BR112019009759A2 - 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação - Google Patents
4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação Download PDFInfo
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Abstract
a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para 4-((6-(2(2,4-DIFLUOROFENIL)-1 jl-DIFLUORO-Z-HIDRÓXI-S-ÍS-MERCAPTOIH-l ,2,4-TRIAZOL-1-IL)PROPIL)PIRIDIN-3-IL)ÓXI)BENZONITRILA E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] O presente pedido reivindica a prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) ao pedido de patente provisório Norte-americano U.S.S.N. 62/423,854, depositado em 18 de novembro de 2016, cujo conteúdo total é incorporado no presente documento a título de referência.
CAMPO [002] Está provida no presente documento a 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação.
HISTÓRICO [003] O pedido de patente Norte-americano No. 62/163,106 descreve inter alia certos compostos inibidores da metaloenzima e seu uso como fungicidas. A divulgação deste pedido é expressamente incorporada a título de referência no presente documento. Este pedido de patente descreve várias formas para gerar fungicidas inibidores da metaloenzima. Pode ser vantajoso prover métodos mais diretos e eficientes para a preparação de fungicidas inibidores da metaloenzima e compostos relacionados, por exemplo, através do uso de reagentes e/ou intermediários químicos que proveem eficiência de tempo e custo melhorada.
SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO [004] Está provido no presente documento o composto 4-((6-(2(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol1 -il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (I) e processos para a sua preparação. Em uma modalidade, está provido no presente documento, um processo para a preparação do composto da Fórmula I:
Petição 870190045096, de 14/05/2019, pág. 49/61
2/9
que compreende colocar um composto de Fórmula II em contato com uma base, enxofre elementar e um ácido.
II [005] O termo halogênio ou halo se refere a um ou mais átomos de halogênio, definidos como F, Cl, Br e I.
[006] O termo organometálico se refere a um composto orgânico contendo um metal, especialmente um composto no qual um átomo de metal está ligado diretamente a um átomo de carbono.
[007] A temperatura ambiente (RT) é definida no presente documento como cerca de 20°C até cerca de 25°C.
[008] Ao longo desta divulgação, as referências aos compostos de Fórmula I- II são interpretadas também como incluindo isômeros óticos e sais. Especificamente, quando os compostos de Fórmula l-ll contêm um carbono quiral, entende-se que os referidos compostos incluem isômeros óticos e racematos dos mesmos. Os sais exemplificadores podem incluir: cloridrato, bromidrato, iodidrato e similares.
[009] Certos compostos divulgados neste documento podem existir como um ou mais isômeros. Será apreciado por aqueles versados na técnica que um isômero pode ser mais ativo do que os outros. As estruturas divulgadas na presente divulgação são desenhadas em apenas uma forma geométrica para clareza, porém pretendem representar todas as formas geométricas e tautoméricas da molécula. Por exemplo,
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3/9 as estruturas químicas de Fórmulas I e Ia são formas tautoméricas da mesma molécula.
H
[0010] As modalidades descritas acima pretendem ser meramente exemplificadoras, e aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar usando não mais do que a experimentação de rotina, numerosos equivalentes de processos, materiais e procedimentos específicos. Todos os referidos equivalentes são considerados estar dentro do escopo da invenção e são abrangidos pelas reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0011] 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (I) é provida no presente documento e pode ser preparada a partir de 4-((6-(2-(2,4difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidróxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin3-il)óxi)benzonitrila (II) conforme mostrado no Exemplo 1.
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Exemplo 1: Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (I)
II I [0012] Método A: Uso de bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) em THF.
[0013] Um frasco de 1L com três gargalos equipado com uma sonda de temperatura, uma entrada de nitrogênio e um agitador mecânico foi carregado com 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidróxi-3-(1 H1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (II) (20 g; 42,6 mmols), enxofre (13,66 g; 426 mmols) e THF (85 mL). A mistura de reação foi agitada em 323 rpm e resfriada até -40°C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (solução 1,5 M em THF, 128 mL, 192 mmols) foi adicionada com seringa e agitada a -30°C por 90 minutos. A reação foi temperada com HCI 4N e a mistura resultante foi agitada por uma hora. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 60 mL), e depois bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi filtrada e tratada com tiossulfato de sódio aquoso saturado (200 mL). A mistura resultante foi agitada por uma hora e filtrada através de papel filtro. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para ter 21,6 g de uma espuma amarela-clara. Acetonitrila (50 mL) foi adicionada e a solução resultante foi semeada (0,1 g de I) e agitada por 18 horas. A suspensão foi filtrada para render 4,2 g do composto título. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar uma espuma amarela-clara. MTBE foi adicionado e agitado a 50°C por 30 minutos. A mistura foi resfriada até 20°C e a suspensão foi filtrada para render 11,2 g do composto do título.
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O filtrado de MTBE foi concentrado e purificado através de cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano para render 2,8 do composto do título como uma espuma branca. Os três lotes foram combinados para render 18,2 g (85% de rendimento) do composto do título (I). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 13,59 (s; 1H); 8,47 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 8,18 (s; 1H); 8,00 - 7,85 (m; 2H); 7,71 (dd; J = 8,7; 2,8 Hz; 1H); 7,64 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 7,38 (td; J = 9,0; 6,8 Hz; 1H); 7,27 - 7,19 (m; 2H); 7,16 (ddd; J = 12,0; 9,1; 2,6 Hz; 1H); 6,96 (td; = 8,5; 2,6 Hz; 1H); 6,42 (s; 1H); 5,26 - 4,82 (m; 2H); iyF RMN (376 MHz; DMSOe) δ -102,20 (td; J = 24,5; 8,9 Hz); -108,18 (dd; J = 24,8; 17,9 Hz); 111,23 (d; J = 8,9 Hz); ESIMS: m/z 502,0 ([M+H]+).
[0014] Método B1 : Uso de bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) em THF/tolueno.
[0015] Um frasco de 500 mL com três gargalos foi ajustado com um termopar, um condensador com uma entrada de nitrogênio, um septo e um agitador mecânico. Depois de lavar com nitrogênio, 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidróxi-3-( 1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3il)óxi)benzonitrila (II) (7,5 g; 16,0 mmols) foi adicionado, seguido por toluene seco (100 mL). O pó de enxofre (2,3 g; 71,9 mmols) foi adicionado. A solução foi resfriada para -18 a -16°C e bis(trimetilsilil)amida de lítio (45 mL; solução 1,0 M em THF) foi adicionada em porções durante 30 min enquanto mantinha a temperatura da reação entre -22 a -15°C. Depois de 2,5 h, bis(trimetilsilil)amida de lítio adicional (5 mL; solução 1,0M em THF) foi adicionada e a mistura foi agitada por uma hora. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação mantendo a temperatura abaixo de 16°C. A mistura foi lentamente aquecida até RT com agitação. A mistura foi despejada em um funil separador e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi tratada com HCI 2 N (25 mL) até o pH 3. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 60 mL). A fase orgâ
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6/9 nica foi filtrada e retornada ao funil separador, e água residual foi separada. A fase orgânica foi concentrada para render um vidro amarelo. Tolueno (150 mL) foi adicionado e alguma parte do tolueno foi removida no evaporador rotativo. A mistura foi filtrada e concentrada até cerca de 25 mL. A solução quente foi semeada e agitada em RT por cerca de uma hora. A suspensão foi resfriada até 5°C e agitada por uma hora. O sólido foi coletado através da filtração e lavado com tolueno. O sólido foi seco até uma massa constante para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,8 g, 80% de rendimento, 94% de pureza). Os dados analíticos corresponderam aos dados obtidos ao usar o Método A.
[0016] Método B2: Uso de bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) em THF/tolueno.
[0017] A um reator revestido de 250 mL foram adicionados 4-((6-(2(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidróxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (II) (7,5 g; 15,98 mmols), enxofre (5,12 g; 160 mmols), e THF (32 mL) e a mistura foi resfriada até -30°C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS, solução 1,0 M em tolueno, 80 mL, 80 mmols) foi adicionada com bomba de seringa durante 45 minutos. A reação foi agitada a -30°C por 30 min depois temperada com 112 mL de água e o revestimento aquecido até 20°C. Depois de agitar por uma hora, as camadas foram separadas e a camada orgânica descartada. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (75 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (150 mL) e a camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL). Água (75 mL) foi adicionada à camada orgânica e o pH foi ajustado até 5-6 usando HCI 2N. A camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi quantificada (143,16 g; 5,7% em peso, 8,16 g, 102% no rendimento do pote). A camada orgânica foi atmosfericamente destilada até cerca de um volume de 85 mL e foi aquecida até 70°C. A mistura foi semeada com cristais do produto e mantida a 70°C por 30 minutos antes de adicionar
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7/9 heptano (75 mL) durante 10 minutos. A pasta fluida clara foi resfriada até 20°C durante 10 horas. Os sólidos foram isolados através de filtração e secos ao ar até massa constante dando 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidróxi-3-(5-tioxo-4,5-diidro-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (I) como um sólido branco (6,35 g; 12,41 mmol; 78% de rendimento); mp 219 - 222°C; 1H RMN (400 MHz; DMSO-de) δ 13,59 (s; 1H); 8,47 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 8,18 (s; 1H); 8,00 7,85 (m; 2H); 7,71 (dd; J = 8,7; 2,8 Hz; 1H); 7,64 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 7,38 (td; J = 9,0; 6,8 Hz; 1H); 7,27 - 7,19 (m; 2H); 7,16 (ddd; J = 12,0; 9,1; 2,6 Hz; 1H); 6,96 (td; J = 8,5; 2,6 Hz; 1H); 6,42 (s; 1H); 5,26 - 4,82 (m; 2H); 19F RMN (376 MHz; DMSO-d6) δ -101,37 -104,79 (m); -108,07 (dd; / = 23,1; 12,9 Hz); -110,76 (d; = 9,0 Hz); ESIMS: m/z 502,0 ([M+H]+). [0018] Método B3: Uso de bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) em THF/tolueno.
[0019] A um reator revestido de 1 -L foi carregado 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -dif luoro-2-hidróxi-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridi n-3il)óxi)benzonitrila (II) (27,96 g; 0,057 mol), seguido por flocos de enxofre (14,57 g; 0,45 mol). Tetra-hidrofurano (THF, 76 g) foi adicionado e a mistura foi resfriada até 2,5°C. À mistura foi adicionada solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio 1.0 M em tolueno (201,1 g; 0,23 mol) durante 2,5 h. Mediante a finalização da adição de base, a mistura de reação foi deixada aquecer até 15°C. Depois de 30 minutos, água (343 g) foi adicionada lentamente durante 20 minutos. A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (252 g). A camada orgânica foi lavada com 10% em peso de solução de NaCI (140 g) seguida por 10% em peso de solução de ácido acético aquoso (140 g). O acetato de etila foi removido através de destilação substituindo o solvente com 2-propanol (319 g) para cristalização. Depois de resfriar a mistura de reação até 58°C, a mistura foi semeada com cristais
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8/9 de produto e agitada a 58 °C por uma hora. À mistura resultante foi adicionada água (210 g) a 58°C durante uma hora. A suspensão foi agitada a 58°C por 10 horas e resfriada até 20°C durante 3 horas. O produto cristalizado foi isolado através de filtração, lavado com água (30 g), e seco ao ar até massa constante dando 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1difluoro-2-hidróxi-3-(5-mercapto-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil)piridi n-3il)óxi)benzonitrila (25,52 g; 47,9 mmols, 84% de rendimento). Os dados analíticos corresponderam aos dados obtidos ao se usar o método A.
[0020] Método C: Uso de di-isopropilamida de lítio (LDA) em THF/Hexanos.
[0021] Um recipiente de reação de 100 mL equipado com uma sonda de temperatura, uma entrada de nitrogênio e um agitador mecânico foi carregado com 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidróxi3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (II) (1 g, 2,13 mmols), enxofre (301 mg; 9,37 mmols), naftaleno como um padrão interno (273 mg, 1 equiv) e THF (16 mL) e o frasco de reação foi resfriado até -20°C. Um frasco separado de 25 mL equipado com uma vareta de agitação mecânica e uma entrada de nitrogênio foi preenchida com nitrogênio e carregada com di-isopropilamina (1,314 mL; 9,37 mmols) e THF (5,33 mL). O frasco foi resfriado até 0°C e n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 3,75 mL; 9,37 mmols) foi adicionado para dar uma solução clara homogênea amarela clara de LDA. A solução de LDA foi agitada por 30 min a 0°C e depois foi adicionada em incrementos ao recipiente de reação contendo II com seringa até que o material de partida fosse quase todo completamente consumido (<4% restantes) conforme julgado pela análise por HPLC (total, 2,75 equivalentes de LDA foram adicionados). A reação foi temperada com água (15 mL) e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi determinada ter um pH de 11. A camada aquosa foi reduzida até pH 8 com cloreto de amônio aquoso saturado e depois extraída com acetato de
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9/9 etila. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi reduzida até pH 1 com HCI 2 N e depois extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A mistura de reação bruta foi dissolvida em DCM (enxofre residual não estava solúvel) e foi purificada através da cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexanos para render o composto do título (I) como uma espuma amarela (640 mg, 57%). Os dados analíticos coletados a partir da espuma amarela corresponderam aos dados obtidos a partir do produto preparado ao usar o método A.
[0022] Os solventes adequados para uso na etapa de processo podem incluir THF (tetra-hidrofurano), DME (1,2-dimetoxietano), éter (dietil éter), MTBE (metil t-butil éter), 2-Me-THF (2-metiltetra-hidrofurano), toluene, hexanos ou dioxano e misturas dos mesmos.
[0023] As bases adequdas para uso nesta etapa de processo podem incluir bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS), diisopropilamida de lítio (LDA), tetrametilpiperidida de lítio (LTMP), t-butóxidos de metal tais como t-butóxido de lítio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio, carbonatos de metal tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de césio e misturas dos mesmos.
[0024] Os ácidos adequados para uso nesta etapa de processo podem incluir, porém não se limitam a HCI, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3, ácido acético, ácido trifluoroacético e misturas dos mesmos.
[0025] Esta etapa de processo pode ser conduzida em temperaturas de cerca de 150°C até cerca de -80°C, ou de cerca de 100°C até cerca de -40°C.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Método de fabricação de um composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Iem que compreende a etapa de colocar um composto deFórmula IIII em contato com uma base, enxofre elementar e um ácido.
- 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir do grupo incluindo LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, LTMP, e misturas dos mesmos.
- 3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir do grupo incluindo t-butóxido de lítio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio, e misturas dos mesmos.
- 4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir do grupo incluindo carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, e misturas dos mesmos.
- 5. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um solvente selecionado a partir do grupo incluindo THF, DME, éter, MTBE, 2-Me-THF, hexanos, dioxano,Petição 870190045096, de 14/05/2019, pág. 58/612/2 tolueno, e misturas dos mesmos.
- 6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o contato é realizado entre cerca de 150°C e cerca de -80°C.
- 7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o contato é realizado entre cerca de 100°C e cerca de -40°C.
- 8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir do grupo incluindo HCI, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3, ácido acético, ácido trifluoroacético e misturas dos mesmos.
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