CN102295498A - 从苯乙酮连续制备α-氟代苯乙酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从苯乙酮连续制备α-氟代苯乙酮的方法，该方法包括：第一步反应在醇溶剂中进行：依次加入醇溶剂、苯乙酮、硅胶和溴代海因，在10～100℃的温度下，薄层层析跟踪反应，至苯乙酮反应完毕后停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除醇溶剂；第二步反应在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜溶剂中进行：继续在第一步残余物中加入三乙胺三氟化氢和溶剂，加热反应，薄层层析跟踪反应至α-溴代苯乙酮反应完毕，停止加热，冷却，经除溶剂，纯化处理，得到相应的目标化合物α-氟代苯乙酮。本发明反应条件温和，方法简便，易操作、收率也更高，可降低α-氟代苯乙酮的合成成本，具有较好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属精细化工产品的制备技术领域，涉及一种合成α-氟代苯乙酮类化合物的方法，具体地说是一种从苯乙酮连续制备α-氟代苯乙酮的方法。
背景技术
α-氟代苯乙酮类化合物含有共轭的羰基和苯环，可以通过官能团的转化生成多种含氟化合物，广泛地应用于各种新型的含氟医药、农药的合成中，具有良好的应用价值。(如式（1）所示)。
（1）
α-氟代苯乙酮类化合物可以通过各种亲电和亲核氟化的反应合成得到。
1980年，Middleton等利用CF3OF氟化苯乙酮得到了α-氟代苯乙酮。反应首先是苯乙酮在甲基氯硅烷（chlorotrimethylsilane）和二异丙基胺基锂（lithium diisopropylamide，LDA）作用下形成烯醇硅醚，然后与CF3OF在-70℃反应，以70％的收率得到了α-氟代苯乙酮（式（2），Middleton, W. J.; Bingham, E. M. α-Fluorination of carbonyl compounds with trifluoromethyl hypofluorite. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102(14), 4845-6.）。
（2）
Tenza等以苯甲酰氯为底物，在重氮甲烷的乙醚溶液中，用Olah试剂进行氟化，以39％的收率得到了α-氟代苯乙酮（式（3），Tenza, Kenny; Northen, Julian S.; O'Hagan, David; Slawin, Alexandra M. Z. The role of organic fluorine in directing alkylation reactions via lithium chelation. J. Fluorine Chem., 2004, 125(11), 1779-1790.）。.
（3）
Kyu-Young等以2-羟基-1-苯乙酮为底物，经过羟基活化后，以结合一分子氟化氢的四丁基氟化铵（tetrabutylammonium bifluoride ，TBABF）为氟化试剂进行氟代，以86％的收率得到α-氟代苯乙酮（式（4），Kyu-Young; Kim, Bong Chan; Lee, Hee Bong; Shin, Hyunik. Nucleophilic fluorination of triflates by tetrabutylammonium bifluoride. J. Org. Chem., 2008, 73(20), 8106-8108.）。
（4）
Fuglseth等也利用TBABF作为氟源，对α-溴代苯乙酮类化合物进行氟代，以20-51％的收率得到α-氟代苯乙酮类化合物（式（5），Fuglseth, Erik; Sundby, Eirik; Hoff, Bard H. Ruthenium-catalysed asymmetric transfer hydrogenation of para-substituted α-fluoroacetophenones. J. Fluorine Chem., 2009, 130(6), 600-603.）。
（5）
邹新琢和陈梓湛等报道了三种合成α-氟代苯乙酮类化合物的方法（式（6），Chen, Zizhan; Zhu, Wei; Zheng, Zubiao; Zou, Xinzhuo. One-pot α-nucleophilic fluorination of acetophenones in a deep eutectic solvent. J. Fluorine Chem., 2010, 131(3), 340-344.; 邹新琢,陈梓湛,朱伟, 从苯乙酮一锅法直接制备α-氟代苯乙酮的方法,CN200910196099.6）：
（6）
方法一、方法二是以α-溴代苯乙酮为底物进行氟代。方法一使用了廉价的金属氟化试剂KF作为氟源，用廉价易得的聚乙二醇400（PEG-400）代替传统的冠醚类相转移催化剂，在乙腈中加热回流，使α-氟代反应的收率提高到55-74％；方法二以四丁基氟化铵（TBAF）为主要氟源，加入部分价格相对较低的氟化钾以降低成本，同时加入氟化锌起活化和吸水作用，使α-氟代反应的收率进一步提高，苯环上有供电子基时收率可达到82～90％。这两种方法反应条件相对温和，操作简便，所用试剂廉价易得，氟化产率高。
方法三是使用亲核策略，从苯乙酮出发，一锅法直接合成α-氟代苯乙酮。该方法首先利用苯乙酮与二氯海因（DCDMH）在对甲苯磺酸和氯化胆碱形成的低共熔物（DES）中，反应生成α-氯代苯乙酮；产物不经分离可直接用于下一步氟代，以中等偏上的收率得到了α-氟代产物。
该方法反应条件温和，所用试剂安全，中间产物无需分离，比较符合绿色化学的要求，是合成α-氟代苯乙酮的新方法。但该方法需要在低共熔物中进行，使用四甲基氟化铵、四丁基氟化铵等季铵盐氟化物作为氟化试剂，这些试剂相对较贵。
因此生产实际需要进一步开发出：既不需使用低共熔物作为催化剂，还可使用比四甲基氟化铵、四丁基氟化铵等季铵盐氟化物更价廉、安全性较好、易操作的氟化试剂，又可简便、高效直接将苯乙酮转化为α-氟代苯乙酮的合成新方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种简便、高效将苯乙酮转化为α-氟代苯乙酮的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种从苯乙酮连续制备α-氟代苯乙酮的方法，该方法的具体步骤为：
作为反应物使用的苯乙酮具体指下述化合物：
其中R1﹑R2﹑R3，R4﹑R5各为H、CH3、-OCH3、-OBn、-CF3、-CN、-NO2、-Cl、-Br等取代基中的1个。
在本发明中使用的1,3-二溴-5,5-二甲基海因（简称二溴海因或DBDMH）。二溴海因的用量为苯乙酮摩尔量的0.5～2.0倍。
本发明中使用的硅胶为各种市售的商品，100～400目；其用量为苯乙酮质量的0.01～1.0倍。
本发明的第一步反应在甲醇或乙醇等醇溶剂中进行；反应在（10～100 ℃）温度下进行，最好是在反应体系回流的条件下进行。
本发明中使用的三乙胺三氟化氢，其用量为苯乙酮摩尔量的1～10倍。
本发明的第二步反应在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）溶剂中进行；反应在（50～150 ℃）温度下进行。最好是在反应体系回流的条件下进行。
反应的一般程序是：依次加入醇溶剂、苯乙酮、硅胶和二溴海因，在10～100 ℃的温度条件，最好是在反应体系回流的条件下进行反应。薄层层析跟踪反应，至苯乙酮反应完毕后停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除醇溶剂。继续在上述残余物中加入三乙胺三氟化氢和溶剂，加热反应，薄层层析跟踪反应至α-溴代苯乙酮反应完毕，停止加热，冷却，经除溶剂，纯化等后处理可以得到相应的目标化合物α-氟代苯乙酮。
本发明的有益效果：
本发明直接使用各种易得的苯乙酮作为原料，只使用廉价、安全和易操作的硅胶、二溴海因、三乙胺三氟化氢作为试剂,通过α-溴代和氟化的一锅法连续反应，实现高效获得α-氟代苯乙酮。和已有的方法相比较，该反应条件温和，方法简便，易操作、收率也更高，可降低α-氟代苯乙酮的合成成本,因此该方法具有较好的工业化前景。
具体实施方式
以下为本发明的一些具体实施例，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1：用苯乙酮制备α-氟代苯乙酮
10ml乙醇中加入10mmol苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因6 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入20 mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代苯乙酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例2：用对甲苯乙酮制备α-氟代对甲苯乙酮
10ml乙醇中加入10mmol对甲苯乙酮、200～400目硅胶0.2g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至对甲苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入25mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMSO加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代对甲苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例3：用对溴乙酮制备α-氟代对溴苯乙酮
10ml乙醇中加入10mmol对溴苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至对溴苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入40 mmol三乙胺三氟化氢和20ml 乙腈加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代对溴苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例4：用对氯苯乙酮制备α-氟代对氯苯乙酮
10ml甲醇中加入10mmol对氯苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至对氯苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入25mmol三乙胺三氟化氢和20ml 乙腈加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代对氯苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例5：用间甲苯乙酮制备α-氟代间甲苯乙酮
10ml乙醇中加入10mmol间甲苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至间甲苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入30 mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代间甲苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例6：用3，4-二氯苯乙酮制备α-氟代3，4-二氯苯乙酮
10ml甲醇中加入3，4-二氯苯乙酮10mmol、200～400目硅胶0.1g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至3，4-二氯苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入25mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代3，4-二氯苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例7：用对氟苯乙酮制备α-氟代对氟苯乙酮
10ml甲醇中加入10mmol对氟苯乙酮、200目硅胶0.1g、二溴海因5 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至对氟苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入20 mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代对氟苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例8：用间溴乙酮制备α-氟代间溴苯乙酮
10ml乙醇中加入10mmol间溴苯乙酮、100目硅胶0.1g、二溴海因5 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至间溴苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入20 mmol三乙胺三氟化氢和20ml 乙腈加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代间溴苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例9：用间硝基苯乙酮制备α-氟代间硝基苯乙酮
10ml甲醇中加入10mmol间硝基苯乙酮、100～200目硅胶0.1g、二溴海因5 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至间硝基苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入30 mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代间硝基苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例10：用对硝基苯乙酮制备α-氟代对硝基苯乙酮
10ml甲醇中加入10mmol对硝基苯乙酮、100～200目硅胶0.1g、二溴海因5 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至对硝基苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入30 mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代对硝基苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例11：用对甲氧基苯乙酮制备α-氟代对甲氧基苯乙酮
10ml甲醇中加入10mmol对甲氧基苯乙酮、100～200目硅胶0.1g、二溴海因5 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至对甲氧基苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入20 mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代对甲氧基苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例12：用2,3-二甲氧基5-溴苯乙酮制备α-氟代2,3-二甲氧基5-溴苯乙酮
10ml甲醇中加入10mmol2,3-二甲氧基5-溴苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因5 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至2,3-二甲氧基5-溴苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入20 mmol三乙胺三氟化氢和20ml 乙腈加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代2,3-二甲氧基5-溴苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例13：用对三氟甲基乙酮制备α-氟代对三氟甲基苯乙酮
10ml乙醇中加入10mmol对三氟甲基苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至对三氟甲基苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入25mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代对三氟甲基苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例14：用对氰基苯乙酮制备α-氟代对氰基苯乙酮
10ml乙醇中加入10mmol对氰基苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至对氰基苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入30mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMF加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代氰基苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例15：用对苯氧基苯乙酮制备α-氟代对苯氧基苯乙酮
10ml乙醇中加入10mmol对苯氧基苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至苯氧基苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入30mmol三乙胺三氟化氢和20ml DMSO加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代苯氧基苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
实施例16：用邻氯苯乙酮制备α-氟代邻氯苯乙酮
10ml甲醇中加入10mmol邻氯苯乙酮、200～400目硅胶0.1g、二溴海因7 mmol、加热至回流，薄层层析跟踪反应，至邻氯苯乙酮反应完毕，停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除乙醇。在上述残余物中加入20 mmol三乙胺三氟化氢和20ml 乙腈加热回流反应，薄层层析跟踪反应，至α-溴代酮反应完毕，停止加热，冷却，水洗，乙醚萃取，除溶剂，柱层析纯化后得到α-氟代邻氯苯乙酮。收率和产物的1H NMR 数据如表1所示。
表1为本发明实施例1～16所得α-氟代苯乙酮的结果。
表1
Claims (2)
1.一种从苯乙酮连续制备α-氟代苯乙酮的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
上式苯乙酮：
中R1﹑R2﹑R3，R4﹑R5各为H、CH3、-OCH3、-OBn、-CF3、-CN、-NO2、-Cl、-Br取代基中的1个；
溴代海因为1,3-二溴-5,5-二甲基海因，用量为苯乙酮摩尔量的0.5～2.0倍；硅胶为各种市售商品，100～400目，用量为苯乙酮质量的0.01～1.0倍；三乙胺三氟化氢用量为苯乙酮摩尔量的1～10倍；
第一步反应在醇溶剂中进行：依次加入醇溶剂、苯乙酮、硅胶和溴代海因，在10～100 ℃的温度条件，并在反应体系回流的条件下进行反应；薄层层析跟踪反应，至苯乙酮反应完毕后停止加热，抽滤除去硅胶，蒸除醇溶剂；
第二步反应在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜溶剂中进行：继续在第一步残余物中加入三乙胺三氟化氢和溶剂，加热反应，薄层层析跟踪反应至α-溴代苯乙酮反应完毕，停止加热，冷却，经除溶剂，纯化处理，得到相应的目标化合物α-氟代苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述醇溶剂为甲醇或乙醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111228 |