CN117777053A - 一种噻奈普汀的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种噻奈普汀的工业化生产方法。该方法采用7‑氨基庚酸盐酸盐酯化反应后，不分离出固体，更有利于在环保日益严峻的大环境下稳定生产。缩合步骤使用酸处理除掉杂质，使得产品纯度高，不需要多次精制，收率高、周期短，本发明的生产方法更加环保更利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种噻奈普汀的工业化生产方法。
背景技术
噻奈普汀，化学名为：7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸，由法国施维雅国际公司生产的治疗精神障碍的药物。本品用于治疗轻、中或重度抑郁症经源性和反应性抑郁症,躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症等,在人体对与抑郁有关的焦虑症具有作用。噻奈普汀是一种5-HT再摄取激动剂，同时还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑,副作用发生率低,是安全有效的抗抑郁药物。
2001年阿尔迪公司报道了由3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物经氨气胺化，N-烃化合成噻奈普汀的方法，此方法反应苛刻，不适合工业化生产。
Malen C.等报道是由3-氯（1,2）-硫氮杂-11（6H）-酮-5,5-二氧化物经还原、氯代，氨基反应，再与7-溴代庚酸乙酯反应接侧链，最后经水解得到噻奈普汀，此工艺7-溴代庚酸乙酯不易得，且用到价格较高毒性较大的吡啶作溶剂，不适于大规模生产。
CN112062733A公开了一种合成噻奈普汀的小试方法，该方法以3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物为原料，经羟基保护反应、氨解反应、取代反应、水解反应得到噻奈普汀钠。但是其使用对甲苯磺酰氯，反应完过滤、烘干，此步骤在生产中会产生大量的酸性废气、造成极大环境污染。而且氨解反应采用高压反应设备通氨，既不安全又不环保；80℃高温水解氰基，强碱条件下容易发生副反应。
CN110790723A公开了一种合成噻奈普汀钠的小试合成方法，以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5 ,5-二氧化物为起始物料，通过与胺成席夫碱，还原，水解最后冻干成盐合成噻奈普汀钠的方法。合成工艺部分需要使用Pd/C还原C=N双键，但是Pd/C价格极其昂贵，导致生产的噻奈普汀成本较高。
文献张秀兰等《抗抑郁药噻奈普汀钠的合成新工艺》[J]，广东化工，2013，40（2）：9-10，报道使用3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物与7-氨基庚酸乙酯在氢氧化钠环境下缩合、水解，成盐得到噻奈普汀钠，收率较低只有48.5%，也说明其中噻奈普汀工艺部分收率较低，同时在缩合步骤还需要单独分离7-氨基庚酸乙酯比较复杂，且7-氨基庚酸乙酯不稳定，水解后影响与3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物缩合反应效率。
文献张国龙等《噻奈普汀钠的合成》[J]，精细化工中间体，2012，42（5）：22-24，28，报道了7-氨基庚酸乙酯盐酸盐的合成，分离出7-氨基庚酸乙酯盐酸盐再与3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物进行缩合反应得到乙酯化合物，分离出中间体再进行水解得到噻奈普汀钠，但是单独分离出7-氨基庚酸乙酯盐酸盐对环境不友好，且其极易吸潮影响下一步缩合反应，因此此工艺不具备优势。
刘志文2019年硕士学位论文《噻奈普汀钠的合成工艺研究》，依旧采用分离出7-氨基庚酸乙酯盐酸盐的工艺进行下一步的缩合反应，不利于环保，同时因7-氨基庚酸乙酯盐酸盐稳定性较差不利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种噻奈普汀的工业化生产方法，能够解决现有技术的不足，产品具有收率高、纯度高、操作简单、原料成本低等优点。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种噻奈普汀的工业化生产方法，包括以下步骤：
7-氨基庚酸盐酸盐、无水甲醇加入反应釜，搅拌溶解，降温至0～5℃，控温在15℃以下滴加氯化亚砜试剂，滴加完毕，搅拌30分钟后缓慢升温至25～30℃搅拌反应2小时，升温至50～60℃反应5小时后减压浓缩氯化亚砜，浓缩至不出后，继续浓缩1h；然后加入二氯甲烷搅拌，加入3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物、三乙胺， 40～45℃保温4小时；降温至25～30℃，水洗、酸洗，浓缩回收二氯甲烷；然后加入水，搅拌加入碱性水溶液，85～90℃保温2小时；降温至20～30℃向反应釜加入二氯甲烷，打入盐酸酸化，分层，有机层蒸馏二氯甲烷至不出后加入无水乙醇升温溶清，活性炭脱色过滤干燥得噻奈普汀。
其反应式如下：
上述的噻奈普汀的工业化生产方法中，所述7-氨基庚酸盐酸盐、无水甲醇、氯化亚砜的重量比为1:3:3。
上述的噻奈普汀的工业化生产方法中，所述酸洗步骤所用的酸为盐酸、冰醋酸、磷酸中的一种。
上述的噻奈普汀的工业化生产方法中，所述酸洗步骤所用的酸为盐酸。
上述的噻奈普汀的工业化生产方法中，所述3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物、盐酸重量比为1:0.15-0.42。
本发明的技术方案中，所述盐酸为质量百分比浓度为36-38%的盐酸。
有益效果
1、本发明的噻奈普汀的工业化生产方法，具有收率高、纯度高、操作简单、原料成本低等优点。
2、本发明的噻奈普汀的工业化生产方法，采用7-氨基庚酸盐酸盐酯化反应后，不分离出固体，更有利于在环保日益严峻的大环境下稳定生产。
3、本发明的噻奈普汀的工业化生产方法，缩合步骤使用酸处理除掉杂质，使得产品纯度高，不需要多次精制，收率高、周期短，本发明的生产方法更加环保更利于大规模生产。
4、本发明的噻奈普汀的工业化生产方法，减压浓缩氯化亚砜，减少了离心步骤，去除了刺激性气味，生产中更加环保、省时省力。
5、本发明的噻奈普汀的工业化生产方法，噻奈普汀收率90%以上，HPLC大于99.9%，单杂小于0.1%。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
5.8kg7-氨基庚酸盐酸盐、17.4kg无水甲醇加入反应釜，搅拌溶解，降温至0～5℃，控温在15℃以下滴加17.4kg氯化亚砜，采用碱液吸收产生的酸性尾气。滴加完毕，搅拌30分钟后，缓慢升温至25～30℃搅拌反应2小时，升温至50～60℃反应5小时后减压浓缩氯化亚砜，浓缩至不出后，继续浓缩1h。降温至20~30℃加入30kg二氯甲烷搅拌，加入10.0kg3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物、8kg三乙胺，加热升温至40～45℃保温4小时。降温至25～30℃，10kg水洗、10kg水和1.5kg盐酸洗，有机层浓缩回收二氯甲烷，蒸至不出。向浓缩完后的反应釜中加入25kg水，搅拌加入碱液（1.7kg氢氧化钠和5kg水），升温，85～90℃保温2小时。降温至20～30℃向反应釜加入25kg二氯甲烷，打入4.2kg盐酸酸化，分层，有机层蒸馏二氯甲烷至不出。打入90kg无水乙醇升温溶清，加入0.2kg活性炭脱色过滤，滤液降温至0～5℃离心，50℃鼓风干燥得噻奈普汀12.01kg，收率90.2%，HPLC：99.92%，单杂0.03%。
实施例2
39kg7-氨基庚酸盐酸盐、117kg无水甲醇加入反应釜，搅拌溶解，降温至0～5℃，控温在15℃以下滴加117kg氯化亚砜，采用碱液吸收产生的酸性尾气。滴加完毕，搅拌30分钟后，缓慢升温至25～30℃搅拌反应2小时，升温至50～60℃反应5小时后减压浓缩氯化亚砜，浓缩至不出后，继续浓缩1h。降温至20~30℃加入150kg二氯甲烷搅拌，加入50kg3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物、40kg三乙胺，加热升温至40～45℃保温4小时。降温至25～30℃，50kg水洗、50kg水和7.5kg盐酸洗，有机层浓缩回收二氯甲烷，蒸至不出。向浓缩完后的反应釜中加入125kg水，搅拌加入碱液（8.5kg氢氧化钠和25kg水），升温，85～90℃保温2小时。降温至20～30℃向反应釜加入125kg二氯甲烷，打入21kg盐酸酸化，分层，有机层蒸馏二氯甲烷至不出。打入450kg无水乙醇升温溶清，加入1kg活性炭脱色过滤，滤液降温至0～5℃离心，50℃鼓风干燥得噻奈普汀60.6kg，收率91%，HPLC：99.93%，单杂0.04%。
实施例3
78kg7-氨基庚酸盐酸盐、200kg无水甲醇加入反应釜，搅拌溶解，降温至0～5℃，控温在15℃以下滴加234kg氯化亚砜，采用碱液吸收产生的酸性尾气。滴加完毕，搅拌30分钟后，缓慢升温至25～30℃搅拌反应2小时，升温至50～60℃反应5小时后减压浓缩，浓缩至不出后，继续浓缩1h。降温至20~30℃加入250kg二氯甲烷搅拌，加入100kg3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物、80kg三乙胺，加热升温至40～45℃保温4小时。降温至25～30℃，100kg水洗、100kg水和15kg盐酸洗，有机层浓缩回收二氯甲烷，蒸至不出。向浓缩完后的反应釜中加入250kg水，搅拌加入碱液（17kg氢氧化钠和50kg水），升温，85～90℃保温2小时。降温至20～30℃向反应釜加入250kg二氯甲烷，打入42kg盐酸酸化，分层，有机层蒸馏二氯甲烷至不出。打入900kg无水乙醇升温溶清，加入2kg活性炭脱色过滤，滤液降温至0～5℃离心，50℃鼓风干燥得噻奈普汀122.6kg，收率92.2%，HPLC：99.93%，单杂0.05%。
实施例4
116kg7-氨基庚酸盐酸盐、348kg无水甲醇加入反应釜，搅拌溶解，降温至0～5℃，控温在15℃以下滴加348kg氯化亚砜，采用碱液吸收产生的酸性尾气。滴加完毕，搅拌30分钟后，缓慢升温至25～30℃搅拌反应2小时，升温至50～60℃反应5小时后减压浓缩，浓缩至不出后，继续浓缩1h。降温至20~30℃加入500kg二氯甲烷搅拌，加入200kg3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物、160kg三乙胺，加热升温至40～45℃保温4小时。降温至25～30℃，200kg水洗、200kg水和25kg盐酸洗，有机层浓缩回收二氯甲烷，蒸至不出。向浓缩完后的反应釜中加入500kg水，搅拌加入碱液（34kg氢氧化钠和100kg水），升温，85～90℃保温2小时。降温至20～30℃向反应釜加入500kg二氯甲烷，打入84kg盐酸酸化，分层，有机层蒸馏二氯甲烷至不出。打入1800kg无水乙醇升温溶清，加入5kg活性炭脱色过滤，滤液降温至0～5℃离心，50℃鼓风干燥得噻奈普汀245.2kg，收率92.1%，HPLC：99.95%，单杂0.02%。
Claims (7)
1.一种噻奈普汀的工业化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
7-氨基庚酸盐酸盐、无水甲醇加入反应釜，搅拌溶解，降温至0～5℃，控温在15℃以下滴加氯化亚砜，滴加完毕，搅拌30分钟后缓慢升温至25～30℃搅拌反应2小时，升温至50～60℃反应5小时后减压浓缩氯化亚砜，浓缩至不出后，继续浓缩1h；然后加入二氯甲烷搅拌，加入3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物、三乙胺，40～45℃保温4小时；降温至25～30℃，水洗、酸洗，浓缩回收二氯甲烷；然后加入水，搅拌加入碱性水溶液，85～90℃保温2小时；降温至20～30℃向反应釜加入二氯甲烷，打入盐酸酸化，分层，有机层蒸馏二氯甲烷至不出后加入无水乙醇升温溶清，活性炭脱色过滤干燥得噻奈普汀。
2.根据权利要求1所述的噻奈普汀的工业化生产方法，其特征在于，所述7-氨基庚酸盐酸盐、无水甲醇、氯化亚砜的重量比为1:3:3。
3.根据权利要求1所述的噻奈普汀的工业化生产方法，其特征在于，所述酸洗步骤所用的酸为盐酸、冰醋酸、磷酸中的一种。
4.根据权利要求3所述的噻奈普汀的工业化生产方法，其特征在于，所述酸洗步骤所用的酸为盐酸。
5.根据权利要求1所述的噻奈普汀的工业化生产方法，其特征在于，所述3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物与盐酸酸化步骤所用的盐酸的重量比为1:0.15-0.42。
6.根据权利要求1所述的噻奈普汀的工业化生产方法，其特征在于，所述3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物与三乙胺的重量比为1:0.5-0.9。
7.根据权利要求6所述的噻奈普汀的工业化生产方法，其特征在于，所述3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物与三乙胺的重量比为1:0.8。
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