TW201827421A - 用於製備殺蟲化合物之方法 - Google Patents

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張禹
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美商陶氏農業科學公司
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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本申請案係有關於用於製備殺蟲硫醚的有效率且經濟的合成化學方法。此外，本申請案係有關於在殺蟲硫醚的製備中有用的某些新穎化合物。

Description

用於製備殺蟲化合物之方法 相關申請案之交叉引用
本申請案係請求2016年12月29日所提出之美國臨時專利申請案第62/440237號之權益。
本申請案係有關於用於製備殺蟲硫醚的有效率且經濟的合成化學方法。此外，本申請案係有關於在殺蟲硫醚的製備中有用的某些新穎化合物。
有超過一萬種的害蟲可造成農業損失。每年全世界農業損失總計數十億美元。貯存食物之害蟲吃掉貯存食物並摻雜至貯存食物中。每年全世界貯存食物損失總計數十億美元，但更重要的是，此會剝奪人們所需的食物。某些害蟲對當前所使用之殺蟲劑已產生抗性。數百種害蟲物種對一或多種殺蟲劑具有抗性。對於諸如DDT、胺甲酸酯(carbamates)、和有機磷酸酯(organophosphates)等一些較古老殺蟲劑抗性的發展係眾所周知。但是，甚至已經對於一些較新的殺蟲劑產生抗性。因此，對於新的殺蟲劑有迫切需求，而引致新殺蟲劑的開發。具體而言，美國專利公開第20130288893(A1)號特別描述了一些殺蟲硫醚及其作為殺蟲劑的用途。此類化合物被發現於農業用於害蟲控制。
因為有非常大量殺蟲劑的需求，特別係殺蟲硫醚，因此從市售可獲得之起始原料，有效率且高產率地生產殺蟲硫醚係為有利，因而提供市場更經濟高需求之殺蟲劑來源。
定義
如本文中所用，術語「烷基」包括一碳原子鏈，其選擇性地具有支鏈且包含但不限於C1-C6、C1-C4及C1-C3。示例的烷基包含但不限於甲基、乙基、正丙基(n-propyl)、異丙基、正丁基(n-butyl)，異丁基、二級丁基(sec-butyl)、三級丁基(tert-butyl)、戊基、2-戊基、3-戊基等等。烷基可被取代或未被取代。應理解，「烷基」可與其他基團(諸如上述所提供者)結合以形成官能化烷基。例如，如本文所述的「烷基」與「環烷基」基團的結合可稱為「烷-環烷」基團。
如本文中所用，術語「環烷基」係指一全碳環，其選擇性地含有一或多個雙鍵，但該環烷基不含有一完整的共軛π電子系統。應當瞭解的是，在某些實施例中，限制環烷基尺寸大小(諸如C3-C6)可能是有利的。環烷基可未經取代或經取代。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、及環己基。
如本文中所用，術語「芳基」係指一含有完整的共軛π電子系統之全碳環。應當瞭解的是，在某些實施例中，限制芳基尺寸大小(諸如C6-C10)可能是有利的。芳基可未經取代或經取代。芳基的實例包括苯基及萘基。
如本文所使用，「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」或「鹵化物(halide)」可互換使用，並且係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用，「三鹵甲基」係指具有三個鹵基取代基的甲基，諸如三氟甲基。
以下詳細描述本申請案的化合物和方法。本發明之製備方法可如流程圖1所示。
在鹼的存在下，流程圖1的步驟(a)中的式I化合物係以化學式X-C(O)CH=CH2的丙烯醯試劑醯化，其中X為脫離基，諸如鹵化物、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C6-C10芳基等。步驟(a)中的鹼可為無機鹼，諸如碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、二磷酸鈉(Na2HPO4)、磷酸鉀(K3PO4)等。替代性地，步驟(a)中的鹼可為有機鹼，諸如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶等。在一些實施例中，與式I化合物相較，使用過量的鹼係有利的。在一些實施例中，係以約5%莫耳過量至約5倍過量的鹼來使用。在一些實施例 中，係以約3倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，該鹼為NaHCO3。在一些實施例中，丙烯醯試劑中的X為氯。在一些實施例中，與式I化合物相較，使用過量的丙烯醯試劑可能係有利的。在一些實施例中，係以約5%莫耳過量至約50%莫耳過量的丙烯醯試劑來使用。在一些實施例中，係以約10%莫耳過量至約30%莫耳過量的丙烯醯試劑來使用。在一些實施例中，係以約20%莫耳過量的丙烯醯試劑來使用。
步驟(a)的反應可在溶劑或溶劑混合物的存在下實施。例示性的溶劑包含(但不限於)二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈(CH3CN)、二甲亞碸(DMSO)等。在一些實施例中，該溶劑為EtOAc、DCM或THF。在一些實施例中，溶劑可以與水混合。在一些實施例中，溶劑為THF和水的混合物。在向反應混合物添加丙烯醯試劑之前或期間，冷卻該反應可為有利的。在一些實施例中，該反應係於約-10℃至約20℃的溫度下實施。在一些實施例中，該反應係於約-10°至約0℃的溫度下實施。
於流程圖1的步驟(b)中，式II化合物係於存在鹼的共軛加成反應中，與式HS-R3的巰試劑反應，其中R3為經取代或未經取代的C1-C6烷基或為經取代或未經取代的C1-C3烷基-C3-C6環烷基。應理解到C1-C6烷基及C1-C3烷基-C3-C6環烷基係可被各種取代基取代，較佳為一或多個鹵素原子，較佳為一或多個氟原子。於步驟(a)中的鹼係可為無機鹼，諸如碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(NaHCO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、二磷酸鈉(Na2HPO4)、磷酸 鉀(K3PO4)等。替代性地，步驟(a)中的鹼可為有機鹼，諸如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶等。在一些實施例中，與式II化合物相較，使用過量的鹼是有利的。在一些實施例中，係以約5%莫耳過量至約5倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約3倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，該無機鹼為K2CO3。
在步驟(b)的一些實施例中，該巰試劑為經取代的C1-C6烷基。在一些實施例中，該巰試劑為經以1至3個氟原子取代的C1-C6烷基。在一些實施例中，該巰試劑為3,3,3-三氟丙-1-硫醇。在一些實施例中，與式II化合物相較，使用過量的巰試劑是有利的。在一些實施例中，係以約5%莫耳過量至約50%莫耳過量的巰試劑來使用。在一些實施例中，係以約10%莫耳過量至約30%莫耳過量的巰試劑來使用。在一些實施例中，係以約20%莫耳過量的巰試劑來使用。該反應係可以在溶劑(諸如具極性的非質子性溶劑或混溶水的溶劑)的存在下實施。例示性的溶劑包含(但不限於)二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈(CH3CN)、二噁烷、二甲亞碸(DMSO)等。在一些實施例中，該溶劑為水與混溶水的溶劑之混合物。在一些實施例中，溶劑為水和二噁烷的混合物。加熱該反應混合物是有利的。在一些實施例中，反應是在約25℃至約75℃的溫度下實施。在一些實施例中，反應是在約30℃至約60℃的溫度下實施。在一些實施例中，反應是在約40℃至約60℃的溫度下實施。
在一些實施例中，R1為H。在一些實施例中，R1為吡啶-3-基。在一些實施例中，R2為H。在一些實施例中，R2為乙基。在一些實施例中， R3為3,3,3-三氟丙基。在一些實施例中，R1為H且R2為H。在一些實施例中，R1為吡啶-3-基且R2為H。在一些實施例中，R1為H且R2為乙基。在一些實施例中，R1為吡啶-3-基且R2為乙基。在一些實施例中，R1為H，R2為H且R3為3,3,3-三氟丙基。在一些實施例中，R1為吡啶-3-基，R2為H且R3為3,3,3-三氟丙基。在一些實施例中，R1為H，R2為乙基且R3為3,3,3-三氟丙基。在一些實施例中，R1為吡啶-3-基，R2為乙基且R3為3,3,3-三氟丙基。
實例 材料與方法
此等實例係用於說明之目的，而非被闡釋為將本揭示限制為僅此等實例中揭露的實施例。
自商業來源獲得之起始材料、試劑及溶劑係未進一步純化而使用。熔點未經校正。使用「室溫」之實例係在溫度範圍從約20℃至約24℃的氣候控制實驗室中進行。分子係以其已知名稱提供，依據Accelrys Draw、ChemDraw或ACD Name Pro內之命名程式命名。若此等程式不能將分子命名，此分子係使用傳統命名規則命名。1H NMR光譜數據係以ppm(δ)表示，並於300、400、500或600MHz紀錄；13C NMR光譜數據以ppm(δ)表示，並於75、100或150MHz紀錄，19F NMR光譜數據以ppm(δ)記錄，並且在376MHz記錄，除非另有說明。
3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(化合物Ia)係根據美國專利第9,102,655號中所述的方法(其係以引用方式併入本文中以用於製備化合物Ia，其中係稱為化合物1a)製備。3-氯-N-乙基-1H-吡唑-4-胺(化合物Ib)係根據美國專利第9,029,554號中所述的方法(其係以引用方式併入本文中以用於製 備化合物Ib，其中係稱為化合物7a)製備。3-(3-氯-4-胺基-1H-吡唑-1-基)吡啶，化合物Ic，係根據美國專利第9,414,594號中所述的方法(其係以引用方式併入本文中以用於製備化合物Ic，其中係稱為化合物5d)製備。化合物Id，3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺，係根據美國專利第9,102,655號中所述的方法製備，其係以引用方式併入本文中以用於製備化合物Id，於該專利案中係稱為化合物1d)。
化學實例 實例1. 製備 N-(3-氯-1 H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(IIa)
以3-氯-1H-吡唑-4-胺˙HCl(15g,128mmol)、THF(50mL)和水(50mL)充填一個4-頸的500mL圓底燒瓶。分批加入碳酸氫鈉(32.2g，383mmol)以控制脫氣，該混合物被冷卻至5℃。於<20℃下加入丙烯醯氯(12.44mL，153mmol)且該反應被攪拌2小時，然後以水(100mL)和EtOAc(100mL)稀釋該反應物。將有機層濃縮乾燥，以得到白色固體，將其懸浮於MTBE(50mL)中且攪拌2小時。將懸浮液過濾，並以MTBE(50mL)沖洗該固體，以得到在乾燥後呈白色固體之所要產物N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(IIa)(14.8g，產率68%)，熔點：182℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.96(s,1H),9.77(s,1H),8.10(s.1H),6.58(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.73(dd,10.2,2.1Hz,1H).13C NMR (101MHz,DMSO-d 6)δ 162.69,130.76,130.14,126.62,123.60,116.53.ESIMS：m/z 172.0([M+H]+)。
實例2. N-(3-氯-1 H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯胺(Va)的製備
向一個圓底燒瓶添加K2CO3(1.77g,12.8mmol)、水(4mL)及二噁烷(4mL)。添加3,3,3-三氟丙-1-硫醇(1.0g,7.68mmol)，並攪拌該混合物5分鐘。接著將上述製備的混合物添加至一個含有N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(1.1g,6.41mmol)、二噁烷(8mL)及水(8mL)之50-mL圓底燒瓶內。在50℃下攪拌該反應混合物2小時，此時HPLC分析顯示出反應已完成。將溶液冷卻至室溫並倒入一個含有EtOAc(50mL)及NaHCO3(10mL)之分液漏斗內。將有機層分離，且用EtOAc(50mL)萃取水相。將合併的有機層以鹽水(25mL)洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，並在減壓環境下濃縮，以得到懸浮於MTBE/己烷(1：9,50mL)中之白色固體並攪拌1小時。該固體係藉由過濾來收集，用己烷(10mL)沖洗以得到呈白色固體之所要產物N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯胺(Va)(1.79g，純度98%，產率93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：12.89(s,1H),9.58(s,1H),8.00(s,1H),2.81(t,J=7.0Hz,2H),2.75-2.68(m,2H),2.64(t,J=7.2Hz,2H),2.61-2.52(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d 6 )：168.9,129.9,126.6(q,J=277.4Hz),123.4,116.6,35.2,33.5(q,J=27.3Hz),26.8,23.0(q,J=3.4Hz).ESIMS m/z 301.8([M+H]+)。
實例3. N-(3-氯-1 H-吡唑-4-基)- N-乙基丙烯醯胺(IIb)的製備
以3-氯-N-乙基-1H-吡唑-4-胺(2.5g，17.17mmol)、THF(10mL)和水(10mL)充填一個4-頸的100-mL圓底燒瓶。分批加入碳酸氫鈉(3.46g，41.2mmol)，並將混合物冷卻至5℃。在<20℃下加入丙烯醯氯(1.34mL，16.48mmol)，將反應物攪拌2小時，然後用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀釋。將有機層濃縮乾燥，以得到白色固體，將其懸浮於MTBE(20mL)中並攪拌2小時。其係經過濾並用MTBE(10mL)沖洗固體，以得到在乾燥後呈白色固體之所要產物N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙烯醯胺(IIb)(2.4g，產率70%)，熔點：156-160℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),6.17(dd,J=16.8,2.6Hz,1H),6.06(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.60(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),3.58(q,J=7.1Hz,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ 164.82,136.17,129.40,128.02,127.75,119.27,43.29,12.65.ESIMS：m/z 200.0([M+H]+)。
實例4. N-(3-氯-1 H-吡唑-4-基)- N-乙基3-((3,3,3-三氟丙基)-硫代)丙醯胺(Vb)的製備
向一個圓底燒瓶添加K2CO3(1.53g,11.0mmol)、水(3mL)及二噁烷(3mL)。添加3,3,3-三氟丙-1-硫醇(0.87g,6.69mmol)並攪拌混合物5分鐘。將此混合物添加到一個含有N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙烯醯胺(1.11g,5.56mmol)、二噁烷(7mL)及水(7mL)之圓底燒瓶。在50℃下攪拌該反應物1小時，此時HPLC分析顯示出反應已完成。將溶液冷卻至室溫並倒入一個含有EtOAc(50mL)及飽和NaHCO3溶液(10mL)之分液漏斗內。將有機層分離，且用EtOAc(50mL)萃取水相。將合併的有機層以鹽水(25mL)洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，並在減壓環境下濃縮以得到一無色油狀物。該粗製油狀物係藉由管柱層析法(0-80% EtOAc/己烷，R f =0.5於6：4 EtOAc/己烷中)而純化。含有純產物的餾份係在減壓環境下濃縮並與CH2Cl2一起蒸發，以得到呈無色油狀物之所要產物N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-N-乙基3-((3,3,3-三氟丙基)-硫代)丙醯胺(Vb)(1.71g，純度94%，產率93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：13.32(s,1H),8.04(s,1H),3.51(m,2H),2.69(t,J=7.0Hz,2H),2.63-2.53(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.26(t,J=7.0Hz,2H),0.99(t,J=7.1Hz,3H).ESIMS m/z 329.9([M+H]+)。
實例5. N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1 H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(IIc)的製備
以3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(14.0g，71.9mmol)和DCM(200mL)充填一個4-頸的500-mL圓底燒瓶。加入碳酸氫鈉(18.13g，216mmol)，且該懸浮液被冷卻至0℃。在<20℃下加入丙烯醯氯(7.01mL，86mmol)並將反應攪拌2小時，此時HPLC分析指出該反應已完成。該反應以水(100mL)淬滅。該懸浮液係經過濾，且濾餅係以水(2×50mL)沖洗。將濾餅懸浮於IPA(200mL)中並於20℃下攪拌1小時。加入水(200mL)並將所得懸浮液攪拌2小時。該懸浮液係經過濾並以水(2×50mL)沖洗固體，以得到在乾燥後呈白色固體之所要產物N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(IIc)(16.8g，產率92%)，熔點：148-153℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.10(s,1H),9.06(d,J=2.7Hz,1H),8.94(s,1H),8.55(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.22(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),6.64(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.30(dd,17.1,2.0Hz,1H),5.80(dd,J=10.2,2.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ 162.95,147.56,139.50,135.46,133.66,130.39,127.49,125.56,124.23,122.56,119.91.ESIMS：m/z 249.1([M+H]+)。
實例6. N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯胺(Vc)的製備
向一個圓底燒瓶添加K2CO3(1.22g,8.83mmol)、水(4mL)及二噁烷(4mL)。添加3,3,3-三氟丙-1-硫醇(0.70g,5.42mmol,90%)並攪拌混合物5分鐘。將上述製備之混合物添加到一個含有N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯醯胺(1.1g,4.42mmol)、二噁烷(8mL)及水(8mL)之50-mL圓底燒瓶。在50℃下攪拌該反應混合物1小時，此時HPLC分析顯示出反應已完成。將溶液冷卻至室溫並倒入一個含有EtOAc(50mL)及飽和NaHCO3溶液(10mL)之分液漏斗內。將有機層分離，且用EtOAc(50mL)萃取水相。將合併的有機層以鹽水(25mL)洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，並在減壓環境下濃縮以得到一懸浮於MTBE/己烷(25mL,1：9)中之白色固體，且藉由過濾收集而得到1.52g的灰白色固體。將該固體懸浮於MTBE/hexane(50mL,1：9)中並攪拌1小時。該固體係藉由過濾來收集，用己烷(10mL)沖洗以得到呈白色固體之所要產物N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-丙醯胺(Vc)(1.27g，純度98%，產率76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.92(s,1H),9.05(s,1H),8.86(s,1H),8.53(d,J=4.6Hz,1H),8.21(d,J=9.5Hz,1H),7.54(dd,J=8.2Hz,4.8Hz,1H),2.85(t,J=7.0Hz,2H),2.73(m,4H),2.58(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d 6 )：169.3,147.4,139.4,135.4,133.3,126.6(q,J=296Hz),125.4,124.2,122.2,120.0,35.1,33.4(q,J=27.2Hz),26.7,23.0(q,J=3.3Hz).ESIMS m/z 379.0([M+H]+)。
實例7. N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1 H-吡唑-4-基)- N-乙基丙烯醯胺(IId)的製備
以3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(20.0g,90mmol)和DCM(200mL)充填一個500mL的四頸圓底燒瓶。加入NaHCO3(18.86g，225mmol)，且將反應冷卻至<5℃。於<10℃下逐滴加入丙烯醯氯(8.76mL，108mmol)。該反應於20℃下攪拌2小時，此時HPLC分析指出反應完成。以水(200mL)(脫氣)稀釋該反應物，且將該等分層分離。水相層以DCM(100mL)萃取並將合併的有機層濃縮乾燥以得到淺棕色油狀物，其藉由管柱層析法(330g矽膠，超過5倍管柱體積的0-50% EtOAc/己烷，並保持在50%，5倍管柱體積)純化。將含有純產物的餾份濃縮乾燥，以得到於20℃下真空乾燥2天後呈白色固體之N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙烯醯胺(IId)(15.8g,64%)。熔點：81-82℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.97(d,J=2.7Hz,1H),8.71-8.53(m,1H),8.06(ddd,J=8.3,2.8,1.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.46(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),6.43(dd,16.7,1.9Hz,1H),6.18(dd,J=16.8,10.3Hz,1H),5.75-5.50(m,1H),3.78(q,J=7.2Hz,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 165.77,148.59,141.12,139.99,135.65,128.92,127.58,126.39,126.22,124.07,123.79,44.06,13.02.ESIMS：m/z 277.1([M+H]+)。
實例8. N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1 HH-吡唑-4-基)- N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙醯胺(Vd)的製備
向N-(3-chloro-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-N-ethylacrylamide(0.4g,1.44mmol)及K2CO3(0.4g,2.89mmol)於二噁烷混合物(5mL)與水(5mL)中之攪拌溶液添加3,3,3-三氟丙-1-硫醇(0.34g,2.6mmol)。該反應混合物係於室溫下攪拌2小時並以HPLC監測。以EtOAc(25mL)稀釋該反應混合物，分離該等分層並用EtOAc(3×25mL)萃取該水相層。將合併的有機層以鹽水(50mL)洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮，以得到0.45g且純度93%之微紅油狀物。藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化該粗製油狀物，以得到呈灰白色固體之所要產物(0.40g，純度97.2%，產率68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.94(s,1H),8.61(d,J=4.7Hz,1H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),7.97(d,J=1.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.3Hz,4.8Hz,1H),3.70(q,J=7.0Hz,2H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.69-2.59(m,2H),2.43(t,J=7.2Hz,2H),2.40-2.27(m,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).ESIMS m/z 406.9([M+H]+)。

Claims (20)

  1. 一種方法，包括：(a)將式I化合物 其中R 1為H或吡啶-3-基；且R 2為H或C 1-C 6烷基，與化學式X-C(O)CH=CH 2之化合物，其中X為脫離基，在鹼及溶劑的存在下接觸，以提供式II化合物 其中R 1為H或吡啶-3-基；且R 2為H或C 1-C 6烷基。
  2. 一種方法，包括：(b)將式II化合物 其中R 1為H或吡啶-3-基；且R 2為H或C 1-C 6烷基，與化學式HSR 3之化合物，其中R 3為可選擇性地用一或多個鹵素原子取代之C 1-C 6烷基或為可選擇性地用一或多個鹵素原子取代之C 1-C 3烷基-C 3-C 6環烷基，在鹼及溶劑的存在下接觸，以提供式V化合物 其中R 1為H或吡啶-3-基；R 2為H或C 1-C 6烷基；且R 3為可選擇性地用一或多個鹵素原子取代之C 1-C 6烷基或為可選擇性地用一或多個鹵素原子取代之的C 1-C 3烷基-C 3-C 6環烷基)。
  3. 一種用於製備式V化合物的方法， 其中R 1為H或吡啶-3-基；R 2為H或C 1-C 6烷基；且R 3為可選擇性地用一或多個鹵素原子取代之C 1-C 6烷基或經一或多個鹵素原子可選擇性地取代的C 1-C 3烷基-C 3-C 6環烷基，包括：(a)將式I化合物 其中R 1為H或吡啶-3-基；且R 2為H或C 1-C 6烷基，與化學式X-C(O)CH=CH 2之化合物，其中X為脫離基，在鹼及溶劑的存在下接觸，以提供式II化合物 其中R 1為H或吡啶-3-基；且R 2為H或C 1-C 6烷基；且(b)將式II化合物 其中R 1為H或吡啶-3-基；且R 2為H或C 1-C 6烷基，與化學式HSR 3之化合物，其中R 3為經取代或未經取代之C 1-C 6烷基或為經取代或未經取代之可選擇性地用一或多個鹵素原子取代之C 1C 3烷基-C 3-C 6環烷基，在無機鹼及溶劑的存在下接觸，以提供式V化合物。
  4. 如請求項1至3中之任一項所述之方法，其中R 1為H。
  5. 如請求項1至4中之任一項所述之方法，其中R 1為吡啶-3-基。
  6. 如請求項1至5中之任一項所述之方法，其中R 2為H。
  7. 如請求項1至5中之任一項所述之方法，其中R 2為乙基。
  8. 如請求項1至7中之任一項所述之方法，其中R 3為3,3,3-三氟丙基。
  9. 如前述請求項中之任一項所述之方法，其中於步驟(a)中的鹼為無機鹼。
  10. 如請求項9所述之方法，其中於步驟(a)中的鹼係選自由下列組成之群組：碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鈣(CaCO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH) 2)、二磷酸鈉(Na 2HPO 4)及磷酸鉀(K 3PO 4)。
  11. 如請求項9所述之方法，其中於步驟(a)中的無機鹼為NaHCO 3。
  12. 如前述請求項中之任一項所述之方法，其中於步驟(a)中的溶劑為二氯甲烷(DCM)、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈(CH 3CN)或二甲基亞颯(DMSO)。
  13. 如請求項12所述之方法，其中於步驟(a)中的溶劑為EtOAc或DCM。
  14. 如前述請求項中之任一項所述之方法，其中於步驟(b)中的鹼係選自由下列組成之群組：碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸鈉(NaHCO 3)、碳酸鈣(CaCO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH) 2)、二磷酸鈉(Na 2HPO 4)及磷酸鉀(K 3PO 4)。
  15. 如請求項14之方法，其中於步驟(b)中的無機鹼為K 2CO 3。
  16. 如前述請求項中之任一項所述之方法，其中於步驟(b)中的溶劑為有機溶劑與水之混合物。
  17. 如請求項1至15中之任一項所述之方法，其中於步驟(b)中的有機溶劑為丙酮、乙腈、二噁烷、DMSO或THF。
  18. 如請求項16之方法，其中於步驟(b)中的溶劑為水與二噁烷之混合物。
  19. 一種如下式之化合物
  20. 一種如下式之化合物
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