CN101056843B - 大环状酮类的制造方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供麝香酮的制造方法，该方法是通过2-环十五碳烯酮的1，4-共轭甲基加成反应制造麝香酮的，其不用在极低的温度或低温的反应条件下，在实用的条件下高产率地制造麝香酮。本发明的方法是通过在2-环十五碳烯酮中，在铜催化剂或镍催化剂和烯醇基阴离子捕捉剂存在下，通过甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应，获得通式(II)：

Description

大环状酮类的制造方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种大环状酮类麝香酮的制造方法，特别是通过2-环十五碳烯酮的1，4-共轭甲基加成反应的麝香酮的制造方法，和在该制造中使用的新中间体化合物。
背景技术
近年来人们对自然的取向变高，即使涉及香料，也是对有自然环境特征的印象、喜好度更好的麝香型香料倍受关注。并且，从安全性考虑，强烈期望来自天然化合物、或者和天然化合物一样或类似的新香料材料的开发。
麝香酮是天然麝香的主要香味成分，在天然麝香中含有0.5～2.0％。麝香酮是在1906年由Walbaum发现的，在1926年由Ruzicka确定其化学结构的。天然的麝香酮是(-)-(R)-3-甲基环十五烷酮，但是市售品为合成品，是dl-体。比较(-)-(R)-和(+)-(S)-体的香气，(R)-体是扩散性强的麝香(阈值：3ppm)，(S)-体是化学方面不扩散的微弱的麝香(阈值10ppm)，结果已知，香味强度方面，(R)-体比(S)-体强3倍(例如参见非专利文献1和非专利文献2)。
非专利文献1：印藤元一著，合成香料，化学和商品知识，化学工业日报社，1996年3月6日发行，492～497页。
非专利文献2：“合成香料的最新技术”，株式会社CMC，昭和57年发行，第72～第90页
因此，迄今为止，对麝香酮，特别是(-)-(R)-麝香酮的制造方法的研究进行了许多报告。其中通过2-环十五碳烯酮的1，4-共轭甲基加成反应制造光学活性的麝香酮的方法是有希望的途径，特别是近年来，有几个报告是关于使用光学活性配体的不对称甲基化反应来制造(-)-(R)-麝香酮的制造方法。例如举例有，通过在合成时使用具有莰烷骨架的氨基烷醇手性辅助基团的化合物，据报导获得了良好的结果(参见下述的非专利文献3)。但是所报告的由该手性辅助基团合成(-)-(R)-麝香酮时的缺点是，合成反应温度为-78℃，非常低，反应时间长，必须在1当量以上的过量条件下使用手性辅助基团，难以商业化。并且报道了，作为其他例子，以催化量使用各种手性磷酸酯配体进行试验时，特定化合物是良好的(参见非专利文献4)。但是该报告中，即使溶剂/基质比为约50倍的效率很低的低浓度，产率仍维持在53％，不能满足需要。进而，作为其他例子记载有，通过使用4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯或4-(R，R-2，5-二苯基吡咯烷)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯的铜复合体作为手性配体，能高产率地制造麝香酮(参见下述专利文献1)，但是该文献中没有公开在高浓度下进行反应。以往的方法中，在高浓度下进行反应时，会有生成高分子量的副产物，不能获得满意的产率的问题。在极低温度或低浓度或者长时间反应等反应条件下，麝香酮的制造成本变高。并且，反应产率低时制造成本也变高。因而，强烈要求一种不需要极低温度或低浓度或者长时间反应等反应条件，而以高产率制造麝香酮的经济的制造方法。
非专利文献3：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1193(1992)
非专利文献4：Synlett 1999，No.11，PP.1181-1183
专利文献1：韩国公开专利2001-49811号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述情况提出的，目的在于提供由2-环十五碳烯酮的1，4-共轭甲基加成反应制造麝香酮的方法，其不需要在极低温度或低浓度的反应条件下，在实用的条件下高产率地制造麝香酮的方法。
解决问题的手段
本发明人等本发明人为了解决上述课题刻苦钻研，结果发现通过2-环十五碳烯酮的1，4-共轭甲基加成反应生成的烯醇基阴离子经由适当的捕捉剂捕捉，形成新的烯醇基衍生物，由此能抑制副产物的生成，然后根据一定方法分解该烯醇基衍生物，能在高浓度下、高产率地制造目标麝香酮，从而完成本发明。
即，本发明是下述1～13记载的发明。
1、一种由式(I)：
Figure G200480044385620070514D000031
表示的麝香酮的制造方法，其特征在于，在由通式(III)：
Figure G200480044385620070514D000032
(式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂和烯醇基阴离子捕捉剂的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应，获得通式(II)：
Figure G200480044385620070514D000033
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；波浪线和上述意思相同。)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，接着将该3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的烯醇基部分加溶剂分解。
2、一种由式(I-a)：
Figure G200480044385620070514D000041
表示的光学活性麝香酮的制造方法，其特征在于，在由通式(III)：
Figure G200480044385620070514D000042
(式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂、烯醇基阴离子捕捉剂和光学活性配体的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应，获得通式(II-a)：
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；*表示不对称碳原子；波浪线和上述意思相同。)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，接着将该光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的烯醇基部分加溶剂分解。
3、一种由通式(II)：
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；波浪线和上述意思相同。)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的制造方法，其特征在于，在由通式(III)：
Figure G200480044385620070514D000052
(式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂和烯醇基阴离子捕捉剂的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应。
4、一种由通式(II-a)：
Figure G200480044385620070514D000053
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；*表示不对称碳原子；波浪线和上述意思相同。)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的制造方法，其特征在于，在由通式(III)：
Figure G200480044385620070514D000061
(式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂、烯醇基阴离子捕捉剂和光学活性配体的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应。
5、一种由式(I)：
Figure G200480044385620070514D000062
表示的麝香酮的制造方法，其特征在于，将通式(II)：
Figure G200480044385620070514D000063
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的烯醇基部分加溶剂分解。
6、一种由式(I-a)：
Figure G200480044385620070514D000071
表示的光学活性麝香酮的制造方法，其特征在于，将通式(II-a)：
Figure G200480044385620070514D000072
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；*表示不对称碳原子；波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的烯醇基部分加溶剂分解。
7、根据上述2或4所述的制造方法，其中，光学活性配体是通式(IV)：
(式中，Cn表示形成具有与2个氧原子和磷原子成为一体的2～4个碳原子的取代或未取代的环的基团，R1和R2分别独立地表示氢原子、可以被取代的链状或环状烷基、芳基、烷酰基或芳烷基，或者表示可以和所结合的氮原子一起形成杂环的基团。)表示的光学活性配体。
8、根据上述2或4所述的制造方法，其中，光学活性配体是通式(V)：
Figure G200480044385620070514D000081
(式中，Cn表示形成具有与2个氧原子和磷原子成为一体的2～4个碳原子的取代或未取代的环的基团，R3表示氢原子、可以被取代的链状或环状烷基、芳基、烷酰基或芳烷基。)表示的光学活性配体。
9、根据上述2或4所述的制造方法，其中，光学活性配体是4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯(dioxaphosphepin)、4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯、4-((R，R)-2，5-二苯基吡咯烷)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯、4-((R，R)-2，5-二苯基吡咯烷)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯。
10、根据上述1、2、3、4、7或8所述的制造方法，其特征在于，烯醇基阴离子捕捉剂是下述通式(VI)：
R4-X    (VI)
(式中，R4表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；X表示卤素原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、OR’(R’表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。)。)表示的烯醇基阴离子捕捉剂。
11、根据上述1、2、3、4、7或8所述的制造方法，其特征在于，烯醇基阴离子捕捉剂是下述通式(VII)：
R5-X    (VII)
(式中，R5表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基；X表示卤素原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、OR’(R’表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。)。)表示的烯醇基阴离子捕捉剂。
12、一种由通式(II)：
Figure G200480044385620070514D000091
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物。
13、一种由通式(II-a)：
Figure G200480044385620070514D000092
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；*表示不对称碳原子；波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物。
发明效果
本发明通过捕捉2-环十五碳烯酮的1，4-共轭甲基加成反应生成的烯醇基阴离子，得到新的烯醇基衍生物，然后通过加溶剂分解烯醇基部分，能够在高浓度下、高产率地制造目标的麝香酮。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
如上所述，本发明首先是在通式(III)：
Figure G200480044385620070514D000101
(式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂、烯醇基阴离子捕捉剂的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应，获得通式(II)：
Figure G200480044385620070514D000102
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；波浪线和上述意思相同。)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的方法。
作为本反应中使用的上述通式(III)的2-环十五碳烯酮类，能列举有(E)-2-环十五碳烯酮，但是本反应中使用的2-环十五碳烯酮类不限于此，可以是(Z)-2-环十五碳烯酮，也可以是几何异构体的混合物。(E)-2-环十五碳烯酮可以通过公知的方法(例如参见下述专利文献2、专利文献3、非专利文献5)和基于它们的方法来制造。本发明中，作为2-环十五碳烯酮类也可以使用通过这些公知方法或基于它们的方法制造的产品，也可以使用市售的产品。
专利文献2：特开平1-321556号公报
专利文献3：特开2001-369422号公报
非专利文献5：J.Korean Chem.Soc.，40，243(1996)
并且，作为本反应中使用的铜催化剂可以使用目前1，4-共轭甲基加成反应中使用的铜催化剂的任何之一。这些铜催化剂能列举有例如三氟甲磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸铜(I)(CuOTf)、乙酰丙酮铜(II)(Cu(acac)2)、三氟乙酸铜(II)(Cu(OCOCF3)2)、醋酸铜(II)(Cu(OAc)2)、硫酸铜(II)(CuSO4)、氯化亚铜(CuCl)、氯化铜(CuCl2)、溴化亚铜(CuBr)、溴化铜(CuBr2)、碘化亚铜(CuI)、碘化铜(CuI2)、氰化亚铜(CuCN)、高氯酸亚铜(CuClO4)、环烷酸铜(Cu(OCOC10H9)2)、四氟硼酸铜(II)(Cu(BF4)2)、四氯铜(II)二锂(Li2CuCl4)等，优选三氟甲磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸铜(I)(CuOTf)等。
并且，作为本反应中使用的镍催化剂，可以使用以往1，4-共轭甲基加成反应中使用的镍催化剂相同的任何一种。这些镍催化剂能列举有例如乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)、氯化镍(NiCl2)、溴化镍(NiBr2)、碘化镍(NiI2)、醋酸镍(Ni(OCOCH3)2)等，优选乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)、氯化镍(NiCl2)等。
并且，作为本反应中使用的烯醇基阴离子捕捉剂，能列举有由下述通式(VI)：
R4-X  (VI)
(式中，R4表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；X表示卤素原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、OR’(R’表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。)。)表示的烯醇基阴离子捕捉剂。
上述通式(VI)中，作为R4的具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基，例如能列举有甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、苯甲酰基、4-三油酰基、4-叔丁基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等酰基等，这些酰基的1个至3个氢原子可以被碳原子数为1～4的低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、碳原子数为1～4的低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)和硝基等取代。
并且，作为R4的可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基，能列举有例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、对氯苄基氧基羰基、对溴苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等烷氧基羰基等，这些烷氧基羰基的1个至3个氢原子可以被碳原子数为1～4的低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、碳原子数为1～4的低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)和硝基等取代。
并且，作为R4的可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基例如能列举有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等碳原子数为1～8的烷基等。
上述烷基可以具有与反应无关的取代基，这里的取代基的具体例子有例如甲基、乙基正、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等碳原子数为1～4的低级烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳原子数为1～4的低级烷氧基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子和硝基等。
并且，作为R4的可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基，能列举有例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基等三-碳原子数为1～6的烷基甲硅烷基；例如二甲基2-异丙苯基甲硅烷基等二-碳原子数为1～5的烷基-碳原子数为6～18的芳基甲硅烷基；例如叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等二-碳原子数为6～18的芳基-碳原子数为1～6的烷基甲硅烷基；例如三苯基甲硅烷基等三-碳原子数为6～18的芳基甲硅烷基；例如三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基等三-碳原子数为7～19的芳烷基甲硅烷基等三取代甲硅烷基等甲硅烷基等。
本发明中，上述R4的可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基中，优选可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基和可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。
作为本发明中使用的烯醇基阴离子捕捉剂的优选化合物，能列举有例如醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、安息香酸酐等酸酐，乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、丁酰溴、戊酰氯、戊酰溴、苯甲酰氯等酸卤化物，二甲基二碳酸酯、二乙基二碳酸酯、二丙基二碳酸酯、二苄基二碳酸酯等二碳酸酯类，三甲基甲硅烷基氯化物、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯等，特别优选醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、安息香酸酐等酸酐、二甲基二碳酸酯、二乙基二碳酸酯、二丙基二碳酸酯、二苄基二碳酸酯等二碳酸酯类等。
作为本反应中使用的甲基化有机金属试剂能列举有例如二甲基锌(ZnMe2)、氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁、甲基锂、三甲基铝等，优选为二甲基锌(ZnMe2)等。
并且，本反应中使用的溶剂只要是不参加反应的惰性溶剂，可以是任何一种，例如有正戊烷、己烷、庚烷等烃系溶剂，苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族系溶剂，二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，3-二氧戊环等醚系溶剂，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯系溶剂、二氯甲烷、二氯乙烷、氯代苯等卤系溶剂等有机溶剂或这些溶剂的2种以上的混合溶剂。它们中优选戊烷、己烷、庚烷等烃系溶剂，苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族系溶剂，二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，3-二氧戊环等醚系溶剂。溶剂的使用量相对于1重量份的通式(III)表示的2-环十五碳烯酮类，通常为1～200倍的容积，优选为5～100倍容积，特别优选为10～50倍容积。
本反应中，铜催化剂和镍催化剂相对于1摩尔2-环十五碳烯酮类(III)，通常使用0.1～20摩尔％左右，优选为1.0～10摩尔％左右的量。并且烯醇基阴离子捕捉剂对于1摩尔2-环十五碳烯酮类(III)，通常使用1.0～5.0摩尔左右，优选为1.2～3.0摩尔左右的量。进而，甲基化有机金属试剂相对于1摩尔2-环十五碳烯酮类(III)，通常使用1.0～5.0摩尔，优选为1.2～3.0摩尔的量。
进而，本反应通常在氮气或氩气等惰性气体氛围下进行。而且，本反应通常在-80～50℃左右的温度下，优选在-30～30℃左右的温度下进行，通常进行10分钟～20小时左右，优选进行30分钟～10小时左右，反应才终止，但是这些条件可以根据使用的反应物质或铜化合物等的量而适宜变更。
并且，本发明中获得外消旋体的3-甲基-环十五碳烯衍生物的情况下，为了更顺利地进行反应，根据需要可以添加三苯基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三苯基亚磷酸酯、三乙基亚磷酸酯等磷系配体。这些配体相对于1摩尔铜催化剂和镍催化剂，通常以1～10摩尔当量左右，优选以1.5～5摩尔当量左右的量来使用。
反应终止后，通过进行通常的后处理，并且根据需要使用蒸馏、重结晶或柱色谱等方法，能分离目的产物。
本发明中，在由上述通式(III)表示的2-环十五碳烯酮类制造通式(II)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的方法中，通过在光学活性配体的存在下进行反应，能获得通式(II-a)：
Figure G200480044385620070514D000151
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；*表示不对称碳原子；波浪线表示双键的顺式体和/或反式体。)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物。
这里，作为光学活性配体，只要是能获得目标产物的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯(II)的试剂，没有特别限制。本发明中使用的光学活性配体能列举有例如通式(IV)：
(式中，Cn表示形成具有与2个氧原子和磷原子成为一体的2～4个碳原子的取代或未取代的环的基团，R1和R2分别独立地表示氢原子、可以被取代的链状或环状烷基、芳基、烷酰基或芳烷基，或者是可以和所结合的氮原子一起形成杂环的基团。)表示的光学活性配体，或者通式(V)：
Figure G200480044385620070514D000153
(这里，Cn表示的意思和上述一样，R3表示氢原子、可以被取代的链状或环状烷基、芳基、烷酰基或芳烷基。)表示的光学活性配体。
通式(IV)和通式(V)的光学活性配体中，Cn和/或R1和/或R2和/或R3是光学活性的，或者是光学活性构成要素的一部分。Cn优选为表示具有例如大于95％，特别是大于99％，更特别是大于99.5％的对映体过剩率，一个立体构型被支配性地手性取代的C4链(具有4个可以任意取代的C原子的链)。优选Cn形成具有与2个O原子和P原子成为一体的4个C原子的7元环，且该4个C原子是每2个形成芳基或萘基的一部分的原子。作为本发明中适合使用的光学活性配体即上述通式(IV)表示的光学活性配体的例子，例如能列举有下面的光学活性配体。但是，通式(IV)表示的光学活性配体不限于这些具体的例子。并且，也包括各自的对映体关系的结构，根据目标产物的光学活性来适时选择。
Figure G200480044385620070514D000161
R1、R2参照上述
Figure G200480044385620070514D000171
R1、R2参照上述                R1、R2参照上述
R1、R2参照上述
Figure G200480044385620070514D000191
R1、R2参照上述          R1、R2参照上述              R1、R2参照上述
Figure G200480044385620070514D000192
R1参照上述                  R1、R2参照上述
Figure G200480044385620070514D000193
R1、R2参照上述
Figure G200480044385620070514D000194
R:Me，OMe，SiMe3，Br
并且，作为可以在本发明中适合使用的光学活性配体即通式(V)的具体例子，可以例举将上述作为通式(IV)所示化合物而被列举出的配体化合物中的NR1R2部位取代成OR3部位的化合物。通式(V)所示的光学活性配体能列举有下述配体。但是，通式(V)所示的光学活性配体不限于这些具体的例子。并且，也包括各自的对映体关系的结构，根据目标产物的的光学活性来适时选择。
Figure G200480044385620070514D000201
具有通式(IV)和通式(V)的光学活性配体可以通过公知的制造方法(例如参见下述非专利文献6)来更简便地制造。
非专利文献6：Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie Band XII/2.Organische phosphorverbindungen.G.Thieme Verlag，Stuttgart，1964年，第2部(第4版)，第99～105页
上述非专利文献6中记载的第一优选的制造方法是，使HO-Cn-OH化合物和P(NMe2)3或P(NEt2)3(Me＝甲基，Et＝乙基)反应，接着优选在沸点高于80℃的溶剂例如甲苯中和R1R2NH或R3OH反应的方法。作为用于后者的反应的合适的催化剂的例子能列举有氯化铵、四唑或苯并咪唑三氟甲磺酸酯。作为HO-Cn-OH的例子有手性双萘酚，例如(R)-或(S)-1，1’-二-(2-萘酚)；手性双苯酚，例如(R)-或(S)-6，6’-二甲氧基-2，2’-双苯酚；二醇，例如(R，R)-或(S，S)-2，2’-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-双-(1，1-二苯基)甲醇(TADDOL)或(S，R)-或(R，S)-二氢化茚-1，2-二醇，基于糖的1，2-二醇和1，3-二醇，例如具有下式的二醇。
Figure G200480044385620070514D000211
作为R1R2NH的例子能列举有例如苄基胺、二苄基胺、二异丙基胺、二环己基胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、(R)-或(S)-1-甲基-苄基胺、哌啶、顺-2，6-二甲基哌啶、(R，R)-或(S，S)-2，5-二苯基吡咯烷、(R，R)-或(S，S)-3，4-二苯基吡咯烷、吗啉、(R，R)-或(S，S)-双-(1-甲基苄基)胺等。
作为R3OH的例子能列举有(1S，2R)-或(1S，2S)-或(1R，2R)-或(1R，2R)-2-苯基环己醇、(1S，2R)-或(1S，2S)-或(1R，2R)-或(1R，2R)-2-(1-萘基)环己醇、(1S，2R)-或(1S，2S)-或(1R，2R)-或(1R，2R)-2-(2-萘基)环己醇、1-或d-薄荷醇、1-或d-异蒲勒醇、(R)-或(S)-1-苯基乙醇、叔丁醇、葑醇、莰醇、(S)或(R)-2-羟基二甲基-4-叔丁基-1，3-恶唑啉、(S)或(R)-2-羟基二甲基-4-异丙基-1，3-恶唑啉等。
并且，光学活性配体也可以通过其他公知的方法(例如参见下述的非专利文献7和8)来简单地制造。该第二优选的制造方法是，使HO-Cn-OH化合物和PCl3在碱例如Et3N的存在下反应，接着，在溶剂例如甲苯的存在下以及R1R2NLi或碱例如Et3N的存在下与R1R2NH或R3OH反应。HO-Cn-OH、R1R2NH和R3OH的例子原则上和上述第一优选的制造方法中列举的一样。
非专利文献7：Tetrahedron，56，2865(2000)
非专利文献8：Tetrahedron Asymmetry，9，1179(1998)
光学活性配体进而还可以采用其他公知的制造方法(例如参见下述非专利文献9和10)来简单地制造。该第三优选的制造方法是，使R1R2NLi、R1R2NH或R3OH和PCl3反应，接着，优选在碱例如Et3N的存在下，且溶剂例如甲苯的存在下和HO-Cn-OH化合物反应。HO-Cn-OH、R1R2NH和R3OH的例子原则上和上述第一优选的制造方法中列举的一样。
非专利文献9：J.Org.Chem.，58，7313(1993)
非专利文献10：Tetrahedron Asymmetry，13，801(2002)
上述反应中，通式(IV)或通式(V)表示的光学活性配体相对于1摩尔2-环十五碳烯酮类(III)，通常以0.1～20摩尔％左右，优选为1.0～10摩尔％左右的量来使用。
上述烯醇基阴离子捕捉反应中获得的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物(II)是以往未知的新化合物，稳定时通常以油状或粉末状呈现，可以保存。因此由上述烯醇基阴离子捕捉反应获得的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物(II)可以通过例如蒸馏、重结晶、柱色谱处理来精制，或者可以不进行精制处理来保存，在下面工序的制造时从保存容器中取出来使用。
这里，作为通式(II)表示的化合物的具体例子，例如能列举出下面的产品。但是下面只不过是列举，上述通式(II)表示的化合物不限于下述的化合物。
(烯醇基酯类)
3-甲基-1-环十五碳烯基甲酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基乙酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基丁酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基异丁酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基仲丁酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基叔丁酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基戊酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基异戊酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基己酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基庚酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基辛酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基壬酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基癸酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基十一烷酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基十二烷酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基苯甲酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基氯乙酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基苯氧基乙酸酯。
(烯醇基碳酸酯类)
3-甲基-1-环十五碳烯基甲基碳酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基乙基碳酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基叔丁基碳酸酯、3-甲基-1-环十五碳烯基苄基碳酸酯。
(烯醇基醚类)
3-甲基-1-环十五碳烯基甲基醚、3-甲基-1-环十五碳烯基乙基醚、3-甲基-1-环十五碳烯基丙基醚、3-甲基-1-环十五碳烯基异丙基醚、3-甲基-1-环十五碳烯基丁基醚、3-甲基-1-环十五碳烯基异丁基醚、3-甲基-1-环十五碳烯基苄基醚。
(甲硅烷基烯醇基醚类)
3-甲基-1-环十五碳烯基三甲基甲硅烷基醚、3-甲基-1-环十五碳烯基三乙基甲硅烷基醚、3-甲基-1-环十五碳烯基叔丁基二乙基甲硅烷基醚。
上述列举的化合物中没有对于几何异构体和光学异构体的表示，但是对于(E)-体、(Z)-体和(E)-体与(Z)-体的混合物以及(R)-体、(S)-体和(R)-体与(S)-体的混合物能列举和上述一样的物质。
本反应中，通式(II)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物中的几何异构的立体构型通过通式(III)表示的2-环十五碳烯类的几何异构的立体构型来控制，例如通式(III)表示的2-环十五碳烯使用(E)-体时，作为通式(II)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，获得(Z)-3-甲基-1-环十五碳烯衍生物作为主产物。
本反应中，在光学活性配体存在下获得的通式(II-a)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的3-位不对称碳原子上的立体构型通过反应中使用的光学活性配体的立体结构来控制。
例如，作为光学活性配体，可以例举式：
Figure G200480044385620070514D000231
表示的4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯作为优选配体，使用该配体时，作为通式(II-a)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，能获得(R)-3-甲基-1-环十五碳烯衍生物。并且，作为其他优选的光学活性配体的例子，能列举有4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯、4-((R，R)-2，5-二苯基哌啶)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯、4-((R，R)-2，5-二苯基哌啶)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯等，使用它们时能获得同样的效果。
本发明中，通过加溶剂分解通式(II)：
(式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；波浪线和上述意思相同。)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的烯醇基部分来获得式(I)：
表示的麝香酮。
作为上述加溶剂分解的方法，可以使用通常公知的或者众所周知的烯醇类加溶剂分解的方法。作为这样的方法，例如能列举有对于烯醇基酯类或烯醇基碳酸酯类，使用碱性催化剂在溶剂中反应的方法。作为该加溶剂分解中使用的碱性催化剂，例如能列举有氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、锂醇盐(甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂等)、钠醇盐(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等)、钾醇盐(甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等)等。作为碱性催化剂，氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等因为便宜且具有通用性，反应的选择性和产率也高，因此是优选的。这些碱性催化剂可以单独使用1种或混合2种以上来使用，但是优选使用1种。
另外，例如对于烯醇基醚类，能列举有使用酸性催化剂在溶剂中反应的方法。该加溶剂分解中使用的酸性催化剂能列举有例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、氯代醋酸、三氟醋酸、酸性离子交换树脂等。作为优选的酸性催化剂，盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等因为便宜且具有通用性，反应的选择性和产率也高，因此是优选的。这些酸性催化剂可以单独使用1种或混合2种以上来使用，但是优选使用1种。
进而，例如对于甲硅烷基烯醇基醚类，能列举有使用上述酸性催化剂在溶剂中反应的方法等，此外还有三氟化硼、氟化季铵盐等氟系化合物。
并且，加溶剂分解时所使用的溶剂只要是能进行加溶剂分解的溶剂，可以是任何溶剂，例如能列举有水、甲醇、乙醇、异丙醇等醇等和它们的混合溶剂。其中，甲醇和乙烷因为便宜且具有通用性，反应的选择性和产率也高，因此是优选的。
进而，根据需要也可以使用助溶剂。作为助溶剂，只要是不参与反应的溶剂，可以使用任何溶剂，例如能列举有二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二恶烷等醚系溶剂，己烷、庚烷、辛烷等烃系溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶剂等有机溶剂。
溶剂的使用量相对于1质量份3-甲基-1-环十五碳烯衍生物(II)，通常为0.5～100倍容积，优选为1～30倍容积。并且，反应通常在0～250℃左右的温度，优选为20～100℃左右的温度下进行，通常进行反应10分钟～20小时左右，优选进行反应30分钟～10小时左右时间终止，但是这些条件可以根据使用的溶剂或催化剂等的量适宜变更。
反应终止后，通过进行通常的后处理，根据需要使用蒸馏或柱色谱等方法可以分离目标产物。并且，本发明的反应形式可以以分批式实施，也可以以连续式来实施。
到此为止，详细叙述了通式(II)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的烯醇基部分的加溶剂分解，但是催化剂、溶剂、反应条件等，对于通式(II-a)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物也是相同的。即，和上述一样，通过加溶剂分解通式(II-a)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，能制造式(I-a)表示的光学活性麝香酮。
本反应中，式(I-a)表示的光学活性麝香酮中的3-位不对称碳原子上的立体构型维持通式(II-a)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的立体构型，例如作为通式(II-a)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物使用(R)-3-甲基-1-环十五碳烯衍生物时，作为式(I-a)表示的麝香酮，保持光学纯度，得到(R)-麝香酮。即，光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的立体构型通过反应中使用的光学活性配体的立体结构来控制。
实施例
下面使用实施例和比较例来具体地说明本发明，但是本发明不限于此，并且可以在不超出本发明的范围内变化。
另外，下述中记载的配方的单位没有特别说明的话，％表示质量％。
本实施例和比较例中的分析中使用下面的分析仪器来进行。
旋光度：
仪器：P-1020(日本分光工业有限公司制造)
质子核磁共振谱(1H-NMR)：
仪器：DRX-500型装置(Bruker公司制造)
内标物：四甲基硅烷
红外吸收谱(IR)：
仪器：Nicolet AVATAR 360FT-IR(Nicolet日本公司制造)
质谱(MS)：
仪器：GCMS-QP2010(岛津制作所制造)
气相色谱法：
仪器：GC-14A(岛津制作所制造)
柱：Rtx-1(0.25mm×60m)(RESTEK公司制造)
高效液相色谱(HPLC)：
仪器：Waters2695(日本Waters公司制造)
色谱柱：CHIRALPAKTM AS-H(0.25cmΦ×25m)(Daicel化学工业有限公司制造)
[实施例1](R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯的合成
氮气氛围下，在1000ml的反应烧瓶中，加入1.32g(2.9mmol)的光学活性配体4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯、0.47g(1.3mmol)的Cu(OTf)2、115ml(230mmol)的二甲基锌甲苯溶液(2.0mol/l)、524g二甲苯，冷却到-20℃。然后用3小时滴加20.6g(158mmol)的丙酸酐和32g(144mmol)的(2E)-环十五碳烯酮。滴加终止后，继续搅拌4小时，经气相色谱法确认反应终止。反应终止后用5％硫酸水溶液停止反应，分液后水洗反应溶液，然后减压除去溶剂，得到粗产品43.2g。通过蒸馏(沸点112℃/39.9Pa)该浓缩液，获得主题化合物39.4g(134mmol)，产率93％。用气相色谱法分析，E/Z＝1.0/99.0。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.90(3H，d，J＝12.5Hz)，1.07～1.15(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.26～1.40(15H，m)，2.14～2.16(1H，m)，2.30～2.39(2H，m)，2.40(2H，q，J＝7.6Hz)，4.77(1H，d，J＝9.6Hz)
MS m/z：293(M+5)，265(3)，238(90)，220(30)，209(27)，195(13)，180(11)，158(7)，142(7)，125(38)，117(28)，97(60)，84(55)，69(62)，57(100)，41(37)
IR vmax(cm-1)：2926，2856，1152
[α]D＝79.2°(c＝1.0(CHCl3中))
[实施例2](R)-麝香酮的合成
在200ml的茄形烧瓶中，加入27.3g(93mmol)实施例1中获得的(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯、54.6g甲苯，搅拌。在20℃下滴加17.9g(93mmol)的甲醇钠-甲醇的28％溶液后，继续搅拌1小时，用气相色谱法确认反应终止。反应终止后用5％硫酸水溶液停止反应，分液后水洗反应溶液，然后减压除去溶剂，得到粗(R)-麝香酮29.4g。通过蒸馏(沸点110℃/50.5Pa)该浓缩液，获得主题化合物21.4g(90mmol)，产率97％。用高效液相色谱法测定光学纯度的结果为83％ee。
[实施例3](R)-3-甲基-1-环十五碳烯基乙酸酯的合成
氮气氛围下，在2000ml的反应烧瓶中，加入3.30g(7.25mmol)的光学活性配体4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯、1.31g(3.62mmol)的Cu(OTf)2、217ml(0.43mol)的二甲基锌甲苯溶液(2.0mol/l)、1420g甲苯，搅拌。-20℃下加入醋酸酐37.0g(0.36mol)后，用1小时滴加79.8g(0.36mol)的(2E)-环十五碳烯酮。滴加终止后，继续搅拌6小时，经气相色谱法确认反应终止。反应终止后用5％硫酸水溶液停止反应，分液后水洗反应溶液，然后减压除去溶剂，得到粗产品152g。通过蒸馏(沸点103℃/0.3mmHg)该浓缩液，获得主题化合物94.8g(0.34mol)，产率94％。用气相色谱法分析，E/Z＝0.3/99.7。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，1.07～1.15(2H，m)，1.20～1.60(20H，m)，2.15～2.18(1H，m)，2.16(3H，s)，2.28～2.40(2H，m)，4.79(1H，d，J＝9.6Hz)
MS m/z：280(M+3)，265(3)，238(100)，220(30)，209(25)，195(18)，180(10)，156(9)，142(9)，125(48)，112(30)，97(85)，84(72)，69(98)，55(60)，43(82)
IR vmax(cm-1)：2927，2856，1755，1458，1214
[α]D＝82.2°(c＝1.0(CHCl3中))
[实施例4](R)-麝香酮的合成
除了将实施例2的(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯替换成实施例3中获得的(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基乙酸酯以外，在和实施例2相同的条件下加溶剂分解，获得(R)-麝香酮，产率为97％。并且用高效液相色谱法测定光学纯度的结果为82％ee。
[实施例5](R)-3-甲基-1-环十五碳烯基乙酸酯和(R)-麝香酮的合成
氮气氛围下，在30ml的反应烧瓶中，加入55mg(0.121mmol)的光学活性配体4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯、14.5mg(0.04mmol)的Cu(OTf)2、2.55ml(4.8mmol)的二甲基锌甲苯溶液(1.88mol/l)、5ml甲苯，冷却到-20℃。然后在以5分钟滴加410mg(4mmol)的醋酸酐和889mg(4mmol)的(2E)-环十五碳烯酮、5ml甲苯的混合液，再继续搅拌4小时，经气相色谱法确认反应终止。反应终止后用5％硫酸水溶液停止反应，得到(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基乙酸酯的粗产品1.2g。
通过用甲醇钠-甲醇的28％溶液加溶剂分解得到的混合物，以产率92％得到0.88g(3.7mmol)的(R)-麝香酮。
[比较例1](R)-麝香酮的合成
不使用实施例5的醋酸酐，其他条件相同，进行反应，直接合成(R)-麝香酮。产率为53％。
比较实施例5和比较例1，添加烯醇基阴离子捕捉剂即醋酸酐进行反应，经由烯醇基体即3-甲基-1-环十五碳烯衍生物(II)合成麝香酮，产率明显提高。
[实施例6](R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丁酸酯和(R)-麝香酮的合成
在100ml的反应烧瓶中，加入45.8mg(0.10mmol)的光学活性配体4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯、16.4mg(0.045mmol)的Cu(OTf)2、8.0ml(16mmol)的二甲基锌甲苯溶液(2.0mol/l)、36g二甲苯，搅拌。于-20℃下加入正丁酸酐1.7g(11mmol)，用1小时滴加2.2g(10mmol)的(2E)-环十五碳烯酮。滴加终止后，继续搅拌4小时。经气相色谱法确认反应终止。反应终止后用5％硫酸水溶液停止反应，分液后水洗反应溶液，然后减压除去溶剂，得到粗产品3.0g。通过硅胶柱色谱精制该浓缩液，得到(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丁酸酯2.8g(9.1mmol)、产率91％。通过气相色谱法分析，E/Z＝3.8/96.2。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09～1.43(23H，m)，1.71(2H，q，J＝7.4Hz)，2.13～2.17(1H，m)，2.29～2.38(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.4Hz)，4.77(1H，d，J＝9.6Hz)
MS m/z：307(M+5)，265(3)，238(95)，220(27)，209(23)，195(10)，180(8)，156(5)，142(5)，125(45)，117(30)，97(53)，84(50)，71(100)，55(45)，43(96)
IR vmax(cm-1)：2928，2857，1240，1153，1103
通过加溶剂分解得到的(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丁酸酯，转变成(R)-麝香酮后，用高效液相色谱法测定光学纯度的结果为85.5％ee。
[实施例7](R)-3-甲基-1-环十五碳烯基异丁酸酯和(R)-麝香酮的合成
将实施例6的正丁酸酐替换成异丁酸酐，二甲苯变为14g，在同样的条件下合成粗产品，再用硅胶柱色谱法分离精制粗产品，得到主题化合物2.5g(8.14mmol)，产率81％。由气相色谱法分析，E/Z＝1.4/98.6。
1NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.06～1.40(30H，m)，2.13～2.16(1H，m)，2.30～2.40(2H，m)，2.63～2.69(2H，m)，4.77(1H，d，J＝9.6Hz)
MS m/z：307(M+5)，265(5)，238(35)，220(22)，209(12)，195(12)，180(3)，156(5)，142(5)，125(15)，117(8)，97(20)，84(20)，71(95)，55(23)，43(100)
IR vmax(cm-1)：2927，2857，1236，1181，1139，1058
然后同样加溶剂分解，转变成(R)-麝香酮后，用高效液相色谱法测定光学纯度的结果为85.7％ee。
[实施例8](R)-3-甲基-1-环十五碳烯基甲基碳酸酯和(R)-麝香酮的合成
将实施例7的异丁酸酐替换成二甲基二碳酸酯，在同样的条件下合成粗产品，再用硅胶柱色谱法分离精制粗产品，得到主题化合物2.36g(0.80mmol)，产率80％。由气相色谱法分析，E/Z＝1.2/98.8。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05～1.53(22H，m)，2.12～2.19(1H，m)，2.38～2.39(2H，m)，3.82(3H，s)，.78(1H，d，J＝9.7Hz)
MS m/z：296(M+3)，281(3)，264(2)，237(5)，220(70)，205(8)，191(8)，178(10)，163(7)，149(20)，135(25)，121(32)，111(73)，94(100)，80(82)，69(90)，55(90)，41(78)，
IR vmax(cm-1)：2928，2857，1760，1457，1440，1241
然后同样加溶剂分解，转变成(R)-麝香酮后，用高效液相色谱法测定光学纯度的结果为85.5％ee。
[实施例9]3-甲基-1-环十五碳烯基三甲基甲硅烷基醚的合成
在氮气氛围下，100ml的反应烧瓶中加入47.8mg(0.154mmol)的三苯基亚磷酸酯、25.3mg(0.07mmol)的Cu(OTf)2、9.5ml(19mmol)的二甲基锌甲苯溶液(2.0mol/l)、20g二甲苯，搅拌。于-20℃下加入氯代三甲基硅烷0.84g(7.7mmol)，用1小时滴加0.78g(7.7mmol)的三乙胺和1.56g(7.0mmol)的(2E)-环十五碳烯酮。滴加终止后，继续搅拌4小时。经气相色谱法确认反应终止。反应终止后用5％硫酸水溶液停止反应，分液后水洗反应溶液，然后减压除去溶剂，得到粗产品2.5g。通过硅胶柱色谱精制该浓缩液，得到主题化合物1.74g(5.59mmol)、产率80％。通过气相色谱法分析，E/Z＝25/75。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.18(9H，s)，0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03～1.09(2H，m)，1.13～1.68(20H，m)，1.98～2.06(2H，m)，2.43～2.46(1H，m)，4.20(1H，d，J＝9.3Hz)
MS m/z：310(M+28)，295(40)，281(5)，267(13)，253(5)，239(3)，225(5)，221(10)，197(20)，183(5)，169(68)，157(38)，143(25)，130(57)，109(2)，95(5)，73(100)，69(10)，55(13)，41(12)，
IR vmax(cm-1)：2926，2857，1670，1457，1251，843
[实施例10]3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯的合成
在氮气氛围下，100ml的反应烧瓶中加入41.0mg(0.13mmol)的三苯基亚磷酸酯、21.7mg(0.06mmol)的Cu(OTf)2、4.84ml(9.6mmol)的二甲基锌甲苯溶液(2.0mol/l)、9g二甲苯，搅拌。于-20℃下用3小时滴加0.86g(6.6mmol)的丙酸酐和1.33g(6.0mmol)的(2E)-环十五碳烯酮。滴加终止后，继续搅拌4小时，经气相色谱法确认反应终止。反应终止后用5％硫酸水溶液停止反应，分液后水洗反应溶液，然后减压除去溶剂，得到粗产品63g。通过硅胶柱色谱精制该浓缩液，得到主题化合物1.59g(5.4mmol)、产率90％。通过气相色谱法分析，E/Z＝1.0/99.0。
[实施例11]3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯和(R)-麝香酮的合成
在氮气氛围下、100ml的反应烧瓶中，加入0.14g(0.25mmol)的光学活性配体4-((R，R)-2，5-二苯基吡咯烷)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯(参见非专利文献10)、43.2mg(0.12mmol)的(CuOTf)2·甲苯、4.84ml(9.6mmol)的二甲基锌甲苯溶液(2.0mol/l)、15g甲苯，搅拌。于-40℃下用3小时滴加0.86g(6.6mmol)的丙酸酐和1.33g(6.0mmol)的(2E)-环十五碳烯酮。滴加终止后，继续搅拌4小时，经气相色谱法确认反应终止。反应终止后用5％硫酸水溶液停止反应，分液后水洗反应溶液，然后减压除去溶剂，得到粗产品63g。通过硅胶柱色谱精制该浓缩液，得到(R)-3-甲基-1-环十五碳烯基丙酸酯1.63g(5.5mmol)、产率92％。通过气相色谱法分析，E/Z＝1.0/99.0。
将其加溶剂分解，转换成(R)-麝香酮后，测定光学纯度，为95.0％ee。
[实施例12]3-甲基-1-环十五碳烯基乙酸酯和(R)-麝香酮的合成
将实施例11的光学活性配体替换成等摩尔4-(顺-2，6-二甲基吡咯烷)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯(参见专利文献1)，丙酸酐替换成等摩尔的醋酸酐，在-30℃下合成粗产物，用硅胶柱色谱法分离粗产物，以产率91％得到3-甲基-1-环十五碳烯基乙酸酯。通过气相色谱法分析，E/Z＝0.3/99.7。
将其加溶剂分解，转变成(R)-麝香酮后，用高效液相色谱法测定光学纯度，为89.0％ee。
工业上的应用性
本发明的制造法获得的麝香酮是作为香料、医药材料等的有用的化合物。

Claims (8)

1.一种由式(I)表示的麝香酮的制造方法，
Figure FSB00000235028300011
其特征在于，在由通式(III)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂和烯醇基阴离子捕捉剂的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应，获得通式(II)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，接着将该3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的烯醇基部分加溶剂分解；这里，通式(III)为
Figure FSB00000235028300012
式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体；
通式(II)为
Figure FSB00000235028300013
式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基；波浪线和上述意思相同；
所述烯醇基阴离子捕捉剂是下述通式(VI)表示的烯醇基阴离子捕捉剂，
R4-X    (VI)
式中，R4表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；X表示卤素原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、OR’，其中，R’表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。
2.一种由式(I-a)表示的光学活性麝香酮的制造方法，
Figure FSB00000235028300021
其特征在于，在由通式(III)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂、烯醇基阴离子捕捉剂和光学活性配体的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应，获得通式(II-a)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物，接着将该光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的烯醇基部分加溶剂分解；这里，通式(III)为
Figure FSB00000235028300022
式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体；
通式(II-a)为
Figure FSB00000235028300031
式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基；*表示不对称碳原子；波浪线和上述意思相同；
所述烯醇基阴离子捕捉剂是下述通式(VI)表示的烯醇基阴离子捕捉剂，
R4-X    (VI)
式中，R4表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；X表示卤素原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、OR’，其中，R’表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。
3.一种由通式(II)表示的3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的制造方法，其特征在于，在由通式(III)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂和烯醇基阴离子捕捉剂的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应；这里，通式(II)为
Figure FSB00000235028300032
式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基；波浪线和上述意思相同；
通式(III)为
Figure FSB00000235028300041
式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体；
所述烯醇基阴离子捕捉剂是下述通式(VI)表示的烯醇基阴离子捕捉剂，
R4-X    (VI)
式中，R4表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；X表示卤素原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、OR’，其中，R’表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。
4.一种由通式(II-a)表示的光学活性3-甲基-1-环十五碳烯衍生物的制造方法，其特征在于，在由通式(III)表示的2-环十五碳烯酮类中，在铜催化剂或镍催化剂、烯醇基阴离子捕捉剂和光学活性配体的存在下，由甲基化有机金属试剂进行1，4-共轭加成反应；这里，通式(II-a)为
Figure FSB00000235028300042
式中，R表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基；*表示不对称碳原子；波浪线和上述意思相同；
通式(III)为
Figure FSB00000235028300051
式中，波浪线表示双键的顺式体和/或反式体；
所述烯醇基阴离子捕捉剂是下述通式(VI)表示的烯醇基阴离子捕捉剂，
R4-X    (VI)
式中，R4表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的甲硅烷基；X表示卤素原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、OR’，其中，R’表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。
5.根据权利要求2或4所述的制造方法，其中，光学活性配体是通式(IV)表示的光学活性配体，
Figure FSB00000235028300052
式中，Cn表示形成具有与2个氧原子和磷原子成为一体的2～4个碳原子的取代或未取代的环的基团，R1和R2分别独立地表示氢原子、可以被取代的链状或环状烷基、芳基、烷酰基或芳烷基或者表示可以和所结合的氮原子一起形成杂环的基团。
6.根据权利要求2或4所述的制造方法，其中，光学活性配体是通式(V)表示的光学活性配体，
Figure FSB00000235028300061
式中，Cn表示形成具有与2个氧原子和磷原子成为一体的2～4个碳原子的取代或未取代的环的基团，R3表示氢原子、可以被取代的链状或环状烷基、芳基、烷酰基或芳烷基。
7.根据权利要求2或4所述的制造方法，其中，光学活性配体是4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯、4-(顺-2，6-二甲基哌啶)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯、4-((R，R)-2，5-二苯基吡咯烷)-(R)-二萘并二氧杂磷杂环庚烯、4-((R，R)-2，5-二苯基吡咯烷)-(R)-二四氢萘并二氧杂磷杂环庚烯。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于，通式(VI)中的R4表示可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的酰基、可以具有含杂原子或芳香环的取代基的直链或支链的烷氧基羰基。
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