TWI576333B - 製備側氧基乙烯基紫羅蘭醇及其氧－保護衍生物之方法 - Google Patents

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Description

製備側氧基乙烯基紫羅蘭醇及其氧-保護衍生物之方法
本發明係關於式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇及其氧-保護衍生物之製備， 其中R為氫或OH保護基，例如基團Si(Ra)3，其中基團Ra可相同或不同且彼此獨立地為C1-C4烷基。本發明亦關於式I化合物之用途，其係用於製備還原蝦紅素(astaxanthin)或斑螯黃質(canthaxanthin)及其前驅物，詳言之式IV之鏻鹽， 其中X為氫、OH或OR"，Ph為苯基，Z-為鹵陰離子，詳言之溴陰離子，且R"為氫或OH保護基。
葉黃素(諸如還原蝦紅素及斑螯黃質)為重要的飼料添加劑。舉例而言，添加還原蝦紅素至飼養鮭魚之魚粉中以便使魚肉獲得特有顏色。斑螯黃質直接用於重染綠青鱈「銀鱈魚」或混入雞飼料以使得蛋黃顏色更鮮豔。此化合物之 技術合成之中心步驟為式IV之鏻鹽與C10二醛(2E,4E,6E)-2,7-二甲基-辛-2,4,6-三烯二醛在雙重維蒂希烯化作用(double Wittig olefiniation)意義上之反應(參見Pure Appl.Chem.,74(2002)2213以下)。
文獻描述以鹼性石油化學品為起始物製備式IV之鏻鹽的各種方法。概要可見於例如「Carotenoids」，第2卷-Synthesis，第281-284頁，Birkhäuser,1996及Pure Appl.Chem.,74(2002)2213以下。此等方法包含許多步驟，導致低總產率及高資源消耗，且因此最終導致高生產成本。
WO 2007/072529描述製備式IV之鏻鹽的方法，其中X為OH且Z-為溴離子，該方法包含11個步驟且以易於獲得的β-紫羅蘭酮為起始物，包含在酸性反應介質中，在碘或鹼金屬碘化物或鹼土金屬碘化物存在下，使用鹼金屬溴化物或鹼土金屬溴化物氧化β-紫羅蘭酮，得到4-側氧基-β-紫羅蘭酮。
EP 101597描述製備式IV之鏻鹽的方法，其以式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇(R=氫)為起始物且僅以四個步驟產生化合物IV。然而，該方法之缺點在於反過來，側氧基乙烯基紫羅蘭醇迄今僅可藉由多步驟合成來獲得。因此，J.Org.Chem.,47(1982),2130-2134及US 4,098,827描述由易於獲得的α-紫羅蘭酮以四步驟順序製備側氧基乙烯基紫羅蘭醇。同樣，此獲得化合物IV之方式因此最終意謂多步驟反應順序，此導致低總產率、高資源消耗及高生產成本。
因此，本發明基於以下問題：提供一種製備側氧基乙烯基紫羅蘭醇(式I，R=氫)或其氧-保護衍生物(式I，R=OH保護基)之方法，其允許以易於獲得的起始物質作為起始物，以簡單方式及很少的步驟製備化合物I。
令人驚訝的是，已發現此問題藉由使易於獲得的式II化合物 其中R具有上文關於式I所規定之含義，亦即β-乙烯基紫羅蘭醇(式II，R=氫)或其氧-保護衍生物(式II，R=OH保護基)在至少一種過渡金屬存在下與氧化劑反應來解決，其中該氧化劑包含至少一種選自過氧化氫及有機氫過氧化物之含氧化合物。
因此，本發明係關於一種製備如上定義之式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇及其氧-保護衍生物之方法，其包含使式II之β-乙烯基紫羅蘭醇或其氧-保護衍生物，其中R具有上述含義，在一或多種過渡金屬存在下與氧化劑反應，其中該氧化劑包含至少一種選自過氧化氫及有機氫過氧化物之含氧化合物。
以易於大量獲得的β-乙烯基紫羅蘭醇(已確定的維生素A前驅物)及其氧-保護衍生物為起始物，本發明之方法僅藉由一個反應步驟即以良好產率得到側氧基乙烯基紫羅蘭醇 或其氧-保護衍生物。
以此方式，詳言之，式IV化合物、尤其X為OH且Z-為溴離子之式IV化合物之獲得亦可簡化。因此，本發明亦關於一種製備式IV化合物之方法， 其中X為氫、OH或OR"，Ph為苯基，Z-為鹵陰離子，且R"為氫或OH保護基，其包含以下步驟：i)藉由如此處及下文中所述之本發明之方法提供式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇或其氧-保護之衍生物；ii)以本身已知之方式轉化式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇或其氧-保護衍生物得到式IV化合物，例如藉由EP 101597之方法或藉由此處及下文中所述之方法。
在式I及II中，R為氫或OH保護基。適合的OH保護基為技術人員例如自P.J.Kocienski,Protecting Groups，第2章，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart 2000或P.G.M.Wuts等人Greene's Protecting groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons,2006中知曉。此等OH保護基包括例如基團OR為醚基、矽烷基醚基、縮醛保護基、羧酸酯基或碳酸酯基之組分的基團。適合的醚基OR詳言之為苯甲基醚基、三苯甲基醚基、烷基醚基及烯丙基醚基，亦即R為視情況經取代之苯甲基，例如苯甲基、4-甲氧基苯甲 基或3,4-二甲氧基苯甲基、三苯基甲基(三苯甲基(trityl))；C1-C4烷基，諸如甲基、乙基或第三丁基；烯丙基(2-丙烯基)或2-甲氧基-2-丙烯基。適合的矽烷基醚基OR詳言之為R為式SiRaRbRc之基團的基團，其中Ra為C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或第三丁基；Rb及Rc相同或不同且彼此獨立地為如上文所定義之C1-C4烷基、環烷基(例如環戊基或環己基)或苯基。式SiRaRbRc之基團的實例詳言之為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基及二乙基異丙基。適合的縮醛保護基詳言之為基團OR為組分甲縮醛之基團，例如R為甲氧基甲基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基乙基、甲基硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基之基團。此外，縮醛保護基之實例為2-四氫哌喃基，亦即R為2-四氫哌喃基。適合的羧酸酯基OR詳言之為R為乙醯基、氯乙醯基、特戊醯基或苯甲醯基之基團。適合的碳酸酯基OR詳言之為R為式C(O)-ORx之基團的基團，其中Rx為C1-C4烷基，例如第三丁基；或為烯丙基、苯甲基或茀-9-基甲基。
在式I及II中，R較佳為氫。若R為除氫以外的基團，則其較佳為式SiRaRbRc之基團，其中Ra、Rb及Rc具有上述含義且其中Rb及Rc詳言之為C1-C4烷基。
根據本發明，R具有上述含義且詳言之為氫之式II化合物在過渡金屬存在下與氧化劑反應，其中該氧化劑包含至 少一種選自過氧化氫及有機氫過氧化物之含氧化合物。
氧化劑較佳包含至少一種有機氫過氧化物。有機氫過氧化物之實例為氫過氧化烷基(alkyl hydroperoxide)及氫過氧化芳烷基(aralkyl hydroperoxide)，詳言之氫過氧化第三C4-C8烷基，諸如氫過氧化第三丁基及過氧化第三戊基；及氫過氧化第三苯基-C3-C8烷基，其在苯環上視情況經1、2或3個C1-C4烷基取代，諸如氫過氧化異丙苯。較佳有機氫過氧化物為氫過氧化烷基，詳言之氫過氧化第三C4-C8烷基，尤其氫過氧化第三丁基及過氧化第三戊基及其混合物。
當用作氧化劑時，含氧化合物可單獨使用或與另一氧化劑組合使用，其中該另一氧化劑較佳選自鹼金屬或鹼土金屬亞鹵酸鹽或次鹵酸鹽之群，詳言之選自鹼金屬及鹼土金屬亞氯酸鹽及次氯酸鹽之群，諸如亞氯酸鈉或次氯酸鈉。
在本發明之一個實施例中，使用選自過氧化氫及有機氫過氧化物之含氧化合物作為唯一氧化劑。在本發明之一個較佳實施例中，至少一種有機氫過氧化物選為唯一氧化劑，該有機氫過氧化物選自氫過氧化烷基及氫過氧化芳烷基，詳言之選自氫過氧化第三C4-C8烷基，諸如氫過氧化第三丁基及過氧化第三戊基；及氫過氧化第三苯基C3-C8烷基，諸如氫過氧化異丙苯。
照例，氧化劑之使用量應為至少等莫耳量，亦即每莫耳式II化合物至少1莫耳之量，較佳每莫耳式I化合物至少2莫耳之量，例如每莫耳式II化合物1至10莫耳、詳言之2至7莫 耳且尤其2至4莫耳之量。其在選自過氧化氫及有機氫過氧化物之含氧化合物為唯一氧化劑時尤其適用。若使用含氧化合物與另一氧化劑之組合，則此等列舉適用於所用氧化劑當量之總量，其中1莫耳亞鹵酸鹽對應於2莫耳含氧化合物且1莫耳次鹵酸鹽對應於1莫耳含氧化合物。
根據本發明，R具有上述含義且詳言之為氫之式II化合物在至少一種過渡金屬存在下，例如在一種過渡金屬存在下或在2種或3種不同過渡金屬之組合存在下與氧化劑反應。在此情形中，可使用呈元素態形式或呈化合物形式，例如呈鹽形式、呈氧化物形式或呈錯合物形式或此等形式之混合物的至少一種過渡金屬。較佳使用呈一或多種過渡金屬化合物形式，詳言之呈一或多種鹽及/或一或多種錯合物形式之至少一種過渡金屬。
通常，每莫耳式II化合物使用5×10-6至0.5莫耳之總量、尤其5×10-5至0.3莫耳之量且特定言之5×10-4至0.3莫耳之量的至少一種過渡金屬。
適合的過渡金屬即元素週期表(IUPAC命名法)第5族、第6族、第7族、第8族、第9族、第10族或第11族之金屬，例如V、Cr、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Pd、Pt或Cu；尤其第7族、第8族、第9族、第10族或第11族之金屬，例如Mn、Fe、Ru、Co、Pt或Cu；且尤其第7族、第9族或第11族之金屬，且極尤其Cu、Fe、Co或Mn。
若使用呈鹽形式之過渡金屬，則適合的相對離子為例如鹵離子，諸如氯離子、溴離子或碘離子；假鹵離子，諸如 氰根離子、四氟硼酸根離子、四氟磷酸根離子；有機單羧酸之陰離子，例如C1-C18烷酸根離子(=C1-C18烷羧酸根離子)，其可經氯化或氟化及/或其中CH2-CH2基團可經C3-C6環烷二基置換，諸如甲酸根離子、乙酸根離子、丙酸根離子、辛酸根離子、己酸乙酯異構體、環烷酸根離子(=環烷酸陰離子：烷基化環烷羧酸CAS編號1338-24-5之混合物)、氯乙酸根離子、二氯乙酸根離子、三氯乙酸根離子、三氟乙酸根離子；二羧酸陰離子，諸如乙二酸根離子；C1-C4烷基磺酸根離子，其可經氯化或氟化，諸如甲烷磺酸根離子或三氟甲烷磺酸根離子；芳基磺酸根離子，諸如苯基磺酸根離子或甲苯磺酸根離子；硫酸根離子；硫酸氫根離子及三氟甲磺酸根離子。
若過渡金屬以錯合物形式使用，則適合的配體為例如乙醯基丙酮酸鹽(acac)、吡啶、烷基吡啶、吡唑、烷基吡唑、咪唑、式A之三吡啶基甲胺 及salen型配體，其係由下式B表示(以質子化、游離配體形式展示)， 其中R1及R1'彼此獨立地為氫或C1-C4烷基，R2及R2'彼此獨立地為氫或C1-C4烷基或合起來為丁烷-1,4-二基；Rp、Rq彼此獨立地為鹵素、COOH、SO3H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或視情況經取代之苯基，且p及q彼此獨立地為0、1、2、3或4且尤其為0、1或2，其中在p及/或q=2、3或4的情況下，基團Rp及Rq可在各種情況下相同或不同。式B配體之實例：N,N'-雙(亞柳基)乙二胺(下文稱為salen-B1)及N,N'-雙(亞柳基)環己烷-1,2-二胺(下文稱為salen-B2)。
適合的配體亦為具有至少一個噁唑基之化合物，例如噁唑；具有1,10-啡啉基之化合物，例如1,10-啡啉及經取代之1,10-啡啉；經取代及未經取代之酞菁；以及具有2,2-聯吡啶基之化合物，例如2,2-聯吡啶及經取代之2,2-聯吡啶。與1,10-啡啉相關時，「視情況經取代」意指1,10-啡啉之一或多個氫原子(例如1、2、3或4個氫原子)、較佳3、4、5、6、7或8位之氫原子經取代基置換，該等取代基選自例如鹵素、COOH、SO3H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN及視情況經取代之苯基。與2,2-聯吡啶相關時，「視情況經取代」意指2,2-聯吡啶之一或多個氫原子(例如1、2、3或4個氫原子)、較佳4、4'、5或5'位之氫原子經取代基置換，該等取代基選自例如鹵素、COOH、SO3H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN及視情況經取代之苯基。與酞菁相關時，「經取代」意指酞菁之一或多個氫原子(例如1至8個氫原子)經取代基置換，該等取代基選自例如鹵素、COOH、SO3H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN及視情況經 取代之苯基。視情況經取代之苯基意指苯基可攜帶1、2、3或4個取代基，該等取代基選自例如鹵素、COOH、SO3H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及CN。
通式C配體(以質子化、游離配體形式展示)亦為適合的， 其中p、q、Rp、Rq具有以上關於式B給定之含義，r為0、1、2或3且尤其為0或1，且Rr為鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中在r=2或3的情況下，Rr可相同或不同。該等配體及其與過渡金屬化合物之錯合物可自例如Z.Anorg.Chem,2004,630，第1962頁知曉。較佳之式C配體的一個實例為化合物C1，其中式C中之p、q及r為0。
若過渡金屬以錯合物形式使用，則錯合物通常具有一定數目之配體，使得錯合物中配體之與錯合物中之金屬原子配位的所有配位位點的莫耳比通常為1：1至1：6。在單齒配體(配體中一個配位位點)之情況下，過渡金屬與配體之莫耳比因此通常為1：1至1：6，在二齒配體(配體中兩個配位位點)之情況下，此莫耳比通常為1：1至3：1，且在三齒配體或具有更高齒合度之配體(例如三齒或四齒配體)中，此莫耳 比通常為1：1至1.1：1。亦可使用具有不同齒合度之配體的錯合物，例如一或多個單齒配體及一或多個二齒配體或一或多個單齒配體及具有更高齒合度之配體(例如三齒或四齒配體)。
過渡金屬錯合物可呈鹽樣，亦即視情況由配體引入之負電荷不足以抵消過渡金屬之正電荷。在此等情況下，錯合物具有一或多個上述陰離子作為相對離子。
亦可使用呈元素態形式之過渡金屬。在該情況下，過渡金屬經常以被支撐形式使用，例如在選自氧化鋁、二氧化矽或碳之支撐物上。過渡金屬亦可以氧化物或氧化物之混合物形式(例如Cu2O、Co2O3)或以混合氧化物形式(例如呈例如鋁或鎳的混合氧化物形式)使用。
若使用呈鹽、錯合物、氧化物、混合氧化物或元素態形式之過渡金屬，則本發明之方法亦可在與過渡金屬錯合物相關時提及之一或多種配體存在下進行。若配體為液體，例如在吡啶之情況下，則反應可在充當溶劑或稀釋劑之配體中進行。
在一個較佳實施例中，式II化合物與氧化劑在至少一種適於與過渡金屬形成一或多個配位鍵之配體存在下發生反應。為此，配體可以已包含配體之過渡金屬錯合物形式使用，或與過渡金屬分開添加至反應混合物中，在此情況下，可能在包含過渡金屬及配體之反應條件下形成錯合物。
為此，包含至少一個氮原子之配體尤其較佳。此類型配 體之實例為吡啶、烷基吡啶、吡唑、烷基吡唑、咪唑、式A之三吡啶基甲胺、式B之salen型配體、式C配體、具有至少一個噁唑基之化合物(例如噁唑)、具有1,10-啡啉基之化合物(例如1,10-啡啉及經取代之1,10-啡啉)、經取代及未經取代之酞菁以及具有2,2-聯吡啶基之化合物。為此，至少一個氮原子以噁唑、2,2-聯吡啶及1,10-啡啉基形式存在之配體尤其較佳。
若在適於與過渡金屬形成一或多個配位鍵之至少一種配體存在下，詳言之在至少一種包含至少一個氮原子之配體且尤其至少一種選自吡啶、聯吡啶化合物、啡啉化合物、噁唑化合物及通式A、B及C之配體之群，極尤其選自具有噁唑、2,2-聯吡啶及1,10-啡啉基之配體之群的配體存在下，式II化合物與氧化劑反應，則金屬與配體之莫耳比較佳在0.5：1至2：1範圍內。
詳言之，使用呈至少一種選自以下之化合物之形式的過渡金屬：鹵化物、乙醯基丙酮酸鹽、乙二酸鹽及有機單羧酸鹽(諸如銅、鈷或錳之環烷酸鹽或C2-C18烷羧酸鹽)及銅、鈷或錳之N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物，且尤其選自CuCl、CuCl2、CuI、CoCl2、乙二酸銅(II)、有機單羧酸之Co(II)鹽(例如環烷酸鹽或C1-C18烷羧酸Co(II)鹽)，諸如Co(甲酸)2、Co(乙酸)2、Co(2-乙基己酸)2或Co(環烷酸)2、乙二酸Co(II)、Co(acac)2、Co(acac)3、Co(salen)、Co(salen)Cl、Mn(salen)及Mn(salen)Cl、及Mn(acac)2，其中acac為乙醯基丙酮酸鹽且salen為N,N'-雙(亞柳基)伸乙基 二胺基配體B1。上述過渡金屬化合物在此處可原樣使用或在其他配體存在下，尤其在至少一種選自聯吡啶化合物、啡啉化合物及噁唑化合物之群之配體存在下且極尤其在啡啉配體存在下使用。在此極特定實施例中，金屬與配體之莫耳比較佳在0.5：1至2：1範圍內。
在一個特定實施例中，使用至少一種過渡金屬化合物，其選自鈷化合物，詳言之選自鈷之乙醯基丙酮酸鹽、環烷酸鹽及C1-C18烷羧酸鹽及鈷之N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物，例如雙乙醯基丙酮酸鈷、三乙醯基丙酮酸鈷、2-乙基己酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、乙二酸鈷(II)、環烷酸鈷(II)、柳基亞胺基乙烷鈷(II)、柳基亞胺基乙烷氯鈷(III)。在此特定實施例中，較佳在至少一種其他配體存在下，詳言之在至少一種選自聯吡啶化合物、啡啉化合物及噁唑化合物之群之配體存在下且極尤其在啡啉配體存在下進行反應。在此極特定實施例中，金屬與配體之莫耳比較佳在0.5：1至2：1範圍內。
在本發明方法之另一特定實施例中，所用過渡金屬為至少一種銅鹽、鈷鹽、鐵鹽或錳鹽或此等金屬鹽之混合物，該鹽詳言之選自銅、鈷或錳之鹵化物、乙醯基丙酮酸鹽(acac)、乙二酸鹽、有機單羧酸鹽(諸如環烷酸鹽或C2-C18烷羧酸鹽)及N,N-柳基亞胺基乙烷(B-1)與銅、鈷或錳之錯合物及其混合物。在一個特定實施例中，使用至少一種選自CuCl、CuI、CuCl2、CoCl2及其混合物之鹽。在本發明方法之另一特定實施例中，所用過渡金屬為至少一種鈷或 錳之乙醯基丙酮酸鹽、乙二酸鹽、環烷酸鹽或C2-C18烷羧酸鹽、或鈷或錳與N,N-柳基亞胺基乙烷(配體(B1)之錯合物，例如雙乙醯基丙酮酸鈷、2-乙基己酸鈷(II)、三乙醯基丙酮酸鈷(III)、乙二酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、環烷酸鈷(II)、柳基亞胺基乙烷鈷(II)、柳基亞胺基乙烷氯鈷(III)、柳基亞胺基乙烷錳(II)、柳基亞胺基乙烷氯錳(III)、三乙醯基丙酮酸錳或烷羧酸雙乙醯基丙酮酸錳。在本發明方法之另一特定實施例中，所用過渡金屬為至少一種銅之乙醯基丙酮酸鹽、環烷酸鹽、C2-C18烷羧酸鹽或N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物，例如乙酸銅(II)。
在本發明方法之一個極特定實施例中，所用過渡金屬為銅鹽、錳鹽、銅鹽或鈷鹽中之至少一者，詳言之銅鹵化物或鈷鹵化物中之至少一者，尤其CuCl、CoCl2或CuI，或銅、鈷或錳之乙醯基丙酮酸鹽、C2-C18烷羧酸鹽、乙二酸鹽、環烷酸鹽或N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物中之至少一者，例如雙乙醯基丙酮酸鈷、2-乙基己酸鈷(II)、乙酸銅(II)、三乙醯基丙酮酸鈷(III)、乙二酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、環烷酸鈷(II)、柳基亞胺基乙烷鈷(II)、柳基亞胺基乙烷氯鈷(III)、柳基亞胺基乙烷錳(II)、柳基亞胺基乙烷氯錳(III)、烷羧酸雙乙醯基丙酮酸錳，且在結合過渡金屬錯合物提及之一或多種配體存在下，詳言之在至少一種包含至少一個氮原子之配體且尤其至少一種選自吡啶、聯吡啶化合物、啡啉化合物、噁唑化合物及通式A、B及C之配體之群，極尤其選自具有噁唑、2,2-聯吡啶及1,10-啡啉基之配 體之群的配體存在下，且尤其在吡啶存在下或在啡啉、聯吡啶或噁唑存在下進行反應。
在另一極特定實施例中，使用至少一種銅、鈷或錳之乙醯基丙酮酸鹽、環烷酸鹽、乙二酸鹽或C2-C18或銅、鈷或錳之N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物，例如雙乙醯基丙酮酸鈷、2-乙基己酸鈷(II)、三乙醯基丙酮酸鈷、乙酸銅(II)、乙二酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、環烷酸鈷(II)、柳基亞胺基乙烷鈷(II)、柳基亞胺基乙烷氯鈷(III)、柳基亞胺基乙烷錳(II)、柳基亞胺基乙烷氯錳(III)、三乙醯基丙酮酸錳或烷羧酸雙乙醯基丙酮酸錳，且反應在選自以下之有機溶劑或溶劑混合物中進行：乙酸之C1-C4烷基酯(例如乙酸乙酯)、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮或甲苯、其混合物及此等溶劑中之一或多者與吡啶之混合物。此等混合物中之吡啶之量通常為每莫耳過渡金屬1至10莫耳。
在另一極特定實施例中，使用至少一種選自以下之過渡金屬化合物：銅、鈷或錳之乙醯基丙酮酸鹽、環烷酸鹽、C2-C18烷羧酸鹽及銅、鈷或錳之N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物，例如雙乙醯基丙酮酸鈷、三乙醯基丙酮酸鈷、乙酸銅(II)、乙二酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、環烷酸鈷(II)、2-乙基己酸鈷(II)、柳基亞胺基乙烷鈷(II)、柳基亞胺基乙烷氯鈷(III)、柳基亞胺基乙烷錳(II)、柳基亞胺基乙烷氯錳(III)、三乙醯基丙酮酸錳或烷羧酸雙乙醯基丙酮酸錳，且在選自乙酸之C1-C4烷基酯(例如乙酸乙酯)、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮或甲苯之有機溶劑或溶劑混合物中， 且在至少一種其他配體存在下，詳言之在至少一種包含至少一個氮原子之配體存在下，且尤其至少一種選自聯吡啶化合物、啡啉化合物及噁唑化合物之群之配體且極尤其在啡啉配體存在下進行反應。在此極特定實施例中，金屬與配體之莫耳比較佳在0.5：1至2：1範圍內。
在另一極特定實施例中，使用至少一種選自以下之過渡金屬化合物：銅、鈷或錳之乙醯基丙酮酸鹽、環烷酸鹽、C2-C18烷羧酸鹽及銅、鈷或錳之N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物，例如雙乙醯基丙酮酸鈷、三乙醯基丙酮酸鈷、乙酸銅(II)、乙二酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、2-乙基己酸鈷(II)、環烷酸鈷(II)、柳基亞胺基乙烷鈷(II)、柳基亞胺基乙烷氯鈷(III)、柳基亞胺基乙烷錳(II)、柳基亞胺基乙烷氯錳(III)、三乙醯基丙酮酸錳或烷羧酸雙乙醯基丙酮酸錳，且在不存在有機溶劑的情況下進行反應。在此實施例中，在不存在其他配體的情況下且詳言之在至少一種其他配體存在下，詳言之在至少一種包含至少一個氮原子之配體存在下，且尤其在至少一種選自聯吡啶化合物、啡啉化合物及噁唑化合物之群之配體存在下且極尤其在啡啉配體存在下進行反應。在此極特定實施例中，金屬與配體(若使用)之莫耳比較佳在0.5：1至2：1範圍內。
在另一極特定實施例中，使用至少一種過渡金屬化合物，其選自鈷化合物，尤其選自鈷之乙醯基丙酮酸鹽、環烷酸鹽及C2-C18烷羧酸鹽及鈷之N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物，例如雙乙醯基丙酮酸鈷、三乙醯基丙酮酸鈷、2-乙基 己酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、乙二酸鈷(II)、環烷酸鈷(II)、柳基亞胺基乙烷鈷(II)、柳基亞胺基乙烷氯鈷(III)，且在選自乙酸之C1-C4烷基酯(例如乙酸乙酯)、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮或甲苯之有機溶劑或溶劑混合物中，且在至少一種其他配體存在下，尤其在至少一種選自啡啉化合物之群之配體存在下進行反應。在此極特定實施例中，金屬與啡啉化合物之莫耳比較佳係在0.5：1至2：1範圍內。
在另一極特定實施例中，使用至少一種選自以下之過渡金屬化合物：鈷之乙醯基丙酮酸鹽、環烷酸鹽、C2-C18烷羧酸鹽及鈷之N,N-柳基亞胺基乙烷錯合物，例如雙乙醯基丙酮酸鈷、三乙醯基丙酮酸鈷、乙二酸鈷(II)、2-乙基己酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、環烷酸鈷(II)、柳基亞胺基乙烷鈷(II)、柳基亞胺基乙烷氯鈷(III)，且在至少一種其他配體存在下，詳言之在至少一種選自啡啉化合物之群之配體存在下且在不存在溶劑的情況下進行反應。在此極特定實施例中，金屬與啡啉化合物之莫耳比較佳係在0.5：1至2：1範圍內。
通常，每莫耳式II化合物使用5×10-6至0.5莫耳之量、尤其5×10-5至0.3莫耳之量且尤其5×10-4至0.3莫耳之量的過渡金屬。在銅、鈷或錳之情況下，照例每莫耳式II化合物使用5×10-5至0.5莫耳之量、詳言之10-4至0.3莫耳之量的過渡金屬。
式II化合物通常在溶劑或稀釋劑中與氧化劑反應。適合 的溶劑/稀釋劑原則上為在反應條件下呈惰性之所有有機溶劑及水。適合的惰性有機溶劑為鹵化溶劑，諸如二氯甲烷(DCM)、氯仿、二氯乙烷(DCE)及氯苯；此外極性非質子性溶劑，諸如吡啶、乙腈、N-甲基吡咯啶酮、二甲基甲醯胺或乙酸之C1-C4烷基酯；及脂族及環脂族烴，諸如己烷、庚烷、辛烷及其異構體混合物、環己烷、甲基環己烷及環庚烷；及芳族烴，諸如苯、甲苯、二甲苯；此外上述有機溶劑之混合物；及此等溶劑與水之混合物。其他適合的溶劑/稀釋劑為離子型液體，諸如(二)烷基咪唑鎓鹽，例如其氯化物、溴化物、三氟乙酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、甲基硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽及三氟甲磺酸鹽。另一進行反應之有利方式為在2相系統水及有機溶劑中。當如此進行反應時，亦可添加相轉移催化劑，諸如例如四烷基銨鹽或三烷基苯甲基銨鹽，例如鹵化四-C1-C4烷基銨、鹵化三-C1-C4烷基苯甲基銨或鹵化三-C1-C4烷基-C6-C20烷基銨。
在本發明之一個較佳實施例中，溶劑或稀釋劑包含至少一種選自吡啶、乙腈及乙酸乙酯之有機溶劑。在本發明之另一較佳實施例中，溶劑或稀釋劑包含至少一種選自甲基吡咯啶酮及二甲基甲醯胺之有機溶劑。
若化合物II在溶劑或稀釋劑中與氧化劑反應，則以反應混合物之總重量計，化合物II之濃度通常將在5重量%至70重量%、經常5重量%至60重量%且尤其5重量%至50重量%之範圍內選擇。
式II化合物與氧化劑反應所需之反應溫度可由熟習此項技術者使用常規量測法測定；反應溫度通常在0℃至100℃範圍內，經常在15℃至100℃範圍內，較佳在20℃至100℃範圍內，且詳言之在30℃至95℃範圍內。反應壓力對反應不具有影響或僅具有微小影響，且因此在700毫巴至1500毫巴範圍內，更低或更高之壓力亦為可能的。反應可在惰性氛圍中進行，例如在諸如氮氣或氬氣之惰性氣體中。式II化合物與氧化劑反應所需之反應時間可由熟習此項技術者使用常規量測法測定；反應時間通常在10分鐘至48小時範圍內，尤其在30分鐘至24小時範圍內。
為進行反應，通常使式II化合物在適合的反應容器中與氧化劑及至少一種過渡金屬(較佳至少一種過渡金屬化合物)接觸。為此，可例如首先將式II化合物引入適合的反應容器中且向其中添加氧化劑及至少一種過渡金屬。亦可將式II化合物連同至少一種過渡金屬一起引入適合的反應容器中且向其中添加氧化劑。亦可將式II化合物連同至少一種過渡金屬及氧化劑一起引入適合的反應容器中且隨後加熱混合物至反應溫度。
氧化劑可以純形式或以水溶液或於惰性有機溶劑或惰性有機溶劑之混合物或水與惰性有機溶劑之混合物中之溶液形式使用。可提及之物質詳言之為C6-C20烷烴、乙腈、乙酸之C1-C4烷基酯(諸如乙酸乙酯)或吡啶及此等物質之混合物。過氧化物之濃度則較佳在10重量%至90重量%範圍內，詳言之在30重量%至70重量%範圍內。根據一個較佳 實施例，使用呈水溶液形式之烷基過氧化物作為氧化劑。烷基過氧化物於水溶液中之濃度則較佳在10重量%至90重量%範圍內，詳言之在30重量%至70重量%範圍內。烷基過氧化物可另外用數份適用於反應及上文指定之一或多種有機溶劑稀釋。每莫耳式II化合物較佳使用0.1至10莫耳、尤其較佳1至5莫耳溶劑。此處亦可使用第二溶劑。然而，亦可使用溶解於有機溶劑中，詳言之溶解於脂族C6-C12烴(分支鏈或未分支)中之烷基過氧化物。較佳C6-C12烴為癸烷或十一烷及其混合物。然而，亦可使用呈二烷基過氧化物中之溶液形式之烷基過氧化物。此處提及之一個實例為市售形式之Luperox®。
氧化劑可作為初加料一次性引入或在反應開始時一次性添加。一些或所有氧化劑亦可在反應過程中添加。
當然，至少一種過渡金屬可在不同時間點添加，例如一些過渡金屬將在反應開始時添加或最初引入反應混合物中，且剩餘量之過渡金屬將在反應過程期間分一或多份添加。在反應過程中添加之至少一種其他過渡金屬可與在反應開始時添加或引入反應混合物中之過渡金屬相同或不同。
在本發明之一個特定實施例中，進行式II化合物之反應，使得首先製備如下所述之式III化合物，視情況將其分離且隨後分解式III化合物，得到式I化合物。
可例如藉由在反應開始時首先添加僅一些至少一種過渡金屬至反應容器中(因此主要形成式III化合物)來進行由化 合物II經由中間物III製備式I化合物。隨後例如藉由加熱，藉由添加其他過渡金屬，藉由添加鹼(詳言之氮鹼)，尤其添加二級或三級胺或藉由組合一或多種此等措施來分解式III化合物。
經由中間物III製備式I化合物亦可例如藉由以下步驟來進行：在過渡金屬及視情況選用之一或多種上述配體存在下，使式II化合物與氧化劑在低溫下反應，主要形成式III化合物，隨後例如藉由加熱、藉由添加鹼(詳言之氮鹼)、尤其添加二級或三級胺或藉由組合一或多種此等措施而使式III化合物分解為式I化合物。化合物II轉化為化合物III之較佳溫度在0℃至100℃範圍內，詳言之在10℃至60℃範圍內。
根據一個實施例，化合物III熱分解為化合物I。為此，加熱式III化合物或化合物II與氧化劑反應之反應混合物至通常至少40℃、常常至少50℃且詳言之至少60℃之溫度，例如40℃至100℃，詳言之50℃至95℃且尤其60℃至90℃。低沸點成分視情況可藉由預先蒸餾自反應混合物移除。較佳此時進行熱分解，直至至少90%、詳言之全部量之式III化合物已反應為止。當然，熱分解所需之時間取決於反應混合物類型及溫度，且通常在2至24小時範圍內。
根據另一實施例，藉由用鹼處理使化合物III分解為化合物I，其中化合物III之反應混合物可預先例如經由蒸餾移除低沸點成分而增濃。關於用鹼處理化合物III，使式III化合物或化合物II反應之反應混合物與鹼混合，其中鹼可添 加至式III化合物或化合物II反應之反應混合物中，或式III化合物或化合物II與氧化劑反應之反應混合物添加至鹼中。每莫耳式III化合物之鹼量通常在1至10莫耳範圍內，詳言之1至5莫耳且尤其1至3莫耳。適合的鹼為氮鹼，詳言之二級或三級單胺或二胺，詳言之C1-C10三烷基胺、四-C1-C4烷基-二胺基烷及飽和5-7員氮雜環，其視情況在氮原子上攜帶C1-C10烷基；及側氧基鹼，詳言之鹼金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物及C1-C10醇化物，詳言之相應鈉、鉀及鋰化合物、鹼土金屬氫氧化物及C1-C10醇化物，詳言之相應鈣及鎂化合物，以及碳酸銨、碳酸氫銨及氫氧化銨。氮鹼之實例詳言之為嗎啉、哌啶、N-甲基哌啶、三乙胺、二異丙基乙胺及三丙胺、以及N,N,N',N'-四甲基-1,2-二胺基乙烷。側氧基鹼之實例詳言之為甲醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣及氫氧化鎂。由鹼起始分解III之反應時間通常在1小時至24小時範圍內。由鹼起始分解III之反應溫度通常在25℃至100℃範圍內。
在另一特定實施例中，一些至少一種過渡金屬在反應開始時置放於反應容器中或被引入反應容器中。此舉首先導致形成式III中間物(參見下文)，接著式III中間物在添加另一過渡金屬(其可與首先添加之過渡金屬相同或不同)後轉化為化合物I。舉例而言，II氧化得到化合物I可以如下方式進行，首先在至少一種過渡金屬存在下，用氧化劑使化合物II轉化為如下所述之化合物III，且藉由添加本文中指定為較佳的至少一種過渡金屬而使後者進一步反應得到化 合物I，該過渡金屬較佳為銅、鈷或錳且尤其為銅，較佳呈過渡金屬化合物形式，詳言之呈錯合物或鹽形式，詳言之呈鹽形式之銅(諸如CuCl或CuI)。特定言之，另一過渡金屬(較佳為銅)以適合的過渡金屬化合物之溶液形式，詳言之以適合的過渡金屬鹽(諸如CuCl或CuI)於有機溶劑或含有吡啶之溶劑混合物中之溶液形式添加。另一過渡金屬之量為每莫耳化合物II約5×10-4至0.05莫耳，詳言之在10-3至0.03莫耳範圍內。
較佳確保反應混合物在反應期間例如藉由攪拌或藉由重複循環來混合。
反應以良好產率產生所需式I化合物。其主要產生式III化合物，式III化合物接著轉化為化合物I，較佳藉由加熱及/或添加另一過渡金屬及/或藉由添加鹼，詳言之氮鹼，尤其添加二級或三級胺或側氧基鹼。
在式III中，R具有關於式I所給定之含義，詳言之具有其中陳述為較佳之含義，且尤其表示氫。R'為氫、烷基或芳基。詳言之，R'不為氫。詳言之，R'為第三C4-C8烷基，諸如第三丁基或1,1-二甲基丙基(=第三戊基)或第三苯基-C3- C8烷基，其中該苯基未經取代或可攜帶1、2或3個C1-C4烷基，且為例如2-苯基-2-丙基(異丙苯基)。
化合物III可例如經由層析途徑與主要反應混合物分離，例如藉助於使用乙酸乙酯/C6-C8烷烴混合物或四氫呋喃/C6-C8烷烴混合物之矽膠管柱層析。然而，化合物通常將例如藉由加熱及/或另外添加過渡金屬及/或藉由添加鹼(詳言之氮鹼)，尤其藉由添加二級或三級胺或側氧基鹼而進一步反應得到化合物I，或化合物III例如隨反應時間延長及/或在更高反應溫度下自發轉化為式I化合物。
式III化合物為新穎的且同樣為本發明之標的物。
以慣用方式處理在II氧化後所產生之反應混合物。為使過量氧化劑無效，應視情況在分離化合物I之前例如藉由添加還原劑(諸如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸鐵(II)或硫代硫酸鈉)分解氧化劑。可藉由萃取或以任何其他方式執行其他處理。此後，視情況例如藉由蒸餾或層析或藉由此等方法之組合純化所得式I化合物。
此外，本發明係關於式IV化合物之製備，其包含：在第一步驟中，藉由本發明之方法製備通式I之化合物，且在第二步驟中，以本身已知之方式將式I化合物轉化為式IV化合物。舉例而言，可由EP 101597及EP 490326中所述之方法實現式I化合物之轉化，其中X為OH且R為氫或OH保護基，較佳為酸可裂解OH保護基，例如式SiRaRbRc之基團或縮醛保護基。
與EP 101597中所述之方法類似，可例如將式I化合物轉 化為式V之矽烷基烯醇醚。
在式V中，基團Si(Ra)3中之基團Ra可相同或不同且其彼此獨立地為C1-C4烷基且尤其為甲基或乙基。Rs為OH保護基，較佳為可由酸或藉由用酸處理裂解之OH保護基，例如式SiRaRbRc之基團或縮醛保護基，且尤其為基團Si(Ra)3。
例如藉由使式I化合物與式HalSi(Ra)3之三烷基矽烷基鹵化物或假鹵化物反應而成功地進行化合物I轉化為式V化合物，其中Hal為鹵素且詳言之為氯或假鹵化物，詳言之甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。尤其較佳在使用式HalSi(Ra)3之化合物時成功地轉化為式V化合物，其中Hal為甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽且其中Ra較佳為甲基或乙基。在R=H之化合物I之情況下，以R=H之式I化合物之定量計，化合物HalSi(Ra)3通常以化學計量所需量使用或過量使用，較佳在2至10當量範圍內，尤其5至9當量之量。若所用式I化合物中之變數R為氫，則此產生式V之矽烷基烯醇醚，其中Rs為基團Si(Ra)3。
化合物I反應得到式V化合物通常在以下物質存在下發生：三級胺，例如三-C1-C4烷基胺或二-C1-C4烷基-C5-C8環 烷基胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、二乙基環己胺；脒鹼，諸如1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；或多環胺，諸如1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。尤其較佳為三乙胺。以R=H之式I化合物之定量計，三級胺之量通常在2至15當量範圍內，尤其在6至11當量範圍內。
化合物I反應得到式V化合物通常發生在有機溶劑或溶劑混合物中。詳言之，適合的溶劑為非質子性溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、碳酸伸丙酯及甲苯、及其混合物。溶劑之使用量通常在每公克式I化合物0.5至10 g，詳言之1至3 g範圍內。
化合物I反應得到式V化合物視情況可在相轉移催化劑(例如四-C1-C12烷基銨鹽)存在下，詳言之在四-C1-C12烷基銨氫氧化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽(諸如氫氧化四丁銨、氯化四丁銨、溴化四丁銨、碘化四丁銨、甲磺酸四丁銨、三氟甲磺酸四丁銨)存在下及/或在二-C1-C4烷基胺基吡啶(諸如4-二甲基胺基吡啶)存在下進行。
關於更多細節，此處參考EP 101597，詳言之第5頁及第6頁以及實例6及8。
此後，式V之矽烷基烯醇醚與過氧羧酸(例如過氧乙酸、過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸)反應，得到式VI化合物： 其中基團Si(Ra)3中之基團Ra可相同或不同且彼此獨立地為C1-C4烷基，且其中Rs具有上文關於式V之矽烷基烯醇醚所提及之含義且詳言之為式Si(Ra)3之基團。此處，式(VI)化合物經常與式VIIa化合物混合產生，及/或若式V中之Rs為式Si(Ra)3之基團，則與式VII之游離醇混合產生。
在式VIIa中，Rs為OH保護基，詳言之為可由酸裂解除去之OH保護基，尤其縮醛保護基或極尤其基團Si(Ra)3，其中Ra相同或不同且為C1-C4烷基。
若Rs為Si(Ra)3，則例如藉由例如使用氫氟化三烷基銨水解式VI化合物自化合物VI或VIIa裂解除去保護基Rs且視情 況自化合物VI裂解除去基團Si(Ra)3，從而產生式VII化合物。
關於更多細節，參考EP 101597，詳言之第5頁及第7頁以及實例7及9。
式VII化合物與鹵化劑(較佳為鹵化氫HZ，詳言之溴化氫)連續反應，隨後與三苯基膦反應，以良好產率得到X為OH之式IV化合物。過量鹵化氫HZ較佳應在進行反應之前使用三苯基膦移除。詳言之，已證明在與三苯基膦進行反應之前，藉由添加環氧烷(諸如環氧丁烷)移除任何痕量鹵化氫為有利的(參見Helv.Chim.Acta 64,2444,1981)。
鏻鹽可藉由結晶及洗滌或再結晶純化。詳言之，單獨使用二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、甲苯、庚烷、環己烷、甲基環己烷、THF、異丙醇、異丁醇、乙酸C1-C4烷基酯、乙腈或丙酮或使用其混合物來進行結晶或再結晶。
或者，化合物IV可藉由以下步驟製備：首先將式I化合物(其中R為OH保護基，詳言之為酸可裂解OH保護基Rs且詳言之為基團Si(Ra)3，其中Ra係相同或不同的C1-C4烷基)轉化為其烯醇化物。轉化為烯醇化物係與EP 490326中所述之方法類似，藉由使I與強鹼，例如鹼金屬醯胺，諸如二異丙基胺基鋰、(六甲基二矽氮烷)鋰、(六甲基二矽氮烷)鈉或(六甲基二矽氮烷)鉀反應而成功地進行。隨後使由此獲得之烯醇化物與N-芳基磺醯基噁吖丙啶(例如N-苯磺醯基-3-苯基噁吖丙啶)反應，得到如上所定義之式VIIa化合物。
關於更多細節，參考EP 490326，尤其係其中的實例。
與EP 101597中所述之方法類似，例如藉由酸水解自式VIIa化合物裂解除去保護基Rs，且使所得產物與鹵化劑(例如鹵化氫)反應且隨後與三苯基膦反應，以良好產率得到X為OH之式IV化合物。
類似地，與EP 101597中所述之方法類似，R為H之式I化合物可藉由使I與鹵化劑(例如鹵化氫或三鹵化磷，例如三溴化磷)反應且隨後與三苯基膦反應而轉化為X為氫之式IV化合物。
在化合物I轉化為X為OH之化合物IV的實驗期間，已驚訝地發現與文獻中之教示相反，為獲得X=Br之化合物IV，無需去除式VI化合物之保護基，其中Rs為酸可裂解OH保護基，較佳係縮醛保護基且詳言之為基團Si(Ra)3，該式VI化合物係在式V之矽烷基烯醇醚之氧化期間形成。反之，使式VI之矽烷基烯醇醚依次與氫溴酸(亦即溴化氫水溶液)且隨後與三苯基膦反應，即足以以極好產率得到式IVa化合物：
無需分離在化合物VI與氫溴酸反應期間形成之式VIa化合物。實際上，在化合物VI與氫溴酸反應期間獲得的反應混合物可直接與三苯基膦反應。過量溴化氫較佳應在與三苯基膦反應之前移除。詳言之，已證明在與三苯基膦反應之前，藉由添加環氧烷(諸如環氧丁烷)移除任何痕量溴化氫為有利的(參見Helv.Chim.Acta 64,2444,1981)。
此程序藉由另一反應步驟縮短化合物IVa之合成。因此，本發明亦關於一種製備式IVa之鏻鹽的方法，其包含以下步驟：a")提供如上文所定義之式V之矽烷基烯醇醚，其中Rs為可藉由酸處理裂解除去之OH保護基，較佳縮醛保護基或詳言之基團Si(Ra)3，其中Ra相同或不同且為C1-C4烷基；b")依次使式V化合物與過氧羧酸反應及使式VI之氧化產物與氫溴酸反應，得到式Via化合物；c')使式VIa化合物與三苯基膦反應，得到式IVa化合物。
照例將使用10重量%至60重量%濃度、詳言之20重量%至50重量%濃度之溴化氫水溶液進行式VI之氧化產物與氫溴酸之反應。照例，溴化氫之使用量為以化學計量計過量，例如使用量為每莫耳化合物VI 1.5至2.5莫耳。VI與氫溴酸之反應通常在-20℃至+25℃範圍內、尤其在-10℃至+10℃範圍內之溫度下進行。在反應期間產生之式VIa化合物可在其進一步反應之前經分離，但此舉在大多數情況下不是必需的。
隨後的實例意欲更詳細地說明本發明。使用下列縮寫：HPLC：高效液相層析
GC：氣相層析
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DCM：二氯甲烷
NMP：N-甲基吡咯啶酮
tert-BuOOH：氫過氧化第三丁基
Salen：配體B1
OAc：乙酸根
OTf：三氟甲磺酸根
acac：乙醯基丙酮酸根(戊-2,4-二酸根)
OVI：側氧基乙烯基紫羅蘭醇(R=H之式I化合物)
tBOOVI：第三丁基過氧乙烯基紫羅蘭醇(R=H之式III化合物)
Eq：當量
TEA：三乙胺
TMEDA：N,N,N',N'-四甲基-1,2-乙二胺
TBACl：氯化四丁銨
TBAOH：氫氧化四丁銨
TBAB：溴化四丁銨
TBAI：碘化四丁銨
Triton-X：乙氧基化辛基酚
TMSCl：氯化三甲基矽烷
TMSOMs：甲基磺酸三甲基矽烷酯
DMAP：4-(二甲基胺基)吡啶
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
I.分析
除非另外指定，否則使用下文描述之方法藉由HPLC分析所有反應混合物之組成。
設備：Agilent系列1200
管柱：Supelco®之Ascentis Express RP-Amide 2.7 μm 100*3 mm
偵測器：UV偵測器λ=242 nm，BW=4 nm
溶離劑：-A：含0.02體積%乙二胺之水
-B：乙腈
量測條件：注入：5 μl
溫度：50℃
層析時間：12分鐘
壓力：約160巴
根據下文中之方案，使用外標進行校正。
按下列濃度，稱入純物質：
1.約0.05 g/50 ml
2.約0.10 g/50 ml
3.約0.15 g/50 ml
4.約0.20 g/50 ml
5.約0.25 g/50 ml
將樣品溶解於乙腈中。精確稱重0.1 mg樣品。使用適合的PC程式得到校正曲線。其為所用物質之線性函數。計算標準差、相關係數及直線方程且其為校正適合度之量度。以此方式，可相對於各別外標來測定組分濃度。
藉由自樣品光譜減去溶離劑光譜來評估HPLC。評估至多11分鐘之範圍，而其餘操作時間用於平衡。使用以下方程式由峰面積計算起始物質之重量百分比：
感應因子為參考物質之樣品重量與參考物質峰面積之商。
實例1：
用0.22 g(0.002 mol)CuCl處理含15 g乙烯基紫羅蘭醇(96%，0.068 mol)之146 g吡啶，且在攪拌下加熱混合物至35℃。在90分鐘的過程中，用26.3 g(0.204 mol)70重量%之氫過氧化第三丁基水溶液觸發此混合物，且在35-40℃下攪拌所得混合物22小時。反應產物之定量HPLC顯示在起始物質反應完全時得到46.4重量%之產物。
分離出水相，且在各情況下，使用60 g甲苯再萃取兩 次。合併之有機相用50 g半飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌一次且在各情況下，使用50 ml水洗滌兩次，經Na2SO4乾燥且減壓蒸發至乾。
16.6 g含38.4%產物(化合物I，R=H)之產物相。
所得式I化合物(R=H)可藉由標準純化操作(諸如例如管柱層析或分餾)純化以便進一步使用。
實例2：
用2.24 g乙醯基丙酮酸鈷(II)(0.009 mol)處理含15 g乙烯基紫羅蘭醇之145 g吡啶。在60分鐘的過程中，在40℃下，用26.3 g(0.204 mol)70重量%之氫過氧化第三丁基水溶液處理此混合物。接著在60℃下加熱反應混合物16小時。為完全反應，在70℃下繼續加熱24小時。根據HPLC，混合物包含35.3重量%之過氧化物化合物III(R=H，R'=第三丁基)及22重量%之產物(化合物I，R=H)及8重量%之起始物質(化合物II，R=H)。
實例3：
與實例1類似，含10 g乙烯基紫羅蘭醇之214 g乙腈在0.095 g CuI及33.4 g 70重量%濃度的氫過氧化第三丁基水溶液存在下反應。根據HPLC，此反應得到包含25重量%之產物(化合物I，R=H)的產物混合物。
實例4：
將含20 g乙烯基紫羅蘭醇及1.56 g CoCl2之65 g吡啶加熱至60℃。在180分鐘的過程中，添加36.6 g(3當量)70重量%濃度之氫過氧化第三丁基水溶液。反應混合物接著在60℃ 下再攪拌16小時。此後，接著在2小時的過程中再逐滴添加36.6 g(3當量)70重量%濃度之氫過氧化第三丁基水溶液。根據HPLC，混合物包含50%之過氧化物III(R=H，R'=第三丁基)及3重量%之起始物質(化合物II，R=H)及42重量%之產物(化合物I，R=H)。在60℃下繼續攪拌20小時，在1小時的過程中再添加12.2 g(1當量)70重量%濃度之氫過氧化第三丁基水溶液，且在60℃下繼續攪拌5小時。根據HPLC，混合物包含50重量%之所需產物及4.8重量%之過氧化物。
實例5：
與實例1類似，含15 g乙烯基紫羅蘭醇之146 g吡啶在8.2 mmol(0.128當量)CuCl2及24.7 g(3當量)70重量%之氫過氧化第三丁基水溶液存在下反應。在4小時反應時間後，獲得根據HPLC包含33.2重量%產物(化合物I，R=H)之產物混合物。
實例6：
將28 g水及0.114 g RuCl3引入反應容器中，且在攪拌下添加19.5 g乙烯基紫羅蘭醇於200 ml環己烷中之溶液。在15-20℃下，在6小時的過程中將113.9 g 70重量%濃度之氫過氧化第三丁基水溶液添加至此混合物中。攪拌混合物18小時。此後，分離出有機相且分成兩份。
第一半用100 ml飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發至乾。根據HPLC，殘餘物包含21.7重量%之產物(化合物I，R=H)及2.3重量%之過氧化物III(R=H，R'= 第三丁基)。
作為替代，第二半用200 ml水及250 ml 2-丁酮處理。添加19.5 g Na2SO3，且在70℃下攪拌混合物3小時。在冷卻後，分離各相且有機相在50℃減壓下乾燥並蒸發至乾。根據HPLC，殘餘物包含21.3重量%之產物(化合物I，R=H)及2.6重量%之過氧化物III(R=H，R'=第三丁基)。
實例7：
在各情況下，藉由使用呈黏性油狀之庚烷/THF之混合物在70 g矽膠上重複層析實例1之反應產物，分離過氧化物III(R=H，R'=第三丁基)。
1H NMR(CDCI3,400 MHz：6.1-5.9(m,2 H),5.6(d,1 H),5.3(d,1 H),5.1(d,1 H),4.2(br.S.1 H),2.1-2.0 m,1 H),1.8(s,3 H),1.7-1.6(m,2 H),1.6(m,1 H),1.4(s,3 H),1.4-1.3(m,1 H),1.4(s,9 H),1.0(2 x s,6 H)。
實例8：
用0.911 g CoCl2處理含30 g乙烯基紫羅蘭醇(0.136 mol)之97 g吡啶且加熱至60℃。在180分鐘的過程中，添加53.8 g 70重量%濃度之氫過氧化第三丁基水溶液，且在60℃下攪拌混合物17小時。所得反應混合物包含27.3%之所需產物(化合物I，R=H)、4.1%之起始物質及25.7%之過氧化物III(R=H，R'=第三丁基)。
此後，反應混合物在6小時的過程中逐滴添加至加熱至70℃的0.397 g CuI於74 g吡啶中之混合物中。此後，HPLC顯示43.5重量%之產物1、3.5%之起始物質及僅1.6%之過氧 化物III。向混合物中添加1當量氫過氧化第三丁基，且在60℃下繼續攪拌混合物16小時。此後，用125 ml甲苯處理反應混合物，添加450 g水且分離各相。有機相用半濃縮NaHSO3水溶液洗滌一次且用水洗滌兩次，且隨後濃縮。此舉得到17 g包含38.7重量%所需產物(化合物I，R=H)之粗產物。其相當於43%之產率。
實例10：
用191 mg 1,10-啡啉及563 mg Co(II)(2-乙基己酸)2(65重量%濃度於白油中)處理0.11 mol乙烯基紫羅蘭醇(化合物II，R=H)。加熱反應混合物至60℃。接著添加45 g氫過氧化第三丁基(70%於水中)，使得溫度保持在約60℃下。接著攪拌混合物直至不再能觀察到進一步轉化為止，添加19.9 g哌啶且加熱混合物至70℃直至式III中間產物(R=H)之濃度不再改變為止。
關於處理，用26 g甲苯及50 g半飽和氯化鈉溶液處理反應混合物且分離各相。用26 g甲苯反萃取水相且用50 g水洗滌合併之有機相。移除有機相之揮發性成分，得到30.3 g具有32.7%分率之式I化合物(R=H)的粗產物。
實例11
與實例11類似，在68至72℃下，用44.54 g 70%氫過氧化第三丁基(於水中)緩慢處理含0.10 mol乙烯基紫羅蘭醇之20.7 g DMF與556 mg Co(II)(2-乙基己酸)2及0.184 g 1,10-啡啉。此處，Co(II)(2-乙基己酸)2及啡啉各分為2等份在添加過氧化物之前及已添加一半過氧化物之後添加。接著添 加16.07 g三乙胺且在70℃下攪拌混合物直至不再能觀察到產物I增加為止。如實例10中之水性處理產生29.6 g具有33.1重量%含量之化合物I(R=H)的粗產物。
實例12：
與實例10類似，含0.1 mol乙烯基紫羅蘭醇之12.3 g乙腈在0.8 g Co(acac)3及0.4 g 1,10-啡啉存在下與38.6 g氫過氧化第三丁基反應，且隨後與20.2 g三乙胺一起攪拌直至不再觀察到產物增加為止。如實例10中之處理得到23.9 g粗產物，其對應於以重量%計41%產率之式I產物(R=H)。
實例13：
將0.1 mol乙烯基紫羅蘭醇溶解於8.4 g吡啶中。溶液與164 mg 1,3-噁唑及150 mg氧化銅(I)混合，且加熱至40℃且類似於實例10，與45.3 g氫過氧化第三丁基反應。混合物接著加熱至70℃，直至不再觀察到式I產物(R=H)增加為止。如實例10中所述之處理以32%濃度產率得到呈粗混合物形式之式I化合物(R=H)。
實例14
用0.79 g Co(II)(2-乙基己酸)2處理含0.3 mol乙烯基紫羅蘭醇之70 g吡啶，且在90℃下，逐滴添加126 g 70%濃度之氫過氧化第三丁基水溶液，在已添加一半量之氫過氧化第三丁基溶液之後再添加0.79 g Co(II)(2-乙基己酸)2。接著加熱反應混合物至98℃，同時餾出低沸點組分直至不再能偵測到中間產物III(R=H)為止。
根據與實例10類似的處理，以33%之產率分離呈粗產物 形式之式I化合物(R=H)。
實例15a至15m
將下表中給出的1至2 mol%金屬鹽/錯合物引入1.5 g(6.8 mmol)乙烯基紫羅蘭醇中，且在各情況下，以1毫升/分鐘之速率，分3份計量含2.92 g(22.7 mmol)70%濃度tert-BuOOH水溶液之2.7 g(34.1 mmol)吡啶。混合物接著在40℃下攪拌10小時且以上述方式分析化合物I(R=H)及化合物III(R=H)之形成。結果概括於下表1中。
1)產率基於所用乙烯基紫羅蘭醇
實例16a至16v
與實例11類似，含乙烯基紫羅蘭醇之DMF或NMP首先與tBuOOH反應。所得反應物接著根據表2中之詳情進一步與鹼反應，得到式I之最終產物(R=H)。表2中給出產率： 表2：
1)基於乙烯基紫羅蘭醇之定量數據
2)基於乙烯基紫羅蘭醇之側氧基乙烯基紫羅蘭醇的產率分析化合物V
除非另外指定，否則根據如下所述之方法藉由氣相層析(GC)分析用於產生V之所有粗出料的組成。
儀器設置及層析條件：
儀器：Agilent 6890 N
運載氣體：氮氣
分離管柱：Chrompack/50 m CP-Sil 5/ID=0.25 mm，FD=0.12 μm
注入系統：HP分流/不分流注入器/模式分流1：109
注入：HP-GC注入器7683系列/量=1 μl
偵測：HP-FID
溫度+壓力：
偵測器：300℃
注入器：250℃
起始溫度：50℃
滯留時間1：0 min
速率1：10℃/min
終止溫度1：300℃
滯留時間2：15 min
總操作時間：40 min
壓力(程式)：10.77 PSI恆定
隔墊吹掃：0.6 ml/min
樣品製備：
將樣品溶解至約20%濃度。溶劑抑制0-8 min。
評估/軟體：
滯留時間：側氧基乙烯基紫羅蘭醇(式I；R=氫)=22.461 min
矽烷基烯醇醚(式V；Ra=CH3，Rs=Si(CH3)3)=24.030 min
實例17(化合物VI之製備實例，Ra=CH3，Rs=Si(CH3)3)：
在藉由於矽膠上管柱層析(乙酸乙酯/庚烷)純化後，實例1之化合物以與EP 101597之實例6類似的方式轉化為式V之 矽烷基烯醇醚(Ra=CH3，Rs=Si(CH3)3)。此矽烷基烯醇醚以與EP 101597實例8之步驟a)類似的方式轉化為式VI化合物(Ra=CH3，Rs=Si(CH3)3)。
實例18a至18l
製備式V之矽烷基烯醇醚之實例(1-5 g化合物I)
在室溫下，將式I化合物(R=H)與胺鹼(且可能另外添加例如相轉移催化劑)以表3列出的比率(基於化合物I之純物質)溶解於所述溶劑中。接著經1-2分鐘之過程，根據表3中給出的當量(基於化合物I之純物質)逐滴添加相應矽烷化試劑，且在室溫下再攪拌混合物10分鐘。接著回流攪拌反應混合物16小時，直至不再偵測到轉化為止。關於分析研究(GC面積%)，獲取混合物樣品(2.5 ml)，用甲苯(2.5 ml)及冰-水(2.5 ml)處理且低溫洗滌。在相分離後，有機相經Na2SO4乾燥且藉由氣相層析分析濾液。
矽烷基烯醇醚(V)之製備及其氧化：氧化產物VI及VIIa之HPLC分析
儀器：Agilent系列1100
管柱：來自Agilenta®之Zorbax Eclipse XDB C18 1.8 μm50*4.6 mm
溶離劑：-A：具有0.05體積%三乙胺之水
-B：四氫呋喃
偵測器：UV偵測器λ=250 nm，BW=5 nm
流動速率：1.2 ml/min
注入：5 μl
溫度：50℃
操作時間：12 min
壓力：約200巴
樣品製備：
將相應量樣品溶解於四氫呋喃中。
在純物質之情況下，每10 ml溶劑選擇15 mg初始重量以便獲得良好雜質溶解性。
過濾未完全溶解於四氫呋喃及/或水中之樣品。
評估/軟體：
自樣品光譜減去溶離劑光譜。
評估至多10分鐘之範圍；所提供之剩餘操作時間僅用於再平衡系統。
滯留時間：式VI化合物(Ra=CH3，Rs=Si(CH3)3)=7.474 min
式VIIa化合物(Rs=Si(CH3)3)=5.898 min
實例19：
在-5℃下，將23.0 g(136.6 mmol)氫溴酸(48重量%)引入反應容器中。在-5至0℃下添加27.3 g實例17之式VI化合物於240 ml二氯甲烷中之溶液，且隨後在0℃下攪拌混合物40分鐘。此後，用冰-水(36 ml)處理反應混合物。在已分離出水相後，用38 g NaHCO3水溶液(1.25%濃度)洗滌有機相。再用水(43 ml)洗滌有機相。此後，在室溫下用0.33 ml氧化丁烯(1,2-環氧丁烷)處理所得溶液。此後，逐滴添加三苯基膦(17.9 g，68.3 mmol)於甲苯(26 ml)中之溶液，且再用氧化丁烯(0.33 ml)處理混合物。在室溫下1小時之反 應時間後，加熱反應溶液至回流且在大氣壓下進行自二氯甲烷換成甲苯之溶劑交換。冷卻溶液(0-5℃)，抽吸濾出所產生之結晶物，用甲苯洗滌且在N2流中乾燥隔夜。此舉得到27.4 g呈淡赭色固體狀之式IVa之溴化鏻(熔點167-169℃)。
實例20
在攪拌下，在室溫下，將式I化合物(167.5 mmol)引入乙腈(80.0 ml)、三乙胺(177.08 g)及溴化四丁銨(4.03 g)中。接著，在20-25℃下，經45分鐘之過程逐滴添加149.38 g TMSCl至混合物中。當添加完成時，在20-25℃下再攪拌混合物5分鐘且隨後回流加熱所得懸浮液24小時。混合物冷卻至0℃且用750 ml甲苯處理。接著，在0-5℃下，經1小時之過程逐滴添加水(250 ml)。當水添加完成時，再攪拌混合物15分鐘，隨後分離各相。接著在0-5℃下，在各情況下用250 ml水洗滌上層相3次。在0℃下，在攪拌下，相繼用27.08 g無水硫酸鎂及26.25 g碳酸氫鈉處理甲苯相。接著，在0-5℃下，經2小時之過程逐滴添加總共97.5 g過氧乙酸(水溶液，39重量%濃度)。在完成轉化(根據薄層層析；環己烷：乙酸乙酯20：1)後，在0℃下，在劇烈攪拌下，用總共500 ml水處理反應混合物且攪拌10分鐘。在相分離後，上層相依次用20重量%濃度之亞硫酸氫鈉水溶液(在各情況下250 ml)洗滌兩次，用250 ml水洗滌一次且用2.5重量%濃度之碳酸氫鈉水溶液洗滌一次。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且真空濃縮(50℃，至多10毫巴)。粗產物 (87.94 g)以呈淡棕色低黏度油狀的式VI化合物(68.0面積%)與式VIIa化合物(11.6面積%)之混合物形式存在。VI與VIIa之面積%的比率通常可基於矽烷基保護基水解進展變化而變化，且可例如在延長的停留時間後以比率1(式VI化合物)：4(式VIIa化合物)存在。所得粗產物直接用於以下合成。
在劇烈攪拌下，在0℃下引入63.22 g HBr水溶液(48%濃度)，且經30分鐘之過程，向其中逐滴添加含前述階段之呈式VI化合物與式VIIa化合物之混合物形式的粗產物(87.94 g)的700 ml二氯甲烷。在完成轉化(根據薄層層析；環己烷：乙酸乙酯20：1)後，在0℃下用120 ml水處理反應混合物。在相分離後，在0-5℃下，依次用2.5%濃度碳酸氫鈉溶液(120 ml)及水(120 ml)洗滌有機相。
有機相在20-25℃下引入且在攪拌下用1,2-環氧丁烷(901 mg)處理。接著逐滴添加三苯基膦(53.77 g)於100 ml甲苯中之溶液。在完成添加後，攪拌反應混合物總計1小時。再用1,2-環氧丁烷(901 mg)處理混合物。回流加熱反應混合物且在大氣壓下進行二氯甲烷換成甲苯(1500 ml)之溶劑交換。溶液冷卻至0-5℃且在此溫度下攪拌1小時。抽吸濾出結晶物且用3×150 ml甲苯洗滌。在N2流中乾燥殘餘物隔夜且產生77 g呈淡赭色固體狀之溴化鏻IVa(HPLC 84.29重量%)。
溴化鏻IVa之HPLC分析
除非另外指定，否則根據如下所述之方法藉由HPLC分 析鏻鹽IVa之組成。
儀器：Agilent系列1100
管柱：LiChrospher® 60 RP-select B 5 μm 250×4 mm
溶離劑：-梯度模式KH2PO4溶液及乙腈
-A=乙腈
-B=10 mmol KH2PO4溶液pH=2.5(用85%濃度之H3Po4調節)
偵測器：DAD：λ=220 nm，頻帶寬度4
流動速率：0.8 ml/min
注入：20 μl
溫度：30℃±0.5℃
操作時間：45 min
壓力：約90巴
校正：
借助於外標進行校正。
稱重如下量之純物質溴化鏻IVa至50 ml燒瓶中：
1. 5 mg
2. 10 mg
3. 20 mg
4. 30 mg
5. 40 mg
將樣品溶解於50體積%之溶離劑B及50體積%之水中(超音波2分鐘)且隨後裝滿。初始重量之精度為0.1 mg。使用適合的PC程式得到校正曲線。對於以上列舉之物質，其為線性函數。計算標準差、相關係數及直線方程且其為校正品質的量度。對於組分，因此可相對於特定外標測定其濃度。
樣品製備：
在50 ml燒瓶中，將物質以相應濃度溶解於50體積%溶離劑B及50體積%水中。以此方式製備之樣品可直接量測。
評估/軟體：
滯留時間：式IVa化合物：異構體1：13.960 min；異構體2：14.807 min

Claims (22)

  1. 一種製備式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇及其氧-保護衍生物之方法， 其中R為氫或OH保護基，其中使式II之β-乙烯基紫羅蘭醇或其氧-保護衍生物(其中R具有上述含義)在至少一種選自由Cu、Co、Fe、Mn及其混合物所組成之群之過渡金屬存在下與氧化劑反應，其中該氧化劑包含至少一種選自過氧化氫及有機氫過氧化物之含氧化合物，且其中在與該氧化劑之反應期間，首先製得通式III之化合物： 其中R為氫或OH保護基，且R'為氫或衍生自該有機氫過氧化物之基團；且隨後分解該式III化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該氧化劑包含選自氫過氧化烷基及氫過氧化芳基烷基之有機氫過氧化物。
  3. 如請求項2之方法，其中該有機氫過氧化物係選自氫過 氧化第三C4-C8烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該氧化劑之使用量為每莫耳該式II化合物1至10莫耳。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該過渡金屬係以過渡金屬化合物之形式使用。
  6. 如請求項1之方法，其中該過渡金屬係以至少一種化合物之形式使用，該化合物係選自CuCl、CuCl2、CuI、CoCl2、乙二酸銅(II)、有機單羧酸之鈷(II)鹽、乙二酸Co(II)、Co(acac)2、Co(acac)3、Co(salen)、Co(salen)Cl、Mn(salen)及Mn(salen)Cl、及Mn(acac)2，其中acac為乙醯基丙酮酸鹽且salen為N,N'-雙(亞柳基)伸乙基二胺基配體。
  7. 如請求項6之方法，其中該有機單羧酸之鈷(II)鹽係選自由Co(乙酸)2、Co(2-乙基己酸)2及Co(環烷酸)2所組成之群。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該至少一種過渡金屬之使用總量為每莫耳該式II化合物5×10-6至0.5莫耳。
  9. 如請求項1至3中任一項之方法，其中與該氧化劑之該反應係在具有至少一個適於與該過渡金屬配位之氮原子的錯合物配體存在下進行。
  10. 如請求項9之方法，其中該配體具有至少一個適於與該過渡金屬配位之基團，該基團係選自噁唑基、2,2-聯吡啶基及1,10-啡啉基。
  11. 如請求項9之方法，其中該配體之使用量為每莫耳過渡 金屬0.5至2莫耳。
  12. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該反應係在有機溶劑或有機溶劑與水之混合物中進行。
  13. 如請求項1至3中任一項之方法，其中式I及II中之該變數R為氫。
  14. 如請求項1之方法，其中R'係選自由氫、烷基及芳基烷基所組成之群。
  15. 如請求項1之方法，其中該式III化合物係經熱分解或藉由用鹼處理而分解。
  16. 一種通式III之化合物， 其中R為氫或OH保護基，且R'為氫、烷基或芳基烷基。
  17. 如請求項16之化合物，其中R'為第三C4-C8烷基。
  18. 如請求項16之化合物，其中R'為苯基-C1-C8烷基，其中苯基係未經取代或帶有1、2或3個C1-C4烷基。
  19. 一種製備式IV之鏻鹽的方法， 其中X為氫、OH或OR"，Ph為苯基，Z-為鹵陰離子，且R"為氫或OH保護基，其包含以下步驟：i)藉由如請求項1至15中任一項之方法提供式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇或其氧-保護之衍生物；ii)以本身已知之方式轉化式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇或其氧-保護衍生物，得到式IV之化合物。
  20. 如請求項19之方法，其係用於製備X為OH之式IV之鏻化合物，其中步驟ii)包含以下階段：a)使式I化合物轉化為式V之矽烷基烯醇醚 其中基團Si(Ra)3中之Ra可相同或不同且彼此獨立地為C1-C4烷基且Rs為酸可裂解OH保護基；b)接著用過氧羧酸使該式V化合物轉化且隨後視情況水解該所得式VI化合物，其中Ra及Rs具有上述含義，得到式VII化合物： c)依次使該式VII化合物與鹵化劑且隨後與三苯基膦反應，得到X為OH之式IV化合物，或a')使式I化合物(其中R為酸可裂解OH保護基Rs)轉化為其烯醇化物，b')使該烯醇化物與N-芳基磺醯基噁吖丙啶反應，得到式VIIa化合物 c)水解該式VIIa化合物且依次使該水解產物與鹵化劑且隨後與三苯基膦反應，得到X為OH之式IV化合物。
  21. 如請求項19至20中任一項之方法，其係用於製備X為H之式IV之鏻化合物，其中步驟ii)包含以下階段：c')依次使R為氫之該式I化合物與鹵化氫HZ且隨後與三苯基膦反應，得到式IV化合物。
  22. 一種製備式IVa之鏻鹽的方法， 其中Ph為苯基，其包含：a")提供式V之矽烷基烯醇醚 其中基團Si(Ra)3中之Ra可相同或不同且彼此獨立地為C1-C4烷基且Rs為酸可裂解OH保護基；b")依次使該式V化合物與過氧羧酸反應及使該氧化產物與氫溴酸反應，得到式VIa化合物： c')使該式VIa化合物與三苯基膦反應，得到式IVa化合物；且其中提供該式V化合物包含以下步驟：i)藉由如請求項1至15中任一項之方法提供式I之側氧基乙烯基紫羅蘭醇或其氧-保護之衍生物；ii')使式I化合物轉化為式V之矽烷基烯醇醚。
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