TW201506009A - ４-鹵異戊烯酸衍生物的製造方法 - Google Patents

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Munenori Inoue
Hiroshi Araki
Ryuji Takata
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Sagami Chemical Res Inst
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Abstract

本發明之目的在於提供一種以高產率且廉價地製造4-鹵異戊烯酸衍生物之方法。 本發明之以通式(2)所示之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其特徵係使以通式(1)所示之烯丙醇衍生物與鹵化劑反應； □ (式中，R表示保護基) □ (式中，R表示與前述相同意義，X表示鹵原子)。

Description

4-鹵異戊烯酸衍生物的製造方法
本發明係關於一種可用來作為農醫藥的製造中間物之4-鹵異戊烯酸衍生物的製造方法。
4-鹵異戊烯酸衍生物係可藉由與亞磷酸三乙酯反應而轉換成Wittig-Horner試藥，故可用來作為農醫藥中間物(例如參照專利文獻1、專利文獻2、非專利文獻1)。
就4-鹵異戊烯酸衍生物的製造方法而言，已揭示藉由3-甲基巴豆酸酯之鹵化反應進行製造的方法(例如參照非專利文獻1)。若依該方法，則會得到副產物之多鹵化物，故難謂有效率的方法。又，亦揭示使用二乙基膦醯基乙酸乙酯與α-鹵代丙酮作為製造原料之4-鹵異戊烯酸衍生物的製造方法(例如參照非專利文獻2)，惟因產率低而難謂有效率的方法。另一方面，已報告有使用鹵化劑而使2級烯丙醇隨著雙鍵的重排轉換成1級鹵化烯丙基之方法，惟，一般可得到1級鹵化烯丙基與未伴隨烯丙基重排而產生鹵化的2級鹵化烯丙基之混合物(例如參照非專 利文獻3)。
本發明之使用烯丙醇衍生物作為原料進行鹵化，得到4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，至今為止尚未被報告。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2012/147831號
[專利文獻2] 國際公開第94/24082號
[非專利文獻1] Tetrahedron, 42, 2635-2642(1986)
[非專利文獻2] Organic Reactions, 25, 73-253(1977)
[非專利文獻3] Tetrahedron, 63, 2712-2723(2007)
習知之4-鹵異戊烯酸衍生物的製造方法，由於會產生副產物，故有所謂總產率差且製造成本變高的問題。本發明之課題在於提供一種使用廉價之原料而高選擇性且高產率地製造4-鹵異戊烯酸衍生物的方法。
本發明人等有鑑於前述課題而不斷精心研究，結果發現由以通式(1)所示之烯丙醇衍生物，可高選擇性且高產率地製造4-鹵異戊烯酸衍生物，終完成本發明。
亦即，本發明係關於一種4-鹵異戊烯酸衍 生物之製造方法，其特徵係使以通式(1)所示之烯丙醇衍生物與鹵化劑反應，而製造以通式(2)所示之4-鹵異戊烯酸衍生物； (式中，R表示保護基)
(式中，R表示與前述相同意義，X表示鹵原子)。
又，本發明係關於一種烯丙基鹵化物衍生物之製造方法，其特徵係使以通式(1)所示之烯丙醇衍生物於10℃以下的溫度與鹵化劑反應，而製造以通式(3)所示之烯丙基鹵化物衍生物； (式中，R表示保護基)
(式中，R表示與前述相同意義，X表示鹵原子)。
本發明又關於一種4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其特徵係使以通式(3)所示之烯丙基鹵化物衍生 物於超過10℃的溫度與鹵化物反應，而製造以通式(2)所示之4-鹵異戊烯酸衍生物； (式中，R表示保護基，X表示鹵原子)
(式中，R及X表示與前述相同意義)。
依據本發明，可藉由使烯丙醇衍生物(1)鹵化，而以高選擇性且高產率地製造可用來作為農醫藥的中間物之4-鹵異戊烯酸衍生物(2)。由於本發明之方法並未使用昂貴的原料，而且選擇性或產率亦高，因此就工業上及經濟層面而言亦屬優異者。
於以下，詳細說明本發明。首先，說明本說明書及申請專利範圍所使用之用語。各用語只要無其他的聲明，具有以下之意義。
本發明中，「保護基」意指能藉由有機合成化學一般所用之如氫化分解、水解、電解、光分解之化學方法以裂解的保護基。尤其，本發明用語中關於R之「保 護基」，係意指羧基的保護基，而在本發明的製造方法之反應條件下不會裂解，而可藉其他之化學方法裂解的保護基。該種之保護基，係例如藉由「Protective Groups in Organic Synthesis」(T.W.Greene,.et.al,John Wiley & Sons,inc)等有機合成化學之參考書而為本案所屬技術領域中具有通常知識者所周知。典型上R為碳數1至6之烷基或碳數7至19之芳烷基。
在本發明中之「碳數1至6之烷基」，在單獨或與其他用語組合中，係意指碳數1至6之直鏈狀或分枝狀的脂肪族飽和烴之一價的基，可例示如：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。又，「碳數1至6之烷氧基」係意指基R’O-(其中，R’為碳數1至6之烷基)，可例示如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、己氧基等。
本發明中「芳基」或「碳數6至18之芳基」係意指碳數6至18之芳香族烴的一價基，可例示如：苯基、萘基、蒽基等。又，前述芳香族烴的一價基，亦包含被碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、鹵原子等取代之態樣。其此之例係可例示如：2-甲基苯基(鄰-甲苯基)、3-甲基苯基(間-甲苯基)、4-甲基苯基(對-甲苯基)、2,4-二-第三丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基等。
在本發明中，「碳數7至19之芳烷基」係意指碳數7至19之芳基烷基(其中，芳基部分為碳數6至18 之芳基，芳基部分為碳數1至6之烷基)，可例示如：苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-蒽基甲基、2-蒽基甲基、9-蒽基甲基等。
在本發明中，「鹵原子」係可例示如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
其次，詳述本發明之製造方法。本發明之4-鹵異戊烯酸衍生物(2)的製造方法係如下述反應機構所示： (式中，R及X表示與前述相同意義)。
步驟1係使烯丙醇衍生物(1)與鹵化劑反應，製造4-鹵異戊烯酸衍生物(2)之步驟。
本發明之製造方法作為起始原料的烯丙醇衍生物(1)，係可依照公知的方法(例如：日本特開昭 60-179147號公報)而進行合成。
在步驟1之反應中，係可依目的之4-鹵異戊烯酸衍生物(2)而使用選自氟化劑、氯化劑、溴化劑及碘化劑之鹵化劑。鹵化劑係可使用本案所屬技術領域中具有通常知識者所公知之記載於文獻或參考書等(例如：Comprehensive Organic Transformations；Wiley-VCH；p689-697(1999))之試藥。該種之試藥係有市售、或可由市售的試藥調製。
氟化劑可例示如：N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙基胺、(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙基胺等含氮氟化劑；二氟化三苯基膦、三氟化二苯基膦等含磷氟化劑；二乙胺基三氟化硫、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫等含硫氟化劑；氟化氫、氟化氫吡啶鎓鹽等。
氯化劑可例示如：(1-氯-2-甲基-1-丙烯基)二甲基胺等含氮氯化劑；氯/三芳基膦、N-氯琥珀酸醯亞胺/三芳基膦、1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素/三芳基膦、四氯化碳/三芳基膦、氯/亞磷酸三芳酯、N-氯琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三芳酯、1,3-二氯-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三芳酯、四氯化碳/亞磷酸三芳酯、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷等含磷氯化劑；N-氯琥珀酸醯亞胺/二甲基硫化物、對甲苯基磺酸氯化物、甲磺酸氯化物、亞硫醯氯等含硫氯化劑；氯、氯化三甲基矽、氯化鋅、氯化鈦、氯化氫等。
溴化劑可例示如：(1-溴-2-甲基-1-丙烯基)二甲基胺等含氮溴化劑；溴/三芳基膦、N-溴琥珀酸醯亞胺 /三芳基膦、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/三芳基膦、四溴化碳/三芳基膦、溴/亞磷酸三芳酯、N-溴琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三芳酯、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三芳酯、四氯化碳/亞磷酸三芳酯、三溴化磷、五溴化磷、氧溴化磷等含磷溴化劑；N-溴琥珀酸醯亞胺/二甲基硫化物、溴化亞硫醯氯等含硫溴化劑；溴、溴化三甲基矽、溴化鈦、溴化氫等。
碘化劑可例示如：(1-碘-2-甲基-1-丙烯基)二甲基胺等含氮碘化劑；碘/三芳基膦、N-碘琥珀酸醯亞胺/三芳基膦、1,3-碘-5,5-二甲基尿囊素/三芳基膦、四碘化碳/三芳基膦、碘/亞磷酸三芳酯、N-碘琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三芳酯、1,3-碘-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三芳酯、四碘化碳/亞磷酸三芳酯等含磷碘化劑；N-碘琥珀酸醯亞胺/二甲基硫化物、碘化亞硫醯氯等含硫碘化劑；碘、碘化三甲基矽、碘化鎂、碘化鋅、碘化氫等。
可用於上述鹵化劑之三芳基膦可列舉例如：三苯基膦、三(對甲苯基)膦、參(4-甲氧基苯基)膦、參(4-氯苯基)膦等。就產率佳之點而言，較佳為使用三苯基膦。又，可用於上述鹵化劑之亞磷酸三芳酯，係可列舉例如：亞磷酸三苯酯、亞磷酸三(對-甲苯基)酯、亞磷酸三(2,4-二-第三丁基苯基)酯等。就產率佳之點而言，較佳為使用亞磷酸三苯酯、亞磷酸三(對-甲苯基)酯。
氯/三芳基膦、溴/三芳基膦及碘/三芳基膦係亦可使用市售者，但也可以使用從三芳基膦與氯、溴或碘 於現場(in situ)所形成者，亦即，可直接使用於反應容器內所調製者。同樣地，氯/亞磷酸三芳酯、溴/亞磷酸三芳酯及碘/亞磷酸三芳酯亦可使用市售者，也可以使用由亞磷酸三芳酯/與氯、溴或碘於現場所形成者，亦即，可直接使用於反應容器內所調製者。
鹵化劑較佳係使用選自由含氮鹵化劑(亦即，含氮氟化劑、含氮氯化劑、含氮溴化劑、含氮碘化劑)、含磷鹵化劑(亦即，含磷氟化劑、含磷氯化劑、含磷溴化劑、含磷碘化劑)及含硫鹵化劑(亦即，含硫氟化劑、含硫氯化劑、含硫溴化劑、含硫碘化劑)所成之群中之至少一種。
就產率之點而言，較佳係溴化劑為鹵化劑且X為溴原子之通式(2)的4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法。
溴化劑中，尤佳係使用選自由溴/三芳基膦、N-溴琥珀酸醯亞胺/三芳基膦、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/三芳基膦、溴/亞磷酸三芳酯、N-溴琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三芳酯、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三芳酯、三溴化磷、五溴化磷、氧溴化磷所成之群中之至少一種之含磷溴化劑。又，就溴化劑而言，更佳係使用溴/三苯基膦、N-溴琥珀酸醯亞胺/三苯基膦、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/三苯基膦、溴/亞磷酸三苯酯、N-溴琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三苯酯、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三苯酯、溴/亞磷酸三(對-甲苯基)酯、N-溴琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三(對-甲苯基)酯、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三(對-甲苯 基)酯。
烯丙醇衍生物(1)與鹵化劑之莫耳比，較佳為1：1至1：5。其中，就產率佳之點，更佳為1：1至1：3。
在步驟1之反應中，為提昇產率，可在鹼存在下進行反應。可使用之鹼可例示如：氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物；咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、對稱柯林鹼(s-collidine)等芳香族胺；N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶等環狀胺；包括乙基二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺之三(C1至C4烷基)胺等脂肪族胺；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等無機鹽等。就產率佳之點，較佳為使用芳香族胺或脂肪族胺，更佳為使用吡啶或三(C1至C4烷基)胺。
鹼的使用量較佳為相對於烯丙醇衍生物(1)1莫耳使用1至5莫耳左右。
在步驟1之反應中，為了提昇產率，亦可添加與所使用之鹵化劑相同的鹵素種之鹵化物。鹵化物係只要可供給鹵化物離子者即可，並無特別限定，但可例示如：氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸等鹵化氫之水溶液；鋰、鈉、鉀、鎂、鈣等鹼金屬或鹼土族金屬之鹵化物；鋅、銅等過渡金屬的鹵化物；脂肪族胺、芳香族胺等胺或氨的鹵化氫酸鹽；四級銨：NR”4 +(其中，R”係分別獨立地意指碳數1至6之烷基或芳基)的鹵化物。因此，具體而言，使用氟化劑作為鹵化劑時，鹵化物可例示如：氟化鋰、氟化鈉、 氟化鉀、氟化銨、氟化四丁基銨等。在使用氯化劑作為鹵化劑時，鹵化物可例示如：氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、氯化四丁基銨等。使用溴化劑作為鹵化劑時，鹵化物可例示如：溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化四丁基銨等。使用碘化劑作為鹵化劑時，鹵化物可例示如：碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰、碘化銨、碘化四丁基銨等。較佳為鹼金屬的鹵化物或四級銨的鹵化物，更佳為鋰、鈉、鉀或四(C1至C4烷基)之鹵化物。
鹵化物的使用量較佳為相對於烯丙醇衍生物(1)1莫耳而使用0.01至5莫耳左右。
就於步驟1的反應可使用之溶劑而言，只要不阻礙反應之溶劑即可。具體而言，可例示如：四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二烷、甲基-第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等醚系溶劑；己烷、戊烷、環己烷等烴系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烴系溶劑；氯苯、二氯苯、三氯苯等鹵化芳香族烴溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮等醯胺系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；二甲基亞碸、水等。將此等溶劑之中混合2種以上而使用亦無妨。其中，就產率佳之點，較佳為使用氯苯、二氯苯等鹵化芳香族烴溶劑。
反應溫度並無特別限定，一般係可以適當選自-78℃至180℃的範圍之溫度進行反應。由反應速度的觀點，較佳為超過10℃至130℃之範圍，更佳為室溫(約20 ℃)至100℃之範圍。
自反應後的溶液單離目的物之方法並無特別限定。例如可藉由溶劑萃取、管柱層析、製備薄層層析、製備液體層析、再結晶或昇華等泛用的方法來得到目的物。
步驟2係以10℃以下的溫度使烯丙醇衍生物(1)與鹵化劑反應，製造烯丙基鹵化物衍生物(3)之步驟。 鹵化劑、鹼、溶劑等反應條件及其較佳之實施態樣，係除了溫度條件及未添加鹵化物之點以外，係依照步驟1。
由步驟2反應後的溶液單離目的物之方法亦無特別限定。例如可藉由溶劑萃取、管柱層析、製備薄層層析、製備液體層析等泛用的方法來得到目的物。
步驟3係以超過10℃的溫度使烯丙基鹵化物衍生物(3)與鹵化物反應，而製造4-鹵異戊烯酸衍生物(2)的步驟。可使用之鹵化物係依據步驟1所列舉之鹵化物。鹵化物的使用量較佳為相對於烯丙基鹵化物衍生物(3)1莫耳而使用0.01至5莫耳左右。
可使用之反應溶劑係依據步驟1所列舉之溶劑，較佳為使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等醯胺系溶劑。反應溫度係可以選自超過10℃至180℃的範圍之適當溫度進行反應。更佳為室溫(約20℃)至100℃之範圍。
(實施例)
以下，以實施例進一步具體說明本發明，惟本發明不限定為該等實施例。純度測定所用的氣相層析(GC)及其測定條件係表示於以下之實施例。
裝置：GC-2010(島津製作所)
管柱：ULTRA1(Agilent Technologies)
25m×I.D.0.32mm、0.52μmdf
管柱溫度：100℃→[10℃/分鐘]→280℃
注入(Injection)溫度：300℃
載體氣體：氦氣
偵知器：氫燄偵知器(FID)
又，於實施例所單離之化合物的NMR光譜的測定條件係如以下所述。
裝置：AVANCE 400(Bruker股份有限公司)
調製混合有化合物與氘代氯仿(Cambridge Isotopes Laboratories,Inc.製，含有0.05% TMS)之溶液，並進行1H-NMR測定。
[實施例1] 4-碘異戊烯酸乙酯
在氯苯10mL中加入亞磷酸三苯酯2.8g(9mmol)，冷卻至5℃以下，並滴入溴1.4g(9mmol)。反應30分鐘後，滴入2-羥基-3-甲基-3-丁烯酸乙酯1g(7mmol)、三乙基胺0.9g(9mmol)、氯苯2mL之混合液。滴入完成後，於80℃反應1小時，若以GC確認反應率，目的之4-鹵異戊烯酸乙酯為94%(E-異構物+Z-異構物之混合物)。
於反應液中加入水20mL而製備有機層之後，以矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷；1/2)進行精製，即可以86%(E- 異構物+Z-異構物之混合物)的產率得到4-鹵異戊烯酸乙酯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)E體δ：5.96(1H,s),4.18(2H,q,J=8.0Hz),3.94(2H,s),2.28(3H,s),1.29(3H,t,J=8.0Hz),Z體；δ：5.78(1H,s),4.56(2H,s),4.18(2H,q,J=8.0Hz),2.05(3H,s),1.29(3H,t,J=8.0Hz).
[實施例2至12]
實施例2至12之反應係以與實施例1相同的方法實施。又，實施例11至12中，相對於2-羥基-3-甲基-丁烯酸乙酯係分別使用1.3當量之鹵化物。於實施例所使用之溴化劑、鹼、鹵化物、反應溫度、反應時間、目的物之生成率(%)係表示於表1。
[實施例13] 4-碘異戊烯酸乙酯
在氯苯10mL中加入亞磷酸三苯酯2.8g(9mmol)，冷卻至5℃以下，並滴入碘2.3g(9mmol)。反應30分鐘後，滴入2-羥基-3甲基-3-丁烯酸乙酯1g(7mmol)、三乙基胺0.9g(9mmol)、氯苯2mL之混合液。滴入完成後，於60℃反應1小時，若以GC確認反應率，則目的之4-碘異戊烯酸乙酯為30%(E-異構物+Z-異構物之混合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)E體；δ：6.00(1H,s),4.21-4.13 (2H,m),3.93(2H,s),2.32(3H,s),1.31-1.24(3H,m),Z體；δ：5.73(1H,s),4.52(2H,s),4.21-4.13(2H,m),2.08(3H,s),1.31-1.24(3H,m).
[實施例14] 2-溴-3-甲基-3-丁烯酸乙酯之製造
在氯苯10mL中加入亞磷酸三苯酯2.8g(9mmol)，冷卻至5℃以下，並滴入溴1.4g(9mmol)。反應30分鐘後，滴入2-羥基-3甲基-3-丁烯酸乙酯1g(7mmol)、三乙基胺0.9g(9mmol)、氯苯2mL之混合液。滴入完成後，加入水20mL，在製備有機層後，以矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷；1/2)精製，而可以69%(E-異構物+Z-異構物之混合物)之產率得到2-溴-3-甲基-3-丁烯酸乙酯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.24(1H,s),5.10(1H,s),4.91(1H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),1.95(3H,s),1.30(3H,t,J=7.2Hz).
[實施例15]
在DMF 1mL中，加入2-溴-3-甲基-3-丁烯酸乙酯50mg(0.2mmol)與TATB155mg(0.5mmol)，在室溫下反應24小時。若以GC確認反應率，目的之4-溴異戊烯酸乙酯為95%(E-異構物+Z-異構物之混合物)。
[實施例16、17]
實施例16、17的反應係以與實施例15相同之方法實施。表2係表示實施例所使用之鹵化物、溶劑、反應溫度、反應時間、目的物之反應率(%)。
[比較例1]
在DMF 1mL中，加入2-溴-3-甲基-3-丁烯酸乙酯50mg(0.2mmol)，於室溫下攪拌24小時。雖以GC確認其變化，但並未生成4-溴異戊烯酸乙酯。

Claims (20)

  1. 一種以通式(2)所示之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其特徵係使以通式(1)所示之烯丙醇衍生物與鹵化劑反應； (式中，R表示保護基) (式中，R表示與前述相同意義，X表示鹵原子)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，鹵化劑係選自含氮鹵化劑、含磷鹵化劑及含硫鹵化劑所成之群中之至少1種。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，鹵化劑係溴化劑，X係溴原子。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，溴化劑係選自溴/三芳基膦、N-溴琥珀酸醯亞胺/三芳基膦、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/三芳基膦、溴/亞磷酸三芳酯、N-溴琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三芳酯、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三芳酯、三溴化磷、五溴化磷、氧溴化磷所成之群中之至少1種含磷溴化劑。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之 製造方法，其中，三芳基膦係三苯基膦、三(對甲苯基)膦、參(4-甲氧基苯基)膦或參(4-氯苯基)膦。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，三芳基膦係三苯基膦。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，亞磷酸三芳酯係亞磷酸三苯基酯、亞磷酸三(對甲苯基)酯或亞磷酸三(2,4-二-第三丁基苯基)酯。
  8. 如申請專利範圍第4項或第7項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，亞磷酸三芳酯係亞磷酸三苯基酯或亞磷酸三(對甲苯基)酯。
  9. 如申請專利範圍第4項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，溴化劑係溴/三苯基膦、N-溴琥珀酸醯亞胺/三苯基膦、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/三苯基膦、溴/亞磷酸三苯基酯、N-溴琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三苯基酯、1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三苯基酯、溴/亞磷酸三(對甲苯基)酯、N-溴琥珀酸醯亞胺/亞磷酸三(對甲苯基)酯或1,3-二溴-5,5-二甲基尿囊素/亞磷酸三(對甲苯基)酯。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其係進一步於鹼的存在下進行反應。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，鹼係芳香族胺或脂肪族胺。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，芳香族胺係吡啶。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，脂肪族胺係三(C1至C4烷基)胺。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其係進一步於鹵化物存在下進行反應。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，鹵化物係鋰、鈉或鉀之鹵化物。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，鹵化物係第4級銨的鹵化物。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，第4級銨之鹵化物係鹵化四(C1至C4烷基)銨。
  18. 一種以通式(3)所示之鹵化烯丙基衍生物的製造方法，其係以10℃以下的溫度使通式(1)所示之烯丙醇衍生物與鹵化劑反應 (式中，R表示保護基) (式中，R表示與前述相同意義，X表示鹵原子)。
  19. 一種以通式(2)所示之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，係以超過10℃的溫度使以通式(3)所示之鹵化烯丙基衍生物與鹵化物反應 (式中，R表示保護基，X表示鹵原子) (式中，R及X表示與前述相同意義)。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之4-鹵異戊烯酸衍生物之製造方法，其中，以通式(3)所示之鹵化烯丙基衍生物係以申請專利範圍第18項所述之製造方法製得者。
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