KR20160137543A - 활성 약제 성분의 흡입을 위한 분무-건조되는 수-중-유-중-고체 분산액 - Google Patents

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나가라자 라오
트릭시에 탄
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명의 실시양태는 흡입용의 미립자 작용제 및 미립자 작용제를 포함하는 조성물, 그리고 상기 흡입용 미립자 작용제 및 조성물의 제조 방법은 물론, 치료 방법에 관한 것이다. 방법 실시양태는 소수성 시드 입자의 오일 상 분산액과 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액을 조합함으로써 에멀젼을 제조하는 것, 및 상기 에멀젼을 균질화함으로써, 캡슐화된 입자를 포함하는 공급재료를 제조하는 것, 그리고 상기 공급재료를 분무 건조하여 다수의 코팅된 입자를 형성시키는 것으로써, 생성되는 입자가 코어에 또는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하며, 상기 코어가 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함하는 것을 포함한다.

Description

활성 약제 성분의 흡입을 위한 분무-건조되는 수-중-유-중-고체 분산액{SPRAY-DRIED SOLID-IN-OIL-IN-WATER DISPERSIONS FOR INHALATION OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS}
본 발명의 실시양태는 흡입용의 미립자 작용제 및 미립자 작용제를 포함하는 조성물, 그리고 상기 흡입용 미립자 작용제 및 조성물의 제조 방법은 물론, 치료 방법에 관한 것이다.
특정 작용 부위에 약제 화합물을 효과적으로 제공하는 약물 전달 방법 및 조성물은 잠재적으로 독성 부작용을 최소화하고, 투여 요건을 낮추며, 치료 비용을 감소시키는 역할을 한다. 폐 약물 전달을 위한 그와 같은 시스템의 개발은 오랫동안 제약 산업의 목표였다.
현재 폐 기도에 국소적으로 약물을 전달하는 데에 사용되고 있는 세 가지 일반적인 흡입 시스템은 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler) (DPI), 계량 용량 흡입기(metered dose inhaler) (MDI) 및 분무기(nebulizer)이다. MDI는 가용화된 형태 또는 분산액으로 약제를 전달하는 데에 사용될 수 있다. DPI는 일반적으로 건조 분말 형태로 약제를 폐에 도입하는 데에 있어서 전적으로 환자의 호흡 노력에 의존한다. 마지막으로, 분무기는 액체 용액에 에너지를 부여함으로써 흡입될 약제 에어로졸을 형성한다. 이러한 방법 및 관련 시스템들 각각이 선택된 상황에서는 효과적인 것으로 판명될 수도 있지만, 제제화 제한을 포함한 고유의 결점들이 용도를 제한할 수 있다.
호흡 약물 전달은 흡입기 내에 담긴 약물 입자에 대한 제약을 야기한다. 약물 입자는 일반적으로 호흡 가능한 크기 범위 이내에 있어야 한다. 그와 같은 크기 범위에 도달하기 위한 노력으로써 종종 미분화 (micronization) 과정이 사용된다. 그러나, DPI에 사용하기 위한 선행 기술 분말화 제제는 오랜 기간에 걸쳐 정밀하고 재현가능한 용량을 제공하는 데에 실패할 수 있는데, 부분적으로는 시간이 지나면서 미세 입자가 응집하는 경향이 있으며, 그것이 분말의 공기역학적 특성을 붕괴시키고, 그에 의해 다량의 에어로졸화된 약제가 폐의 목표 영역(들)에 도달하는데 방해받기 때문이다.
이와 같은 응집 경향을 극복하기 위한 한 가지 접근법은 미세 약물 입자가 응집하는 것을 방지하는 대형 담체 입자 (예컨대 락토스)의 사용이다. 그러나, 실질량의 약물이 이러한 대형 락토스 입자로부터 이탈되는 데에 실패하며, 결과적으로 인후에 침착된다. 따라서, 이러한 담체 시스템은 DPI의 작동을 통하여 제공되는 미세 입자 분획과 관련하여서는 상대적으로 비효율적이다.
입자 응집에 대한 또 다른 해결책은 상대적으로 대형인 기하 직경 (예컨대 10 ㎛ 초과)을 가지는 입자를 제조하는 것을 포함한다. 이와 같은 대형 직경은 입자 상호작용의 양 및/또는 크기를 감소시킴으로써, 분말의 유동성을 보존한다. 상대적으로 대형인 입자의 사용은 잠재적으로 길어진 용해 시간으로 인하여, 표준 DPI에서의 사용시 용량 제한을 초래함으로써, 최적 미만인 용량을 제공할 수 있다. 따라서, 응집에 대하여 내성이고, 생성 분말의 유동성 및 분산성을 보존하는 마이크로-크기의 입자에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.
분무 건조는 흡입용 분말을 제조하기 위한 대안적인 제조 과정이다. 분무 건조는 고온 기체를 사용하여 건조함으로써 액체 중 입자의 액체 용액 또는 분산액으로부터 건조 분말을 제조하기 위한 방법이다. 생성되는 건조 분말은 DPI를 사용하여, 또는 현탁액으로써 적합한 추진제와 함께 pMDI를 사용하여 투여될 수 있다. 분무 건조는 우수한 분말 유동화 및 분산성을 달성하는 데에 있어서 중요한 인자인 표면 조성 및 입자 형태구조의 조절을 가능케 한다. 이는 다시 미분화된 API 및 조질 락토스 일수화물의 블렌드를 기재로 하는 제제에 비해 폐 표적화 및 용량 일관성에 있어서의 상당한 개선으로 이어진다.
수성 상 중에서 소수성 API (활성 약제 성분)의 안정한 현탁액을 형성시키는 것은 까다로울 수 있다. 열역학적으로, 소수성 API는 물과의 접촉을 제거하려고 한다. 그것은 약물 입자의 대형 응괴(floc)를 형성하는 것에 의해 수행된다. 문헌에 따르면, 입자 응집은 콜로이드 현탁액 중에서의 괴체(cluster)의 형성을 지칭하는 것으로써, 콜로이드 시스템의 탈안정화로 이어지는 가장 빈번한 기작을 나타낸다. 보통 짧은 시간 기간 (수초 내지 수시간) 이내에 이루어지는 이와 같은 과정 동안, 액체 상에 분산된 입자들은 서로 점착되어, 자발적으로 불규칙한 입자 괴체, 응괴 또는 응집물을 형성한다. 이와 같은 현상은 응고 또는 응집으로도 지칭되며, 그와 같은 현탁액은 또한 불안정한 것으로 지칭된다. 입자의 밀도 및 액체 매체의 밀도에 따라, 입자 응괴는 용기 중에 침강하거나 또는 크림화되게 된다. 소수성 약물을 포함하는 수성-기반 공급재료의 저조한 안정성은 분무-건조 동안 문제로 이어지는데, 공급재료 탱크에서의 저조한 안정성은 배치에 걸친 약물 함량에서의 변동으로 반영되기 때문이다.
따라서, 응집에 대하여 내성이며 생성되는 분말의 유동성 및 분산성을 보존하는 마이크로-크기 미립자 작용제 (예컨대 10 ㎛ 미만)에 대한 필요성이 존재한다. 그와 같은 미립자 작용제의 제조 방법에 대한 필요성도 존재한다. 또한, 유-중-고체 에멀젼을 분무 건조함으로써 물에서 무시할만하거나 낮은 용해도를 가지는 입자 및/또는 친지질성 코어를 가지는 입자가 제조될 수 있는 방법에 대한 필요성이 존재한다.
[발명의 개요]
많은 소수성 약물들이 액체 퍼플루오로탄소 중에서 효과적으로 분산되어 안정한 현탁액을 형성한다는 것이 발견되었다. 액체 퍼플루오로탄소가 일반적으로 친수성 및 친지질성 물질 모두와 비혼화성인 "테플론(Teflon)®-유사" 특성을 나타낸다는 것을 고려할 때, 이는 놀라운 것이다.
액체 퍼플루오로탄소 중 소수성 약물의 현탁액이 물에서 에멀젼화되어 "안정한" 수-중-유-중-고체 (S-O-W) 분산액을 형성할 수 있으며, 여기서 현탁된 약물 입자를 함유하는 분산된 오일 액적은 장쇄 인지질에 의해 안정화된다는 것도 발견되었다. 분무-건조 등에 의해 액체 상이 제거될 경우, 이러한 분산액은 API 입자가 수상에 분산되는 경우에 관찰되는 것들과 유사한 건조 분말 입자, 즉 부형제의 다공성 층에 의해 코팅된 API 입자를 형성한다. 약물 현탁액의 향상된 안정성으로 인하여, 분무-건조 배치 전체에 걸친 뛰어난 함량 균일성이 관찰된다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 실질적으로 각 입자가, 플루오로탄소 층 내에 API를 포함하는 하나 이상 소수성 시드(seed) 입자의 코어(core) 상에 배치된 다공성 쉘(shell)을 포함하며; 상기 다공성 쉘은 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는, 다수 입자의 조성물를 포함한다. 쉘이라는 용어는 구성요소 또는 층의 상대적 위치만을 지칭하여 의미하는 것이며, 구조적 완전성의 척도를 암시하거나 의미하는 것은 아님에 유의하라.
본 발명의 실시양태는 또한 수동형이거나 능동형인 블리스터(blister)-기반 또는 캡슐-기반의 흡입기와 같은 다양한 건조 분말 흡입기에서 사용되도록 적합화된 다수 입자의 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 수동형 흡입기 장치와 함께인 다수의 입자를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 오일 매체 내에 API의 소수성 "시드" 입자를 분산시키고, 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제의 수성 분산액을 제조하고, 상기 오일 상 분산액과 수성 분산액을 조합하고, 상기 조합을 균질화하여 공급재료를 제조하는 방법을 포함한다. 상기 공급재료의 건조에 의해 미립자가 생성되는데, 각 입자는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하며, 코어는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법, 제제 및 조성물은 분무-건조 분말의 우수한 에어로졸 성능을 유지하면서도 높은 약물 적재량의 잇점을 제공한다. 본 발명의 S-O-W 분산액은 각 약물 입자가 퍼플루오로탄소와 같은 플루오로탄소의 얇은 층 내부에 봉입되는 것을 가능케 하는데, 이는 수성 매체 중에서 인지질/에멀젼 안정화제 층에 의해 안정화된다. 이와 같은 배열구조에서, 각 약물 입자의 표면은 건조 과정 후에 실질적으로 다공성 인지질에 의해 코팅된다. 플루오로탄소의 탁월한 습윤 특성으로 인하여, 본 발명의 S-O-W 분산액을 생성시키는 데에는 최소량의 플루오로탄소 및 인지질이 요구된다.
일부 실시양태에서, 바람직한 시드 입자는 좁은 크기 분포 특성을 가지며, 실질적으로 API만으로 구성되고, 실질적으로 API의 생화학적 완전성 및 활성을 유지한다. 입자는 코팅 또는 미세캡슐화에 의해 입자의 임의적인 추가 안정화를 가능케 하는 적합한 고체를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 입자의 형성 방법을 포함하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 소수성 시드 입자 (예를 들면 API)를 오일 매체 내에 분산시킴으로써 분산액을 형성시키는 단계; 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액을 제조하는 단계; 고-전단 혼합하에 상기 오일 상 분산액과 수성 분산액을 조합하는 것에 의해 제1 또는 조질 에멀젼을 제조하는 단계, 및 다음에 균질화하여 제2 또는 미세 에멀젼을 산출함으로써, 캡슐화된 소수성 시드 입자를 포함하는 공급재료를 산출하는 단계를 포함하며, 여기서 실질적으로 모든 캡슐화된 입자는 하나 이상의 소수성 시드 입자, 오일 매체, 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함한다. 상기 공급재료는 이후 다수의 코팅된 입자를 형성시키기 위하여 분무-건조와 같은 용매 제거 과정에 적용되는데, 여기서 각 코팅된 입자는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하며, 상기 코어는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태로는, 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액이 오일 상과 조합된 후, 제1 또는 조질 에멀젼을 산출하기 위한 고-전단 혼합에 적용되는, 입자의 형성 방법이 있다. 상기 조질 에멀젼은 이후 미세 또는 제2 에멀젼을 산출하기 위하여, 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에 의해 캡슐화된 오일 매체의 개별 분산액으로 (예컨대 고-압 균질화에 의해) 균질화된다. 상기 제2 에멀젼과 소수성 시드 입자가 조합되어 공급재료를 형성하며, 이는 다수의 코팅된 입자가 형성되는 용매 제거 과정에 적용된다. 각 코팅된 입자는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하며, 상기 코어는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 하기를 포함하는 공급재료로 구성된다: 수성 용액의 연속 상 내에 다수의 현탁된 소수성 시드 입자를 포함하는 수성 용액; 및 각 분산액이 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에 의해 캡슐화된 오일 매체를 포함하는 수성 용액 내 개별 상 내의 분산액들.
일부 실시양태에서, 현탁액-기반의 방법은 수-중-유 에멀젼의 연속 상에 분산된 API 입자의 현탁액을 포함하는 공급재료를 분무-건조하는 것을 포함한다. 에멀젼 액적은 장쇄 인지질 (예컨대 DSPC) 및 칼슘 클로라이드의 단층에 의해 안정화될 수 있다. 건조시, 액체 상은 증발되며, 생성되는 건조 분말 입자는 부형제의 다공성 층에 의해 코팅된 API 입자로 구성된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인지질의 외부 쉘에 의해 둘러싸여 있는 친지질성 활성 약제 성분 (본원에서 때로는 활성 작용제로 지칭됨)을 포함하는 입자를 포함한다. 바람직한 API는 > 0, 종종 1 초과, 또는 3 초과의 log P를 가진다.
일부 실시양태에서, 공급재료의 분무 건조 과정은 공급재료를 분무하여 연속 수성 상 내에 캡슐화된 입자의 개별 상을 포함하는 액적을 생성시키는 것, 및 액적을 건조하는 것에 의해 다수의 코팅된 입자를 형성시키는 것을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 소수성의 소형 분자 및/또는 소수성의 펩티드 및/또는 단백질을 포함할 수 있는 소수성 API와 관련된 것이다. 하기 표에 대표적인 단백질 및 펩티드들을 열거하였다.
<표 1> 항미생물 펩티드
Figure pct00001
다른 대표적인 소수성 API에는 아밀로이드 β-단백질, Aβ-40, Aβ-42를 포함한 아밀로이드 단백질; 면역억제 펩티드; 미코페놀레이트, 시클로스포린, 그의 타크롤리무스 유도체, 그의 염, 그의 이성질체, 그의 혼합물 또는 이들의 조합을 포함한 소형 분자; 소수성 계면활성제 단백질 (예컨대 SP-B, SP-C) 및 그의 생물모방체 (예컨대 KL4) 또는 펩티드 유사체; 소수성 펩티드, 호르몬, 및 전술한 유도체 및 혼합물들이 포함된다.
일부 실시양태에서, 소수성 시드 입자는 1종 이상의 베타-효능제, 특히 장기 작용 베타 효능제, 예컨대 인다카테롤, 1종 이상의 항-무스카린 작용제, 예컨대 모메타손; 1종 이상의 점액섬모 청소 작용제, 1종 이상의 나트륨 채널 차단제, 예컨대 비키랄 이량체 피라진 유도체 클래스의 것들; 이들의 조합 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 캡슐화된 입자는 외부 쉘에 의해 둘러싸인 분산액 내에 2개 이상의 소수성 시드 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐화된 입자의 입자 직경 중앙값은 일반적으로 약 5 ㎛ 미만, 예컨대 약 0.1 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 또는 약 0.5 ㎛ 내지 약 3.0 ㎛, 또는 약 1.0 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛이다. 다수의 소수성 시드 입자가 코어 내에 포함되는 경우, 소수성 시드 입자들은 동일한 크기 및/또는 조성을 가질 수 있거나, 또는 소수성 시드 입자들은 서로 다른 크기 및/또는 조성을 가질 수 있다. 코팅된 입자의 입자 직경 중앙값은 일반적으로 약 5 ㎛ 미만이다.
일부 실시양태에서, 코팅된 입자를 포함하는 흡입가능 에어로졸 제제는 분무-건조된 분말의 우수한 에어로졸 성능은 유지하면서도 이전 기술에 의해 제조되는 입자에 비해 높은 적재량, 우수한 방출 용량, 감소된 응집력 및 우수한 분산성 중 하나 이상과 같은 개선된 특성을 가진다.
일부 실시양태에서, 미립자 조성물은 API를 함유하는 다수의 코팅된 입자를 포함하며, 여기서 각 코팅된 입자는 코어에 또는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하고, 상기 코어는 작용제/화합물을 포함하는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함하며, 일반적으로는 다수의 소수성 시드 입자를 포함한다. 다공성 쉘은 1종 이상의 에멀젼화제 및 1종 이상의 에멀젼 안정화제를 포함한다.
본 발명 실시양태의 상기 언급된 특징들이 상세하게 이해될 수 있도록 하는 방식으로, 상기에서 간단하게 요약된 본 발명의 더 구체적인 설명이 실시양태를 참조할 수 있는 바, 그 중 일부는 첨부된 도면에서 예시된다. 그러나, 첨부 도면은 본 발명의 통상적인 실시양태만을 예시하는 것이며, 따라서 그의 영역을 제한하는 것으로 간주되어서는 아니된다는 것에 유의해야 하는데, 본 발명이 다른 동등하게 효과적인 실시양태들을 수용할 수 있기 때문이다.
도 1은 본원의 실시양태에 의해 기술되는 바와 같은 코팅된 입자의 형성 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 2는 본원의 다른 실시양태에 의해 기술되는 바와 같은 코팅된 입자의 또 다른 형성 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 3은 실시예 3에 기술되어 있는 분무 건조 과정 및 본원에서 개시되는 실시양태들에 의해 제조된 코팅된 입자의 SEM 영상을 도시한다.
도 4는 실시예 3에서 형성된 코팅된 입자를 함유하는 조성물의 개별 작동시의 방출 투여량 값을 도시하는 플롯이다. 개별 작동시 캡슐 내에 체류된 용량도 플로팅하였다.
도 5는 실시예 3에서 형성된 코팅된 입자를 함유하는 조성물로부터 회수된 에어로졸 분획의 누적 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 6은 실시예 4에 기술되어 있는 분무 건조 과정 및 본원에서 개시되는 실시양태들에 의해 제조된 코팅된 입자의 SEM 영상을 도시한다.
도 7은 실시예 4에서 형성된 코팅된 입자를 함유하는 조성물의 개별 작동시의 방출 투여량 값을 도시하는 플롯이다. 개별 작동시 캡슐 내에 체류된 용량도 플로팅하였다.
도 8은 실시예 4에서 형성된 코팅된 입자를 함유하는 조성물로부터 회수된 에어로졸 분획의 누적 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 9는 수-중-유-중-고체 제제가 뛰어난 분말 유동화를 초래하는 주름진 표면 형태구조를 가지는 지질-코팅 입자를 생성시킨다는 것을 도시하는 SEM 영상이다.
도 10은 캡슐 충전 질량 중 %로 나타낸 개별 작동시의 방출 용량 값을 도시하는 그래프이다 (N=10).
도 11은 충격기 단계에서 회수된 에어로졸 분획의 누적 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
본 발명의 실시양태는 활성 약제 성분 또는 화합물의 미립자 작용제, 예컨대 활성 약제 성분을 포함하는 코팅된 입자는 물론, 그와 같은 미립자 작용제의 제조 방법, 미립자 작용제를 포함하는 제제 및 조성물, 그리고 이러한 미립자 작용제 및 제제를 포함하는 흡입 장치에 관한 것이다.
도 1은 본원의 실시양태에 의해 기술되는 바와 같은 코팅된 입자 및 기타 미립자 작용제의 형성 방법, 예컨대 방법 (100)을 도시하는 흐름도이다. 방법 (100)은 오일 매체 내에 분산된 소수성 시드 입자의 오일 상 분산액을 제조하는 단계 (단계 110), 물, 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액을 제조하는 단계 (단계 120), 및 오일 상 분산액과 수성 분산액을 조합하여 에멀젼을 제조하는 단계 (단계 130)를 포함한다. 방법 (100)은 또한 고-압 균질화 과정을 사용하여 에멀젼을 균질화함으로써, 캡슐화된 입자의 공급재료를 제조하는 단계 (단계 140)를 포함한다.
캡슐화된 입자를 포함하는 최종 공급재료는 소수성 시드 입자가 오일 매체의 액적 중에 캡슐화되어 있으며, 액적 - 오일 상 -의 외부 표면은 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에 의해 안정화되어 있는, 수-중-유-중-고체 (S-O-W) 분산액이다. 방법 (100)은 또한 공급재료를 분무 건조하여 다수의 코팅된 입자를 생성시키는 단계 (단계 150)를 포함한다. 각 코팅된 입자는 코어에 또는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하며, 상기 코어는 하나 또는 다수의 소수성 시드 입자를 포함한다.
(130) 동안 에멀젼을 제조하기 전에 단계 (110)의 소수성 시드 입자의 오일 상 분산액과 단계 (120)의 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액이 제조되는 한, 단계 (110) 및 (120)은 어떠한 순서로도 실시될 수 있다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 단계 (110)는 단계 (120) 전, 동안 또는 후에 개시 또는 완료될 수 있다.
방법 (100)의 단계 (110)-(140)은 일부 실시양태의 다수의 캡슐화된 입자를 포함하는 수성 분산액을 포함하는 미립자 공급재료를 제조하는 데에 이용된다. 캡슐화된 입자는 수성 용액의 연속 상 내에서 개별의 상을 형성하는데, 실질적으로 모든 캡슐화된 입자가 외부 쉘에 의해 둘러싸인 분산액을 포함한다. 분산액은 하나 이상의 소수성 시드 입자 및 오일 매체를 포함할 수 있다. 외부 쉘은 일반적으로 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함한다. 많은 실시양태에서, 실질적으로 모든 캡슐화된 입자가 외부 쉘에 의해 둘러싸인 분산액 내에 2개 이상의 소수성 시드 입자를 포함한다.
방법 (100)의 단계 (110)-(150)은 일부 실시양태의 다수의 코팅된 입자를 포함하는 미립자 조성물을 제조하는 데에 이용된다. 코팅된 입자 각각은 코어 상 및 주변에 배치된 다공성 쉘을 포함한다. 다공성 쉘은 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함한다. 코어는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함하는데, 일반적으로 다수의 소수성 시드 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 시드 입자는 면역억제 작용제/화합물 또는 장기 작용 베타 효능제 또는 상피 나트륨 채널 차단제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
방법 (100)의 단계 (110)는 플루오로탄소 또는 퍼플루오로탄소 (예컨대 PFOB)와 같은 오일 매체 내에 분산된 소수성 시드 입자의 오일-상 분산액을 제조하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일-상 분산액은 약 0.05 g/mL 내지 약 0.5 g/mL, 예를 들면 약 0.1 내지 0.3 g/mL 범위 내의 소수성 시드 입자 농도를 가진다. 오일-상 분산액은 소수성 시드 입자와 오일 매체를 조합하는 것에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 오일 상 분산액은 약 5 g 내지 약 15 g 범위 내, 예를 들면 약 10 g 질량의 소수성 시드 입자와 약 30 mL 내지 약 100 mL 범위 내, 예를 들면 약 50 mL 부피의 오일 매체를 조합하는 것에 의해 제조된다.
오일-상 분산액을 형성시키는 동안 소수성 시드 입자와 오일 매체를 혼합, 교반 또는 달리 조합하는 데에는, 고-전단 기계식 믹서와 같은 전단 믹서가 사용될 수 있다. 단계 (110), (220) 및 (230) 중 어느 것 또는 모두와 같이 높은 전단을 필요로 하거나 그로부터 도움을 받는 임의의 적용가능한 단계에서의 혼합에 유용한 대표적인 고-전단 기계식 믹서는 울트라-투락스(ULTRA-TURRAX)® 모델 T-25 믹서로서 시중에서 구입가능하다. 오일-상 분산액을 형성시키는 동안, 혼합물 내의 오일 매체 및 소수성 시드 입자는 일반적으로 약 6,000 rpm 내지 약 10,000 rpm 범위 내, 예컨대 약 8,000 rpm의 속도로 약 5분 내지 약 10분 범위 내의 시간 기간 동안 고-전단 믹서에 의해 교반, 혼합 또는 달리 조합된다. 오일-상 분산액은 오일 매체 내에 실질적으로 분산된 소수성 시드 입자를 포함한다.
소수성 시드 입자는 1종 이상의 화합물/작용제를 포함하나, 2종 이상의 화합물/작용제를 포함할 수도 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 다수의 소수성 시드 입자는 API 및/또는 비-활성 작용제 농도의 조성이 가변적인 상이한 입자들의 혼합물을 포함할 수 있다. 소수성 시드 입자는 활성 및 비-활성 화합물, 약제 성분 및/또는 작용제들을 포함할 수 있다. 본원에서 기술되는 일부 실시양태에서, 소수성 시드 입자는 1종 이상의 활성 약제 성분 (API)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 소수성 시드 입자는 1종 이상의 장기 작용 베타 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 시드 입자는 1종 이상의 상피 나트륨 채널 차단제를 포함한다. 본원에서 기술되는 온도 및 압력 조건하에서, 소수성 시드 입자는 일반적으로 오일 매체 및/또는 물 중에서 불용성 또는 실질적으로 불용성이다. 일부 실시양태에서, 소수성 시드 입자는 1종 이상의 면역억제 작용제/화합물을 포함한다.
소수성 시드 입자는 일반적으로 분무 건조, 초임계 부무 건조, 용액 강화 분산, 건조 제분(milling) (예컨대 분사 제분), 습윤 제분 (예컨대 볼 제분), 냉동 제분, 결정화 기술, 침전 기술 또는 이들의 조합을 포함하는 과정 또는 기술에 의해 제조된다. 소수성 시드 입자는 일반적으로 약 20 ㎛ 미만, 예컨대 약 10 ㎛ 미만의 입자 직경 중앙값을 가진다. 많은 실시양태에서, 소수성 시드 입자는 일반적으로 약 0.1 ㎛ 내지 약 8.0 ㎛, 예컨대 약 0.2 ㎛ 내지 약 6.0 ㎛, 예컨대 약 0.5 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 예컨대 약 0.5 ㎛ 내지 약 3.0 ㎛, 예컨대 약 1.0 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛ 범위 이내의 입자 직경 중앙값을 가진다.
미분화되는 경우, 약물 입자는 하향식 또는 상향식 제조 과정 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 하향식 제조 과정에는 분사 제분, 볼 제분, 매체 제분 및 고압 균질화가 포함된다. 상향식 과정에는 하기가 포함된다: 분무-건조, 분무 냉동-건조, 초임계 유체 기술 (급속 팽창 및 역-용매), 템플레이팅(templating) 및 미세조립, 리소그래피, 및 예를 들면 약물의 결정화를 보장하기 위한 초음파 에너지 존재하에서의 기타 입자 침전 기술 (예컨대 스피노달(spinodal) 분해). 미분화라는 용어가 물리적인지, 화학적인지, 기계적인지 또는 다른 것인지에 관계없이 충분한 크기 및/또는 형상의 약물 입자를 제공하기 위한 임의의 모든 과정을 포괄하고자 하는 것임을 유의하라.
오일 매체는 일반적으로 퍼플루오로탄소 (PFC), 히드로플루오로탄소 (HFC), 탄화수소 (HC) 및 기타 오일 또는 용매를 포함하는 탄소 기재 오일 또는 용매이다. 많은 실시양태에서, 오일 매체는 퍼플루오로탄소 화합물을 포함하는 퍼플루오로탄소 매체를 포함한다. 대표적인 퍼플루오로탄소 화합물에는 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로옥탄, 퍼플루오로헵탄, 퍼플루오로헥실 브로마이드, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로부틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로옥틸 에탄 (PFOE), 퍼플루오로헥실부탄, 이들의 유도체, 이들의 혼합물 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시양태에서, 퍼플루오로탄소는 미국 미네소타 세인트폴 소재 3M 컴패니 사에서 구입가능한 전매 계열 플루오르화 액체인 플루오리네르트(Fluorinert)™이다. 많은 실시양태에서, 오일 매체는 퍼플루오로탄소 매체, 예컨대 퍼플루오로옥틸 브로마이드 (PFOB 또는 퍼플루브론)이다. 많은 실시양태에서, 오일 매체는 오일 매체들, 즉 혼합물 또는 조합일 수 있다. 본원에서 매체라는 용어는 단일 오일 또는 그의 조합을 지칭하는 데에 사용된다.
방법 (100)의 단계 (120)는 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액을 제조하는 것을 포함한다. 1종 이상의 에멀젼화제, 1종 이상의 에멀젼 안정화제 및 물이 조합 및 혼합됨으로써, 수성 분산액을 구성한다. 부형제와 같은 추가적인 화합물이 수성 분산액에 포함될 수도 있다. 일 실시양태에서, 수성 분산액은 에멀젼화제로서의 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC) 및 에멀젼 안정화제로서의 칼슘 클로라이드 (CaCl2)를 포함한다. 물은 탈이온수 또는 증류수일 수 있다. 대안적으로, 물은 물에 다른 화합물/작용제, 예컨대 유기 용매 (예컨대 에탄올, 테트라히드로퓨란), 계면활성제, 염 및/또는 기타 화합물을 포함하는 수성 액체로 대체될 수 있다.
일부 실시양태에서, 수성 분산액은 약 3 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 범위 내, 예를 들면 약 12 mg/mL의 에멀젼화제 농도, 및 약 3 mg/mL 내지 약 12 mg/mL 범위 내, 예를 들면 약 9 mg/mL의 에멀젼 안정화제 농도를 가진다. 수성 분산액은 약 2 g 내지 약 8 g 범위 내, 예를 들면 약 5 g 질량의 에멀젼화제, 약 200 mg 내지 약 800 mg 범위 내, 예를 들면 약 450 mg 질량의 에멀젼 안정화제, 및 약 300 mL 내지 약 600 mL 범위 내, 예를 들면 약 450 mL 부피의 물을 조합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 에멀젼화제의 백분율은 약 0.002 내지 0.02이며, 에멀젼 안정화제의 백분율은 약 0.0002 내지 0.002이고, 나머지는 물이다.
일부 실시양태에서, 에멀젼화제 및/또는 에멀젼 안정화제는 물에 첨가된다. 물은 일반적으로 가열되며, 단계 (120)에서 수성 분산액을 형성시키는 동안, 통상적으로 약 40 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위 내, 예컨대 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃, 예컨대 약 70 ℃ 내지 약 80 ℃, 예를 들면 약 75 ℃인, 에멀젼화제의 겔에서-액체-결정으로의 상 전이를 초과하는 온도로 유지된다.
에멀젼화제는 일반적으로 천연 및/또는 합성 공급원 유래의 지질을 포함한다. 에멀젼화제는 농도를 변화시켜 구조적 매트릭스를 형성시키는 데에 사용된다. 일반적으로, 상용성인 지질은 약 40 ℃를 초과하는 겔에서-액체-결정으로의 상 전이를 가진다. 많은 유용한 지질들이 상대적으로 긴 탄소 사슬 (예컨대 C16-C22)을 가지며, 포화된 지질이다. 많은 실시양태에서, 에멀젼화 지질은 인지질 화합물을 포함한다. 에멀젼화제로서 유용한 몇 가지 대표적인 인지질 화합물에는 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디라우로일포스파티딜콜린 (DLPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 이들의 유도체, 이들의 혼합물 또는 이들의 조합이 포함된다. 많은 실시양태에서, 에멀젼화제는 DSPC를 포함한다. 바람직하게는, 인지질의 아실 사슬은 인지질의 겔-액체 결정 상 전이가 0 ℃ 초과, 예컨대 40 ℃ 또는 50 ℃ 초과가 되도록, 포화되어야 한다.
에멀젼 안정화제는 일반적으로 1종 이상의 에멀젼 안정화 화합물 또는 부형제를 포함한다. 대표적인 에멀젼 안정화제에는 무기 염, 유기 염, 탄수화물, 아미노산, 이들의 유도체, 이들의 혼합물 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시양태에서, 에멀젼 안정화제는 무기 염, 유기 염 또는 이들의 조합을 포함한다. 에멀젼 안정화제로서 이용되는 대표적인 에멀젼 안정화 화합물 또는 부형제에는 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 아스코르베이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아스코르베이트, 이들의 유도체, 이들의 혼합물 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시양태에서, 에멀젼 안정화제는 칼슘 클로라이드를 포함한다.
방법 (100)의 단계 (130)는 단계 (110)에서 제조된 오일 상 분산액과 단계 (120)에서 제조된 수성 분산액을 조합 및 혼합함으로써 에멀젼을 제조하는 것을 포함한다. 일반적으로, 소수성 시드 입자를 포함하는 오일 상 분산액이 고-전단 혼합하에 에멀젼화제 및 안정화제를 함유하는 수성 분산액에 첨가됨으로써, 에멀젼을 형성한다. 제조된 에멀젼은 일반적으로 조질 (단계 (140)에서 제조되는 최종 공급재료에 비해)이며, 하나 이상의 고체 소수성 시드 입자가 오일 매체 액적 중에 캡슐화되어 있으며 액적 - 오일 상 -의 외부 표면이 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에 의해 안정화되어 있는 S-O-W 분산액이다.
단계 (130)의 에멀젼은 약 20 g 내지 약 120 g 범위 내, 예를 들면 약 60 g 질량의 오일 상 분산액과 약 300 g 내지 약 600 g 범위 내, 예를 들면 약 450 g 질량의 수성 분산액을 조합하는 것에 의해 제조될 수 있다.
이와 같은 에멀젼의 형성 동안 오일 상 분산액과 수성 분산액을 혼합, 교반 또는 달리 조합하는 데에는, 고-전단 기계식 믹서와 같은 전단 믹서가 사용될 수 있다.
방법 (100)의 단계 (140)는 균질화 과정 동안 단계 (130)에서 제조된 조질 에멀젼을 균질화함으로써 공급재료의 미세 에멀젼을 형성시키는 것에 의해 캡슐화된 입자의 공급재료를 제조하는 것을 포함한다. 캡슐화된 입자를 포함하는 최종 공급재료 역시 소수성 시드 입자가 오일 매체의 액적 중에 캡슐화되어 있으며 액적 - 오일 상 -의 외부 표면이 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에 의해 안정화되어 있는 S-O-W 분산액이다. 따라서, 각 캡슐화된 입자는 외부 쉘에 의해 둘러싸인 분산액을 포함하며, 상기 분산액은 하나 이상의 소수성 시드 입자 및 오일 매체를 포함하고, 상기 외부 쉘은 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함한다. 많은 실시양태에서, 실질적으로 모든 캡슐화된 입자가 외부 쉘에 의해 둘러싸인 분산액 내에 2개 이상의 소수성 시드 입자를 포함한다.
조질 에멀젼을 추가적으로 혼합, 교반, 조합 또는 달리 균질화함으로써 공급재료로서 사용하기 위한 미세 에멀젼을 형성시키는 데에는, 고-압 균질화기와 같은 균질화기가 사용될 수 있다. 단계 (140)에서의 균질화에 유용한 대표적인 고-압 균질화기는 아베스틴(AVESTIN)® 모델 C-50 균질화기로서 시중에서 구입가능하다. 균질화 과정 동안, 조질 에멀젼은 약 10,000 psi (제곱 인치 당 파운드) 내지 약 20,000 psi 범위 내, 예를 들면 약 15,000 psi의 압력 및 약 5 ℃ 내지 약 25 ℃ 범위 내, 예를 들면 약 15 ℃의 온도에서 유지되는 균질화기에서 균질화되거나 달리 처리된다. 공급재료로서의 더 미세한 에멀젼을 제조하기 위하여, 더 조질인 에멀젼은 1회 또는 다수 회수로 (예컨대 약 2-10회 통과) 균질화기로 통과된다.
일부 실시양태에서, 단계 (140)에서 제조되는 공급재료는 미세 S-O-W 분산액으로써, 오일 매체의 액적 중에 캡슐화되어 있으며 액적 - 오일 상 -의 외부 표면이 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에 의해 안정화되어 있는 API/화합물의 소수성 시드 입자를 포함한다. 더 구체적인 실시양태에서, 단계 (140)에서 제조되는 공급재료는 미세 S-O-W 분산액으로써, 히드로플루오로탄소 (예컨대 PFOB)를 포함하는 오일 매체의 액적 중에 캡슐화되어 있으며 액적의 외부 표면이 에멀젼화제 (예컨대 DSPC) 및 에멀젼 안정화제 (예컨대 CaCl2)에 의해 안정화되어 있는 API/화합물 (예컨대 시클로스포린 또는 인다카테롤)의 소수성 시드 입자를 포함한다.
본 발명의 실시양태들은 이전의 기술에 비해 몇 가지 장점을 제공한다. 친지질 약물 화합물/약제 성분을 포함하는 상기 소수성 시드 입자는 오일 매체의 액적 내부에 캡슐화되는데, 이는 수성 시스템에서의 입자의 응집을 방지한다. 일반적으로, 친수/수성 시스템 중 친지질/소수성 물질은 그의 깁스 자유 에너지를 감소시키기 위하여 응집물을 형성하는 경향이 있다. 또한, 많은 실시양태에서 2-주의 기간 동안 변화되거나 실질적으로 변화되지 않은 액적 크기를 측정하는 것에 의해, 공급재료 S-O-W 분산액의 물리적 안정성이 입증되었다. S-O-W 분산액의 캡슐화된 입자의 독특한 배열구조는 건조 동안 주형(template)로서 작용한다.
공급재료 내의 캡슐화된 입자는 일반적으로 약 20 ㎛ 미만, 예컨대 약 10 ㎛ 이하, 예컨대 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 범위 내, 예컨대 약 0.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 예컨대 약 0.8 ㎛ 내지 약 8.0 ㎛, 예컨대 약 1.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 예컨대 약 2.0 ㎛ 내지 약 3.0 ㎛의 입자 직경 중앙값 또는 평균 입자 크기를 가진다. 공급재료 내 캡슐화된 입자의 외부 층은 일반적으로 약 10 ㎛ 미만, 예컨대 약 5 ㎛ 미만, 예컨대 약 4 ㎛ 미만, 예컨대 약 2 ㎛ 미만의 평균 두께를 가진다. 일부 실시양태에서, 외부 층은 일반적으로 약 0.1 ㎛ 내지 약 1.5 ㎛ 범위 내, 예컨대 약 0.2 ㎛ 내지 약 1.0 ㎛, 예컨대 약 0.3 ㎛ 내지 약 0.7 ㎛, 예컨대 약 0.4 ㎛ 내지 약 0.6 ㎛, 예를 들면 약 0.5 ㎛의 평균 두께를 가진다. 많은 실시양태에서, 캡슐화된 입자는 약 2 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 범위 내의 입자 직경 중앙값, 약 0.4 ㎛ 내지 약 0.6 ㎛ 범위 내의 외부 층 평균 두께를 가지며, 약 1 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 범위 내의 직경을 가지는 소수성 시드 입자를 포함한다.
방법 (100)의 단계 (150)는 공급재료를 분무 건조함으로써, 각 코팅된 입자가 실질적으로 코어에 또는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하도록 된 다수의 코팅된 입자를 생성시키는 것을 포함한다. 상기 코어는 단일 소수성 시드 입자일 수 있거나, 또는 다수의 소수성 시드 입자를 포함할 수 있다. 분무 건조 과정은 각각 하나 또는 수개의 시드 입자를 포함하며 각 시드 입자는 코어/쉘 배열구조인 분무 건조 입자의 분포를 초래한다. 하나 또는 다수의 소수성 시드 입자를 포함하는 고체 코어 각각은 1종 이상의 에멀젼화제 및 1종 이상의 에멀젼 안정화제의 혼합물 (예컨대 DSPC/CaCl2의 혼합물)을 포함하는 다공성 쉘에 의해 코팅된다.
방법 (100)에 의해 형성되는 코팅된 건조 입자는 일반적으로 약 20 ㎛ 미만, 예컨대 약 15 ㎛ 이하, 예컨대 약 10 ㎛ 이하의 입자 직경 중앙값 - 입자 크기 중앙값으로도 알려져 있음 -을 가진다. 일부 실시양태에서, 코팅된 입자의 입자 직경 중앙값은 일반적으로 약 0.1 ㎛ 내지 약 8.0 ㎛ 범위 내, 예컨대 약 0.5 ㎛ 내지 약 8.0 ㎛, 예컨대 약 1.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 예컨대 약 1.0 ㎛ 내지 약 3.0 ㎛, 예컨대 약 1.5 ㎛ 내지 약 2.5 ㎛, 예를 들면 약 2.0 ㎛이다. 많은 실시양태에서, 코팅된 입자의 입자 직경 중앙값은 약 0.5 ㎛ 내지 약 8.0 ㎛ 범위 내, 예컨대 약 1.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 코팅된 입자의 입자 직경 중앙값은 약 2.0 ㎛ 내지 약 4.0 ㎛ 범위 내, 예컨대 약 2.5 ㎛ 내지 약 3.5 ㎛이다. 다른 실시양태에서, 코팅된 입자의 입자 직경 중앙값은 약 1.0 ㎛ 내지 약 3.0 ㎛ 범위 내, 예컨대 약 1.5 ㎛ 내지 약 2.5 ㎛, 예를 들면 약 2.0 ㎛이다. 코팅된 입자 코어 또는 코어 상의 다공성 쉘의 평균 두께는 일반적으로 약 5 ㎛ 미만, 예컨대 약 0.1 ㎛ 내지 약 1.5 ㎛ 범위 내, 또는 약 0.2 ㎛ 내지 약 1.0 ㎛이다.
본 발명의 실시양태에서, 코팅된 입자를 포함하는 방출되는 에어로졸 제제는 이전의 기술에 의해 제조되는 입자를 포함하는 제제에 비해 개선된 특성을 가진다. 일부 실시양태에서, 코팅된 입자를 포함하는 에어로졸 제제는 적어도 85 % 이상, 예컨대 90 % 이상, 예컨대 95 % 이상, 예컨대 97 % 이상, 예컨대 99 % 이상의 평균 방출 용량을 가진다. 일 실시양태에서, 코팅된 입자를 포함하는 에어로졸 제제는 약 87 %의 평균 방출 용량을 가진다. 또 다른 실시양태에서, 코팅된 입자를 포함하는 에어로졸 제제는 약 95 %의 평균 방출 용량을 가진다. 코팅된 입자를 포함하는 방출되는 에어로졸 입자는 일반적으로 약 30 ㎛ 미만, 예컨대 약 20 ㎛ 이하, 예컨대 약 10 ㎛ 이하의 공기역학적 직경 질량 중앙값 (MMAD)을 가진다. 일부 실시양태에서, 에어로졸 입자의 MMAD는 약 0.5 ㎛ 내지 약 8.0 ㎛ 범위 내, 더 좁게는 약 1.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛ 범위 내, 예를 들면 약 2.0 ㎛ 또는 약 3.5 ㎛이다.
도 2는 본원에서 다른 실시양태로써 기술되는 바와 같이 코팅된 입자 및 다른 미립자 작용제를 형성시키기 위한 또 다른 방법을 도시하는 흐름도이다. 방법 (200)은 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액을 제조하는 단계 (단계 210), 수성 분산액과 오일 매체를 조합함으로써 제1 또는 조질 에멀젼을 제조하는 단계 (단계 220), 및 상기 제1 에멀젼을 (예컨대 고-압 균질화 과정에 의해) 균질화함으로써 제2 또는 미세 에멀젼을 제조하는 단계 (단계 230)를 포함한다. 방법 (200)은 또한 제2 에멀젼과 소수성 시드 입자를 조합함으로써 현탁된 입자의 공급재료를 제조하는 단계 (단계 240)를 포함한다. 상기 공급재료는 현탁된 입자를 포함하는 연속 수성 상, 및 1종 이상의 에멀젼화제 (예컨대 DSPC) 및/또는 1종 이상의 에멀젼 안정화제 (예컨대 CaCl2)에 의해 안정화되는 미세 제2 에멀젼의 제2 개별 상을 포함한다. 방법 (200)은 또한 공급재료를 분무 건조함으로써 다수의 코팅된 입자를 생성시키는 단계 (단계 250)를 포함한다. 코팅된 입자 각각은 코어에 또는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하며, 상기 코어는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함한다.
방법 (200)의 단계 (210)-(240)은 수성 상 내에 다수의 현탁된 입자 및 제2 에멀젼의 개별 분산액 상을 포함하는 미립자 공급재료를 제조하는 데에 이용될 수 있다.
방법 (200)의 단계 (210)-(250)은 다수의 코팅된 입자를 포함하는 미립자 조성물을 제조하는 데에 이용될 수 있다. 코팅된 입자 각각은 코어 상 및 주변에 배치된 다공성 쉘을 포함한다. 다공성 쉘은 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함한다. 상기 코어는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함하는데, 일반적으로 다수의 소수성 시드 입자를 포함한다.
방법 (200)의 단계 (210)는 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액을 제조하는 것을 포함한다. 상기 용액은 본원에서 기술되는 바와 같이, 특히 단계 (120)을 참조하여 제조될 수 있다.
방법 (200)의 단계 (220)는 단계 (210)에서 제조된 수성 분산액과 오일 매체 (예컨대 PFOB)를 조합 및 혼합함으로써 조질 또는 제1 에멀젼을 제조하는 것을 포함한다. 많은 실시양태에서, 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액은 오일 매체가 수성 분산액에 첨가되어 조질 또는 제1 에멀젼을 형성하는 동안 고-전단 혼합에 의해 빠르게 교반된다. 제조되는 제1 에멀젼은 조질 (단계 (230)에서 제조되는 미세 또는 제2 에멀젼에 비해)이며, 오일 매체와 수성 분산액 사이에 경계면을 가진다. 상기 경계면은 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제 (예컨대 DSPC 및 CaCl2)에 의해 안정화된다.
상기 조질 또는 제1 에멀젼은 단계 (220)에서 약 5:1 내지 1:5, 예컨대 1:1의 비로 수성 분산액과 오일 매체를 조합하는 것에 의해 제조된다. 상기 에멀젼은 본원에서 기술되는 바와 같이, 특히 단계 (120)을 참조하여 제조될 수 있다.
방법 (200)의 단계 (230)는 균질화 과정 동안 단계 (220)에서 제조된 조질 또는 제1 에멀젼을 균질화함으로써 미세 또는 제2 에멀젼을 제조하는 것을 포함한다. 제1 에멀젼은 일반적으로 제2 에멀젼에 비해 더 조질이다. 미세 제2 에멀젼을 제조하는 동안 조질의 제1 에멀젼을 추가적으로 혼합, 교반, 조합 또는 달리 균질화하는 데에는, 고-압 균질화기와 같은 균질화기가 사용될 수 있다. 단계 (230)에서의 균질화에 유용한 대표적인 고-압 균질화기는 아베스틴® 모델 C-50 균질화기로서 시중에서 구입가능하다. 균질화는 본원에서 기술되는 바와 같이, 특히 방법 (100) 및/또는 단계 (140)를 참조하여 수행된다.
소수성 시드 입자와 제2 에멀젼을 혼합, 교반 또는 달리 조합하는 데에는, 고-전단 기계식 믹서와 같은 전단 믹서가 사용될 수 있다. 전단 믹서는 본원에서 기술되는 바와 같을 수 있는데, 특히 방법 (100) 및/또는 단계 (110) 및/또는 (130)을 참조할 수 있다.
소수성 시드 입자는 1종 이상의 화합물/작용제를 포함하나, 2종 이상의 화합물/작용제를 포함할 수도 있다. 대안적으로, 다수의 소수성 시드 입자는 API 및/또는 비-활성 작용제 농도의 조성에 있어서 가변적인 상이한 입자들의 혼합물을 포함할 수 있다. 소수성 시드 입자는 활성 및 비-활성인 화합물, 물질 및/또는 작용제를 포함할 수 있다. 본원에서 기술되는 많은 실시양태에서, 소수성 시드 입자는 1종 이상의 API, 예를 들면 1종 이상의 면역억제 작용제/화합물, 1종 이상의 베타-효능제, 1종 이상의 나트륨 채널 차단제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 소수성 시드 입자는 일반적으로 본원에서 기술되는 온도 및 압력 조건하에서 오일 매체 및/또는 물에 불용성이거나 실질적으로 불용성이다.
소수성 시드 입자는 본원에서 기술되는 바와 같이, 특히 방법 (100)을 참조하는 과정, 방법 또는 기술에 의해 제조되며, 그와 같은 특징을 가진다.
방법 (200)의 단계 (240)는 단계 (230)에서 제조된 미세 제2 에멀젼과 소수성 시드 입자를 조합 및 혼합함으로써 현탁된 입자의 공급재료를 제조하는 것을 포함한다. 최종 공급재료는 현탁된 입자는 물론, 에멀젼화제, 에멀젼 안정화제 및 오일 매체를 포함하는 제2의 개별 상을 포함한다.
현탁된 입자의 공급재료는 단계 (240)에서 약 4:1 내지 1:5, 예컨대 약 3:1 내지 1:1의 (에멀젼:수성 현탁액) 비로 미세 또는 제2 에멀젼을 수성 현탁액과 조합하는 것에 의해 제조될 수 있다.
공급재료를 제조하는 동안 미세 제2 에멀젼과 소수성 시드 입자를 혼합, 교반 또는 달리 조합하는 데에는 방법 (100)에서 기술된 것과 같은 전단 믹서가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (240)에서 제조되는 공급재료는 활성 작용제/화합물의 현탁된 소수성 시드 입자는 물론, 에멀젼화제 (예컨대 DSPC) 및 에멀젼 안정화제 (예컨대 CaCl2)의 외부 표면에 의해 캡슐화 및 안정화되는 히드로플루오로탄소 (예컨대 PFOB)를 포함하는 오일 매체의 분산액 또는 현탁 액적을 포함한다.
방법 (200)의 단계 (250)는 공급재료를 분무 건조함으로써, 각 코팅된 입자가 코어에 또는 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하도록 된 다수의 코팅된 입자를 생성시키는 것을 포함한다. 상기 코어는 단일 소수성 시드 입자일 수 있거나, 또는 다수의 소수성 시드 입자를 포함할 수 있다. 하나 또는 다수의 소수성 시드 입자를 포함하는 고체 코어 각각은 1종 이상 에멀젼화제와 1종 이상 에멀젼 안정화제의 혼합물 (예컨대 DSPC/CaCl2의 혼합물)을 포함하는 다공성 쉘에 의해 코팅된다.
단계 (240)에서 제조되는 공급재료는 일반적으로 선택된 분무-건조 장치를 사용하여 분무될 수 있는 용액, 조질 현탁액, 슬러리, 콜로이드성 분산액 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 공급재료는 에멀젼, 역 에멀젼(reverse emulsion), 미세에멀젼, 다중 에멀젼, 미립자 분산액, 슬러리 또는 이들의 조합과 같은 콜로이드 시스템을 포함할 수 있다. 통상적으로, 공급재료는 용매를 증발시키고 건조된 생성물을 수집기로 전달하는 가온 여과된 공기 또는 또 다른 기체 환경의 흐름으로 분무된다. 폐 공기, 수증기 및/또는 기타 기체는 이후 임의의 다른 용매 또는 부산물과 함께 배출될 수 있다. 다수의 코팅된 입자를 제조하는 동안 공급재료를 분무 건조하는 데에는, 분무 건조기와 같은 분무 건조 장치가 사용될 수 있다. 코팅된 입자를 제조하는 동안 단계 (260)에서 공급재료를 분무-건조하는 데에 유용한 대표적인 분무 건조 장치는 스위스 소재 부치 라보 테크닉(BUCHI Labortechnik) AG 사로부터 시중에서 구입가능한 부치® 미니 분무-건조기이다. 다른 대표적인 분무 건조 장치는 예컨대 덴마크 소재 DEA 니로 컴패니(Niro Company) 사로부터 시중에서 구입가능하다.
실시양태에서, - 1종 이상의 에멀젼화제 및 1종 이상의 에멀젼 안정화제/부형제를 포함하는 - 다공성 쉘은 방법 (200)에 의해 형성된 각 코팅된 입자의 코어에 또는 코어 상에 배치된다. 상기 코어는 단일 소수성 시드 입자를 포함할 수 있으나, 일부 실시양태에서는 다수의 소수성 시드 입자, 예컨대 2개 이상의 소수성 시드 입자를 포함한다. 다수의 소수성 시드 입자가 코어 내에 함유되는 경우, 소수성 시드 입자들은 동일한 크기 및/또는 조성을 가질 수 있거나, 또는 소수성 시드 입자들은 서로 다른 크기 및/또는 조성을 가질 수 있다.
방법 (200)에 의해 형성된 코팅된 입자는 일반적으로 방법 (100)에 의해 형성된 것들과 동일한 물리적 특징들 (예컨대 입자 직경 중앙값 크기 및 분포, 및 쉘 두께)을 보유한다.
본원에서 기술되는 실시양태들 중 많은 것에서, 분무 건조 파라미터는 원하는 입자 크기를 제공하는 것을 돕도록, 그리고 원하는 약제 특성 및 활성을 가지는 생성물 (예컨대 코팅된 입자)로 이어지도록 조정, 조절 및/또는 유지될 수 있다. 유입구 및 유출구 온도는 제제 성분들의 융점, 분해 온도 또는 기타 특성들 및 공급재료의 조성에 따라 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공급재료의 분무 건조 과정은 공급재료를 분무함으로써, 연속 수성 상 내에 캡슐화된 입자의 개별 상을 포함하는 액적을 생성시키는 것, 및 상기 액적을 건조함으로써 다수의 코팅된 입자를 형성시키는 것을 포함한다. 상기 분무 건조 과정은 건조 챔버 내에서 제1 또는 유입구 온도, 예컨대 분무 건조 챔버의 유입구 온도로 액적을 건조함으로써, 코팅된 입자 및 수증기를 형성시키는 것을 포함한다. 이후, 분무 건조 과정은 일반적으로 제2 또는 유출구 온도에서 코팅된 입자 및 수증기를 건조 챔버로부터 수집 챔버로 유동시키는 것, 및 수집 챔버 내에서의 원심분리 과정에 의해 수증기로부터 코팅된 입자를 분리하는 것을 포함한다. 이후 본원의 실시양태에서, 공급재료의 분무 건조 과정은 추가적으로 수집 챔버 내의 제3 또는 수집 온도로 유지되는 수집 용기 내에 코팅된 입자를 수집하는 것을 포함한다.
본원에서 기술될 때의 "활성 약제 성분"은 약물작용발생단(pharmacophore)과 같은 최종 생성물에서 소정의 유용한 기능을 수행할 수 있는 물질일 수 있다. 활성 제약 성분은 단일 약제 성분 또는 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 약제 성분은 단량체성, 올리고머성 또는 중합체성, 유기 (유기 금속성 포함) 또는 무기, 친수성 또는 소수성, 극성 또는 비-극성을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 약제 성분은 소형 분자 또는 거대분자 예컨대 단백질 또는 펩티드 (효소, 호르몬, 항체 및 항원 포함), 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 핵산을 포함한다. 다른 잠재적인 활성 약제 성분으로는 비타민, 아미노산, 지질 및 탄수화물이 포함된다.
많은 실시양태에서, 활성 약제 성분은 약제 또는 활성 성분, 부형제 또는 이들 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 활성 약제 성분은 국소 투여용인지 또는 폐를 통한 전신 전달용인지에 관계없이 흡입 (이 용어는 비내 및/또는 경구 흡입을 포함함)에 의한 전달에 적합한 것을 포함할 수 있다.
많은 실시양태에서, 활성 약제 성분 또는 활성 약제 성분의 입자는 1종 이상의 소수성 화합물, 예컨대 소수성 시드 입자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 약제 성분 또는 활성 약제 성분의 입자는 1종 이상의 면역억제 작용제/화합물 (예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스 또는 미코페놀레이트)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, API는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 COPD를 치료하는 데에 유용한 임의의 활성 약제 성분을 포함할 수 있다. 적합한 활성 성분에는 장기 작용 β2-작용제 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 인다카테롤 및 이들의 염, 무스카린 길항제 예컨대 티오트로퓸 및 글리코피로늄 및 이들의 염, 그리고 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 및 모메타손 및 이들의 염을 포함한 코르티코스테로이드가 포함된다. 적합한 대표적인 조합으로는 (인다카테롤 말레에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 아세테이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 크시나포에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트), (포르모테롤 푸마레이트 및 부데소니드), (살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트), (살메테롤 크시나포에이트 및 티오트로퓸 브로마이드), (포르모테롤 푸마레이트 및 티오트로퓸 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 아세테이트 및 모메타손 푸로에이트), (인다카테롤 크시나포에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (포르모테롤 푸마레이트, 플루티카손 프로피오네이트 및 티오트로퓸 브로마이드), (플루티카손 프로피오네이트 및 인다카테롤), (플루티카손 프로피오네이트 및 글리코피로늄 브로마이드)는 물론, 전기의 조합이 포함된다.
대표적인 생물학적 API는 적용가능할 경우의 유사체, 효능제, 길항제, 억제제, 이성질체 및 이들의 제약상 허용되는 염 형태를 포괄하여 의미한다. 펩티드 및 단백질과 관련하여, 일부 실시양태는 합성, 재조합, 천연, 글리코실화, 비-글리코실화, 및 이들의 생물학적으로 활성인 단편 및 유사체를 포괄한다.
제약 제제와 관련하여서는, 본원에서 기술되는 방법 (100) 및 (200)에서 이용되는 것들을 포함하여, 개시되는 소수성 시드 입자, 불용성 시드 입자 또는 코팅된 입자에 제제화될 수 있는 어떠한 생물활성 작용제도 명시적으로 본 발명 실시양태의 영역에 속하는 것으로 간주된다. 많은 실시양태에서, 선택되는 생물활성 작용제는 에어로졸화된 약제의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 특히 상용성인 생물활성 작용제로는 유동성 건조 분말로서 제제화될 수 있거나 또는 선택되는 분산 매체에 상대적으로 불용성인 임의의 약물이 포함된다. 또한, 많은 실시양태에서, 제제화되는 작용제는 생리학적으로 효과적인 양으로의 폐 또는 비내 흡수에 적용된다. 상용성인 생물활성 작용제에는 친수성 및 친지질성 호흡기 작용제, 폐 계면활성제, 기관지확장제, 항생제, 항바이러스제, 항-염증제, 스테로이드, 항히스타민제, 류코트리엔 억제제 또는 길항제, 항콜린제, 항신생물제, 마취제, 효소, 심혈관 작용제, DNA 및 RNA를 포함한 유전 물질, 바이러스 벡터, 면역활성 작용제, 조영제, 백신, 면역억제 작용제, 펩티드, 단백질, 이들의 유도체 또는 이들의 조합이 포함된다. 많은 실시양태에서, 흡입 치료법용 생물활성 작용제에는 비만 세포 억제제 (항-알레르기제), 기관지확장제 및 항-염증성 스테로이드 예를 들자면 크로모글리케이트 (예컨대 나트륨염), 및 알부테롤 (예컨대 술페이트염)이 포함된다. 많은 실시양태에서, 에어로졸화되는 면역억제 작용제에는 시클로스포린, 타크롤리무스 또는 미코페놀레이트가 포함된다.
더 구체적으로, 본원에서 기술되는 방법 (100) 및 (200)에서 소수성 시드 입자, 불용성 시드 입자 또는 코팅된 입자 내에 이용되는 대표적인 약제 또는 생물활성 작용제는 예를 들면 진통제 예컨대 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제 예컨대 딜티아젬; 비만 세포 억제제 예컨대 크로몰린 나트륨; 항감염제 예컨대 세팔로스포린, 마크롤리드, 퀴놀린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라사이클린 및 펜타미딘; 항히스타민제 예컨대 메타피릴렌; 항-염증제 예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 부데소니드, 트리페단, 코르티손, 프레드니손, 프레드니실론, 덱사메타손, 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토니드; 진해제 예컨대 노스카핀; 기관지확장제 예컨대 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 살부타몰, 알부테롤, 살메테롤, 테르부탈린; 이뇨제 예컨대 암닐로리드; 항콜린제 예컨대 이파트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 폐 계면활성제 (예컨대 수르팍신(SURFAXIN)® 계면활성제 또는 루시낙탄트, 엑소수르프(EXOSURF)® 계면활성제, 수르반타(SURVANTA)® 계면활성제 또는 베락탄트); 크산틴 예컨대 아미노필린, 테오필린, 카페인; 치료용 단백질 및 펩티드 예컨대 DNAse, 인슐린, 글루카곤, LHRH, 나파렐린, 고세렐린, 류프롤리드, 인터페론, rhu IL-1 수용체, 대식세포 활성화 인자 예컨대 림포카인 및 무라밀 디펩티드, 아편유사제 펩티드 및 신경펩티드 예컨대 엔카팔린, 엔도핀, 레닌 억제제, 콜레시스토키닌, DNAse, 성장 호르몬, 류코트리엔 억제제 등에서 선택될 수 있다. 또한, RNA 또는 DNA 서열을 포함하는 생물활성 작용제, 특히 유전자 치료법, 유전자 백신접종, 유전자 관용화 또는 안티센스 적용에 유용한 것들이 본원에서 기술되는 바와 같은 개시되는 분산액에 도입될 수 있다.
API를 포함하는 소수성 시드 입자의 한 가지 구체적인 클래스는 상피 나트륨 채널 차단제와 같은 나트륨 채널 차단제 클래스이다. 대표적인 상피 나트륨 채널 차단제는 하기의 화학명을 가지는 비키랄 이량체 피라진 유도체이다: [4-(4-[N'(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-구아니디노]-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-(4-[N'(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-구아니디노]-피페리딘-1-일)-메탄온. 이와 같은 화합물에 대해서는 그의 개시내용이 본원에 참조로써 개재되는 US 특허 8318935호에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
API를 포함하는 소수성 시드 입자의 구체적인 클래스로 장기 작용 베타-효능제와 같은 베타-효능제 클래스가 있다. 대표적인 장기-작용 베타-효능제는 인다카테롤 (즉 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온) 또는 그의 염이다. 이것은 특히 긴 작용 기간 (즉 24시간 초과) 및 짧은 작용 개시 기간 (즉 약 10분)을 가지는 β2-아드레날린수용체 효능제이다. 이와 같은 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/75114호 및 WO 2005/123684호에 기술되어 있는 과정에 의해 제조된다. 그것은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, API는 모메타손 (즉 (11β,16α)-9,21-디클로로-17-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11-히드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 다르게는 9,21-디클로로-16-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)로 지칭됨) 또는 그의 유도체, 예를 들면 모메타손 푸로에이트 및 모메타손 푸로에이트 1수화물을 포함할 수 있다. 모메타손 푸로에이트 및 그의 제조에 대해서는 US 4472393호에 기술되어 있다. US 5889015호에서 그것은 천식의 치료에 사용되는 것으로 기술되어 있다. US 5889015호, US 6057307호, US 6057581호, US 6677322호, US 6677323호 및 US 6365581호에는 그것이 다른 호흡기 질환의 치료에 사용되는 것으로 기술되어 있다.
적합한 흡입기에는 건조 분말 흡입기 (DPI)가 포함된다. 소정의 그와 같은 흡입기에는 건조 분말이 캡슐 또는 블리스터에 저장되어 있으며 환자가 사용 전에 하나 이상의 캡슐 또는 블리스터를 장치에 적재하는 단위 용량 흡입기가 포함된다. 기타 다중-용량 건조 분말 흡입기에는 용량이 호일-호일 블리스터, 예를 들면 카트리지, 스트립 또는 휠에 사전-포장되어 있는 것들이 포함된다.
바람직한 단일 용량 건조 분말 흡입기에는 에어롤라이저(AEROLIZER)™ (노파르티스(Novartis) 사, US 3991761호에 기술되어 있음) 및 브리즈홀러(BREEZHALER)™ (노파르티스 사, US 특허 8479730호 (지글러(Ziegler) 등)에 기술되어 있음)가 포함된다. 다른 적합한 단일-용량 흡입기에는 US 특허 8069851호 및 7559325호에 기술되어 있는 것들이 포함된다.
대표적인 단위 용량 블리스터 흡입기에는 악스포드(Axford) 등의 US 특허 출원 공개 8573197호에 기술되어 있는 흡입기가 포함된다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 분무 건조 장비 및 운용 - 본원에서 기술되는 다수의 코팅된 입자를 포함하는 공급재료를 분무 건조하는 데에, 그리고 하기의 실시예에, 분무 건조기를 사용하였다. 분무 건조기 구성은 단일-노즐 이중-유체 분무기, 건조 챔버, 사이클론, 어댑터, 분리 밸브, 그리고 온도-조절 자켓 내의 1-L 수집기를 포함하였다. 본원에서 기술되는 많은 실시양태에서, 분무 건조 과정은 분무 과정, 건조 과정 및 입자 수집 과정을 포함할 수 있다.
대표적인 분무 과정은 하기의 단계들을 포함할 수 있다: (A1) 제제화된 공급재료 유체가 연동 펌프를 통하여 분무 건조기에 장착된 단일-노즐의 공기-보조 분무기로 공급될 수 있는 단계; (A2) 조절되는 유량을 가지는 압축 건조 공기가 동심의 수렴식 기체 노즐로 공급되는 단계; 및 (A3) 노즐 팁에서의 공기의 팽창이 공급재료 스트림을 미세 액적 스프레이로 분무하는 단계.
건조 과정은 하기의 단계들을 포함할 수 있다: (B1) 전기 히터에 의해 가열된 건조 공기가 조절되는 유량으로 건조 챔버에 공급되는 단계; (B2) 고온 건조 공기가 단계 A3로부터의 미세 액적 스프레이와 상호작용하는 단계. 액적 중의 물 및 오일 매체 (예컨대 PFOB)가 증발됨으로써, 고체 입자의 형성; 및 (B3) 입자 및 습윤 공기가 예정된 온도에서 건조 챔버로부터 유출되는 단계로 이어진다.
입자 수집 과정은 하기의 단계들을 포함할 수 있다: (C1) 단계 B3로부터의 입자 및 습윤 공기가 높은 접선 속도로 사이클론에 진입하는 단계; (C2) 입자가 원심력에 의해 공기 혼합물로부터 분리되어, 사이클론 저부의 온도-조절 수집 용기 내에 수집되는 단계; 및 (C3) 배출 공기가 필터를 통과하여, 분리기 내부의 대기로 배출되는 단계.
실시예 2: 실시예 1에서와 같은 장비 및 운용으로 분무 건조 분말을 제조하였는데, 물질, 파라미터, 양 및 조건을 하기한다. 본 실시예는 미세 에멀젼을 시클로스포린 시드 입자 (시드 입자는 에탄올 중에 용해된 시클로스포린의 용액을 분무 건조함으로써 미리 제조하였음)와 혼합하는 것에 의해 제조된 현탁액-기반 풀모스피어(PulmoSphere) 제제이다.
공급재료:
총 고체 함량: 3 % w/v
PFOB: 9 % v/v
입자:
시클로스포린: 70 % w/w
DSPC/CaCl2: 30 % w/w
도 3은 DSPC로 코팅된 시클로스포린 시드 입자를 도시하는 SEM 영상이다. 다공성인 표면 형태구조는 입자의 밀도를 감소시킴으로써, 분말의 공기역학적 성능을 개선한다. 또한, DSPC의 소수성 특성 역시 입자들 사이의 응집력을 감소시킴으로써 분말의 분산성을 개선한다. 이와 같은 표면 형태구조 및 감소된 응집력은 본원에서 기술되는 실시양태에 의해 제조되는 모든 입자에 있어서 일반적이었다.
분무 건조된 입자의 입자 직경 중앙값 (×50)은 2.1 ㎛로써, 호흡가능 입자에 필요한 크기 범위 이내였다. 캡슐-기반의 건조-분말 흡입기 (노파르티스 T-326)를 사용하여, 방출 용량 시험을 수행하였다. 대략 50 mg의 분무 건조 분말을 각 #2 HPMC 캡슐에 충전하고, 흡입기를 통하여 작동시켰다. 20회 작동 동안, 평균 방출 용량은 95 % ± 2 % (1 표준 편차)이었다. 방출 용량은 캡슐 충전 질량 중 백분율로 나타내는데; 충전 질량은 충전된 캡슐의 총 중량 빼기 작동된 캡슐로부터의 잔류 분말의 분출-제거 후 빈 캡슐의 중량이다. 방출된 에어로졸의 MMAD는 3.2 ㎛이었으며 (N=3 측정), 상응하는 미세 입자 용량 (FPD<3.3㎛)은 12.1 mg이었다. 방출 용량의 백분율로 나타낸 FPD<3.3㎛는 36 %이었다.
<표> 일차 입자 직경/크기 분포 (레이저 회절을 사용하여 측정)
Figure pct00002
<표> 방출 용량, 중량측정에 의해 측정 (또한 도 4 참조)
Figure pct00003
<표> 공기역학적 입자 크기, 중량측정에 의해 측정 (또한 도 5 참조)
Figure pct00004
도 4는 캡슐 충전 질량 중 %로 나타낸 개별 작동시의 방출 용량 값을 도시하는 그래프이다 (N=20). 개별 작동시 캡슐 내에 체류된 용량도 플로팅하였다.
도 5는 충격기 단계에서 회수되는 에어로졸의 누적 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
실시예 3: 실시예 1에서와 같이 분무 건조 분말을 제조하였는데, 물질, 파라미터, 양 및 조건을 하기한다. 본 실시예는 흡입 제제에서 이용될 수 있는 시클로스포린을 포함하는 코팅된 분말을 제조하기 위한 공급재료 제조 및 분무 건조 방법을 제공한다. 공급재료는 S-O-W 분산액이다. 먼저 시클로스포린 시드 입자를 PFOB에 분산시켰다. 약물 시드 입자의 분산 후, 고-전단 믹서 (울트라-투락스® 모델 T-25 믹서)를 사용하여 DSPC 및 CaCl2를 포함하는 수성 분산액에 오일 상 (시드 입자를 포함함)을 첨가하는 것에 의해 조질 에멀젼을 제조하였다. 고-압 균질화에 의해 최종 공급재료를 제조하였다. 이와 같은 최종 공급재료는 고체 시드 입자가 오일 액적 중에 캡슐화되어 있으며 오일 상의 외부 표면이 DSPC/CaCl2에 의해 안정화되어 있는 S-O-W 분산액을 포함한다.
공급재료:
총 고체 함량: 4 % w/v;
PFOB: 15 % v/v
입자:
시클로스포린: 80 % w/w
DSPC/CaCl2: 20 % w/w.
도 6은 수-중-유-중-고체 제제가 유리한 분말 유동 및/또는 마이크로미터 특성을 초래하는 주름진 표면 형태구조를 가지는 지질-코팅 입자를 생성시킨다는 것을 도시하는 SEM 영상이다.
분무 건조된 입자의 입자 직경 중앙값 (×50)은 2.1 ㎛로써, 호흡가능 입자에 필요한 크기 범위 이내였다. T-326 건조-분말 흡입기를 사용하여 전기한 바와 같이 방출 용량 시험을 수행하였다. 대략 50 mg의 분무 건조 분말을 각 #2 HPMC 캡슐에 충전하고, 흡입기를 통하여 작동시켰다. 10회 작동 동안, 평균 방출 용량은 95 % ± 1 % (1 표준 편차)이었다. 방출된 에어로졸의 MMAD는 3.1 ㎛이었으며 (N=3 측정), 상응하는 미세 입자 용량 (FPD<3.3㎛)은 18.8 mg이었다. 방출 용량의 백분율로 나타낸 FPD<3.3㎛는 46 %이었다.
<표> 일차 입자 직경/크기 분포 (레이저 회절을 사용하여 측정)
Figure pct00005
<표> 방출 용량, 중량측정에 의해 측정 (또한 도 7 참조)
Figure pct00006
<표> 공기역학적 입자 크기, 중량측정에 의해 측정 (또한 도 8 참조)
Figure pct00007
도 7은 캡슐 충전 질량 중 %로 나타낸 개별 작동시의 방출 용량 값을 도시하는 그래프를 나타낸다 (N=10). 개별 작동시 캡슐 내에 체류된 용량도 플로팅하였다.
도 8은 충격기 단계에서 회수되는 에어로졸의 누적 크기 분포를 도시한다.
실시예 4: 실시예 4는 흡입 제제에서 이용될 수 있는 타크롤리무스를 함유하는 코팅된 분말을 제조하기 위한 공급재료 제조 및 분무 건조 방법을 제공한다. 실시예 1에서와 같이 분무 건조 분말을 제조하였는데, 물질, 파라미터, 양 및 조건을 하기한다. 실시예 4는 공급 재료의 S/O/W 분산액을 제공한다. 먼저 타크롤리무스 입자를 PFOB에 분산시켰다. 약물 입자의 분산 후, 고-전단 믹서 (울트라-투락스® 모델 T-25 믹서)를 사용하여 DSPC 및 CaCl2를 포함하는 수성 용액에 오일 상 (시드 입자를 포함함)을 첨가하는 것에 의해 조질 에멀젼을 제조하였다. 고-압 균질화에 의해 최종 공급재료를 제조하였다. 이와 같은 최종 공급재료는 고체 시드 입자가 오일 액적 중에 캡슐화되어 있으며 오일 상의 외부 표면이 DSPC/CaCl2에 의해 안정화되어 있는 S/O/W 분산액을 포함한다.
공급재료:
총 고체 함량: 1 % w/v;
PFOB: 2.4 % v/v
입자:
타크롤리무스: 50 % w/w
DSPC/CaCl2: 50 % w/w.
분무 건조된 입자의 입자 직경 중앙값 (×50)은 2.0 ㎛로써, 호흡가능 입자에 필요한 크기 범위 이내였다.
<표> 일차 입자 직경/크기 분포 (레이저 회절을 사용하여 측정)
Figure pct00008
실시예 5: 실시예 5는 흡입 제제에서 이용될 수 있는 상피 나트륨 채널 차단제를 함유하는 코팅된 분말을 제조하기 위한 공급재료 제조 및 분무 건조 방법을 제공한다. 실시예 1에서와 같이 분무 건조 분말을 제조하였는데, 물질, 파라미터, 양 및 조건을 하기한다. 먼저 상피 나트륨 채널 차단제의 시드 입자를 PFOB에 분산시켰다. 약물 입자의 분산 후, 고-전단 믹서 (울트라-투락스® 모델 T-25 믹서)를 사용하여 DSPC 및 CaCl2를 함유하는 수성 용액에 오일 상 (시드 입자를 함유함)을 첨가하는 것에 의해 조질 에멀젼을 제조하였다. 고-압 균질화에 의해 최종 공급재료를 제조하였다. 이와 같은 최종 공급재료는 고체 시드 입자가 오일 액적 중에 캡슐화되어 있으며 오일 상의 외부 표면이 DSPC/CaCl2에 의해 안정화되어 있는 S/O/W 분산액을 함유한다.
공급재료:
총 고체 함량: 1.5 % w/v;
PFOB: 20 % v/v
입자:
상피 나트륨 채널 차단제: 74.3 % w/w
DSPC/CaCl2: 25.7 % w/w.
분무-건조되었을 때, 분무 건조된 입자의 입자 직경 중앙값 (×50)은 1.79 ㎛로써, 호흡가능 입자에 필요한 크기 범위 이내였다. T-326 건조-분말 흡입기를 사용하여 전기한 바와 같이 방출 용량 시험을 수행하였다. 대략 30 mg의 분무 건조 분말을 각 #2 HPMC 캡슐에 충전하고, 흡입기를 통하여 작동시켰다. 10회 작동 동안, 평균 방출 용량은 90 % ± 4 % (1 표준 편차)이었다. 방출된 에어로졸의 MMAD는 2.5 ㎛이었으며 (N=3 측정), 상응하는 미세 입자 분율 (FPD<2.8㎛)은 42 %이었고, (FPD<4.5㎛)은 58 %이었다. 도 9는 실시예 5 생성 분무 건조 분말의 SEM 현미경사진으로써, 입자의 물리적 특징을 도시한다.
<표> 방출 용량, 중량측정에 의해 측정. 도 10 역시 캡슐 충전 질량 중 백분율로서의 이와 같은 실시예 5 방출 용량 값을 그래프로 도시함.
Figure pct00009
<표> 공기역학적 입자 크기, 중량측정에 의해 측정. 도 11 역시 이와 같은 실시예 5의 에어로졸 분획의 누적 크기 분포를 도시함.
Figure pct00010
<표> 실시예 5의 일차 입자 직경 및 크기 분포 (레이저 회절을 사용하여 측정)를 하기 표에 나타냄.
Figure pct00011
실시예 6: 실시예 6은 흡입 제제에서 이용될 수 있는 인다카테롤을 함유하는 코팅된 분말을 제조하기 위한 공급재료 제조 및 분무 건조를 제공한다. 실시예 1에서와 같이 분무 건조 분말을 제조하였는데, 물질, 파라미터, 양 및 조건을 하기한다. 먼저 인다카테롤 입자를 PFOB에 분산시켰다. 약물 입자의 분산 후, 고-전단 믹서 (울트라-투락스® 모델 T-25 믹서)를 사용하여 DSPC 및 CaCl2를 함유하는 수성 용액에 오일 상 (시드 입자를 함유함)을 첨가하는 것에 의해 조질 에멀젼을 제조하였다. 고-압 균질화에 의해 최종 공급재료를 제조하였다. 이와 같은 최종 공급재료는 고체 시드 입자가 오일 액적 중에 캡슐화되어 있으며 오일 상의 외부 표면이 DSPC/CaCl2에 의해 안정화되어 있는 S-O-W 분산액을 함유한다.
공급재료:
총 고체 함량: 3.0 % w/v;
PFOB: 12 % v/v
입자:
QAB 149: 23.1 % w/w
DSPC/CaCl2: 76.9 % w/w.
분무 건조된 입자의 입자 직경 중앙값 (×50)은 1.68 ㎛로써, 호흡가능 입자에 필요한 크기 범위 이내였다. 실시예 6 생성 분무 건조 분말의 SEM 현미경사진은 본원에서 기술되는 실시양태에서 비롯되는 주름진 표면 형태구조와 같은 입자의 물리적 특징들을 보여준다.
<표> 실시예 6의 일차 입자 직경/크기 분포 (레이저 회절을 사용하여 측정)를 하기 표에 나타냄.
Figure pct00012
앞서 기재가 본 발명의 실시양태에 관한 것이기는 하지만, 그의 기본 영역에서 벗어나지 않고도 본 발명의 다른 추가적인 실시양태들이 고안될 수 있으므로, 그의 영역은 하기하는 청구범위에 의해 결정된다.

Claims (28)

  1. 소수성 시드 입자를 오일 매체 내에 분산시킴으로써 오일 상 분산액을 제조하는 단계;
    에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액을 제조하는 단계;
    상기 오일 상 분산액과 수성 분산액을 조합하는 단계;
    에멀젼을 균질화함으로써, 캡슐화된 소수성 시드 입자, 오일 매체, 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 공급재료를 생성시키는 단계; 및
    상기 공급재료를 건조하여 다수의 코팅된 입자를 형성시키는 단계로, 여기서 각 코팅된 입자가 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하고, 상기 코어는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함하는 것인 단계
    를 포함하는, 미립자 작용제의 형성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 공급재료의 건조 단계가
    공급재료를 분무함으로써, 연속 수성 상 내에 캡슐화된 입자의 개별 상을 포함하는 액적을 생성시키는 단계;
    건조 챔버 내에서 제1 온도로 액적을 건조하는 단계; 및
    수증기로부터 코팅된 입자를 분리하는 단계
    를 더 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 소수성 시드 입자가 베타-아드레날린수용체 효능제, 나트륨 채널 차단제, 항-무스카린제, 점액섬모 청소 작용제 및 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 소수성 시드 입자가 인다카테롤을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 소수성 시드 입자의 입자 직경 중앙값이 약 0.5 ㎛ 내지 약 3.0 ㎛ 범위 내인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 에멀젼을 형성시키는 단계가 오일 상 분산액을 첨가하는 동안 고-전단 혼합 과정에 의해 수성 분산액을 혼합하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 캡슐화된 입자 각각이 외부 쉘에 의해 둘러싸인 분산액을 포함하며, 상기 분산액이 하나 이상의 소수성 시드 입자 및 오일 매체를 포함하고, 상기 외부 쉘이 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 실질적으로 모든 캡슐화된 입자가 외부 쉘에 의해 둘러싸인 분산액 내에 2개 이상의 소수성 시드 입자를 포함하는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 캡슐화된 입자의 입자 직경 중앙값이 약 1.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛ 범위 내인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 각 코팅된 입자의 코어 상에 배치되는 다공성 쉘이 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 코어가 2개 이상의 소수성 시드 입자를 포함하는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 코팅된 입자의 입자 직경 중앙값이 약 0.5 ㎛ 내지 약 8.0 ㎛ 범위 내인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 오일 매체가 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로옥탄 술폰산, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로데칼린, 이들의 유도체, 이들의 혼합물 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 퍼플루오로탄소 매체를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 에멀젼화제가 인지질 화합물을 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 인지질 화합물이 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디라우로일포스파티딜콜린 (DLPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 이들의 유도체, 이들의 혼합물 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 에멀젼 안정화제가 무기 염, 유기 염, 탄수화물, 아미노산, 이들의 유도체, 이들의 혼합물 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 에멀젼 안정화제가 칼슘 클로라이드를 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 실질적으로 모든 캡슐화된 입자가 외부 쉘에 의해 둘러싸인 분산액을 포함하며, 상기 분산액이 하나 이상의 소수성 시드 입자 및 오일 매체를 포함하고, 상기 외부 쉘이 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 것인 방법.
  19. 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 분산액과 오일 매체를 조합함으로써 제1 에멀젼을 제조하는 단계;
    제1 에멀젼을 균질화함으로써 제2 에멀젼을 제조하는 단계로, 상기 제2 에멀젼은 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에 의해 캡슐화된 오일 매체의 개별 분산액을 포함하는 것인 단계;
    제2 에멀젼과 소수성 시드 입자를 조합함으로써, 현탁된 입자 및 개별 분산액을 포함하는 공급재료를 형성시키는 단계; 및
    상기 공급재료를 분무 건조함으로써 다수의 코팅된 입자를 형성시키는 단계로, 각 코팅된 입자가 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하며, 상기 코어는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함하는 것인 단계
    를 포함하는, 미립자 작용제의 형성 방법.
  20. 오일 매체 내에 배치된 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함하며, 상기 오일 매체는 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제에 의해 수성 매체 내에 분산되어 있는 것인 다수의 캡슐화된 입자
    를 포함하는 미립자 공급재료 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 소수성 시드 입자가 베타-아드레날린수용체 효능제, 나트륨 채널 차단제, 항-무스카린제, 점액섬모 청소 작용제 및 이들의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 점액섬모 청소 작용제가 비키랄 이량체 피라진 유도체를 포함하는 것인 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 소수성 시드 입자가 미코페놀레이트, 시클로스포린, 타크롤리무스, 이들의 유도체, 이들의 염, 이들의 이성질체, 이들의 혼합물 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 면역억제 작용제를 포함하는 것인 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 소수성 시드 입자의 입자 직경 중앙값이 약 0.5 ㎛ 내지 약 3.0 ㎛ 범위 내인 조성물.
  25. 제20항에 있어서, 오일 매체가 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로옥탄 술폰산, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로데칼린, 이들의 유도체, 이들의 혼합물 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 퍼플루오로탄소 매체를 포함하는 것인 조성물.
  26. 제20항에 있어서, 에멀젼화제가 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디라우로일포스파티딜콜린 (DLPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 이들의 유도체, 이들의 혼합물 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 인지질 화합물을 포함하는 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 에멀젼 안정화제가 무기 염, 유기 염, 탄수화물, 아미노산, 이들의 유도체, 이들의 혼합물 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 것인 조성물.
  28. 각 코팅된 입자가 코어 상에 배치된 다공성 쉘을 포함하는, 다수의 코팅된 입자를 포함하며;
    상기 코어가 장기 작용 베타 효능제를 포함하는 하나 이상의 소수성 시드 입자를 포함하고;
    상기 다공성 쉘이 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 것인,
    장기-작용 베타-효능제의 코팅된 미립자 조성물.
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