CN109456156A - 一种制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备3‑乙基‑4‑羟甲基苯乙酮的方法，包括以下步骤：S1、将4‑羟甲基‑3‑溴苯乙酮与三甲基硅乙炔或三异丙基硅乙炔偶联反应生成3‑三甲基硅乙炔基‑4‑羟甲基苯乙酮；S2、将3‑三甲基硅乙炔基‑4‑羟甲基苯乙酮在碱性条件下水解生成3‑乙炔基‑4‑羟甲基苯乙酮；S3、将3‑乙炔基‑4‑羟甲基苯乙酮于氢气钯碳条件下还原为3‑乙基‑4‑羟甲基苯乙酮。本发明大幅提高了3‑乙基‑4‑羟甲基苯乙酮的收率，3‑乙基‑4‑羟甲基苯乙酮的最高收率可达55%以上，反应步骤简单，反应过程温和，易于控制。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的方法。
背景技术
BAF312(Siponimod)，中文名称为辛多莫德，作为新一代免疫调节药物，在Ⅲ期临床研究EXPAND获得成功，该药物以后应用前景广阔。
BAF312是新一代选择性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，S1P受体通常发现在中枢神经系统(CNS)特定细胞的表面，负责导致驱动多发性硬化症（SPMS）功能丧失的CNS损伤。BAF312能够进入大脑，通过结合特定的受体，防止这些有害细胞的活化，帮助减少SPMS相关的身体机能及认知功能的丧失，其结构式如下所示：
3-乙基-4-羟甲基苯乙酮是合成BAF312的重要中间体，其市场前景十分看好，目前报道一般采用的是以4-甲基苯乙酮为起始原料，乙烯三氟硼酸钾为偶联试剂，总收率一般在20%-30%左右，该类方法由于偶联试剂使用昂贵且不易获得的乙烯三氟硼酸钾，导致此步反应成本偏高，进而使总成本偏高，不易实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的方法，包括以下步骤：
S1、将4-羟甲基-3-溴苯乙酮与三甲基硅乙炔或三异丙基硅乙炔偶联反应生成3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮；
S2、将3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮在碱性条件下水解生成3-乙炔基-4-羟甲基苯乙酮；
S3、将3-乙炔基-4-羟甲基苯乙酮于氢气钯碳条件下还原为3-乙基-4-羟甲基苯乙酮。
S1中偶联反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的任意一种，所用的溶剂为甲苯、正庚烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
S1中偶联反应使用四三苯基磷钯或双三苯基磷二氯化钯作为催化剂。
S2中碱性条件下水解所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的任意一种。
S3中所用的钯碳为5%钯碳或10%钯碳，也可使用5%铂碳或氢氧化钯碳。
本发明的有益效果：
1、本发明大幅提高了3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的收率，3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的最高收率可达55%以上。
2、本发明采用了价格便宜且易得的偶联试剂三甲基硅乙炔，避免了采用价格昂贵且不易获得的偶联试剂乙烯三氟硼酸钾，从而极大降低了制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的成本。
3、本发明反应步骤简单，反应过程温和，易于控制。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
<实施例1>
3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮的合成：
向500ml三口烧瓶中先后加入4-羟甲基-3-溴苯乙酮5.529g、溴化亚铜0.23g、双三苯基膦二氯化钯0.5g、碳酸铯15.8g,无水四氢呋喃60mL，抽真空-氮气置换3次，随后分批加入6mL三甲基硅乙炔的无水THF溶液，滴毕，80度加热回流16h，TLC监测反应完毕，反应液冷却后抽滤，EA洗涤滤饼3次左右，收集滤液，滤液饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮粗品，粗品以无水乙醇重结晶2次得3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮精制品4.189g，HPLC纯度96.3%，收率70.2%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1,1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.53 (s,1H), 2.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 0.30 – 0.14 (m, 1H).
3-乙炔基-4-羟甲基苯乙酮的合成：
向100ml三口烧瓶中依次加入3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮5g，50ml甲醇，50ml水，5.6g碳酸钾，室温下搅拌，TLC监测反应完毕，用乙酸乙酯萃取2次，每次100ml，收集有机相，饱和氯化钠溶液洗涤反应液，无水硫酸钠干燥反应液，于55℃条件下旋蒸，除去溶剂得3.36g产品，HPLC纯度97.2%，收率为95%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 – 7.94 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 0.6Hz, 1H), 5.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H),2.59 (s, 1H).
3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的合成：
向1000mL氢化釜中加入3-乙炔基-4-羟甲基苯乙酮30g，甲醇400mL
10%Pd-C 3g，安装好氢化装置，在室温、0.5MPa压力的条件下向反应釜中通入氢气，抽真空氢气置换3次左右，TLC监测原料反应完毕，反应液抽滤，除去Pd-C。于55℃条件下将滤液旋蒸，除去甲醇溶剂得29.15g产品，HPLC纯度97%，收率95%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.60(d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.64 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.18 (t, J = 7.5Hz, 1H)。
<实施例2>
3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮的合成：
向500ml三口烧瓶中先后加入4-羟甲基-3-溴苯乙酮20g、溴化亚铜0.84g、双三苯基膦二氯化钯1.8g、碳酸铯57.2g,无水四氢呋喃200mL，抽真空-氮气置换3次，随后分批加入43mL三异丙基硅乙炔的无水THF溶液，滴毕，80度加热回流16h，TLC监测反应完毕，反应液冷却后抽滤，EA洗涤滤饼3次左右，收集滤液，滤液饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮粗品，粗品以无水乙醇重结晶2次得3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮精制品16.2g，HPLC纯度96.6%，收率75%。
3-乙炔基-4-羟甲基苯乙酮的合成:
向100ml三口烧瓶中依次加入3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮10g，100ml甲醇，100ml水，3.3g氢氧化钠，室温下搅拌，TLC监测反应完毕，用乙酸乙酯萃取2次，每次100ml，收集有机相，饱和氯化钠溶液洗涤反应液，无水硫酸钠干燥反应液，于55℃条件下旋蒸，除去溶剂得6.37g产品，HPLC纯度95.6%，收率为90%。
3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的合成:
向1000mL氢化釜中加入3-乙炔基-4-羟甲基苯乙酮40g，甲醇500mL，5%Pd-C 4g，安装好氢化装置，在室温、0.5MPa压力的条件下向反应釜中通入氢气，抽真空氢气置换3次左右，TLC监测原料反应完毕，反应液抽滤，除去Pd-C。于55℃条件下将滤液旋蒸，除去甲醇溶剂得37.64g产品，HPLC纯度96.8%，收率92%。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的方法，其特征在于包括以下步骤：
S1、将4-羟甲基-3-溴苯乙酮与三甲基硅乙炔或三异丙基硅乙炔偶联反应生成3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮；
S2、将3-三甲基硅乙炔基-4-羟甲基苯乙酮在碱性条件下水解生成3-乙炔基-4-羟甲基苯乙酮；
S3、将3-乙炔基-4-羟甲基苯乙酮于氢气钯碳条件下还原为3-乙基-4-羟甲基苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的方法，其特征在于S1中偶联反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的任意一种，所用的溶剂为甲苯、正庚烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的方法，其特征在于S1中偶联反应使用四三苯基磷钯或双三苯基磷二氯化钯作为催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的方法，其特征在于S2中碱性条件下水解所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种制备3-乙基-4-羟甲基苯乙酮的方法，其特征在于S3中所用的钯碳为5%钯碳或10%钯碳。
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