及对于制备式I和IV的化合物有用的起始化合物和中间化合物。
实施例A1至A34、B1至B41和C1至C35的组合由以下示出：
实施例AA1.一种式I的化合物，其中
Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是C1-C4烷基；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基；并且
R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例AA2.如实施例AA1所述的化合物，其中
Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环；
Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例AA3.如实施例AA1所述的化合物，其中
Q1是具有在对(4-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环；
Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例AA4.一种式I的化合物，其中
Q1是5-至6-元完全不饱和杂环，任选地被高达5个独立地选自R1的取代基在碳原子环成员上取代和选自R3的取代基在氮原子环成员上取代；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是C1-C4烷基；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基；
R3独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基或C1-C3烷氧基；并且
R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例AA5.如实施例AA4所述的化合物，其中
Q1是任选地被高达2个R1取代的吡啶环；
Q2是被1至2个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例AA6.如AA4所述的化合物，其中
Q1是在将Q1连接至该式I的化合物的其余部分的键的对位处被R1取代的3-吡啶环；或Q1是任选地被高达2个R1取代的噻吩或呋喃环；
Q2是被1至2个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例AA7.一种式I的化合物，其中
Q2是任选地被高达2个R4取代的2-吡啶环或3-吡啶环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例AA8.一种式I的化合物，其中
Q2是任选地被高达2个R4取代的噁唑环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例AA9.如实施例AA1至AA8中任一项所述的化合物，其中
将Q1连接到式I的其余部分的碳中心的立体化学是S或R。
实施例BB1.一种用于制备如发明内容中所述的式I的化合物的方法，其中
Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是C1-C4烷基；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基；并且
R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例BB2.如实施例BB1所述的方法，其中
Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环；
Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；
实施例BB3.如实施例BB1和BB2中任一项所述的方法，其中
该催化剂是镍络合物；并且
该碱是有机碱。
实施例BB4.如实施例BB3所述的方法，其中
该镍络合物是具有手性邻位二胺配体的Ni(II)。
实施例BB5.如实施例BB4所述的方法，其中
这些配体是N取代的环己烷-1,2-二胺或1,1'-二(四氢异喹啉)-二胺；并且
该碱是三乙胺、吗啉或哌啶。
实施例BB6.如实施例BB1至BB5中任一项所述的方法，其中
将Q1连接到式I的其余部分的碳中心的立体化学是S或R。
实施例CC1.一种用于制备如发明内容中所述的式IV的化合物的方法，其中
Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是C1-C4烷基；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基；并且
R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例CC2.如实施例CC1所述的方法，其中
Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环；
Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环；
R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
实施例CC3.一种用于制备如发明内容中所述的式IV的化合物的方法，其中
Q1是任选地被高达2个R1取代的吡啶环；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
实施例CC4.如实施例CC1至CC3中任一项所述的方法，其中
式IV的化合物的立体化学是(3R,4S)或(3S,4R)。
实施例CC5.如实施例CC1至CC4中任一项所述的方法，其中
该还原剂是在催化剂存在下的氢或在酸中的金属。
具体的实施例包括选自下组的式I的化合物，该组由以下各项组成：
(βS)-α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯；
α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯；
(3R,4S)-N-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺；以及
rel-(3R,4S)-N-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺。
式IV的吡咯烷酮可用作如在PCT/US14/68073中披露的除草剂。
式I和IV的化合物可以通过合成有机化学领域中已知的一般方法制备。可使用如方案1-5中所述的下列方法和变型中的一种或多种来制备式I和IV的化合物。在以下式I、II、III、IV、a、b、c、d、e和f的化合物中的Q1、Q2、R的定义如以上在发明内容中所定义，除非另外指出。式a、b、c、d、e和f的所有取代基如以上对于式I、II、III和IV所定义，除非另外指出。
如方案1所示，式IV的化合物可以通过还原式I的化合物并且随后原位环化所得中间体胺来获得。用于还原式I的化合物中的脂肪族硝基的各种方法在文献中是已知的。本领域技术人员众所周知的方法包括在碳载钯存在下的催化氢化，在酸性介质中使用雷尼镍、铁或锌金属的还原(参见，例如，Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft1904，37，3520-3525)和使用氢化铝锂的还原。还原还可以在诸如甲醇的质子源的存在下，用碘化钐(II)来实现(参见例如，四面体通讯(Tetrahedron Letters)1991，32(14)，1699-1702)。可替代地，可以使用在镍催化剂如乙酸镍(II)或氯化镍(II)存在下的硼氢化钠(参见例如，四面体通讯1985，26(52)，6413-6416)。在氯化镍(II)的存在下使用硼氢化钠的方法由合成实例1的步骤C说明。
方案1
如方案2所示，式I的化合物可以通过使式a的化合物与硝基甲烷在碱的存在下反应来制备。用于反应的合适的碱包括碱金属低级醇盐如甲醇中的甲醇钠或乙醇中的乙醇钠。
方案2
可替代地，如方案3所示，式I的化合物可以通过使式II的硝基烯烃与式III的丙二酸酯在催化剂、碱或催化剂和碱二者的存在下反应来制备。用于该反应的合适的催化剂包括但不限于具有邻位二胺配体的Ni(II)络合物，例如Ni(II)双[(R,R)-N,N'-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物或与手性1,1’-二(四氢异喹啉)-二胺络合的Ni(II)Br2。用于该反应的合适的碱包括但不限于碱金属低级醇盐如甲醇中的甲醇钠或乙醇中的乙醇钠，有机碱如哌啶、吗啉、三乙胺、N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙基胺、或碱如在溶剂如四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中的二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠和二异丙基氨基锂。通常，反应在从约-78℃至约23℃的温度下，任选地在0至2当量的催化剂或/和碱的存在下进行。对于实现该转化的条件参见合成(Synthesis)2005，2393-2245，对于立体选择性地完成这种转化的条件参见美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)2005，9958-9959或欧洲有机化学杂志(Eur.J.Org.Chem.)2011，5441-5446。在催化剂不存在下在回流水中进行这种转化的条件已经在合成通讯(Synthetic Communications)2013，43，744-748中报道。式II的硝基烯烃可以容易地通过本领域技术人员已知的方法由醛和硝基甲烷制备。
方案3
如方案4所示，式a的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法(例如通过醛和丙二酸酯的克脑文纳格尔缩合反应)通过式d的丙二酸酯与式e的醛的反应来制备(参见例如，Jones,G.，有机反应(Organic Reactions)；第15卷，约翰威立父子出版社，1967)。还如方案4所示，式d的丙二酸酯可以容易地通过本领域技术人员已知的方法从式b的低级烷基丙二酰氯如甲基丙二酰氯和式c的胺制备。
方案4
如方案5所示，式II的化合物可以通过硝基甲烷与式e的醛在碱的存在下反应来制备。中间体f的脱水可以通过从反应混合物中共沸蒸馏水或在碱例如三乙胺的存在下与甲磺酰氯反应来完成。用于该反应的合适的碱包括但不限于碱金属低级醇盐如氢氧化钠、甲醇中的甲醇钠或乙醇中的乙醇钠、乙酸铵；或有机碱如在溶剂如甲醇、甲苯、乙酸或1-氯丁烷中的哌啶、吗啉或三乙胺。通常，反应在从约-78℃至130℃的温度下在0至2当量的催化剂或碱的存在下进行。对于制备硝基苯乙烯的代表性条件，参见WO 2012/158413、US2011/207944和WO2004/18455。
方案5
本领域的技术人员认识到，各种官能团可被转变成其他以提供不同的式I的化合物。对于以简单且直接的方式说明官能团的相互转换的有价值的资源，参见Larock,R.C.，综合有机转化：官能团制备的指引(Comprehensive Organic Transformations:A Guideto Functional Group Preparations)，第2版，Wiley-VCH，纽约，1999。例如，用于制备式I的化合物的中间体可包含芳族硝基，这些芳族硝基可被还原成氨基，并且然后经由本领域熟知的反应(诸如桑德迈尔反应)被转换成各种卤化物，从而提供式I的化合物。在许多情况下，上述反应还可以以交替的顺序进行。
应认识到，上述对于制备式I的化合物所描述的某些试剂和反应条件可能不与中间体中存在的某些官能性相容。在这些情况下，将保护/去保护序列或官能团相互转换结合到合成中将有助于获得所期望的产物。保护基团的使用和选择对于化学合成领域的技术人员将是显而易见的(参见，例如，Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版；Wiley：纽约，1991)。本领域的技术人员将认识到，在一些情况下，在按照任何单独方案中描绘的引入给定试剂后，可能需要进行没有详细描述的额外常规合成步骤以完成式I的化合物的合成。本领域的技术人员还将认识到，可能需要以与制备式I的化合物所具体呈现的顺序不同的顺序来进行以上方案中示出的步骤的组合。
本领域的技术人员还将认识到，在此所述的式I的化合物和中间体可经受各种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应以添加取代基或改性现有的取代基。
无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用前述说明可将本发明利用至其最大程度。因此，以下实例应被解释为仅仅是说明性的，并非以任何方式限制本披露。以下实例中的步骤示出了在整体合成转化中每个步骤的程序，并且用于每个步骤的起始物质并不必须由其程序描述于其他实例或步骤中的具体制备试验来制备。百分比是按重量计，除了色谱溶剂混合物或除非另外指明之外。除非另外指明，色谱溶剂混合物的份数和百分比是按体积计。1H NMR谱以处于CDCl3溶液中的四甲基硅烷的低场的ppm报告，除非另外指明；“s”意指单峰、“d”意指双峰、“t”意指三重峰、“q”意指四重峰、“m”意指多重峰和“br s”意指宽单峰。19F NMR谱以处于CDCl3中的CFCl3的低场的ppm报告，除非另外指明。对映异构比(ER)通过使用Chiralpak AD-RH柱并用50:50异丙醇/水混合物在40℃下以0.3mL/min洗脱的手性高效液相色谱分析测定。
合成实例1
rel-(3R,4S)-N-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺的制备
步骤A：1-[(E)-2-硝基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯的制备
向3-(三氟甲基)苯甲醛(12.2g，70.1mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入硝基甲烷(4.34g，71.1mmol)。将混合物冷却至2℃，并在15分钟内滴加作为在24.3mL水中的50％溶液的氢氧化钠(5.65g，70.6mmol)。注意到放热，并加入额外的冰以保持内部温度低于10℃，同时搅拌另外1小时。将反应混合物倒入75mL1N盐酸中，用10mL甲醇/水冲洗烧瓶。将淬灭的反应混合物转移到分液漏斗中并用150mL甲苯萃取。分离水层并在真空下浓缩有机层以产生15.84g黄色油状物。
将由此获得的黄色油状物(15.84g，67.3mmol)溶于160mL二氯甲烷中。将溶液冷却至3℃并通过移液管将甲磺酰氯(8.03g，71.1mmol)作为50mL二氯甲烷中的溶液加入。然后在50分钟内滴加三乙胺(14.2g，140mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液。将混合物搅拌2小时并且然后倒入150mL 1N盐酸中并转移到分液漏斗中。分离各层，并将有机层用150mL水洗涤并且然后过滤。将有机层在减压下浓缩，并将粗固体用己烷磨碎以产生作为黄色固体的12.09g(经两个步骤79.4％产率)产物。
1H NMR(500MHz)δ7.96-8.08(m,1H),7.69-7.84(m,3H),7.54-7.66(m,2H)。
步骤B：3-[(2-氟苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯的制备
在0℃下在10分钟内向2-氯苯胺(10g，90.0mmol)和三乙胺(9.1g，90.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中滴加乙基丙二酰氯(15.5g，90.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后将反应混合物倒入水(100mL)中，并且将有机层分离，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩以提供作为琥珀油状物的标题化合物(19.0g)。
1H NMRδ9.46(br s,1H),8.28(m,1H),7.10(m,2H),4.26(m,2H),3.51(s,2H),1.32(t,3H)。
步骤C：α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯的 制备
将1-[(E)-2-硝基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯(即步骤A的产物，12g，55mmol)和3-[(2-氟苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(即步骤B的产物，12.4g，55mmol)在无水四氢呋喃(55mL)中的搅拌溶液在氮气气氛下冷却至-5℃。在10分钟的过程中向该混合物中加入作为无水四氢呋喃(15mL)中的溶液的三乙胺(7.7mL，55mmol)。将反应搅拌并在1.5小时的过程中使其温热至环境温度。将溶液在减压下浓缩。将所得粗固体用Et2O磨碎、过滤并用少量Et2O并且然后己烷洗涤。在氮气下抽吸干燥后，分离出16.25g白色固体。滤液的浓缩和在50℃下用1-氯丁烷研磨产生3.45g的另外的产物(NMR数据是两种非对映异构体的1:1混合物)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),10.03(s,1H),7.44-7.88(m,8H),6.85-7.33(m,8H),4.95-5.16(m,4H),4.10-4.38(m,6H),3.84-4.01(m,2H),1.17-1.24(m,3H),0.90-1.00(m,3H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-124.41--124.17(m,2F),-61.56--60.99(m,6F)。
步骤D：rel-(3R,4S)-N-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲 酰胺的制备
向α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯(即步骤C的产物，15.1g，34mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和甲醇(160mL)中的溶液中一次性加入NiCl2.6H2O粉末(8.1g，34mmol)。溶液变澄清后，将混合物冷却至-7℃。分多个0.5g部分加入NaBH4(3.8g，100mmol)，保持内部温度低于0℃。将该反应混合物升温至环境温度，搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩并将粗物质悬浮于二氯甲烷(300ml)中并吸附在硅胶(60g)和硅藻土(25g)的混合物上。真空浓缩后，将样品通过硅胶塞(160g)过滤，用乙酸乙酯洗脱直到不再有产物通过该塞。在减压下浓缩得到9.55g作为油状灰白色固体的所希望的产物。1HNMR(500MHz)δ9.70(br s,1H),8.15-8.25(m,1H),7.42-7.68(m,4H),6.97-7.12(m,3H),6.49(br s,1H),4.23-4.34(m,1H),3.81-3.89(m,1H),3.56-3.67(m,1H),3.41-3.53(m,1H)；
19F NMR(471MHz)δppm-129.69--129.51(m,1F),-62.56(s,3F)。
合成实例2
(3R,4S)-N-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺的制备
步骤A：(βS)-α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙 酯的制备
向1-[(E)-2-硝基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯(即合成实例1中的步骤A的产物，70g，0.32mol)和3-[(2-氟苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(即合成实例1中的步骤B的产物，72.6g，0.3225mol)在甲苯(350mL)中的机械搅拌的溶液中加入Ni(II)-双[(R,R)-N,N'-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化物(3.9g，0.0048mol)。将所得混合物在环境温度下搅拌48小时。然后将溶液用二氯甲烷(500mL)稀释并吸附到硅胶上并通过色谱法(70/30石油醚/乙酸乙酯)纯化。在环境温度下静置后，得到130g白色固体。通过手性HPLC(Chiral Pak IA(250x4.6)mm5μ，在1.0mL/min下的在己烷:乙醇(90:10)中0.1％二乙胺)的分析显示出89:10的ER。
1H NMR(500MHz)δ8.66(br s,2H),8.16-8.25(m,1H),7.99-8.09(m,1H),7.52-7.62(m,3H),7.39-7.51(m,5H),7.01-7.20(m,6H),5.04-5.09(m,2H),4.87-5.01(m,2H),4.39-4.46(m,1H),4.30(q,J＝7.15Hz,3H),4.02(q,J＝7.20Hz,2H),3.82-3.91(m,2H),1.28-1.37(m,3H),0.93-1.05(m,3H)；
19F NMR(471MHz)δ-130.24--130.09(m,1F),-129.92--129.76(m,1F),-62.84(s,3F),-62.80(s,3F)；NMR数据是两种非对映异构体的1:1混合物。
MP:130.6-134.6℃:ESI[M+1]443.6。
步骤B：(3R,4S)-N-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺 的制备
向(βS)-α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯(即步骤C的产物，100g，0.226mol)在乙醇(1000mL)中的溶液中一次性加入锌粉(144.7g，2.26mol)。将该反应混合物加热至180℃。在45分钟的时间段内滴加乙酸(108g，1.81mol)。加入乙酸后，将溶液加热至90℃并搅拌3小时。将溶液冷却至环境温度并用乙酸乙酯(1L)稀释，并通过硅藻土助滤剂过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯(2L)中。将有机层用0.5N HCl、水和盐水洗涤，并且然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得稠液体用500mL 10％甲基叔丁基醚/石油醚研磨以得到白色固体。过滤并干燥提供作为白色固体的标题化合物(56g，67％产率)。通过手性HPLC(Chiral Pak IA(250x4.6)mm 5μ，在1.0mL/min下的在己烷:乙醇(90:10)中0.1％DEA)的分析显示出86:14的ER。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ10.05(br s,1H),8.24-8.33(m,1H),7.78-7.90(m,2H),7.57-7.65(m,2H),7.52(br s,1H),7.00-7.22(m,3H),4.20-4.29(m,1H),3.96-4.02(m,1H),3.83-3.92(m,1H),3.41-3.53(m,1H)；
19F NMR(471MHz，丙酮-d6)δppm-131.19--131.01(m,1F),-62.93(s,3F)；
MP 141.8-144.7℃；ESI[M+1]367.0。
通过在此所述的程序与本领域已知的方法一起，可以制备表1至688中的下列化合物。在表中使用以下缩写：t意指叔，n意指正，i意指异，c意指环，Me意指甲基，Et意指乙基，Pr意指丙基，Bu意指丁基，i-Pr意指异丙基，Bu意指丁基，c-Pr意指环丙基，c-Bu意指环丁基，Ph意指苯基，OMe意指甲氧基，OEt意指乙氧基，SMe意指甲硫基，SEt意指乙硫基，NHMe意指甲基氨基，-CN意指氰基，-NO2意指硝基，TMS意指三甲基甲硅烷基、S(O)Me意指甲基亚磺酰基，以及S(O)2Me意指甲基磺酰基。
表1
R是Me；Q2是Ph(2-F)并且Q1是
表2以相同的方式构造，除了行标题“R是Me；Q2是Ph(2-F)并且Q1是”被替换为下表2列出的行标题(即“R是Me；Q2是Ph(2,3-二F)并且Q1是”)。因此，表2中的第一项是式I的化合物，其中R是Me；Q2是Ph(2,3-二F)并且Q1是Ph(2-Cl)(即2-氯苯基)。表3至688类似地构造。

Claims (20)

1.一种选自式I的化合物以及其盐，
其中
Q1是苯环或萘环体系，每个环或环体系任选地被高达5个独立地选自R1的取代基取代；或是5-至6-元完全不饱和的杂环或8-至10-元杂芳族双环体系，每个环或环体系含有选自碳原子和1至4个杂原子的环成员，这些杂原子独立地选自高达2个O、高达2个S和高达4个N原子，其中高达3个碳环成员独立地选自C(＝O)和C(＝S)，并且这些硫原子环成员独立地选自S(＝O)u(＝NR2)v，每个环或环体系任选被高达5个独立地选自R1的取代基在碳原子环成员上取代和选自R3的取代基在氮原子环成员上取代；
Q2是苯环或萘环体系，每个环或环体系任选地被高达5个独立地选自R4的取代基取代；或是5-至6-元完全不饱和的杂环或8-至10-元杂芳族双环体系，每个环或环体系含有选自碳原子和1至4个杂原子的环成员，这些杂原子独立地选自高达2个O、高达2个S和高达4个N原子，其中高达3个碳环成员独立地选自C(＝O)和C(＝S)，并且这些硫原子环成员独立地选自S(＝O)u(＝NR2)v，每个环或环体系任选被高达5个独立地选自R4的取代基在碳原子环成员上取代和选自R5的取代基在氮原子环成员上取代；
R是C1-C8烷基或苯基；
每个R1和R4独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硝基烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代烷氧基烷氧基、C2-C8硝基烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代炔基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10卤代环烷基烷基、C5-C12烷基环烷基烷基、C5-C12环烷基烯基、C5-C12环烷基炔基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C6-C12环烷基环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8卤代环烯基、C2-C8烷氧基烷基、C2-C8卤代烷氧基烷基、C4-C10环烷氧基烷基、C3-C10烷氧基烷氧基烷基、C2-C8烷硫基烷基、C2-C8烷基亚磺酰基烷基、C2-C8烷基磺酰基烷基、C2-C8烷基氨基烷基、C2-C8卤代烷基氨基烷基、C4-C10环烷基氨基烷基、C3-C10二烷基氨基烷基、-CHO、C2-C8烷基羰基、C2-C8卤代烷基羰基、C4-C10环烷基羰基、-C(＝O)OH、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8卤代烷氧基羰基、C4-C10环烷氧基羰基、C5-C12环烷基烷氧基羰基、-C(＝O)NH2、C2-C8烷基氨基羰基、C4-C10环烷基氨基羰基、C3-C10二烷基氨基羰基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、C2-C8烯氧基、C2-C8卤代烯氧基、C3-C8炔氧基、C3-C8卤代炔氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8卤代环烷氧基、C4-C10环烷基烷氧基、C3-C10烷基羰基烷氧基、C2-C8烷基羰基氧基、C2-C8卤代烷基羰基氧基、C4-C10环烷基羰基氧基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、C3-C8环烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8卤代烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8卤代烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、甲酰氨基、C2-C8烷基羰基氨基、C2-C8卤代烷基羰基氨基、C2-C8烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基、-SF5、-SCN、C3-C12三烷基甲硅烷基、C4-C12三烷基甲硅烷基烷基或C4-C12三烷基甲硅烷基烷氧基；
每个R2独立地是H、氰基、C2-C3烷基羰基或C2-C3卤代烷基羰基；
每个R3和R5独立地是氰基、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C2-C3烷氧基烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烷基羰基、C2-C3烷氧基羰基、C2-C3烷基氨基烷基、C3-C4二烷基氨基烷基或C2-C3卤代烷基；并且
在S(＝O)u(＝NR2)v的每个例子中，每个u和v独立地是0、1或2，前提是u和v之和是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是C1-C4烷基；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基；并且
R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环；
Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
4.如权利要求2所述的化合物，其中
Q1是具有在对(4-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环；
Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中
Q1是5-至6-元完全不饱和杂环，任选地被高达5个独立地选自R1的取代基在碳原子环成员上取代和选自R3的取代基在氮原子环成员上取代；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是C1-C4烷基；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基；
R3独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基或C1-C3烷氧基；并且
R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中
Q1是任选地被高达2个R1取代的吡啶环；
Q2是被1至2个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
7.如权利要求5所述的化合物，其中
Q1是在将Q1连接至该式I的化合物的其余部分的键的对位处被R1取代的3-吡啶环；或Q1是任选地被高达2个R1取代的噻吩或呋喃环；
Q2是被1至2个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中
Q2是任选地被高达2个R4取代的2-吡啶环或3-吡啶环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
9.一种用于制备式I的化合物的方法，该方法包括使式II的化合物
与式III的化合物
任选地在催化剂或碱的存在下接触以形成式I的化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中
Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是C1-C4烷基；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基；并且
R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
11.如权利要求10所述的方法，其中
Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环；
Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环；
R是甲基或乙基；
R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
12.如权利要求10和11中任一项所述的方法，其中
该催化剂是镍络合物；并且
该碱是有机碱。
13.如权利要求12所述的方法，其中
该镍络合物是具有手性邻位二胺配体的Ni(II)。
14.如权利要求13所述的方法，其中
这些配体是N取代的环己烷-1,2-二胺或1,1'-二(四氢异喹啉)-二胺；并且
该碱是三乙胺、吗啉或哌啶。
15.如权利要求10至14中任一项所述的方法，其中
将Q1连接到式I的其余部分的碳中心的立体化学是S或R。
16.一种用于制备式IV的化合物的方法，
该方法包括在还原剂的存在下还原性地环化式I的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中
Q1是被1至3个独立地选自R1的取代基取代的苯环；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R是C1-C4烷基；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C2-C8卤代烷氧基烷氧基；并且
R4独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
18.如权利要求17所述的方法，其中
Q1是具有在间(3-)位处选自R1的取代基和任选地高达2个额外的R1取代基的苯环；
Q2是具有在邻(2-)位处选自R4的取代基和任选地高达2个额外的R4取代基的苯环；
R1独立地是卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
19.如权利要求16所述的方法，其中
Q1是任选地被高达2个R1取代的吡啶环；
Q2是被1至3个独立地选自R4的取代基取代的苯环；
R1独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
R4独立地是卤素或C1-C3卤代烷基。
20.如权利要求16至19中任一项所述的方法，其中
式IV的化合物的立体化学是(3R,4S)或(3S,4R)。
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