TW202132275A - 5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2h-吡唑-3-羧酸的製備方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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Abstract
本文描述從吡唑或吡唑衍生物合成5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸的新穎方法。本文亦描述新穎的反應中間物。
Description
本發明係有關合成5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸的新穎方法。由本文所揭示方法製備之化合物適用於製備特定的磷胺基苯甲醯胺(anthranilamide)化合物，以作為令人感興趣的殺蟲劑，如殺蟲劑剋安勃(chlorantraniliprole)與賽安勃(cyantraniliprole)。
用於生產5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸之傳統方法有幾個產業上的顧慮，如可加工性、環境危害、高成本、試劑反應性、及必要的專用設備。
本發明提供用於製備5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸及其衍生物的新穎方法。相較於先前的方法，本發明之方法有眾多益處，包括總產量提高、成本降低、分離混合溶劑的需求減少、廢料減少、操作複雜性簡化、及加工危害降低。
藉由可商購及易於處理之試劑，本發明方法提供約50%的總產率。
本申請案主張於2019年10月18日提申之美國臨時專利申請號62/916,832及於2019年11月6日提申之美國臨時專利申請號62/931,310的優先權。
在一態樣中，本文提供一製備式VI化合物的方法，其中：
(式VI)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
R13
為有機酸，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式V化合物，其中
(式V)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
R12
係選自於醚、酯、及腈；及
其中式V化合物係依據一方法製備，其包含：
i) 形成一混合物，其包含：
a) 一式III化合物，其中
(式III)
R4
為氫；
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中式III化合物係依據一方法製備，其包含：
IA) 形成一混合物，其包含：
AA) 一式II化合物，其中
(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫；及
其中式II化合物係依據一方法製備，其包含：
ia) 形成一混合物，其包含：
aa) 一式VIII化合物，其中
(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
bb) 一溶劑；以及
cc) 一無機鹼；以及
iia) 將混合物反應；
BB) 一式IV化合物，其中
(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
CC) 一溶劑；
DD) 一無機鹼；以及
EE) 任意地一添加劑；以及
IIA) 將混合物反應；
b) 一溶劑；
c) 一有機化合物；
d) 一包含金屬之化合物；以及
e) 任意地一添加劑；以及
ii) 將混合物反應，以及
B) 一金屬氫氧化物；以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式VI化合物的方法，其中
(式VI)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
R13
為有機酸，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式III化合物，其中(式III)
R4
為氫；
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中式III化合物係依據一方法製備，其包含：
i) 形成一混合物，其包含：
a) 一式II化合物，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫；及
其中式II化合物係依據一方法製備，其包含：
IA) 形成一混合物，其包含：
AA) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
BB) 一溶劑，以及
CC) 一無機鹼；以及
IIa) 將混合物反應；
b) 一式IV化合物，其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
c) 一溶劑；
d) 一無機鹼；以及
e) 任意地一添加劑；以及
ii) 將混合物反應；
B) 一含羰基化合物；
C) 一溶劑；
D) 一包含金屬之化合物；以及
E) 任意地一添加劑；以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式II化合物之方法，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式III化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
B) 一溶劑，以及
C) 一無機鹼；以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式VII化合物之方法，其中
(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式VIII化合物之方法，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 式VII化合物，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
B) 一鹵化試劑；
C) 一溶劑；以及
D) 一包含金屬之化合物；以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式V化合物之方法，其中(式V)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
R12
係選自於醚、酯、及腈，本方法包含：
i) 形成一混合物，其包含：
a) 一式III化合物，其中(式III)
R4
為氫；
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中式III化合物係依據一方法製備，其包含：
IA) 形成一混合物，其包含：
AA) 一式II化合物，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫；及
其中式II化合物係依據一方法製備，其包含：
ia) 形成一混合物，其包含：
aa) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
bb) 一溶劑；以及
cc) 一無機鹼；以及
iia) 將混合物反應。
BB) 一式IV化合物，其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
CC) 一溶劑；
DD) 一無機鹼；以及
EE) 任意地一添加劑；以及
IIA) 將混合物反應；
b) 一溶劑；
c) 一有機化合物；
d) 一包含金屬之化合物；以及
e) 任意地一添加劑；以及
ii) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式III化合物之方法，其中(式III)
R4
為氫；以及
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素，本方法包含：
i) 形成一混合物，其包含：
a) 一式II化合物，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫；及
其中式II化合物係依據一方法製備，其包含：
IA) 形成一混合物，其包含：
AA) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
BB) 一溶劑；以及
CC) 一無機鹼；以及
IIa) 將混合物反應；
b) 一式IV化合物，其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
c) 一溶劑；
d) 一無機鹼；以及
e) 任意地一添加劑；以及
ii) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式II-A化合物之方法，其中
(式II-A)
M係選自於鹼性金屬與鹼金屬；
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
B) 一溶劑；以及
C) 一無機鹼；以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一式II-A化合物，其中
(式II-A)
M係選自於鹼金屬與鹼土金屬；
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫。
本文中使用的「包含(comprises)」、「包含有(comprising)」、「包括(includes)」、「包括了(including)」、「具有(has)」、「具備(having)」、「含有(contains)」、「含(containing)」、「特徵在於(characterized by)」等詞或其任何其他變體係旨在涵蓋非排他性之囊括，並取決於任何明確指出之侷限。舉例而言，包含一列元件之組合物、混合物、過程、或方法不一定僅侷限於彼等元件，而是可包括此類組合物、混合物、過程、或方法之其他未明確列出或固有之元件。
連接詞語「由～組成(consisting of)」排除任何未經指定之元件、步驟、或成分。在申請專利範圍中，這將使申請專利範圍幾乎不涵蓋彼等列舉之外的材料，除了通常與之相關的雜質外。當在申請專利範圍正文中出現短語「由～組成」，而非緊接在前文之後時，其僅侷限在該子句中所示之元件；整體上申請專利範圍中不排除其他元件。
連接詞語「基本上由～組成(consisting essentially of)」用於定義一組合物或方法，該組合物或方法包括從字面上公開的內容，包括材料、步驟、特徵、組分、或元件，前提是彼等額外之材料、步驟、特徵、組分、或元件實質上不影響所主張之本發明的基礎與新穎特徵。「基本上由～組成」乙詞佔據「包含」與「由～組成」之間的中間位置。
當一發明或其一部分由諸如「包含」之類的開放詞定義時，應易於理解的是(除非另有說明)，該描述應解釋為亦使用「基本上由～組成」或「由～組成」等詞說明此一發明。
此外，除非另有相反之明確指明，否則「或」意指包含性之「或」而非排他性之「或」。舉例而言，條件A或B滿足以下任一條件：A為真(或存在)且B為假(或不存在)，A為假(或不存在)且B為真(或存在)，且A與B兩者為真(或存在)。
同時，在本發明之元件或組分之前的不定冠詞「一」與「一者」係旨在不侷限該元件或組分之實例(即事件)的數量。因此，「一」或「一者」應理解為包括一者或至少一者，且該元件或組分之單數形式亦包括複數，除非數字明顯意指單數。
本文中使用的「約」乙詞意指一值之正負10%。
「鹵素」乙詞，不論是單獨詞或複合詞，如「鹵代烷基」，包括氟、氯、溴、或碘。此外，當用於複合詞如「鹵代烷基」時，該烷基可以相同或不同之鹵素原子部分地或完全地取代。
當一基團含有可為氫之取代基時(如R4
)，則當將此取代基視為氫時，可理解的是，其等同於該基團未經取代。
「有機鹼」乙詞包括但不侷限於，胺化合物(如一級、二級、及三級胺)、雜環(包括含氮雜環)、及氫氧化銨。
「無機鹼」乙詞包括但不侷限於，具有與酸反應(或中和)以形成鹽類的無機化合物，如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、及磷酸鹽之金屬鹽類。
「鹵化試劑」乙詞包括但不侷限於，鹵素與無機化合物，如溴、NBS、及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。
「相轉移觸媒」乙詞包括在反應發生時促使反應物從一相遷移至另一相的化合物。相轉移催化反應意指在添加相轉移觸媒後反應加速。
「酯」乙詞包括但不侷限於，包含酯鍵(C(=O)-O-)之官能基。在一些態樣中，包含酯鍵之官能基為具有1至8個碳原子的烷基(或環烷基)，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-甲基庚基(meptyl)等。
「醚」乙詞包括但不侷限於，包含醚鍵(C-O-C)之官能基。
「腈」乙詞包括但不侷限於，包含腈鍵(-C≡N)之官能基。
「羧酸」乙詞包括但不侷限於，包含羧酸鍵(C(=O)-OH)之官能基。
「有機酸」乙詞包括但不侷限於，賦予酸度之官能基，且由選自於碳、氮、氧、及氫之原子組成。
本發明之特定化合物可以一或多個立體異構物存在。各種立體異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物、構型異構物、及幾何異構物。本領域通常知識者將理解到，當相對於其他立體異構物時或當從其他立體異構物分開時，一立體異構物可更具活性及/或可呈現有益效果。此外，通常知識者通曉如何分開、富集化、及/或選擇性地製備該立體異構物。
本發明之具體實施例包括：
具體實施例1. 一製備式VI化合物之方法，其中(式VI)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及
R13
為有機酸，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式V化合物，其中(式V)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
R12
係選自於醚、酯、及腈；及
其中式V化合物係依據一方法製備，其包含：
i) 形成一混合物，其包含：
a) 一式III化合物，其中(式III)
R4
為氫；
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中式III化合物係依據一方法製備，其包含：
IA) 形成一混合物，其包含：
AA) 一式II化合物，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫；及
其中式II化合物係依據一方法製備，其包含：
ia) 形成一混合物，其包含：
aa) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
bb) 一溶劑；以及
cc) 一無機鹼；以及
iia) 將混合物反應；
BB) 一式IV化合物，其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
CC) 一溶劑；
DD) 一無機鹼；以及
EE) 任意地一添加劑；以及
IIA) 將混合物反應；
b) 一溶劑；
c) 一有機化合物；
d) 一包含金屬之化合物；以及
e) 任意地一添加劑；以及
ii) 將混合物反應；以及
B) 一金屬氫氧化物；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例2. 如具體實施例1之方法，其中金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。
具體實施例3. 如具體實施例2之方法，其中鹼金屬氫氧化物係選自於氫氧化鋰、氫氧化鈉、及氫氧化鉀。
具體實施例4. 如具體實施例2之方法，其中鹼土金屬氫氧化物係選自於氫氧化鈣與氫氧化鋇。
具體實施例5. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約90℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例6. 如具體實施例1之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑(Grignard reagent)與含鋰化合物。
具體實施例7. 如具體實施例6之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例8. 如具體實施例7之方法，其中格氏試劑為i
Pr2
NMgCl。
具體實施例9. 如具體實施例6之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例10. 如具體實施例1之方法，其中溶劑b)係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例11. 如具體實施例10之方法，其中溶劑b)為THF。
具體實施例12. 如具體實施例1之方法，其中有機化合物係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例13. 如具體實施例12之方法，其中有機化合物為碳酸二甲酯。
具體實施例14. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例15. 如具體實施例14之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例16. 如具體實施例1之方法，其中式III之R5
與R6
每一者係獨立地為氫。
具體實施例17. 如具體實施例1之方法，其中無機鹼DD)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例18. 如具體實施例1之方法，其中溶劑CC)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、及其組合。
具體實施例19. 如具體實施例1之方法，其中添加劑EE)係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例20. 如具體實施例19之方法，其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例21. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟IIA)在約100℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例22. 如具體實施例1之方法，其中溶劑bb)係選自於THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例23. 如具體實施例1之方法，其中無機鹼cc)係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其組合。
具體實施例24. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟iia)在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例25. 如具體實施例1之方法，其中式VIII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VII化合物，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
B) 一鹵化試劑；
C) 一溶劑；以及
D) 一包含金屬之化合物；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例26. 如具體實施例25之方法，其中鹵化試劑包含：
A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、1,2-二溴四氯乙烷、及其組合之試劑；以及
B) 任意地過氧化氫。
具體實施例27. 如具體實施例25之方法，其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例28. 如具體實施例25之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例29. 如具體實施例28之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例30. 如具體實施例28之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例31. 如具體實施例30之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例32. 如具體實施例25之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-78℃至約0℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例33. 如具體實施例32之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-65℃至約-50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例34. 如具體實施例25之方法，其中式VII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例35. 如具體實施例34之方法，其中有機硫化合物係選自於苯磺醯氯、4-甲基苯磺醯氯、3-甲基苯磺醯氯、2-甲基苯磺醯氯、4-乙基苯磺醯氯、及其組合。
具體實施例36. 如具體實施例34之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例37. 如具體實施例34之方法，其中鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。
具體實施例38. 如具體實施例34之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例39. 一製備式VI化合物的方法，其中(式VI)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及
R13
為有機酸，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式III化合物，其中(式III)
R4
為氫；
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中式III化合物係依據一方法製備，其包含：
i) 形成一混合物，其包含：
a) 一式II化合物，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫；及
其中式II化合物係依據一方法製備，其包含：
IA) 形成一混合物，其包含：
AA) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
BB) 一溶劑；以及
CC) 一無機鹼；以及
IIa) 將混合物反應；
b) 一式IV化合物，其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
c) 一溶劑；
d) 一無機鹼；以及
e) 任意地一添加劑；以及
ii) 將混合物反應；
B) 一含羰基化合物；
C) 一溶劑；
D) 一包含金屬之化合物；以及
E) 任意地一添加劑；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例40. 如具體實施例39之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例41. 如具體實施例40之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例42. 如具體實施例41之方法，其中格氏試劑為i
Pr2
NMgCl。
具體實施例43. 如具體實施例40之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例44. 如具體實施例39之方法，其中溶劑C)係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例45. 如具體實施例44之方法，其中溶劑C)為THF。
具體實施例46. 如具體實施例39之方法，其中含羰基化合物係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、二氧化碳、及其組合。
具體實施例47. 如具體實施例46之方法，其中含羰基化合物為二氧化碳。
具體實施例48. 如具體實施例39之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例49. 如具體實施例48之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例50. 如具體實施例39之方法，其中無機鹼d)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例51. 如具體實施例39之方法，其中溶劑c)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、及其組合。
具體實施例52. 如具體實施例39之方法，其中添加劑e)係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例53. 如具體實施例52之方法，其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例54. 如具體實施例39之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約100℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例55. 如具體實施例39之方法，其中溶劑BB)係選自於THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例56. 如具體實施例39之方法，其中無機鹼CC)係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其組合。
具體實施例57. 如具體實施例39之方法，其中使混合物反應的方法步驟IIa)在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例58. 如具體實施例39之方法，其中式VIII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VII化合物，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
B) 一鹵化試劑；
C) 一溶劑；以及
D) 一包含金屬之化合物；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例59. 如具體實施例58之方法，其中鹵化試劑包含：
A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、1,2-二溴四氯乙烷、及其組合之試劑；以及
B) 任意地過氧化氫。
具體實施例60. 如具體實施例58之方法，其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例61. 如具體實施例58之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例62. 如具體實施例61之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例63. 如具體實施例61之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例64. 如具體實施例63之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例65. 如具體實施例58之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-78℃至約0℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例66. 如具體實施例65之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-65℃至約-50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例67. 如具體實施例58之方法，其中式VII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例68. 如具體實施例67之方法，其中有機硫化合物係選自於苯磺醯氯、4-甲基苯磺醯氯、3-甲基苯磺醯氯、2-甲基苯磺醯氯、4-乙基苯磺醯氯、及其組合。
具體實施例69. 如具體實施例67之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例70. 如具體實施例67之方法，其中鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。
具體實施例71. 如具體實施例67之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例72. 一製備式II化合物之方法，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
B) 一溶劑；以及
C) 一無機鹼；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例73. 如具體實施例72之方法，其中溶劑係選自於THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例74. 如具體實施例72之方法，其中無機鹼係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其組合。
具體實施例75. 如具體實施例72之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例76. 如具體實施例72之方法，其中式VIII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VII化合物，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
B) 一鹵化試劑；
C) 一溶劑；以及
D) 一包含金屬之化合物；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例77. 如具體實施例76之方法，其中鹵化試劑包含：
A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、1,2-二溴四氯乙烷、及其組合之試劑；以及
B) 任意地過氧化氫。
具體實施例78. 如具體實施例76之方法，其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例79. 如具體實施例76之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例80. 如具體實施例79之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例81. 如具體實施例79之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例82. 如具體實施例81之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例83. 如具體實施例76之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-78℃至約0℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例84. 如具體實施例83之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-65℃至約-50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例85. 如具體實施例76之方法，其中式VII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例86. 如具體實施例85之方法，其中有機硫化合物係選自於苯磺醯氯、4-甲基苯磺醯氯、3-甲基苯磺醯氯、2-甲基苯磺醯氯、4-乙基苯磺醯氯、及其組合。
具體實施例87. 如具體實施例85之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例88. 如具體實施例85之方法，其中鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。
具體實施例89. 如具體實施例85之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例90. 一製備式VII化合物之方法，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例91. 如具體實施例90之方法，其中有機硫化合物係選自於苯磺醯氯、4-甲基苯磺醯氯、3-甲基苯磺醯氯、2-甲基苯磺醯氯、4-乙基苯磺醯氯、及其組合。
具體實施例92. 如具體實施例90之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例93. 如具體實施例90之方法，其中鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。
具體實施例94. 如具體實施例90之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例95. 一製備式VIII化合物之方法，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為一鹵素，本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 式VII化合物，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
B) 一鹵化試劑；
C) 一溶劑；以及
D) 一包含金屬之化合物；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例96. 如具體實施例95之方法，其中鹵化試劑包含：
A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、1,2-二溴四氯乙烷、及其組合之試劑；以及
B) 任意地過氧化氫。
具體實施例97. 如具體實施例90之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例98. 如具體實施例95之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例99. 如具體實施例98之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例100. 如具體實施例98之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例101. 如具體實施例100之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例102. 如具體實施例95之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-78℃至約0℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例103. 如具體實施例102之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-65℃至約-50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例104. 如具體實施例95之方法，其中式VII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例105. 如具體實施例104之方法，其中有機硫化合物係選自於苯磺醯氯、4-甲基苯磺醯氯、3-甲基苯磺醯氯、2-甲基苯磺醯氯、4-乙基苯磺醯氯、及其組合。
具體實施例106. 如具體實施例104之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例107. 如具體實施例104之方法，其中鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。
具體實施例108. 如具體實施例104之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例109. 一製備式V化合物之方法，其中(式V)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及
R12
係選自於醚、酯、及腈，本方法包含：
i) 形成一混合物，其包含：
a) 一式III化合物，其中(式III)
R4
為氫；
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中式III化合物係依據一方法製備，其包含：
IA) 形成一混合物，其包含：
AA) 一式II化合物，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫；及
其中式II化合物係依據一方法製備，其包含：
ia) 形成一混合物，其包含：
aa) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
bb) 一溶劑；以及
cc) 一無機鹼；以及
iia) 將混合物反應；
BB) 一式IV化合物，其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
CC) 一溶劑；
DD) 一無機鹼；以及
EE) 任意地一添加劑；以及
IIA) 將混合物反應；
b) 一溶劑；
c) 一有機化合物；
d) 一包含金屬之化合物；以及
e) 任意地一添加劑；以及
ii) 將混合物反應。
具體實施例110. 如具體實施例109之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例111. 如具體實施例110之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例112. 如具體實施例111之方法，其中格氏試劑為i
Pr2
NMgCl。
具體實施例113. 如具體實施例110之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例114. 如具體實施例109之方法，其中溶劑b)係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例115. 如具體實施例114之方法，其中溶劑b)為THF。
具體實施例116. 如具體實施例109之方法，其中有機化合物係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例117. 如具體實施例109之方法，其中有機化合物為碳酸二甲酯。
具體實施例118. 如具體實施例109之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例119. 如具體實施例118之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例120. 如具體實施例109之方法，其中式III之R5
與R6
每一者係獨立地為氫。
具體實施例121. 如具體實施例109之方法，其中無機鹼DD)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例122. 如具體實施例109之方法，其中溶劑CC)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、及其組合。
具體實施例123. 如具體實施例109之方法，其中添加劑EE)係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例124. 如具體實施例123之方法，其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例125. 如具體實施例109之方法，其中使混合物反應的方法步驟IIA)在約100℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例126. 如具體實施例109之方法，其中溶劑bb)係選自於THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例127. 如具體實施例109之方法，其中無機鹼cc)係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其組合。
具體實施例128. 如具體實施例109之方法，其中使混合物反應的方法步驟iia)在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例129. 如具體實施例109之方法，其中式VIII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VII化合物，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
B) 一鹵化試劑；
C) 一溶劑，以及
D) 一包含金屬之化合物；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例130. 如具體實施例129之方法，其中鹵化試劑包含：
A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、1,2-二溴四氯乙烷、及其組合之試劑；以及
B) 任意地過氧化氫。
具體實施例131. 如具體實施例129之方法，其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例132. 如具體實施例129之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例133. 如具體實施例132之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例134. 如具體實施例132之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例135. 如具體實施例134之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例136. 如具體實施例129之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-78℃至約0℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例137. 如具體實施例136之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-65℃至約-50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例138. 如具體實施例129之方法，其中式VII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例139. 如具體實施例138之方法，其中有機硫化合物係選自於苯磺醯氯、4-甲基苯磺醯氯、3-甲基苯磺醯氯、2-甲基苯磺醯氯、4-乙基苯磺醯氯、及其組合。
具體實施例140. 如具體實施例138之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例141. 如具體實施例138之方法，其中鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。
具體實施例142. 如具體實施例138之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例143. 一製備式III化合物之方法，其中(式III)
R4
為氫；以及
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素，本方法包含：
i) 形成一混合物，其包含：
a) 一式II化合物，其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫；及
其中式II化合物係依據一方法製備，其包含：
IA) 形成一混合物，其包含：
AA) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
BB) 一溶劑；以及
CC) 一無機鹼；以及
IIa) 將混合物反應；
b) 一式IV化合物，其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；
c) 一溶劑；
d) 一無機鹼；以及
e) 任意地一添加劑；以及
ii) 將混合物反應。
具體實施例144. 如具體實施例143之方法，其中式III之R5
與R6
每一者係獨立地為氫。
具體實施例145. 如具體實施例143之方法，其中無機鹼d)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例146. 如具體實施例143之方法，其中溶劑c)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、及其組合。
具體實施例147. 如具體實施例143之方法，其中添加劑e)係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例148. 如具體實施例147之方法，其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例149. 如具體實施例143之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約100℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例150. 如具體實施例143之方法，其中溶劑BB)係選自於THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例151. 如具體實施例143之方法，其中無機鹼CC)係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其組合。
具體實施例152. 如具體實施例143之方法，其中使混合物反應的方法步驟IIa)在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例153. 如具體實施例143之方法，其中式VIII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VII化合物，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
B) 一鹵化試劑；
C) 一溶劑；以及
D) 一包含金屬之化合物；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例154. 如具體實施例153之方法，其中鹵化試劑包含：
A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、1,2-二溴四氯乙烷、及其組合之試劑；以及
B) 任意地過氧化氫。
具體實施例155. 如具體實施例153之方法，其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例156. 如具體實施例153之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例157. 如具體實施例156之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例158. 如具體實施例156之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例159. 如具體實施例158之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例160. 如具體實施例153之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-78℃至約0℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例161. 如具體實施例160之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-65℃至約-50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例162. 如具體實施例153之方法，其中式VII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例163. 如具體實施例162之方法，其中有機硫化合物係選自於苯磺醯氯、4-甲基苯磺醯氯、3-甲基苯磺醯氯、2-甲基苯磺醯氯、4-乙基苯磺醯氯、及其組合。
具體實施例164. 如具體實施例162之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例165. 如具體實施例162之方法，其中鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。
具體實施例166. 如具體實施例162之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例167. 一製備式II-A化合物的方法，其中(式II-A)
M係選自於鹼金屬與鹼土金屬；
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫，且本方法包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VIII化合物，其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素；
B) 一溶劑；以及
C) 一無機鹼；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例168. 如具體實施例167之方法，其中溶劑係選自於THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例169. 如具體實施例167之方法，其中無機鹼係選自於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其組合。
具體實施例170. 如具體實施例167之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例171. 如具體實施例167之方法，其中M係選自於鋰、鈉、鉀、鈣、及鎂。
具體實施例172. 如具體實施例167之方法，其中式VIII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 一式VII化合物，其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環；
B) 一鹵化試劑；
C) 一溶劑，以及
D) 一包含金屬之化合物；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例173. 如具體實施例172之方法，其中鹵化試劑包含：
A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、1,2-二溴四氯乙烷、及其組合之試劑；以及
B) 任意地過氧化氫。
具體實施例174. 如具體實施例172之方法，其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例175. 如具體實施例172之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
具體實施例176. 如具體實施例172之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。
具體實施例177. 如具體實施例172之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
具體實施例178. 如具體實施例177之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例179. 如具體實施例172之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-78℃至約0℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例180. 如具體實施例179之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約-65℃至約-50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例181. 如具體實施例172之方法，其中式VII化合物係依據一方法製備，其包含：
I) 形成一混合物，其包含：
A) 吡唑或吡唑衍生物；
B) 一有機硫化合物；
C) 任意地一溶劑；以及
D) 任意地一鹼基；以及
II) 將混合物反應。
具體實施例182. 如具體實施例181之方法，其中有機硫化合物係選自於苯磺醯氯、4-甲基苯磺醯氯、3-甲基苯磺醯氯、2-甲基苯磺醯氯、4-乙基苯磺醯氯、及其組合。
具體實施例183. 如具體實施例181之方法，其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例184. 如具體實施例181之方法，其中鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。
具體實施例185. 如具體實施例181之方法，其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例186. 一式II-A化合物，其中(式II-A)
M係選自於鹼金屬與鹼土金屬；
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫。
具體實施例187. 如具體實施例186之化合物，其中化合物為
。
在一態樣中，式VI化合物係依據流程圖1所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖1.
在一態樣中，式VI化合物係依據流程圖2所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖2.
在一態樣中，5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸係依據流程圖3所示之方法製備。
流程圖3.
在一態樣中，5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸係依據流程圖4所示之方法製備。
流程圖4.
在一態樣中，式VII化合物係依據流程圖9所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖9.
本態樣包括任意地在鹼基存在下及任意地在有機溶劑存在下將吡唑與保護基試劑反應。在一具體實施例中，保護基試劑係選自於苯磺醯氯、4-甲基-苯磺醯氯、3-甲基-苯磺醯氯、2-甲基-苯磺醯氯、4-乙基-苯磺醯氯、及其組合。在另一具體實施例中，保護基試劑為苯磺醯氯。在一具體實施例中，有機溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、或其組合。在另一具體實施例中，有機溶劑為甲苯。在一具體實施例中，鹼基係選自於有機鹼與無機鹼。在另一具體實施例中，鹼基係選自於吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末醋酸鈉、及其組合。在另一具體實施例中，無鹼基。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約20℃至約150℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約50℃至約90℃。
在一態樣中，式VIII化合物係依據流程圖10所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖10.
本態樣包括在鹼基試劑存在下之有機溶劑中將式VII化合物與鹵化試劑反應。在一具體實施例中，鹵化試劑係選自於Br2
、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷(DBTCE)、及其組合。在另一具體實施例中，鹵化試劑為Br2
。在一具體實施例中，有機溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為THF。在一具體實施例中，鹼基試劑係選自於LDA、nBuLi、iPr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。在另一具體實施例中，鹼基為nBuLi。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約-78℃至約0℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約-65℃至約-50℃。
在一態樣中，式II化合物係依據流程圖11所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖11.
本態樣包括在無機鹼存在下將式VIII化合物與有機溶劑反應。在一具體實施例中，溶劑係選自於THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為甲苯。在一具體實施例中，無機鹼係選自於NaOH、KOH、Na2
CO3
、K2
CO3
、及其組合。在另一具體實施例中，無機鹼為NaOH。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約20℃至約150℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約50℃至約120℃。
在一態樣中，式II-A化合物係依據流程圖12所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖12.
在一具體實施例中，式II-A化合物為式II之金屬鹽類。在一具體實施例中，M與N之間的鍵為離子鍵。在一具體實施例中，M係選自於鹼金屬與鹼土金屬。在一具體實施例中，M係選自於鋰、鈉、及鉀。在另一具體實施例中，M為鈉。在另一具體實施例中，M係選自於鈣與鎂。
在一具體實施例中，式II-A化合物為
。
本態樣包括在無機鹼存在下將式VIII化合物與有機溶劑反應。在一具體實施例中，溶劑係選自於THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為甲苯。在一具體實施例中，無機鹼係選自於NaOH、KOH、Na2
CO3
、K2
CO3
、及其組合。在另一具體實施例中，無機鹼為NaOH。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約20℃至約150℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約50℃至約120℃。
在一態樣中，式III化合物係依據流程圖13所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖13.
本態樣包括在無機鹼與任意地添加劑存在下之溶劑中將式II化合物與式IV化合物混合。在一具體實施例中，無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。在一具體實施例中，溶劑係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺 (DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為甲苯。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約100℃至約200℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約130℃至約180℃。在另一具體實施例中，溫度範圍為約145℃至約160℃。
在一態樣中，式VI化合物係依據流程圖14所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖14.
本態樣包括在鹼基試劑與任意地添加劑存在下之溶劑中將式III化合物與CO2
混合。在一具體實施例中，鹼基試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、LDA、nBuLi、i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。在另一具體實施例中，鹼基試劑為i
Pr2
NMgCl。在一具體實施例中，溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為THF。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約0℃至約60℃。在另一具體實施例中，溫度範圍為約0℃至約30℃。
在一態樣中，式V化合物係依據流程圖15所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖15.
本態樣包括在鹼基試劑與任意地添加劑存在下之溶劑中將式III化合物與碳酸二甲酯(DMC)混合。在一具體實施例中，有機鹼試劑係選自於MeMgCl、i
PrMgCl、i
PrMgBr、EtMgCl、LDA、nBuLi、i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。在另一具體實施例中，有機鹼為i
Pr2
NMgCl。在一具體實施例中，溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為THF。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約0℃至約60℃。在另一具體實施例中，溫度範圍為約0℃至約30℃。
在一態樣中，式VI化合物係依據流程圖16所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。
流程圖16.
本態樣包括將式V化合物與水性金屬氫氧化物溶液反應。在一具體實施例中，金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。在一具體實施例中，鹼金屬氫氧化物係選自於氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、及其組合。在一具體實施例中，鹼土金屬氫氧化物係選自於氫氧化鈣、氫氧化鋇、及其組合。在另一具體實施例中，金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約0℃至約90℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約60℃至約80℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約40℃至約70℃。
實施例
無需進一步闡述，據信使用前面描述之本領域通常知識者可最大程度地使用本發明。因此，下列實施例僅視為示意性，且不以任何方式侷限本發明。下列實施例之起始材料不一定利用特定製備操作製備，其製備方法在其他實施例中說明。亦應理解的是，本文引用之任何數值範圍包括下限值至上限值之所有數值。舉例而言，若一範圍表示成10-50，則本說明書旨在明確地表示成12-30、20-40、或30-50等數值。彼等僅特定意圖之示例，且在列舉之最低值與最高值之間(且包括最低值與最高值)的所有可能數值組合皆應視為在本申請案中明確聲明。
實施例1. 保護反應
將50克之吡唑溶解於150克之甲苯中，隨後添加29.6克之NaOH與136克之苯磺醯氯。將反應加熱至回流2小時，隨後冷卻至25℃。將100克之5% NaHCO3
加入，且攪拌1小時，隨後將有機層分開並蒸餾，以得147克之Bz保護的吡唑產物。
實施例2. 鹵化反應
將50克之Bz保護的吡唑溶解於500克之無水THF中，並將此混合物冷卻至-50℃。隨後，在溫度低於-50℃下滴加132 ml之BuLi (2.5 M，溶於己烷)。在加完後，反應在-50℃下攪拌1小時，隨後在-50℃下滴加73.6克之無水Br2
。在加完後，以15% HOAc淬滅反應，收集有機層並蒸餾，以得64克之5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡唑。
實施例3. 移除保護基團
將5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡唑溶解於甲苯中，並添加22克之NaOH。隨後，將反應加熱至回流1小時，接著利用共沸蒸餾(azeotropic distillation)移除水。隨後，將混合物冷卻至25℃，並用於隨後之步驟。
實施例4. 偶合反應
在溫度150至160℃且甲苯存在下，將11.5克之3-溴-1H-吡唑與14.7克之40% NaOH溶液反應。在回流溫度下利用共沸蒸餾移除水，以得相應之3-溴-1H-吡唑鈉鹽。隨後，添加甲苯與13.5克之2,3-二氯吡啶，且混合物在150-160℃下反應。在反應後，反應混合物以水淬滅，並將有機層分開。隨後，以水清洗有機層，並在40-45℃下真空濃縮，以得2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶之固體。
實施例5. 在格氏試劑存在下反應
將32克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶溶解於THF中，隨後在0℃下添加iPr2
NMgCl (原位MeMgCl與iPr2
NH)，以得相應之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶鎂鹽。在2.5小時後，於室溫下在6小時內滴加52.0克之DMC。反應溫度控制在20-40℃。在反應後，於減壓下蒸出THF與DMC，隨後以水淬滅反應混合物。隨後，添加甲苯。在分離及濃縮後，得36.7克之高純度(90%，LC面積)之3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。
實施例6. 水解反應
在85℃下將30克之3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯與含有燒鹼溶液之90克甲苯加入燒杯中。混合物在80-85℃下保持2小時，以完成反應。以甲苯清洗水相兩次。以稀H2
SO4
將pH調整至約1。在過濾與乾燥後，得26.5克(97%，LC面積)之5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸。
實施例7. 羧化反應
將32克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶溶解於THF中，隨後在0℃下添加iPr2
NMgCl (分別加入MeMgCl與iPr2
NH而原位取得)，以得相應之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶鎂鹽。在2.5小時後，於室溫下在1小時內添加CO2
氣體。反應溫度控制在20-40℃。在反應後，於減壓下蒸出THF，隨後以水淬滅反應混合物。隨後，添加甲苯。在分離及濃縮後，得30.0克之高純度(95%，LC面積)之5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸。
本說明書以實例闡述本發明，包括最佳模式，且亦使本領域通常知識者能實踐本發明，包括製造與使用任何裝置或系統，以及進行任何引入的方法。本發明之可專利範疇係由申請專利範圍所定義，且可包括彼等本領域通常知識者想到之其他實例。倘若此類其他實例具有與申請專利範圍之字面語意相同的結構元件，或倘若其包括與申請專利範圍之字面語意無實質差異的等效結構元件，則其係旨在落入申請專利範圍之範疇內。
無
無。
Claims (20)
- 一種製備式VI化合物之方法，其中(式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R13 為有機酸，該方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式V化合物，其中
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； R12 係選自於醚、酯、及腈；及 其中式V化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式III化合物，其中
(式III) R4 為氫； R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中式III化合物係依據一方法製備，其包含： IA) 形成一混合物，其包含： AA) 一式II化合物，其中
(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫；及 其中式II化合物係依據一方法製備，其包含： ia) 形成一混合物，其包含： aa) 一式VIII化合物，其中
(式VIII) R14 係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環； R15 、R16 、及R17 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R15 、R16 、及R17 之至少一者為鹵素； bb) 一溶劑；以及 cc) 一無機鹼；以及 iia) 將混合物反應； BB) 一式IV化合物，其中
(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； CC) 一溶劑； DD) 一無機鹼；以及 EE) 任意地一添加劑；以及 IIA) 將混合物反應； b) 一溶劑； c) 一有機化合物； d) 一包含金屬之化合物；以及 e) 任意地一添加劑；以及 ii) 將混合物反應，以及 B) 一金屬氫氧化物；以及 II) 將混合物反應。
- 如請求項1之方法，其中金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。
- 如請求項2之方法，其中鹼金屬氫氧化物係選自於氫氧化鋰、氫氧化鈉、及氫氧化鉀。
- 如請求項2之方法，其中鹼土金屬氫氧化物係選自於氫氧化鈣與氫氧化鋇。
- 如請求項1之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約90℃範圍之反應溫度下進行。
- 如請求項1之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格氏試劑與含鋰化合物。
- 如請求項6之方法，其中格氏試劑係選自於MeMgCl、i PrMgCl、i PrMgBr、EtMgCl、iPr2 NMgCl、i Pr2 NMgBr、Et2 NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i Pr2 NMgCl•LiCl、i Pr2 NMgBr•LiCl、及其組合。
- 如請求項7之方法，其中格氏試劑為i Pr2 NMgCl。
- 如請求項6之方法，其中含鋰化合物係選自於LDA、nBuLi、及其組合。
- 如請求項1之方法，其中溶劑b)係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
- 如請求項10之方法，其中溶劑b)為THF。
- 如請求項1之方法，其中有機化合物係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
- 如請求項12之方法，其中有機化合物為碳酸二甲酯。
- 如請求項1之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
- 如請求項14之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
- 如請求項1之方法，其中式III之R5 與R6 每一者係獨立地為氫。
- 如請求項1之方法，其中無機鹼DD)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
- 一種製備式VI化合物之方法，其中(式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R13 為有機酸，該方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式III化合物，其中(式III) R4 為氫； R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中式III化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式II化合物，其中(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫；及 其中式II化合物係依據一方法製備，其包含： IA) 形成一混合物，其包含： AA) 一式VIII化合物，其中(式VIII) R14 係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環； R15 、R16 、及R17 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R15 、R16 、及R17 之至少一者為鹵素； BB) 一溶劑；以及 CC) 一無機鹼；以及 IIa) 將混合物反應； b) 一式IV化合物，其中(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； c) 一溶劑； d) 一無機鹼；以及 e) 任意地一添加劑；以及 ii) 將混合物反應； B) 一含羰基化合物； C) 一溶劑； D) 一包含金屬之化合物；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
- 一種製備式II化合物之方法，其中(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫，該方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式VIII化合物，其中(式VIII) R14 係選自於經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環、及經取代或未經取代之雜環； R15 、R16 、及R17 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R15 、R16 、及R17 之至少一者為鹵素； B) 一溶劑；以及 C) 一無機鹼；以及 II) 將混合物反應。
- 如請求項19之方法，其中該溶劑係選自THF、甲苯、庚烷、Me-THF、及其組合。
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