INHALADOR QUE EMPLEA VAINAS
CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona a un método y un dispositivo para utilizar dosis de medicamento en polvo seco medidas, cargadas en los recipientes, y particularmente a recipientes sencillos o múltiples insertados dentro de un inhalador de polvo seco (DPI) para el suministro de las dosis .
ANTECEDENTES La dosificación de fármacos se lleva a cabo en un número de diferentes formas en el servicio médico 'hoy dia. Dentro de la asistencia médica existe un interés de rápido crecimiento en la posibilidad de administrar fármacos de tratamiento medicinal como un polvo directamente a las vías respiratorias y los pulmones de un paciente por medio de un inhalador con el fin de obtener un suministro efectivo, rápido y de fácil manejo de tales sustancias. Debido a la eficacia de que las dosis inhaladas son mucho más elevadas que por ejemplo, cápsulas administradas oralmente, las dosis por inhalación necesitan sólo ser una fracción de la masa en polvo de medicamento en una cápsula oral. De este modo, existe una demanda creciente para composiciones de medicamento y métodos de llenado para hacer dosis por inhalación pequeñas y exactas de polvo seco con desviación estándar relativa baja (RSD) . El llenado volumétrico es por mucho el método más común para producir dosis de fármacos de tratamiento medicinal. Normalmente, en la primera etapa una cantidad de polvo se introduce dentro de un receptáculo de volumen específico por un dispositivo mecánico tal como un pistón o un receptáculo puede llenarse por medio de fuerza de gravitación y/o succión. Una pluralidad de receptáculo puede disponerse en una herramienta que forma dosis, la cual se adapta a un mecanismo que aporta una pluralidad de recipientes por ejemplo, blísters o cápsulas, en línea con los receptáculos correspondientes de manera que las dosis de polvo pueden descargarse en los recipientes. La herramienta del receptáculo que forma dosis puede integrarse dentro de una máquina de llenado de manera que los receptáculos pueden llenarse y vaciarse en una forma cíclica más o menos continua. Ejemplos de la técnica anterior pueden estudiarse por ejemplo en las publicaciones EP 0 319 131 Bl, WO 95/21768, US 5,826,633, US 6,267,155 Bl, US 6,581,650 B2, DE 202 09 156 Ul, WO 03 026965 Al, WO 03/66436 Al y WO 03/66437 Al. La sustancia activa en forma de polvo seco, adecuada para inhalación necesita dividirse finamente de manera que la mayoría por masa de partículas en el polvo está entre 1 y 5 µm en diámetro aerodinámico (AD) . Las partículas en polvo más grandes que 5 µm tienden a no depositarse en el pulmón, cuando se inhalan, pero tienden a adherirse en la boca y las vías respiratorias superiores en donde se consumen medicinalmente y pueden incluso provocar efectos secundarios adversos. Sin embargo, polvos finamente divididos, adecuados para inhalación, son raramente libres para fluir, pero tienden a adherirse a todas las superficies que entran en contacto con y las partículas pequeñas tienden a conglomerarse en los pulmones. Esto se debe a fuerzas van der Waal que son generalmente más fuertes que la fuerza de gravedad que actúa en partículas pequeñas que tienen diámetro de 10 µm o menores. Por lo tanto, la medición y la descarga de cantidades correctas de una composición en polvo inhalable, seco dentro de un recipiente de dosis, tal como un blíster por ejemplo, llega a ser más y más difícil entre más pequeña es la masa de dosis nominal. Debido a que la mayoría de fármacos activos son muy potentes, sólo una fracción de un miligramo es necesaria en una dosis en muchos casos. Es por lo tanto necesario diluir el fármaco utilizando un excipiente fisiológicamente inerte, adecuado, por ejemplo, lactosa, antes de la fabricación de dosis de comenzar el fármaco. Hoy día, las dosis por inhalación nominal de menos de 1 mg e incluso menos de 0.5 mg son inusuales. Tales dosis pequeñas son muy difíciles de medir y llenar utilizando métodos de la técnica anterior. Véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,865,012 y la publicación PCT WO 03/026965 Al. Una práctica común en la industria farmacéutica es diluir la sustancia activa, con el fin de incrementar la masa de dosis nominal a un nivel, la cual puede manejar un método de llenado seleccionado. Normalmente, las dosis volumétricas en la técnica anterior tienen masas en un rango desde 5 a 50 mg. Esto significa con frecuencia que la sustancia activa se diluye por miles de veces o más. Es difícil determinar que la mezcla de la sustancia activa y el diluyente es homogénea y asegurar durante el llenado de dosis que la cantidad de la sustancia activa en cada una y todas las dosis medidas es correcta. Si la composición comprende partículas grandes para mejorar la fluidez por ejemplo, debe tenerse cuidado al manejar el polvo con el fin de evitar segregación de partículas, la cual sucede fácilmente durante el transporte y manejo del polvo. Partículas grandes tienden a permanecer más arriba y partículas pequeñas tienden a descender al fondo de la cavidad de almacenamiento, las cuales por supuesto resultan en relaciones de mezclado inconsistentes entre el fármaco finamente dividido y el excipiente de partículas grandes en el polvo almacenado. Un método de la técnica anterior más reciente para formar una dosis medida utiliza un proceso de deposición de campo electrostático o electrodinámico o combinaciones de los mismos para depositar eléctricamente partículas cargadas de un polvo de tratamiento medicinal sobre un miembro de sustrato, tal como un mandril electrostático o un miembro de dosificación. Un método para depositar cantidades de microgramo y miligramo de polvos secos utilizando tecnología de campo eléctrico se describe en la Patente Norteamericana No. 6,592,930 B2, la cual se incorpora en la presente en este documento en su totalidad como una referencia. El método es particularmente adecuado para formar dosis pequeñas por debajo de 10 mg en masa. Un ejemplo de una dosis adecuada de polvo de tratamiento medicinal, formado sobre un miembro de sustrato, se refiere como una electro-dosis. El término electro-dosis, presentado en la Patente Sueca No. SE 0003082-5 (WO 02/18000), la cual se incorpora en la presente para referencia, se refiere como una dosis de polvo de medicamento pre- edida diseñada para uso en un inhalador de polvo seco. La electro-dosis se forma a partir de un electro-polvo que comprende una sustancia en polvo activo o una formulación de medicamento en polvo seco con o sin uno o más excipientes, la electro-dosis se forma sobre un miembro de sustrato, el cual es parte de un miembro de dosificación. La electro-dosis así formada presenta propiedades adecuadas en términos de área ocupada, contorno de polvo, tamaño de partícula, masa, porosidad, adhesión, etc., para des-aglomeración fácil y dispersión en aire por el uso de un dispositivo inhalador de polvo seco adecuado. Aún otro problema que enfrenta un usuario de los métodos de fabricación de dosis de la técnica anterior descrita es el problema de des-aglomerar la composición en polvo cuando la dosis se pone a disposición en un inhalador de polvo seco (DPI) . Debido a que la primera prioridad en la fabricación de la técnica anterior es realizar dosis de una composición en polvo de flujo casi libre con el fin de conseguir consistencia entre las dosis y una pequeña variación entre los lotes de polvo, la capacidad para desaglomerar la dosis en un DPI no logra la misma atención. La eficiencia de la dosis es por lo tanto mediocre; la fracción de partículas finas del fármaco suministrado es con frecuencia menor del 25%. Un método y un dispositivo para dispersar en aerosol y suministrar una dosis de partícula fina elevada a un usuario inhalando una dosis de medicamento a partir de un inhalador de polvo seco se describen en las publicaciones WO 03/086515 Al y WO 03/086517 Al, la cual se incorpora en la presente para referencia. En las US 5,590,645, ÜS 5,860,419, US 5,873,360, US 6,032,666, US 6,378,519 y US 6,536,427 un inhalador de polvo seco para dosis pre-medidas en recipientes, utilizando láminas de cubierta desprendible, se describe y se mencionan algunos polvos específicos diseñados para inhalación. Las láminas de cubierta fondable se describen para comprenderse de un laminado que comprende 50 g/m2 de papel kraft blanqueado, 12 mieras de lámina de poliéster (PETP) , 20 mieras de lámina de aluminio de grado de temple suave, 9 g/m2 de barniz sellado por calor desprendible vinílica (HSL) , sellable a PVC, y un material base laminado que comprende 100 mieras de PVC, 45 mieras de lámina de aluminio de grado de temple suave y 25 mieras de poliamida orientada. La HSL se sella a la capa de PVC del laminado base después que el polvo se llena dentro de una cavidad formada en el laminado base. El inhalador descrito anteriormente abre la dosis de. polvo antes de que el inhalador esté listo para inhalación y la dosis se expone por consiguiente al ambiente circundante y cualquier posible aire húmedo de exhalación a partir de un usuario. Una HSL desprendible es normalmente mucho más sensible y difícil de sellar que un sello de lámina permanente y por lo tanto un paquete de barrera elevada externo se proporciona normalmente para conservar al inhalador durante la vida de anaquel y tiene que proteger a la HSL desprendible del polvo durante el tiempo en uso. El proceso de llenado es muy importante ya que cualquier polvo no removido de las superficies sellables calientes afectará de manera negativa la calidad del sello. Los métodos de llenado preferidos no depositarán la formulación en polvo sobre las superficies de sellado durante el proceso de llenado. Ejemplos de máquinas que utilizan partes de máquina separadas a la dosis del polvo sobre una vaina o cavidad o sobre una superficie de capa de dosis se describen en WO 03027617 Al, WO 03066437 Al, WO 03066436 Al, WO 03026965 Al, WO 0244669 Al y DE 100 46 127 Al, DE 202 09 156 Ul. En la WO 02/00280 A2 y US 6,655,381 B2, se describe un inhalador que comprende un cargador que mantiene un cargador unitaria rígido que incluye una pluralidad de depósitos integrales. Cada depósito mantendrá una dosis premedida de polvo seco sellado con una lámina. La lámina se describe como película de plástico delgada en la WO 02/00280 A2, página 6, línea 24, la cual es inadecuada como un sello de barrera elevada. En la WO 03/66470 Al, GB 02 385 020 A y la WO
03/15857 Al se describe un inhalador que utiliza compartimientos para mantener la formulación farmacéutica. Los compartimientos tienen una primera y segunda fachada que se sellará con una lámina. Una parte separada dentro de cada compartimiento se diseña para penetrar la lámina antes de la inhalación y los documentos discuten las secciones especiales debilitantes en la lámina para hacer la abertura más fácil y más confiable. Este debilitamiento de la lámina podría ser posiblemente un problema, si la dosis necesita un sello de barrera elevada para no deteriorarse.
En la WO 01/30430 Al se describe una dosis unitaria para medicamentos en polvo seco. La unidad de dosis es posible para incorporarse dentro de un inhalador de polvo seco tal como el descrito en la WO 02/00279, la unidad de dosis que tiene una cámara deslizable en un manguito y un miembro de cierre que se puede abrir posible para adaptarse dentro del dispositivo inhalador de polvo seco. Se describe la unidad de dosis que tiene una cubierta de sustancialmente el mismo diámetro como el manguito o que es de un material frágil. Una parte separada dentro del dispositivo empujará entonces la cubierta abierta o penetrará el material frágil. En la US 2002/0033176 Al se describe un inhalador de medicamento en polvo seco, el cual es posible cargar con un cartucho de medicamento. El inhalador utiliza un medio de desvió de flujo activado por inhalación para accionar el suministro del medicamento utilizando una lanceta para penetrar el cartucho de medicamento. Los inhaladores de dosis medida de la técnica anterior, como en los ejemplos anteriores, con frecuencia dejan la dosis en polvo expuesta a la atmósfera circundante durante un largo tiempo. Esto depende del diseño del inhalador y el diseño del recipiente de dosis. No se discuten las propiedades de barrera de las modalidades del recipiente, dejando la pregunta sin contestar de cómo se asegura la protección adecuada de la dosis de partícula fina y del medicamento incluido durante el transporte, almacenamiento y en uso. Algunos productos de la técnica anterior hacen necesario abrir el recipiente y vaciar la dosis dentro de una cámara de dispersión en aerosol antes que el usuario pueda iniciar un ciclo de inhalación. En algún caso la dosis puede exponerse a una exhalación voluntaria o involuntaria del usuario antes de que inicie un ciclo de inhalación apropiado. Algunas veces el recipiente se abre por una primera acción por el usuario, pero el acto de inhalación desde el recipiente abierto se retrasa incontrolablemente, debido a que el usuario se distrae de algún modo. La exposición de dosis de polvo a la atmósfera por cualquier razón, incluyendo deficiencias técnicas de la combinación del recipiente-inhalador, debe mantenerse tan breve como sea posible de manera que la calidad de la dosis no puede deteriorarse antes de inhalarse. También, no debe haber sitio para errores de comportamiento por cuenta del usuario. De este modo, existe una necesidad para dosis de medicamento en polvo seco mejoradas cargadas dentro de nuevos tipos de recipientes de alta integridad adaptados para inserción en inhaladores infalibles nuevos que garantizan la administración consistente de alta calidad de tales dosis.
COMPENDIO La presente invención describe un recipiente de barrera elevada de medicamento, una presunta vaina, para transportar una dosis medida, cargada directamente de un medicamento en polvo seco, la dosis se protege de ser contaminada por materia extraña, especialmente humedad, por una lámina de sello de barrera elevada, por lo que se conserva la dosis de partículas finas. La vaina se pretende para inserción en un inhalador de polvo seco en donde la lámina sellada va a abrirse y la dosis a suministrarse directamente desde la vaina por inhalación. Se describe también un método para el suministro de una dosis de medicamento en polvo seco directamente desde una vaina a un usuario de un DPI, por lo que la lámina sellada de la vaina se abre al mismo tiempo con la dispersión en aerosol y la incorporación del polvo en la dosis dentro del aire inhalado. Un objetivo logrado por la presente invención es que la vaina, cuando se pone a disposición, no se abre hasta que un usuario empieza a inhalar a través del DPI, de manera que se requiere una presión mínima del sistema a partir del esfuerzo de inhalación antes de que se libere la operación de abertura, por lo que la lámina sellada, por ejemplo, se agrieta o se desprende en un movimiento relativo de un abridor contra la vaina. Otro objeto conseguido por la presente invención es que la velocidad de la corriente de aire dentro del DPI que resulta de la inhalación se construye a una velocidad elevada antes que la corriente de aire se dirija al polvo en la dosis . En otro aspecto de la invención, la lámina sellada que se abre se pliega de la dosis, por lo que una boquilla de succión permite libre acceso a todo el polvo en la dosis durante la inhalación. En aún otro aspecto de la presente invención, un dispositivo inhalador en polvo seco se describe, el cual se adapta para recibir al menos una vaina con una dosis medida incluida, la vaina se pretende abrirse por un elemento de abertura del dispositivo inhalador cuando al menos una succión mínima se ha aplicado al dispositivo. El polvo en la dosis adjunta va a absorberse por una boquilla de succión cuando al menos una velocidad mínima del flujo de aire en la boquilla se ha establecido. El presente dispositivo se establece por la reivindicación 1 y 19 independiente y las reivindicaciones 2 a 15 y 20 a 26 dependientes respectivamente, y un método para el suministro se establece por las reivindicaciones 16 independientes y las reivindicaciones 17 a 18 dependientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención, junto con objetos y ventajas anteriores de la misma, pueden entenderse con referencia a la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos anexos, en los cuales: Las FIGURAS la, lb, lc ilustran en principio una primera modalidad de una vaina en vistas superiores y laterales; Las FIGURAS 2a, 2b, 2c ilustran en principio una segunda modalidad de una vaina en vistas superiores y laterales; Las FIGURAS 3a, 3b, 3c ilustran en principio una tercera modalidad de una vaina en vistas superiores y laterales; Las FIGURAS 4a, 4b, 4c ilustran en principio una cuarta modalidad de una vaina en vistas superiores y laterales; Las FIGURAS 5a, 5b, 5c ilustran en principio una quinta modalidad de una vaina en vistas superiores y laterales; y La FIGURA 6 ilustra en principio una sexta modalidad de una vaina cargada con una dosis antes de sellar la vaina; La FIGURA 7 ilustra en principio una séptima modalidad de una vaina cargada con una dosis antes de sellar la vaina; La FIGURA 8 ilustra en principio una octava modalidad de una vaina cargada con una dosis antes de sellar la vaina;
La FIGURA 9 ilustra un método para administrar dosis a partir de vainas;
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un tipo novedoso de recipiente de dosis, una presunta vaina y su uso como un envase que presenta un sello de barrera elevado hacia la materia extraña, especialmente la humedad, para una dosis medida de un medicamento de polvo seco finamente dividido pretendido para inhalación. Los recipientes de dosis, vainas, de acuerdo a la presente invención están disponibles en diferentes tamaños y formas para adaptar un dispositivo inhalador en polvo seco seleccionado y un medicamento en polvo seco seleccionado. Las cantidades de dosis pueden variar dependiendo del medicamento y su potencia, de manera que están disponibles vainas para llenar con dosis que varían desde 50 µg a 50 mg y se incluyen masas de dosis dentro de este rango. En las Figuras la, lb, le, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 5a, 5b y 5c números de referencia 10 - 20 de los dibujos como números indican como elementos a través de las tres vistas de cada cinco diferentes modalidades de vainas adecuadas para dosis de medicamentos en polvo seco cargados sobre una capa de dosis de una vaina como se ilustran, presentados en la presente como ejemplos no limitantes.
Las Figuras la y lb ilustran dos vistas laterales y una vista superior de una modalidad de una vaina 13 que comprende una capa 10 de dosis, una superficie 11 sellada, y una lámina 12 de sello de barrera elevada con piezas finales agudamente anguladas. El sello se ilustra antes de que se aplique a la vaina. La Figura lc ilustra en las vistas superiores y laterales una dosis 20 cargada en la vaina, lista para sello. Las Figuras 2a y 2b ilustran dos vistas laterales y una vista superior de otra modalidad de una vaina 13 que comprende una capa 10 de dosis, una superficie 11 de sello y una lámina 12 de sello de barrera elevada con menos piezas finales inclinadas comparadas a la figura Ib. El sello se ilustra antes de que se haya aplicado a la vaina. La Figura 2c ilustra en las vistas superiores y laterales una vaina 20 cargada dentro de la vaina, lista para sellarse. Las Figuras 3a y 3b ilustran dos vistas laterales y una vista superior de otra modalidad de una vaina 13 que comprende una capa 10 de dosis, una superficie 11 de sello y una lámina 12 de barrera elevada curva sin curvas agudas. El sello se ilustra antes de que se haya aplicado a la vaina. La Figura 3c ilustra en las vistas superiores y laterales una dosis 20 cargada en la vaina, lista para sellarse. Las Figuras 4a y 4b ilustra dos vistas laterales y una vista superior de otra modalidad de una vaina 13 que comprende una capa 10 de dosis, una superficie 11 de sello y una lámina 12 de sello de barrera elevada. El sello se ilustra antes de que se haya aplicado a la vaina. La Figura 4c ilustra en las vistas superiores y laterales una dosis 20 cargada en la vaina, lista para sellarse. Las Figuras 5a y 5b ilustran dos vistas laterales y una vista superior de otra modalidad de una vaina 13 que comprende una capa 10 de dosis, una superficie 11 de sellado y una lámina 12 de sello de barrera elevada plana sin curvas agudas. El sello se ilustra antes de que se haya aplicado a la vaina. La Figura 5c ilustra en las vistas superiores y laterales una dosis 20 cargada en la vaina, lista para sellarse . La Figura 6 ilustra una modalidad de una vaina 13, que utiliza parte de un cilindro, que comprende una capa 10 de dosis en una pared interior de parte de un cilindro, las superficies 11 de sellado y una dosis 20 cargada sobre la capa de dosis. No se ilustra la lámina de sellado de vaina. La Figura 7 ilustra una modalidad de una vaina 13, que utiliza parte de un cilindro, que comprende una capa 10 de dosis, en una pared exterior de la parte del cilindro, superficies 11 de sellado y una dosis 20 cargada sobre la capa de dosis. No se ilustra la lámina de sellado de vaina. La Figura 8 ilustra aún otra modalidad de una vaina 13, que utiliza casi todo un cilindro, que comprende una capa 10 de dosis en una pared interior de la parte de cilindro, superficies 11 de sellado y una dosis 20 cargada sobre la capa de dosis. No se ilustra la lámina de sellado de vaina. Las modalidades ilustradas son estilísticas y van a entenderse como ilustraciones principales. Por ejemplo, las formas de las vainas, las capas de dosis y las dosis en los dibujos son rectangulares, pero las formas cuadradas son por supuesto posibles, un cuadrado es un caso especial de un rectángulo, de hecho formas generalmente oblongas o circulares son igualmente posibles. Los tamaños de vaina típicos varían de 2 x 2 mm a 10 x 40 mm y dimensiones dentro de este rango. La altura de vaina varía entre 0.5 a 5 mm. La Figura 9 ilustra un método para administrar dosis de medicamentos desde las vainas. En una modalidad preferida de la presente invención, una vaina seca, fuertemente húmeda directamente cargada y sellada incluye una dosis medida de un polvo de medicamento seco, en donde la vaina y la dosis incluida se disponen en un DPI para suministro de dosis simultánea con una abertura de la vaina. Otra modalidad preferida de la presente invención es una vaina sellada que tiene un fondo plano o curvo que actúa como una capa de dosis para una dosis cargada, medida de un medicamento en polvo seco, en donde una lámina de sellado superior de la vaina se dispone para abrirse por un elemento abierto, un abridor, el cual corta la lámina desde un primer punto de la vaina a un segundo punto de la vaina. De este modo, el punto de la penetración de la lámina no es necesariamente el mismo como el punto de salida. Otra modalidad preferida de la presente invención es una vaina sellada, en donde la lámina se dispone para agrietarse por un abridor en movimiento y el abridor pliega también la lámina de una dosis adjunta; el abridor en movimiento sigue en su pista por una boquilla de succión, en proximidad cercana, absorbiendo el polvo en la dosis cuando se vuelve gradualmente disponible a la boquilla. Alternativamente, la vaina puede moverse en relación al abridor y la boquilla de succión, después que dos de las cuales pueden ser estacionarias en un dispositivo inhalador adaptado. Además, es posible disponer de una vaina, un abridor y una boquilla de succión, la cual se mueve relativa a un dispositivo inhalador suministrando la dosis adjunta. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, una vaina sellada, seleccionada se agrieta y la dosis medida, adjunta se absorbe por una boquilla de succión durante una simple inhalación, por lo que la dosis de partículas finas emitidas implican en peso al menos 30%, de preferencia al menos 50% y más preferiblemente al menos 70% o más del o los ingredientes farmacéuticamente activos (los API) de la dosis medida. La masa de dosis de partículas finas emitidas como un porcentaje de la dosis medida no puede ser más elevada que la fracción de partículas finas (FPF) de la formulación de API . En una modalidad preferida adicional de la presente invención, más de una de las vainas selladas, seleccionadas se abrieron en una secuencia definida y las dosis adjuntas en las vainas respectivas se absorben secuencialmente por una boquilla de succión durante una simple inhalación. Otra modalidad preferida de la presente invención es una vaina sellada, insertada dentro de un DPI, que tiene una lámina sellada dispuesta para agrietarse y plegarse de una dosis adjunta, en donde la abertura de la vaina se acciona cuando al menos un umbral determinado de presión de succión se ha aplicado a una boquilla de succión del DPI, después de lo cual la dosis adjunta no se accede por la boquilla de succión hasta que una velocidad de aire de suficiente magnitud ha sido desarrollada en la boquilla para asegurar la dispersión en aerosol eficiente y desaglomeración opcional del polvo en la dosis. Otra modalidad preferida de la presente invención es una vaina sellada, la cual, cuando está siendo abierta y el polvo se está absorbiendo por la boquilla, presenta condiciones de flujo de aire consistentes, parejas, simétricas y accesibilidad de dosis igual para el flujo de aire dentro de la entrada de la boquilla a partir del inicio al final de una secuencia de suministro de dosis. Otra modalidad preferida de la presente invención es una vaina sellada, de manera que cuando la lámina sellada está siendo abierta y plegada desde la dosis, la dosis llega a dispersarse en aerosol eficientemente en una boquilla de succión, siempre y cuando suficiente succión haya sido aplicada a la boquilla, por lo que la retención de polvo en la boquilla se minimiza y no excede el 30%, de preferencia no excede el 20% y más preferiblemente no excede el 10% del o los ingredientes farmacéuticamente activos de la dosis medida por masa. Las vainas de acuerdo a la presente invención se pretenden para inserción dentro de un dispositivo inhalador de polvo seco, el cual dispone las vainas, si más de una, para un usuario inicia la administración y el suministro de una o más dosis medida por inhalación. En una modalidad de la invención, una vaina en un tiempo se dispone por el inhalador para el suministro de la dosis medida adjunta, en una sola inhalación por un usuario. El diseño del inhalador controla cómo van a insertarse las vainas dentro del inhalador y el número de vainas, las cuales pueden insertarse y utilizarse antes de que lleguen a ser necesarias para proporcionar una nueva tanda de vainas. Otra modalidad requiere que al menos una vaina se monte primero sobre un portador de vaina, el cual se carga entonces dentro del inhalador.
Como se utiliza en la presente, las frases "seleccionado del grupo que consiste de", "elegido de" y similares incluyen mezclas de los materiales especificados. Todas las referencias, patentes, solicitudes, pruebas, estándares, documentos, publicaciones, folletos, textos, artículos, instrucciones, etc., mencionados en la presente se incorporan en la presente para referencia. En donde un límite numérico o rango se establece, los puntos finales se incluyen. También, todos los valores y sub-rangos dentro de un límite numérico o rango se incluyen específicamente como si redactaran explícitamente. El recipiente o vaina de la invención, utiliza sellos de barrera elevada, secos altamente impenetrables a la humedad y otra materia extraña y se adapta para inserción en un dispositivo inhalador de polvo seco o el recipiente puede adaptarse para ser una parte de un dispositivo inhalador. "Seco" como se utiliza en la presente significa que por ejemplo, las paredes del recipiente se construyen desde los materiales seleccionados y/o materiales tratados de manera que las paredes, especialmente la superficie de la pared interior del recipiente, no puede liberar agua que pueda afectar el polvo del tratamiento medicinal en la dosis de manera que el FPD se reduce. Como una consecuencia lógica, la construcción del recipiente y los materiales no deben estar en necesidad de procesos sugeridos en la publicación Alemana DE 101 26 924 A 1 (US 2003070679) . Como un ejemplo, la gelatina no es un material de polvo seco e incluso después una gelatina de proceso de deshidratado especial aún contiene agua. Generalmente, "seco" significa que el FPD del medicamento no se afecta por el material interesado. "Sello de barrera elevada" significa una construcción de empacado en seco o material o combinaciones de materiales. Un sello de barrera elevada representa una barrera elevada contra la humedad y otra materia extraña, y el sello mismo se "seca", es decir, no puede despedir cantidades medibles de agua a la carga del polvo. Un sello de barrera elevado puede por ejemplo, construirse de una o más capas de materiales, es decir, polímeros técnicos, aluminio u otros metales, vidrio, óxidos de silicio, etc., que constituyen juntos el sello de barrera elevada. Si el sello de barrera elevado es una lámina, una lámina farmacéutica de 50 µm de PCTFE/PVC es una lámina de barrera elevada particularmente útil. Láminas metálicas de estabilidad en uso más prolongada como láminas de aluminio de Alean Singen es una elección preferida. Un "recipiente de barrera elevada" es una construcción mecánica hecha para albergar y contener una dosis de por ejemplo, tiotropio. El recipiente de barrera elevada se construye utilizando sellos de barrera elevada que constituyen las paredes del recipiente. El término "vaina" se utiliza en este documento para describir el recipiente de barrera elevada, caracterizado por tener un fondo adecuado para recibir una dosis medida de un polvo seco, ya sea por métodos de llenado volumétrico, gravimétrico o electrodinámico y además caracterizado porque se sella por una lámina, la cual puede agrietarse o desprenderse, por un abridor de manera que la dosis adjunta puede ingresarse por una boquilla de succión. "Directamente cargado" significa que la dosis medida se carga directamente en el recipiente de barrera elevada, es decir, sin llenar primero la dosis dentro de por ejemplo, una cápsula de gelatina, y luego adjuntar uno o más de los recipientes primarios (cápsulas) en un segundo paquete hecho de un material de sellado de barrera elevada. Los recipientes de barrera elevada que se cargan con dosis de medicamento comprenden de preferencia de láminas de aluminio aprobadas para estar en contacto directo con productos farmacéuticos. Las láminas de aluminio que trabajan apropiadamente en estos aspectos se componen en general de polímeros técnicos laminados con lámina de aluminio para dar a la lámina las propiedades mecánicas correctas para evitar agrietamiento del aluminio durante la formación. Un ejemplo de una lámina de aluminio adecuada para vainas es el tipo 115-0085E de Alean Packaging Lawson Mardon Singer GmbH. Esta lámina base es un laminado de una lámina de aluminio de 45 µm, película de poliamida orientada (OPA) de 25 µm en el lado opaco de la lámina de aluminio y película de PVC rígida de 30 µm en el lado brillante de la lámina de aluminio. Esta lámina laminada puede formarse en frió en la forma deseada. El sello de los recipientes formados se hace normalmente al utilizar una lámina de cubierta más delgada de aluminio puro o aluminio laminado y polímero. Un ejemplo de una lámina sellada de aluminio adecuada para vainas es del tipo 113-0049E de Alean Packaging Lawson Mardon Singen GmbH. Esta lámina sellada es un laminado de lámina de aluminio de 9 µm y película de poliéster de 6 µm en el lado brillante de la lámina de aluminio y un barniz sellado por calor en el lado opaco de la lámina de aluminio. El recipiente y las láminas cubiertas se sellan entonces juntos utilizando al menos uno de los diversos métodos posibles dependiendo de qué materiales y qué construcción laminar se va a utilizar, por ejemplo: utilizando un barniz de sellado caliente, mediante presión y calor; utilizando calor y presión para fundir los materiales juntos; soldadura ultrasónica de los materiales en contacto. De preferencia, superficies de sellado de vaina contra lámina son de aproximadamente 2.5 mm de ancho para asegurar un sello hermético de alta calidad. La vaina sellada de la invención que se carga directamente con una formulación de un medicamento comprende una capa de dosis plana o curva, por ejemplo, cavidad formada en lámina de aluminio o una cavidad moldeada en un material polimérico, utilizando una lámina de sello de barrera elevada contra ingreso de humedad y otra materia extraña, por ejemplo, de aluminio o una combinación de aluminio y materiales poliméricos. La vaina de barrera elevada, seca, sellada, puede formar una parte de un dispositivo inhalador o puede formar una parte de un artículo separado diseñado para la inserción en un dispositivo inhalador para la administración de dosis. La vaina sellada puede tener por ejemplo, los siguientes datos, como un ejemplo no limitante: Volumen interno del recipiente: 100 mm3 Área de difusión efectiva: 46 mm2 Constante de difusión. 0.044 g/m2 durante 24 horas a 23°C y Rh diferencial = 50% Expresado en modo diferente, la difusión de agua dentro de la vaina está en este ejemplo en una velocidad de 20 g/m3 por 24 horas a 23 °C en una diferencia de conducción presumida en Rh de 50%. Por ejemplo, las pruebas han mostrado que una vaina de barrera elevada sellada del tamaño citado anteriormente para mantener una dosis de tiotropio de preferencia no tendría una velocidad de transmisión de agua de más de 20 g/m3 durante 24 horas a 23 °C- y Rh diferencial = 50% de condiciones que son adecuadas para un tiempo en uso de máximo de 2 semanas. Los resultados pueden transportarse en un conjunto de demandas colocadas en un diferente tipo del recipiente, por ejemplo, un blíster. Un blíster del tamaño similar a la vaina en el ejemplo puede hacerse utilizando un material de calidad elevada típico como PCTFE/PVC de 50 µm, el cual cumple sólo la constante de difusión de la vaina (=0.118 g/m2 cuando se vuelven a calcular a 38 °C y 90% de Rh) . Si una vaina que contiene una dosis de tritopio se diseña para estar en uso durante periodos más largos de 2 semanas, entonces una vaina hermética más húmeda debe utilizarse para proteger el FPD. En la US 2003/0140923 Al, un modo de proteger un recipiente lleno con un polvo seco se discute utilizando un "enfoque activo para ayudar si un sello de barrera elevada apropiado no pudo conseguirse". En las US 6,130,263 y US 5,432,214, un desecante que absorbe humedad éste se incorpora en el material y se forma en cavidades y láminas para proteger un producto. Estas solicitudes y patentes discuten la posibilidad para incorporar un desecante en el material del recipiente o dentro del dispositivo o dentro del paquete externo para el dispositivo. Este enfoque no es nuevo y ha sido utilizado por más de 20 años en el mercado por Turbuhaler® de AstraZeneca. Turbuhaler® tiene dentro del dispositivo una cantidad de gel de sílice o una mezcla de diferentes tipos de desecantes para proteger el polvo seco durante el tiempo en uso y durante el tiempo de anaquel . El Turbuhaler® tiene también un paquete externo para proteger el dispositivo durante el tiempo y el anaquel antes de abrirse. Taifun® de Focus Inhalation utiliza también un desecante para proteger la formulación de polvo seco dentro del dispositivo. La cantidad del desecante es normalmente muy pequeña en este tipo de construcción y las demandas en el sello de barrera elevada para proteger el polvo permanecen iguales o incluso el desecante puede utilizarse antes de que el producto entre en uso. Para proteger el FPD hasta el mismo punto de dispersión en aerosol de la dosis, se describe un método para abrir el recipiente de dosis de una fracción de un segundo antes de que la dosis empiece a dispersarse en aerosol en la WO 02/24266 Al (US 6,651,341), la descripción relevante la cual se incorpora en la presente para referencia. En este contexto, es también importante evitar una exhalación voluntaria o involuntaria a partir de un usuario de un DPI, quien está a punto de inhalar una dosis, al alcanzar la dosis deseleccionada, debido al contenido elevado de humedad en el aire de exhalación. En la US 6,439,227 Bl, la descripción relevante la cual se incorpora en la presente para referencia, se describe un dispositivo, el cual cierra el DPI, que debe exhalar el usuario, de manera que el aire de exhalación no alcance el recipiente de dosis y la dosis seleccionada en el DPI. El dispositivo también controla la liberación de un cortador y una boquilla de succión de manera que el cortador no pueda abrir el recipiente y el aire de inspiración no pueda empezar a dispersar en aerosol la dosis hasta que una cierta caída de presión seleccionada se presente primero debido a un esfuerzo de succión por el usuario. Un inhalador que proporciona un suministro prolongado de una dosis durante el curso de una inhalación sencilla a partir de un recipiente de sello de barrera elevada producido a partir de láminas de aluminio constituye una modalidad preferida de un inhalador para el suministro de una formulación de medicamento en polvo seco. Un método de navaja de aire como se describe en la US 2003/0192539 Al se aplica ventajosamente en el inhalador para dispersar en aerosol eficiente y gradualmente la dosis cuando se suministra al usuario. Al resumir los aspectos más importantes de una modalidad más preferible de la presente invención; una vaina como un recipiente de sello de barrera elevada de dosis de medicamento en polvo seco, la vaina debe ejecutarse de manera que • una lámina cubierta de la vaina se dispone de manera que un elemento abierto, un abridor, cuando en movimiento relativo a la vaina, o viceversa, puede penetrar la lámina en un extremo de la vaina, agrietar la lámina y luego sacar la lámina en otro extremo de la vaina, de manera que el punto de penetración es de preferencia diferente del punto de salida de la lámina; • el abridor, normalmente integrado en un DPI, o sus partes asociadas pueden también desdoblar la lámina sellada lejos del área de capa de dosis y la dosis, de manera que una boquilla de succión después del abridor en su ruta puede acceder el polvo en la dosis; • la lámina desdoblada puede doblarse de nuevo aproximadamente a la posición original por una disposición adecuada en el DPI, por lo que el polvo retenido no puede escapar fácilmente desde la vaina; • el área de capa de dosis de fondo de la vaina es plana o curva, de manera que la distancia entre la capa de dosis y la boquilla de succión puede mantenerse razonablemente constante, lo cual asegura las condiciones de flujo de aire consistentes durante el suministro de dosis. En la técnica anterior, la abertura de un recipiente para una dosis medida para hacer la dosis accesible para inhalación dentro de un DPI, se logra en muchos modos diferentes. Si las cápsulas de dosis se utilizan, entonces por ejemplo, la cápsula se parte en dos y el contenido se vacía en un área intermedia en el DPI desde donde el polvo se dispersa en aerosol después. Otro método común es perforar uno o más orificios en la cápsula, soplar aire dentro de la cápsula y hacer vibrar opcionalmente la cápsula de manera que el polvo en la dosis puede dispersarse en aerosol y absorberse fuera de la cápsula. En el caso de un recipiente de blíster, la lámina cubierta puede desprenderse de manera que la dosis se pone a disposición directamente del blíster abierto o incluso verterse en un área intermediaria para inhalación. Un recipiente o cápsula de la técnica anterior se abre de este modo en una primera etapa y la dispersión en aerosol se empezó en una segunda etapa. El tiempo entre la etapa 1 y la etapa 2 es diferente de un DPI a la siguiente, dependiendo de la solución técnica destacada, pero en muchos casos el periodo no se define y puede ser cualquier cosa hasta minutos y horas dependiendo de las acciones del usuario. Esto no es aceptable a partir de un punto de vista médico si la dosis puede afectar perjudicialmente al exponerse al ambiente dentro o fuera del DPI. Aún otra desventaja de los recipientes de la técnica anterior es que la corriente de aire absorbido para dispersar en aerosol la dosis ataca todo el polvo en la dosis al mismo tiempo, de manera que el polvo cizallado de la corriente de aire se distribuye sobre un área grande en donde la dosis se almacena y los aglomerados y partículas en la dosis se someten arbitrariamente a fuerzas cortantes no controladas, muy diferentes dependiendo de cómo los aglomerados de polvo y partícula en la dosis se distribuyen con relación a la corriente de aire. La mayoría del polvo en la dosis se suministra instantáneamente sin control del tiempo. Cuando los agujeros se hacen en el recipiente, por ejemplo, una cápsula o un blíster por una herramienta afilada aguda o aguja, extremos del material del recipiente agrietado se doblará hacia adentro hacia la dosis y los extremos pueden alterar entonces el flujo de aire dentro del recipiente, de manera que algunas partes de la dosis no se dispersan en aerosol apropiadamente y se des-aglomeran. En algunos casos, todo el polvo en la dosis no se somete al mismo polvo de tensión cizallado debido a que el aire de flujo se distribuye desigualmente a través o mediante de la dosis. Esto tiende a entorpecer además el suministro de dosis de partículas finas y eleva la proporción de polvo retenido en el recipiente. Otro problema es incidente para dispersar en aerosol una dosis en un recipiente de la técnica anterior y que es que la velocidad para dispersar en aerosol la corriente de aire inicia en cero cuando el proceso de dispersar en aerosol inicia. La consecuencia es que la mayoría de las dosis se absorbe rápidamente en forma aglomerada y los aglomerados no pueden des-aglomerarse entonces completamente durante el transporte mediante el canal de aire del DPI antes de entrar a las vías respiratorias del usuario. Debido a estas desventajas, es difícil conseguir consistentemente un alto grado de des-aglomeración, y la dosis de partículas finas suministrada es relativamente pequeña como un porcentaje de la dosis medida. La presente invención, por otro lado, resuelve muchos problemas de la técnica anterior. En una modalidad preferida de la presente invención, cuando se aplica a un DPI diseñado apropiadamente, un cierto polvo de succión debe aplicarse primero a una boquilla del DPI, antes de por ejemplo que una válvula se abre para dejar entrar aire al canal de aire apropiado en el DPI y además dentro de una boquilla de succión conectada a la boquilla. Esto asegura que una velocidad bastante elevada comienza a construirse alrededor de la abertura de entrada de la boquilla de succión. Una operación para abrir la lámina sellada se libera simultáneamente con la abertura de la válvula de aire, pero existe un intervalo antes de que el abridor inicie abrir la lámina sellada en un punto de la vaina. En un movimiento relativo, el abridor contra la vaina, la lámina se agrieta gradualmente y se pliega simultáneamente de la dosis. La boquilla de succión sigue el abridor en su ruta, pero antes que la boquilla de succión alcance las partículas de dosis más cercanas dentro de la vaina, la velocidad de aire en la abertura de entrada de la boquilla se ha acelerado ya a una velocidad elevada, suficiente para liberar las partículas de la dosis y opcionalmente para des-aglomerar cualesquiera aglomerados de polvo, si se presentan, los cuales entran un momento después. Al seguir el abridor de cerca en su rasgo el polvo en la dosis se dispersa en aerosol gradualmente y si es necesario, se des-aglomera al mismo tiempo. Al mantener la distancia generalmente constante entre la abertura de entrada de la boquilla de succión y la capa de dosis, es decir, el fondo de la vaina, asegura que el polvo cizallado de la corriente de aire que entra en la boquilla se distribuya uniformemente y por lo tanto se utilice a su potencial total para dispersar en aerosol y des-aglomerar todo el polvo en la dosis, independientemente de en donde se ubique el polvo en la capa de dosis de la vaina, suponiendo que la dosis se presente en el área cubierta por el movimiento de la boquilla. La retención se minimiza. El periodo de tiempo entre la exposición de la dosis a la atmósfera y el suministro de la dosis a las vías respiratorias de un usuario es obviamente en extremo corto, normalmente sólo fracciones de un segundo, asegurando que la dosis no se afecta tanto como sea posible por la atmósfera circundante, cuando se inhala. En el caso en donde la lámina abierta tiene extremos no doblados, aquellos pueden doblarse de nuevo en la posición original por el DPI, el cual cierra, al menos parcialmente la vaina de manera que cualquier polvo retenido en la vaina no se dispersa dentro de los mecanismos del DPI o dentro de un canal de aire, en donde el polvo puede afectar la operación del DPI o presenta un riesgo al usuario. La descripción escrita anteriormente de la invención proporciona una manera y un proceso para hacerla y utilizarse de manera que cualquier persona experta en esta técnica se le permite hacer y utilizar y la misma, esta posibilidad se proporciona en particular para la materia objeto de las reivindicaciones anexas, las cuales constituyen una parte de la descripción original e incluyen un recipiente para medicamento que incluye una dosis de medicamento en polvo seco para uso en un inhalador de polvo seco, caracterizado en que un primer componente del medicamento en polvo seco consiste de una dosis de partículas finas de al menos un ingrediente farmacológicamente activo; el recipiente constituye un sello de barrera elevada, seco, por lo que el sello de barrera elevada del recipiente evita el ingreso de materia extraña, especialmente humedad, por lo que se conserva la fracción de partículas finas originales de la dosis en polvo seco; y la dosis de medicamento en polvo seco en el recipiente se adapta a cualesquiera métodos de formación de dosis en el campo volumétrico o eléctrico. Modalidades adicionales incluyen en donde se selecciona el sello de barrera elevada, seca entre los siguientes materiales, opcionalmente en combinaciones: metales, incluyendo lámina de aluminio, termoplásticos, vidrio, silicio, óxidos de silicio. Lo que se ha indicado en lo anterior es como ejemplo solamente y muchas variaciones a las modalidades descritas pueden ser obvias a una persona de experiencia ordinaria en la técnica, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.