CN1968670A

CN1968670A - 利用了盒的吸入器

Info

Publication number: CN1968670A
Application number: CNA2005800200064A
Authority: CN
Inventors: C·弗里伯格; M·默曼; L·卡克斯
Original assignee: Mederio AG
Current assignee: Mederio AG
Priority date: 2004-06-18
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2007-05-23
Also published as: IL179481A0; US20050287078A1; CA2570118A1; EP1768641A1; WO2005123002A1; EP1765291A1; EP1765291B1; IL179480A0; RU2006146879A; ZA200700441B; MXPA06014502A; AU2005253907A1; CA2569574A1; SE0401612D0; CA2569570A1; CN101098671A; BRPI0512230A; WO2005123004A1; RU2006146870A; WO2005123038A1

Abstract

公开了载盛计量的细剖分的干粉药剂的容器以供干粉吸入器装置投药用，以容器形成一盒提供其底面适用作接收计量药剂的药剂床。为此盒载盛的计量药剂在以高屏蔽密封件密封盒后，此盒转换为高屏蔽的容器而不受外来物质特别是潮气的影响。此外，上述盒形成为使得盒的密封箔可以由一相对于盒运动的开启件从盒的第一端处的一点至盒的第二端的出口点将此箔开缝撕裂。

Description

利用了盒的吸入器

技术领域

本发明涉及应用装入到容器内的计量干粉末药剂，具体涉及到有单个或多个容器插入到干粉末吸入器(DPI)中用以输送药剂的方法和装置。

背景

在当前的医疗服务中以多种不同方式进行投药。在医疗保健工作中，通过吸入器能将药剂以粉末形式直接投入病人的气道与肺部而使粉药以有效、快速和用户友好的方式输送一事，其关注程度正在快速的增长。由于吸入药剂的效果通常远优于例如口服的胶囊，因而所吸入的剂量仅仅是口服胶囊中药粉的几分之一。这样就不断地要求药剂配方与装填方法能用于以低的相对标准偏差(RSD)制备干粉型的小而精确的吸入药剂。

容量装填是生产计量药剂最一般的方法。通常，第一步是用机械装置如活塞将许多粉末引入特定容积的贮器中，或者可借重力和/或吸力来装填贮器。可将许多贮器排列于计量药剂形成设备上，此种设备适用于这样的机械装置，后者能将许多容器例如泡状件或胶囊与相应的贮器对准，使粉剂可以排放入容器内。上述计量药剂形成贮器设备可以整体地设于装填机内，以使贮器得以多少是连续的循环方式装填与排空。上述工艺可以从例如下述公布的资料中获知：EP 0 319 131B1、WO 95/21 768、US 5,826,633、US 6,267,155 B1、US 6,581,650B2、DE 2 0209 156 U1、WO 03/02 6965 A1、WO 03/66436 A1与WO03/66437 A1。

适于吸入的干粉形式的活性物质需细剖分，以使粉末中的绝大部分粉粒的气体动力直径(AD)为1～5μm。大于5μm的粉粒吸入时常不会沉积于肺内，而倾向于粘附到口腔内或上部气道内，这些粉粒在此浪费了药物，甚至会带来有害的副效应。但是适于吸入的细分粉末罕能自由流动，而常会粘附到它们所接触的所有表面上，且小的粉粒趋向于结团、这是由于薄德瓦耳斯力一般大于作用在直径≤10μm粉粒上的重力。因此，计量并释放正确数量的干燥、可吸入粉末剂到药剂容器例如泡形件内时，名义剂量质量愈小就愈益困难。由于绝大多数活性药剂是具有极强药效的，因而在多数情况下一个剂量中只需几分之一毫克。于是在开始制造计量药剂前要用合适的生理惰性的赋形剂例如乳糖来稀酸药剂。今天，名义吸入剂量小于1mg甚至小于0.5mg的并非罕见。用先有技术方法是很难计量和装填这样小的剂量。例如参看US专利No.5,865,012与PCT公告WO 03/026 695 A1。

医药工业一般的作法是稀释这类活性物质，以将此种名义剂量物质增多到可以用选择的装填方法进行处理的水平。一般，先有技术中的容量剂量所具的质量为5～50mg。这通常意味物质要被稀酸1千倍或以上。但难以确定活性物质与稀释物质是否均匀混合，也难以保证在一剂药量的装填中，计量过的药剂的每个和所有的药剂中的活性物质量是正确的。要是此种药剂中例如包括了大的粉粒来改进流动性，则必须小心处理这种粉粒以免粉粒分层，而这种分层在运输和处理粉粒时是易于发生的。大的粉粒倾向于停在贮存腔的上部而小的粉粒常落定到腔的底部，这样自然会在所存贮的粉粒中的细分药剂与大粒的赋形剂之间造成不一致的混合比。

较新近的一种先有技术的形成计量药剂的方法采用了静电或电动场沉积工艺或结合这两者。将带电的药粉沉积到一底件例如静电吸盘或计量件上。采用电场技术的沉积微克与毫克量干粉的方法已公开于本申请人等的美国专利No.6,592,930 B2中，其整体内容已综合于本申请中作为参考。形成于底件上的合适剂量药粉的例子称之为电剂量药。电剂量药一词在申请人等的瑞典专利SE 0003082-5(WO02/18000)中提出，该专利文件中的内容已综合于此供参考，涉及的是拟用于干粉吸入器中的预计量过的一剂药粉。上述电剂量药是由包括活性粉物质或干粉成分带或不带一或多种赋形剂形成，这种电剂量药是形成于底件之上，而此底件则是计量药剂件的一部分。按上述方式形成的电剂量药在所占面积、粉粒外形、粒度、质量、气孔率、粘合性等方面给出了合适的性质，在用于合适的干粉吸入器装置时不易结块而易于分散到空气中。

上述先有技术计量药剂制造方法的用户面对的另一个问题是，在这种药剂能用于干粉吸入器(DPI)中时使相应的粉粒不结块。由于此先有技术制造方法中优先要考虑的是制成几乎是可自由流动的粉粒药剂，以便在各计量药剂中实现一致性同时在粉粒批料之间实现小的波动，至于在DPI中能使药剂不结块的问题则未受到相同重视。这种药剂的效果于是降到二流水平，此种输出的药剂中的细粉粒比例常常少于25％。用以使极细粒状药剂粉雾化而从DPI输送给吸入药剂的用户的方法与装置已公开在申请人等的WO 03/086515 A1以及WO 03/086517A1中，它们的内容已综合于此供参考。

在美国专利5,590,645、5,860,419、5,873,360、6,032,666、6,378,519与6,536,427中，描述了采用可剥离盖箔的用于在容器中已预先计量的药剂的干粉吸入器，同时说明了供吸入用的某些具体药粉。上述可剥离盖箔说明是由叠层件制成，包括50g/m²的脱色牛皮纸、12微米的聚酯(PETP)箔、20微米的软韧性铝箔、可密封PVC的9g/m²的乙烯质可剥离的热密封胶膜(HSL)，以及包括100微米PVC、45微米软韧性铝箔与25微米的定向聚酰胺的叠层底料。此HSL在粉剂药装填到底叠层件中形成的腔内后密封到此底叠层件的PVC层上。上述吸入器在准备好用于吸入之前敞露出粉末药剂，于是药剂暴露于周围环境以及来自用户的任何可能湿气中。可剥离的HSL要比永久性的箔密封件远为敏感而难以密封。因而一般提供有外部的高屏障层使吸入器保持到的贮藏寿命，使此可剥离的HSL能在使用期内保护药粉。

由于未从热密封表面除去的任何药粉将严重影响密封质量，因而装填过程极为重要。理想的装填方法在装填过程中将不让药粉沉积到密封面上。应用相独立的机械零部件将药粉按剂量装填到盒内或腔内或到药剂床面上的设备已描述于WO 03027617 A1、WO 03066437 A1、WO 03066436 A1、WO 03026965 A1、WO 0244669 A1与DE 100 46 127A1、DE 200 09 156 U1中。

于WO 02/00280 A2和US 6,655,381 B2中描述了一种吸入器，它包括的自动储存送料装置保持一刚性的单元式储料匣，后者具有许多整体的储器。每个储器将盛放由箔密封的预先计量的干粉药剂。这种箔于WO 02/00280 A2的第6页第24行中描述为薄塑料膜，这是不适用作高阻挡密封件。

WO 03/66470 A1、GB 02 385 020 A与WO 03/15857 A1中描述到的吸入器应用了分格间来盛放药剂。这种分隔间具有将利用箔密封的第一面与第二面。各分隔间内有一独部件设计用来在进行吸入之前将箔弄破，上述专利文件中讨论到在箔中设置专门的减弱部分使箔易于打开且更为可靠。在药剂需要高的屏蔽件密封免于损坏时将箔减弱可能构成问题。

WO 01/30430 A1中描述了用于干粉药剂的剂量器。这种剂量器能装入例如WO 02/00279所述的干药粉吸入器中，此剂量器有一个在套筒中的可滑动室以及一个能装配到干药粉吸入器中的可打开的封闭件、上述剂量器经说明为具有一个与套筒相同直径且由易碎材料制成的盖。剂量器内一个独立部件于是可将此盖推开或弄破此易碎材料。

US 2002/0033176 A1中描述了一种干药粉吸入器，其中能装设一药盒。此吸入器利用一吸入起动的分流装置，由一矛状件来刺穿药盒，触发药剂的输出。

先有技术的计量药剂吸入器，如以上各例中所述，常让药粉长时间地暴露到周围大气中，这取决于吸入器的设计以及计量药剂容器的设计。容器实施例的屏蔽件性质并未论及，留下了这样一个未回答的问题是在运输、贮存与使用中如何来可靠地合适保护所封装的细粉粒药剂。一些先有技术的产品必须在用户能够开始一吸入周期之前将容器打开让药剂注入一雾化室。在某些情形下，药剂会在正常吸入周期开始之前易为用户有意或未意地吸入。有时，上述容器可为用户的第一次作用而打开，但从此打开的容器的吸入作用则不受控地被延迟，这是由于用户会莫名其妙地分散注意所致。不管因什么原因，包括容器-吸入器相组合的技术缺陷，致粉末药剂暴露到大气中时，这样的时间必须尽可能地短，以使药剂质量在吸入前不会变质。此外，为了用户的利益是绝对允许有行为差错的。

这样就需要有改进的装入干粉药剂的新型高度整体性容器，适合插入到新颖的绝对安全可靠的吸入器中，以保证将这种药剂进行一致的高质量投药。

概述

本发明公开了一种药剂用的高屏蔽容器即所谓的盒，用以直接装入计量过的干粉药剂，这种药剂利用高屏蔽的密封箔防止其为外来物质特别是潮气的污染，由此来保护与保持细粉药剂。上述盒是用来插放入干粉吸入器中，而此密封箔将被打开，通过吸入从此盒直接输送药物。本发明还公开了一种方法，用以将干粉药剂直接从盒输送给DPI的用户，在盒的密封箔打开的同时，药粉成雾状散开进到吸入的空气中。

本发明所实现的目标是，上述的盒在用于DPI中时在用户通过DPI开始吸入之前是不会打开的，使得在打开作业之前通过吸入的作用而释放出所需的一设定的最小压力，由此此密封箔在开启者相对于该盒所从事的相对运动中例如开缝或是被撕开。

本发明所实现的另一个目标是，在将气流引到药粉之前，使这种因吸入而进到DPI中的气流速度增至一高的速度。

在本发明的另一方面，打开了的密封箔弯折到远离药剂的一边，因此可让一吸气嘴在吸气中自由地够到所有的药粉。

在本发明的又另一方面公开了一种干药粉吸入器装置，它可用来接纳至少一个具有封入的计量过药剂的盒，此盒当至少有一最小吸力加到该吸入器装置上时，可由此装置的一个开启件将盒打开。所封入的药粉当形成了进到此吸气嘴内的气流的最低速度时即为此吸嘴吸入。

上述干药粉吸入器装置分别由独立权项1与19以及从属权项2～15与20～26说明，而药粉输送方法则由独立权项16与从属权项17和18说明。

附图简述

本发明以及它的其他目的与优点可参考下面结合附图所作的详细描述得到最好的理解，附图中：

图1a、1b、1c以俯视图与侧视图从原理上阐明了盒的第一实施例；

图2a、2b、2c以俯视图与侧视图从原理上阐明了盒的第二实施例；

图3a、3b、3c以俯视图与侧视图从原理上阐明了盒的第三实施例；

图4a、4b、4c以俯视图与侧视图从原理上阐明了盒的第四实施例；

图5a、5b、5c以俯视图与侧视图从原理上阐明了盒的第五实施例；

图6从原理上说明装有药剂的盒在将其密封前的第六实施例；

图7从原理上说明装有药剂的盒在将其密封前的第七实施例；

图8从原理上说明装有药剂的盒在将其密封前的第八实施例；

图9阐明从这些盒投药的方法。

发明描述

本发明公开了一种新型的药剂容器即一种所谓的盒，以及将它用作供吸入用经计量过的细分干粉药剂的封装件，此封装件则为此药剂对外来物质特别是潮气提供了高屏蔽的密封。本发明的计量药剂容器，盒可有不同的尺寸与形状以适应所选的干药粉吸入器装置和选用的干粉药剂。剂量可依据药剂与其效能变动，使得这种盒能用来装填50μg～50mg的药剂和包括此范围内的剂量物质。

图1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、3c、4a、4b、4c、5a、5b与5c表明了适用于将干粉药剂装入其计量药剂床上的盒的五个不同实施例，它们是作为非限制性例子提出的，各实施例的三个图中的标号10～20分别指相同的部件。

图1a与1b示明了盒13的一实施例的两个侧视图与1个俯视图，盒13包括一剂量床10、密封面11与带有倾斜端部件的高屏蔽密封箔12。所示明的密封件是在它已用到盒上的情形。图1c以俯视与侧视图示明了装入到准备密封的盒中的计量药剂20。

图2a与2b示明了盒13另一实施例的两个侧视图与一俯视图，盒13包括计量药剂床10、密封面11与带有比图1b中的较少倾斜的高屏蔽密封箔12。所示的密封是在其应用到盒上之前的情形。图2c以俯视图与侧视图示明了装入到准备密封的盒中的计量药剂20。

图3a与3b示明了盒13又一实施例的两个侧视图与一俯视图，盒13包括计量药剂床10、密封面11以及没有陡弯的弧形高屏蔽密封箔12。所示的密封是在其应用到盒上之前的情形。图3c以俯视图与侧视图示明了装入到准备密封的盒中的计量药剂20。

图4a与4b示明了盒13再一实施例的两个侧视图与一俯视图，盒13包括计量药剂床10、密封面11以及一高屏蔽密封箔12。所示的密封是在其应用到盒上之前的情形。图4c以俯视图与侧视图示明了装入到准备密封的盒中的计量药剂20。

图5a与5b示明了盒13又另一实施例的两个侧视图与一俯视图，盒13包括计量药剂床10、密封面11以及一不带急弯的平坦的高屏蔽密封箔。所示的密封是在其应用到盒上之前的情形。图5cc以俯视图与侧视图示明了装入到准备密封的盒中的计量药剂20。

图6所示盒13的实施例采用了部分圆筒件，包括在部分圆筒件内壁上的计量药剂床10、密封面11以及装入在此计量药剂床上的计量药剂20。盒的密封箔未示出。

图7所示盒13的实施例采用了部分圆筒件，包括在部分圆筒件外壁上的计量药剂床10、密封面11以及装入此计量药剂床上的计量药剂20。盒的密封箔未示出。

图8示明盒13又另一实施例，采用了几乎是整个圆筒件，包括在部分圆筒件内壁上的计量药剂床10、密封面11与装在此计量药剂床上的计量药剂20。盒的密封箔未示出。

所示的这些实施例是示意性的，应理解为结构意义的说明。例如，所述盒、计量药剂床以及计量药剂的形状在图中都为矩形的。但方形自然也是可以的，方形是矩形的特殊情形，事实上一般的椭圆形或圆形同样是可以的。盒的典型尺寸为2×2mm～10×40mm以及在此范围内的尺寸。盒高为0.5～5mm。

图9示明从盒投药的方法。

在本发明一最佳实施例中，干燥、不透潮气、直接装载与密封的盒封装着计量过的干药粉，这里的盒与封装入的药剂是排列铺设于DPI中，用来在盒打开的同时将药剂输出。

本发明的另一最佳实施例是一已密封的盒，它具有平坦或弧形的用作计量药剂床的底部以装载计量的干粉药剂，盒的顶部密封箔设置成可为一开启装置打开，后者将此箔从盒的第一点至盒的第二点撕裂开。箔的穿透点例如不必与出口点相同。

本发明的再一最佳实施例是一种密封盒，所述的箔设置成能为一移动的开启装置撕裂开，而此开启装置还将箔折向脱离所封闭的药剂的方面；此移动的开口器通过近邻处一吸气嘴依循其自身的轨道，在其逐渐够到利用此吸气嘴时便抽吸此药粉。或者，此盒可以相对于开启装置和吸气嘴两者运动，而这后两者可以固定于所适配的吸入器装置中。此外，可以将盒、开启装置与吸气喷嘴布置成相对于输送所封装的药剂的吸气装置移动。

在本发明的又一最佳实施例中，所选定的密封盒在一次吸入活动中即被撕裂开而封装的计量药剂则为吸气嘴吸入。在此所喷出的细粉药剂按重量计为计量药剂的药物活性组分(API)至少30％、更好至少50％而最好是至少70％或更多。所喷射出的细粉药物作为计量药剂的百分比不能高于API的组成的细粉药物比。

在本发明的又再一实施例中，有多于一个所选定的密封盒按已定的序列打开，而各相应盒中封装的药剂则在一次吸入活动中通过吸气嘴顺序地吸入。

本发明的又另一最佳实施例是一种插设于DPI中的密封盒，它具有的密封箔设计成能被撕裂开且折向脱离开所封装的药剂的方向，其中当至少一个选择阈值的吸气压力作用到DPI的吸气嘴时即触发此盒的打开。在此，除非在吸气嘴内发展有充分大小的空气速度来保证将粉末药剂有效地雾化和有选择地消除结块，吸气嘴是不会通到所封装的药剂的。

本发明又再一最佳实施例是这样的密封盒，它当打开而为吸气嘴吸入药粉时，从药剂输送顺序开始到结束，为进入吸气嘴入口的气流提供了一致、均匀的对称条件和同等的药剂可达性。

本发明又另一最佳实施例是这样的密封盒，使得当密封箔打开而朝脱离药剂方向折叠时，只要有充分的吸力作用到吸气嘴上，药剂就能充分地雾化进到吸气嘴内，而保留于盒中的粉末可最少化，按质量计不超过此计量药剂的药物活性成分的30％，更好时不超过20％而最好时不超过10％。

本发明的盒是用来插装到干药粉吸入器装置中的，此装置在盒多于一个时，布置成在每次吸气活动中为用户开始投药同时输出一或多个计量药剂。在本发明的一种实施例中，通过此吸入器设置成，用户一次吸气活动，一次有一个盒用来输送封装的计量药剂。吸入器的设计控制着如何可将盒插装到吸入器内以及在其成为必须提供新的一列盒之前可以插入和使用的盒的个数。另一种实施例需要至少有一个盒首先安装到盒的载承件上，然后将此载承件装到吸入器内。

这里所用到的短语：“从所构成的组中选取”、“选自”以及类似意义的短语包括所明确材料的混合物。

这里叙述到的所有参考文献、申请文件、试验、标准、文件、出版物、小删子、文本、论文与说明书等，都综合在本说明书中供参考。在陈述到数值限度或范围时包括其两个端值在内。同时，在数值限度或范围内的所有值与小范围规定也包括在其中，如同其已明白表示出的情形。

本发明的容器或盒采用了高屏蔽密封，能高度阻断潮气和其他外来物质，适合插装到干药粉吸入器装置中，而这种容器或也可以是吸入装置的一部分。

这里所用到的“干或干燥”一词指的是，例如容器的壁是由选择的材料制成，以及/或者此材料业已处理过而使得容器的壁特别是容器的内壁表面不能释放出水，以致影响干药粉剂量而减小FPD。作为其逻辑结果，容器的结构与材料是不必要德国公告DE 101 26 924 A1(US2003 070679)所建议的处理的。例如白明胶不是干燥材料，即使经过特殊的干燥处理，白明胶仍然含水。一般，“干燥”是指药物的FPD不受所涉及材料的影响。

“高屏蔽密封”指的是干燥包装结构或是材料或几种材料的组合。高屏蔽密封表示能高度阻挡潮气或其他外来物质，同时此密封本身是“干燥的”，即它不会给予装入的药粉以可测数量的水分。高阻挡密封例如可以由一或多层材料，即工业用聚合物、铝或其他金属、玻璃、二氧化硅等在一起构成高屏蔽密封。如果这种高屏蔽密封件是箔，则50μm PCTFE/PVC药物箔是特别有用的高屏蔽箔。为此，最好选择可自Alcan Singen购到的铝箔之类的有较长时间使用稳定性的金属箔。

“高屏蔽容器”是一种机械结构，制备用来保护和封装药剂例如tiotropium(慢性阻塞性肺病治疗药的商品名)。高屏蔽容器是用高屏蔽密封件构成此容器的壁部。“盒”一词在此申请文件中是用来描述这样的高屏蔽容器，其特征在于具有底部适用来接受通过容积装填、重力装填或电动装填等方法计量的干粉药剂，且另具有为箔密封的特征，这种箔可由开启装置撕裂或剥离以使吸气嘴可以够到所封装的药剂。

“直接装入”指的是将计量药剂直接装入高屏蔽容器，即不需首先将药剂装填到例如胶囊内然后再将一或多个这种初始性容器(胶囊)封装到高屏蔽密封材料的二次性包装中。

用于装盛药剂的高屏蔽容器最好用允许直接接触药物的铝箔制成。适合用于这方面的铝箔一般由铝箔叠层的工业聚合物组成，以使这种箔具有相称的机械性质，避免成形过程中的铝材开裂。适用于这种盒的铝箔例子是可购自Alcan Packaging Lawson Mardon SingenGmblt的115-0085E型。上述底箔是一种叠层件，包括45μm的铝箔、在此铝箔无光泽侧的25μm定向聚酰胺(OPA)膜以及在此铝箔明亮侧的30μm刚性PVC膜。此种叠层箔可以合成形成所需形状。这样形成的容器通常是用纯铝或铝与聚合物叠层的薄盖箔进行密封。适用于这种盒的铝密封箔例如有购自Alcan Packaging Lawson Mardon SingenGmbH的113-0049E型。上述密封箔是叠层件，包括9μm铝箔和在此铝箔明亮侧的6μm聚酯膜以及在此铝箔无光泽侧的热密封胶膜。此容器与盖箔根据所用材料与箔的结构然后可以用例如以下几种可能方法中的至少一种密封到一起：

用热密封胶膜，通过加压与加热；

采用加热与加压将材料熔结到一起；

用超声焊将有关材料焊接到一起。

所述容器相对于箔这两者的密封面最好有约2.5mm的宽度以确保高质量的无漏泄的密封。

本发明的直接装入药物的密封盒包括平坦或弧形的计量药剂床，例如在铝箔中的成形腔或聚合物材料中的模制腔，采用高屏蔽的密封箔以阻挡潮气以及其他外来物质例如铝或铝与聚合物材料结合物的侵入。这种密封的干燥的高屏蔽盒可以形成吸入器装置的一部分，或可以形成用于插装到投药用吸入装置中一独立器件的一部分。此密封盒例如可具有以下数据作为非限定性例子：

容器内部容积：100mm³

有效扩散面积：46mm²

扩散常数：0.044g/m²，24小时，于23℃与局部Rh＝50％下。

用不同的方式表明，在上述例子中，水扩散到盒内的速率为每24小时20g/m³，于23℃下，且假定局部Rh为50％。例如试验结果表明，上述尺寸的密封的高屏蔽盒保持tiotropium药剂时最好不使水的传输速率于24小时内大于20g/m³，在23℃与局部Rh＝50％条件下，适合这种条件时的使用时间最长为2周。以上结果可以变换为一组用到不同类型容器例如泡状件上的要求。与本例中的盒有类似尺寸的泡状件可以用典型的高质量材料如50μm PCTFE/PVC，而这种材料恰好满足前述盒的扩散常数(在38℃与90％Rh下再计算时为0.118g/m²)的要求。若是想让装盛有药剂tiotropium的盒能使用到两周以上的较长时间，则必须采用更能防潮的盒来保护FPD。

在US 2003/0140923 A1中论述了应用“不能实现高屏蔽密封时的有效帮助方法”来保护充装有干药粉的容器的方法。于US 6,130,263和US 5,432,214中，将吸潮干燥剂置入材料中并形成于腔和箔内以保护药品。

以上的专利申请与专利论述了能将干燥剂加入到容器的材料中或加入吸入装置之内或其外包装内。这种方法并非新的，已经通过Astrazeneca的Turbuhaler(商品名)在市场上使用了20年以上。Turbuhaler是于吸入装置中设有一定数量的硅胶或不同类型干燥剂的混合物，以在使用时间和保存时间内保护干药粉。Tarbuhaler还具有外包装，以在开口之前的保存时间内保护装置。Focus Inhalation的Taifun(商品名)也是用干燥剂来保护装置内的干粉药剂。这种干燥剂量在此类结构中一般很小，面对高屏蔽密封保护药粉的要求则仍然相同，不然这种干燥剂也可用在相应产品投入使用之前。

为了将FPD保持到药剂进行雾化临界时间之前，WO 02/24266 A1(US 6,651,341)论述了在药剂开始雾化前几分之一秒来打开药剂容器的方法，其中所公开的内容已综合于此供参考。这方面同样重要的是防止够到所选择的药剂而将要吸入药剂的DPI使用者有意或无意地进行呼吸活动，这是因为在呼吸吸空气中有着很高的湿度。US6,439,227 B1中所公开的相关内容综合于此供参考，其中所公开的装置在用户打算呼气时关闭DPI，因而呼出的空气不会到达药剂容器和DPI中选用的药剂。此种装置还控制着切割件与吸气嘴的投入工作，使得除非由于使用者的吸气效应而最早表现出某种选择的压力降时，切割件是不能打开容器而呼吸的空气是不能开始雾化药剂的。

从铝箔制造的高屏蔽密封容器作一次吸入活动的过程中能延长药剂输送时间的吸入器构成了用以输送干粉药剂的吸入器-最佳实施例。US 2003/0192539 A1所述的空气-剃刀法能有利地用于吸入器，以在将药剂输送给使用者时有效和逐渐地雾化药剂。

现将本发明的最佳实施例的最重要方面加以总结，作为干粉药剂的高屏蔽密封容器的盒应该：

●盒的盖箔设置成，当一开启件即开启装置相对于盒作相对运动或者反之时能在盒的一端穿透箔，将箔撕开并使之在盒的另一端引出，而此穿透点最好不同于引出点；

●上述开启装置通常成整体结合到DPI中，或者它的相关部件也能将此密封箔朝脱离开计量药剂床区域与药剂的方向铺展，使依循开启装置移动轨迹的吸嘴可够到药粉；

●铺展开的箔可以通过DPI中的适当装置折回到原始位置附近，留下的药粉这样就不易从盒中逸出；

●盒底的计量药剂床区域是平坦或弧形的，使得计量药剂床与吸气嘴间的距离能够合理地保持不变，这样可在输送药剂时保持一致的气流条件。

在先有技术中，打开计量药剂容器以使药剂能于DPI内吸入是以多种方式实现的。若是采用了药囊，则将此药囊例如分成两半而将其内盛物倒出到DPI中一居中区内，然后于此处将药粉雾化。另一种普遍的方法是于药囊上钻出一或多个孔，将空气吸入药囊内和有选择地振动药囊，以使药粉雾化而从药囊中吸出。在泡状件容器的情形则可将盖箔剥离，得以从打开的泡件直接够到药剂或将药剂倒出到吸入用的中间区内。

这样，先有技术的容器或药囊第一步骤是将其打开而于第二步骤中开始雾化。在此步骤1与步骤2之间的时间取决于所采用的技术方案从一个DPI到下一个DPI是不同的，但在多数情形下，这种时间是不确定的而是根据使用者的操作带有任意性，可以是若干分钟和若干小时。要是药剂由于暴露到DPI的内外环境中会受到有害的影响，这从医学观点考虑是不允许的。

先有技术容器的另一缺点是，被吸入的用于雾化药剂的气流在同时会影响到所有药粉，因而此气流的剪切力会分布到存贮着药剂的很大区域上，在此药剂中的团块与颗粒取决于它们相对于气流的分布，会随机地受到极为不同的，不受控的剪切力的影响。绝大部分药粉将不定时地瞬时输出。在容器例如胶囊或泡状件由于尖锐的器件或针具形成有孔时，破碎的容器材料的边缘将弯向药剂，此时的这种边缘会干扰气流进到容器内，使得药剂的某些部分未能合适的雾化与消除结块。

在某些情形下，所有的药粉并不受到同一剪应力的影响，这是由于气流是不均匀地分布在药剂上或通过药剂的。这种倾向进一步妨碍输出的细粒药剂和加大了容器中留存药剂的比例。

另一个问题是先有技术容器中药剂雾化时连带发生的，即当雾化过程开始时此雾化气流的速度是从零起始。结果使得绝大部分药剂快速地以结块形式输入，而这些团块在通过DPI的空气通道进入使用者的气道之前则不能完全消除结块。

由于上述缺点，难以一致地高程度地消除结块，而所输出的细粒药剂则是此计量药剂的一个较小百分比。

本发明在另一方面解决了许多先有技术的问题，本发明一最佳实施例在应用到合适设计的DPI中时，例如在打开阀门让空气进入DPI中相应的空气通道再进入与DPI一吸口相连的吸气嘴前，需对此吸口先施加一定的吸力。这样可保证在吸气嘴的入口孔周围开始形成较高的空气速度。打开密封箔的操作在气阀的打开的同时便中止，但在开启装置在盒的一处打开密封箔之前存在一时间间隔。在开启装置相对于盒的相对运动中，此箔是逐渐地开缝并同时朝远离药剂的方向折褶。吸气嘴依循开启装置的移动轨迹，但在吸气嘴到达盒内的最近药粉时，进入吸气嘴入口孔的空气速度已加速到高速，足以释放药粉并在存在任何粉团时有选择地消除在瞬间后够到的任何粉末结块。紧随开启装置的移动轨迹，药粉逐渐被雾化并在必要时同时消除结块。将吸气嘴入口孔与计量药剂床之间的距离保持大致不变，就能确保进到吸气嘴内的气流的剪切力均匀分布，而能将其全部潜能用来对全部药粉进行雾化与消除结块，不论药粉是位于盒的药剂床上何处，只要是药剂存在于吸气嘴运动所及的区域即可。药粉的滞留量减至最少。药剂暴露于大气中与输送到使用者气道这两者之间的时间明显地极其之短-通常只是几分之一秒，从而保证了药剂在吸入时能尽可能地不受环境大气的影响。

在打开的箔具有未铺展开的边缘时，这些边缘部分有可能为DPI折回原来的位置。这至少会部分地将盒封闭，使滞留于盒中的任何粉末不会落入DPI的装置内或进到气道内而会影响DPI的作业或危及使用者。

本发明的上述说明提供了应用它的方式与方法，可使任何内行人能利用本发明，这种可能性特别是由后附权利要求书的主题内容来提供，这些后附的权利要求构成了此原始的说明书的一部分，内容包括封装着用于干药粉吸入器的干粉药剂的药剂盒，其特征在于，此干粉药剂的第一组分包括至少一种药学上活性的成分；此容器形成有干的高屏蔽密封件，而此容器的高屏蔽密封便防止了外来物质特别是潮气的侵入，这样就保持了干粉药剂原来的细粉粒组成；同时此容器中的干粉药剂可适用于容器计量的或电场计量的药剂形成方法。

另一些实施例则包括从下述材料中或在必要时从这些材料的组合形式中选择干燥的高屏蔽密封件的情形，而这类材料包括：金属(其中包括铝箔)、热塑性塑料、玻璃、硅、二氧化硅。

以上只是通过举例方式作了描述，对本项技术具有一般知识的人在不脱离后附权利要求书所明确的精神与范围内是可以认识到这些公开的实施例的多种变型的。

Claims

1.载盛计量的干粉药剂用以通过干粉吸入器装置投药的药剂容器，其特征在于：

此药剂容器形成一盒，具有作为适用于载承此计量药剂的药剂床的底；

此计量药剂装入上述盒内而由高屏蔽密封箔密封该盒后即避免了外来物质特别是潮气的侵入，由此使该盒转换成用以封装计量药剂的高屏蔽容器；

上述盒形成为使得此盒的密封箔可以由设定成能与此盒作相互相对运动的该吸入器装置的开启件，始于盒的第一点而止于盒的第二点打开，或者相反。

2.权利要求1的容器，其特征在于：

所述盒具有用作药剂床的平坦底部。

3.权利要求1的容器，其特征在于：

所述盒具有用作药剂床的弧形底部。

4.权利要求1的容器，其特征在于：

所述切割件在将保护药剂密封箔打开后立即将其折向脱离药剂的方向，使药剂能为吸入气流够到。

5.权利要求1的容器，其特征在于：

此密封的盒适于直接插装到吸入器装置内以使封装的药剂可由吸入器装置从此盒直接输入。

6.权利要求1的容器，其特征在于：

在盒的载承件上接装有至少一个密封盒，此盒适合插装到吸入器装置内以使封装的药剂能由此吸入器装置从一选定的盒直接输入。

7.权利要求1的容器，其特征在于：

选定了可用于干粉吸入器装置中进行吸入作业的盒；

此盒设定成使得当有超过一预定值的吸力作用到吸入器装置上时，盒的密封箔能为此吸入器装置中的切割件开缝。

8.权利要求7的容器，其特征在于：

装载到此选定的盒的药剂床上的药剂雾化并吸入由吸气而形成的吸气流中，同时盒的密封箔打开而由吸入器装置输送盒中备有的药粉。

9.权利要求8的容器，其特征在于：

所述封装的计量药剂在一次吸入作业中为吸气嘴吸入，而由此输送的细粒药剂量按重量计是所述计量药剂的药物活性组分的至少30％，更好是50％，最好是70％。

10.权利要求1的容器，其特征在于：

所述的盒与封装的药剂当应用在维持长时间药剂输送的选定的干粉吸入器装置中时布置成可用来进行长时期的药剂输送。

11.权利要求1的容器，其特征在于：

上述干粉吸入器装置包括吸气嘴；

此吸气嘴与前述盒布置成使封装的药剂在有充分扰动的空气速度发展进入到吸前嘴之前，吸气嘴是不会够到药剂的，由此保证了药粉能有效地雾化和消除结块。

12.权利要求1的容器，其特征在于：

当所述的密封箔开缝后，所打开的盒此时为进入吸气嘴的气流给出对称的一致性气流条件与恒定的药剂可达性。

13.权利要求12的容器，其特征在于：

当药剂业已从盒中输出，所述密封箔边缘可折褶回原始位置，由此至少是部分地将任何滞留的药粉封闭于此盒中。

14.权利要求1的容器，其特征在于：

所述封装的计量药剂在一次吸入作业中通过吸气嘴吸入，由此使盒中的药粉滞留率按重量计为此药剂的计量药物活性组分不到30％，更好不到20％而最好不到10％。

15.权利要求1的容器，其特征在于：

有两或多个盒插入吸入器装置中，使得来自此两或多个盒中的药剂可以应用吸入器装置进行的一次吸入作业中，根据需要依照预定的作业方式依序或同时输入。

16.将封装于密封容器中的计量的干粉药剂输送给干粉吸入器装置的方法，此方法的特征在于包括下述步骤：

第一步骤，用户施加超过一定阈值的吸力给吸气嘴的第二端以导致一进入此吸气嘴第二端的气流，由此使进入吸气嘴的气体速度超过一选定的最低速度；

第二步骤，打开所选定的密封容器即所谓的盒，与此同时使封装的药剂到达喷嘴的第一端；

第三步骤，使已打开的盒中的药粉能进到吸气嘴之前的气流够到而雾化此已接近的药粉。

17.权利要求16的方法，其特征在于还具有下述步骤：

在开启件与吸气嘴一方与盒另一方之间引入相对运动，使此开启件打开密封箔并将其弯折远离，而此吸气嘴则大致平行于盒底药剂床移动，由此，此吸气嘴在一致的气流条件下渐近药剂。

18.权利要求17的方法，其特征在于还具有下述步骤：

将所述盒、药剂与吸气嘴设置成相对药剂药剂运动，使得此吸气嘴从运动开始到移动到盒底即计量床时空气速度均匀地分布进入到此吸气嘴入口的周围，由此能在输送药剂时保持良好的雾化条件。

19.包括开启件与吸气嘴的干粉吸入器装置，其特征在于：

此吸入器装置可用来纳置至少一个权利要求1中药剂容器或即盒；

当将超过预定值的吸力作用于此吸入器装置时，上述开启件便进行开缝操作将已插装入的盒打开；

对进入吸气嘴内的药粉延迟到进入吸气嘴内的气流超过预设定的空气速度时才将其雾化。

20.权利要求19的吸入器装置，其特征在于：

所述吸入器装置当采用设置成用于长时间输送药剂的盒与封装药剂时，能在一次吸入作业中保持作长时间的药剂输送。

21.权利要求19的吸入器装置，其特征在于：

所封装到在一选定盒中的计量药剂在一次吸入作业中为吸气嘴吸入，而由此输送的细粒药剂量按重量计是所述计量药剂的药物活性组分的至少30％，更好是50％，最好是70％。

22.权利要求19的吸入器装置，其特征在于：

所打开的盒为进入吸气嘴的气流提供对称的一致性气流条件与恒定的药剂可达性，其在吸入的过程中，逐渐吸入药剂并使其雾化。

23.权利要求19的吸入器装置，其特征在于：

当药剂从盒中输出后，所述密封箔边缘可折褶回原始位置，由此至少是部分地将任何滞留的药粉封闭于此盒中。

24.权利要求19的吸入器装置，其特征在于：

有两或多个盒插入吸入器装置中，使得来自这两或多个盒中的药剂可以应用吸入器装置进行的一次吸入作业中，据需要而依预定作业方式依序或同时输入。

25.权利要求19的吸入器装置，其特征在于：

所述盒可用来接受50μg～50mg的药剂量和包括在此范围内的药剂物质。

26.权利要求19的吸入器装置，其特征在于：

所述吸入器装置可用来接收一盒，此盒载成有在50μg～50mg范围内的药剂量和包括在此范围内的药剂物质。