ES2242822T3 - Anticuerpo para uso en terapia. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo capaz de activar el complemento in vitro, anticuerpo que es eficaz en la terapia de seres humanos, procedimiento que comprende las etapas de: (a) el cultivo mediante suspensión de una célula OHC recombinante en un medio sin suero la cual secreta en el medio un anticuerpo glucosilado que comprende una cadena ligera y pesada; (b) la recuperación de dicha inmunoglobulina de la etapa (a); (c) la incorporación de dicha inmunoglobulina de la etapa (b) a dicha composición.

Description

Anticuerpo para uso en terapia.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de formulaciones de aerosol utilizadas para la administración de medicamentos por inhalación.

El uso de aerosoles para administrar medicamentos se ha conocido durante varias décadas. Tales aerosoles comprenden, en general, el medicamento, uno o más propelentes clorofluorocarburos y un tensioactivo o un disolvente, tal como etanol. Los propelentes para aerosoles más comúnmente utilizados para medicamentos han sido: propelente 11 (CCl_{3}F) y/o propelente 114 (CF_{2}ClCF_{2}Cl) con propelente 12 (CCl_{2}F_{2}). Sin embargo, se cree ahora que estos propelentes provocan la degradación del ozono estratosférico y existe por ello una necesidad de proporcionar formulaciones de aerosol para medicamentos que empleen los denominados propelentes "respetuosos con el ozono".

Una clase de propelente que se cree que tienen mínimos efectos en la disminución del ozono en comparación con los clorofluorocarburos convencionales son los fluorocarburos y los clorofluorocarburos que contienen hidrógeno, y una serie de formulaciones medicinales de aerosol que usan tales sistemas se describen en, por ejemplo los documentos EP-0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 y WO91/14422. Todas estas aplicaciones están relacionadas con la preparación de aerosoles presurizados para la administración de medicamentos y buscan superar los problemas asociados con el uso de la nueva clase de propelentes, en particular los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas preparadas. Todas las aplicaciones proponen la adición de uno o más adyuvantes tales como alcoholes, alcanos, éter dimetílico, tensioactivos (incluidos tensioactivos fluorados y no fluorados, ácidos carboxílicos, polietoxilatos, etc.) e incluso propelentes de clorofluorocarburo convencionales en pequeñas cantidades con la intención e reducir al mínimo el daño potencial al ozono.

Así, por ejemplo en el documento EP-0372777 se requiere el uso de 1,1,1,2- tetrafluoroetano en combinación con un codisolvente que tenga mayor polaridad que 1,1,1,2-tetrafluoroetano (por ejemplo, un alcohol o un alcano menor) y un tensioactivo con el fin de lograr una formulación estable de un medicamento en polvo. En particular, en la página 3, línea 7 de la memoria descriptiva se menciona que "se ha encontrado que el uso de propelente 134a (1,1,1,2- tetrafluoroetano) y un fármaco en forma de mezcla binaria o en combinación con un tensioactivo convencional tal como trioleato de sorbitán no proporcionan formulaciones que tengan propiedades adecuadas para su uso con inhaladores presurizados". Los tensioactivos son generalmente reconocidos por aquellos expertos en la técnica por ser componentes esenciales de las formulaciones de aerosol, requeridos no sólo para reducir la agregación del medicamento sino también para lubricar la válvula empleada, asegurando de ese modo una reproducibilidad consecuente de accionamiento de la válvula y una precisión de la dosis dispensada. Mientras en los documentos WO91/11173, WO91/11495 y WO91/14422 están preocupados con formulaciones que comprenden una mezcla de fármaco y tensioactivo, en el documento WO91/04011 describen formulaciones medicinales de aerosol en las que las partículas de medicamento están recubiertas con un tensioactivo antes de la dispersión en 1,1,1,2- tetrafluoroetano.

El documento WO92/08447 describe las formulaciones que comprenden un fármaco que es una superficie recubierta con un tensioactivo y un propelente de hidrofluorocarburo. El documento WO91/11496 describe el uso de HFA227 como un propelente alternativo mezclado opcionalmente con otro gas propelente. El documento US3.320.125 describe formulaciones farmacéuticas de aerosol que contienen CFC en las que se evita el uso de trioleato de sorbitán para usar propelente 11 en una concentración de 5-50%.

Sorprendentemente hemos encontrado ahora que, en contradicción con estas técnicas, en realidad es posible obtener dispersiones satisfactoria de determinados medicamentos en propelentes de fluorocarburo o de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano, sin recurrir al uso de cualquier tensioactivo o codisolvente en la composición, o a la necesidad de pretratar el medicamento antes de la dispersión en el propelente.

Así se ha proporcionado en un aspecto de la invención un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica de aerosol para uso en el tratamiento de asma por inhalación caracterizado porque está constituida esencialmente por sulfato de salbutamol particulado como medicamento, y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente, y porque la formulación carece de tensioactivo, en el que dicho medicamento está presente en una cantidad de 0,01% a 1% respecto al peso total de la formulación, cuyo procedimiento comprende la dispersión del medicamento en el propelente. Por "carecer de tensioactivo" se entienden formulaciones que contienen cantidades no significativas de tensioactivo, por ejemplo menos del 0,0001% en peso del medicamento.

También se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica de aerosol para uso en el tratamiento de asma por inhalación caracterizado porque está constituido por sulfato de salbutamol particulado y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, en el que dicho sulfato de salbutamol está presente en una cantidad de 0,01% a 1% respecto al peso total de la formulación, cuyo procedimiento comprende la dispersión del sulfato de salbutamol en el 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

El tamaño de partícula del medicamento particulado (por ejemplo micronizado) debería ser tal que permita la inhalación de sustancialmente todo el medicamento en los pulmones tras la administración de la formulación de aerosol y de esta manera será menor de 100 micrómetros, deseablemente menor de 20 micrómetros, y preferiblemente en el intervalo de 1-10 micrómetros, por ejemplo, 1-5 micrómetros.

El propelente para su uso en la invención es 1,1,1,2-tetrafluoroetano que tiene suficiente presión de vapor para hacerlo eficaz como propelente.

Es deseable que las formulaciones preparadas según un procedimiento de la invención no contengan componentes que puedan provocar la degradación del ozono estratosférico. En particular, es deseable que las formulaciones carezcan sustancialmente de clorofluorocarburos tales como CCl_{3}F, CF_{2}Cl_{2} y CF_{3}CCl_{3}.

Además, se prefieren las formulaciones que carecen esencialmente de adyuvantes volátiles tales como hidrocarburos saturados, por ejemplo propano, n- butano, isobutano, pentano e isopentano o éter dialquílico, por ejemplo éter dimetílico.

Las formulaciones preparadas según el procedimiento de la invención pueden ser preparadas por dispersión del medicamento en el propelente en un recipiente adecuado, por ejemplo con la ayuda de sonicación. El procedimiento se lleva a cabo deseablemente en condiciones anhidras para eliminar cualquier efecto adverso de la humedad en la estabilidad de la suspensión.

Las formulaciones preparadas según un procedimiento de la invención forman, en reposo, suspensiones débilmente floculadas pero, sorprendentemente, se ha encontrado que estas suspensiones son fácilmente redispersadas por agitación suave para proporcionar suspensiones con excelentes características de administración, adecuadas para uso en inhaladores presurizados, incluso después de almacenamiento prolongado. También es ventajoso evitar el uso de excipientes de formulación, por ejemplo tensioactivos, codisolventes, etc., en formulaciones de aerosol preparadas según el procedimiento de la invención ya que las formulaciones pueden carecer esencialmente de sabor y olor, menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones convencionales.

La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones de aerosol preparadas según un procedimiento de la invención se pueden determinar por técnicas bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Así, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes se puede determinar por ensayo HPLC, por ejemplo, después de almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física se pueden adquirir a partir de otras técnicas analíticas convencionales tales como, por ejemplo, por prueba de filtración, por ensayo de suministro de válvula (promedio de pesos de descarga por accionamiento), por ensayo de reproducibilidad de dosis (principio activo por accionamiento) y análisis de distribución de pulverización.

La distribución del tamaño de partícula de las formulaciones de aerosol preparadas según un procedimiento de la invención es particularmente impresionante y se puede medir mediante técnicas convencionales, por ejemplo por impacto de cascada o por el procedimiento analítico de "doble barenvaseo". Como se usa en el presente documento la referencia al ensayo de "doble barboteo" significa "determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas utilizando el aparato A" según la Farmacopea Británica 1988, página A204-207, Apéndice XVII C. Tales técnicas permiten que la "fracción respirable" de las formulaciones de aerosol sea calculada. Como se usa en el presente documento, la referencia a "fracción respirable" significa la cantidad de principio activo recogido en la menor cámara de barboteo por accionamiento barboteo expresado como un porcentaje de la cantidad total de principio activo administrado por accionamiento usando el procedimiento de doble barboteo descrito anteriormente. Se ha encontrado que las formulaciones preparadas según el procedimiento de la invención tienen una fracción respirable de 20% o más en peso de medicamento, preferiblemente 25 a 70%, por ejemplo 30 a 60%.

Las formulaciones para su uso en la invención se pueden cargar en botes adecuados para administración de formulaciones farmacéuticas de aerosol. Los botes comprenden generalmente un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propelente tal como un plástico o una botella de vidrio recubierta de plástico o preferiblemente un envase de metal, por ejemplo un envase de aluminio, que puede ser opcionalmente anodizado, recubierto de laca y/o recubierto de plástico, cuyo recipiente está cerrado con una válvula de medida. Las válvulas reguladoras están diseñadas para administrar una cantidad medida de la formulación por accionamiento e incorporan una junta para prevenir la fuga del propelente a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos de butadieno-acrilonitrilo negro y blanco, caucho de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas están disponibles comercialmente por fabricantes bien conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Reino Unido (por ejemplo BK300, BK356) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (por ejemplo Spraymiser^{TM}).

Los procedimientos convencionales de fabricación en masa y la maquinaria bien conocida para esos aquellos expertos en la técnica de la industria farmacéutica del aerosol, se pueden emplear para la preparación a gran escala de lotes para la producción comercial de botes cargados. Así, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación en masa la válvula de medida se engarza al envase de aluminio para formar un bote vacío. El medicamento particulado se añade a una vasija de carga y el propelente licuado se carga a presión a través de una vasija de carga en una vasija de fabricación. El suspensión del fármaco se mezcla antes de recircularlo a una maquina de llenado y después se carga una alícuota de la suspensión del fármaco a través de la válvula de medida en el bote. Típicamente, en lotes preparados para uso farmacéutico, en cada bote cargado se revisa el peso, se codifica con un número de lote y se envasa en una bandeja de almacenamiento antes de su prueba de liberación.

Cada bote cargado se ajusta convenientemente a un dispositivo de canalización apropiado antes de formar el inhalador con medidor de dosis para la administración del medicamento a los pulmones o a la cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden por ejemplo un accionador por válvula y un conducto cilíndrico o cónico a través del cual se puede administrar el medicamento desde el bote cargado a través de la válvula de medida a la nariz o la boca de un paciente, por ejemplo un accionador de boquilla. Los inhaladores con regulador de dosis se diseñaron para administrar una dosificación unitaria fija del medicamento por accionamiento o nebulización, por ejemplo en el intervalo de 10 a 5000 microgramos de medicamento por nebulización.

La administración del medicamento puede estar indicada para el tratamiento de síntomas leves, moderados o graves, agudos o crónicos, o para tratamiento profiláctico. Se apreciará que la dosis administrada precisa dependerá de la edad y el estado del paciente, y la frecuencia de administración y en último lugar será a juicio del médico que le atienda. Típicamente, la administración puede ser una o más veces, por ejemplo desde 1 a 8 veces al día, dando por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 nebulizaciones cada vez.

Las dosis diarias adecuadas, pueden estar, por ejemplo en el intervalo de 100 a 1000 microgramos de salbutamol dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Así, por ejemplo, cada accionamiento de válvula puede administrar 100 microgramos de salbutamol. Típicamente cada bote cargado para uso en inhalador con regulador de dosis contiene 100, 160 ó 240 dosis medidas o nebulizaciones de medicamento.

El asma se puede tratar mediante la administración por inhalación de una cantidad eficaz de una formulación como se describe en el presente documento.

Los siguientes ejemplos, no limitantes, sirven para ilustrar la invención.

Ejemplo 1

Se pesó sulfato de salbutamol micronizado (31,7 mg) en una botella de vidrio recubierta de plástico, limpia y seca y se añadió 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) desde un matraz de vacío. La botella se cerró herméticamente con una férula obturadora de aluminio. El aerosol resultante contenía 0,174% de sulfato de salbutamol.

Ejemplo 2

Se pesó sulfato de salbutamol micronizado (31,7 mg) se eso directamente en cada uno de los 4 envases de aluminio abiertos. 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) se añadió a cada envase desde un matraz de vacío y después se fijo a presión una válvula de medida en su sitio. Después se agitó cada bote cargado en un baño de ultrasonidos durante 5 minutos. Los inhaladores resultantes contenían 31,7 mg de sulfato de salbutamol y proporcionaron 100 microgramos de salbutamol por accionamiento.

Claims (7)

1. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica de aerosol para uso en el tratamiento de asma por inhalación caracterizado porque está constituido esencialmente por sulfato de salbutamol particulado como medicamento, y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente, y porque la formulación carece de tensioactivo, en el que dicho medicamento está presente en una cantidad de 0,01% a 1% p/p respecto al peso total de la formulación, cuyo procedimiento comprende la dispersión del medicamento en el propelente.

2. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica de aerosol para uso en el tratamiento de asma por inhalación caracterizado porque está constituida por sulfato de salbutamol particulado y 1,1,1,2- tetrafluoroetano, en el que dicho sulfato de salbutamol está presente en una cantidad de 0,01% a 1% p/p respecto al peso total de la formulación, cuyo procedimiento comprende la dispersión del medicamento en el 1,1,1,2- tetrafluoroetano.

3. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica de aerosol según la reivindicación 2 en el que dicho sulfato de salbutamol está presente en una concentración de 0,174% p/p.

4. Un procedimiento para la preparación de un envase de aluminio cerrado con una válvula de medida que contiene una formulación farmacéutica de aerosol para uso en el tratamiento de asma por inhalación caracterizado porque el procedimiento comprende (a) preparación de una formulación que está constituida por sulfato de salbutamol particulado y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, en el que dicho sulfato de salbutamol está presente en una cantidad de 0,01% a 1% p/p respecto al peso total de la formulación y (b) se carga la formulación en el envase de aluminio que se cierra por una válvula de medida.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en el que en la etapa (a) la formulación se prepara por dispersión del sulfato de salbutamol en el 1,1,1,2- tetrafluoroetano.

6. Un procedimiento según la reivindicación 4 o la reivindicación 5 que comprende (a) engarzar una válvula de medida en un envase de aluminio para formar un bote vacío y (b) cargar el bote con una alícuota de la suspensión de sulfato de salbutamol particulado en 1,1,1,2-tetrafluoroetano a través de la válvula de medida.

7. Un procedimiento según la reivindicación 4 que comprende:

(a) engarzar una válvula de medida en un envase de aluminio para formar un bote vacío;

(b) añadir sulfato de salbutamol particulado a una vasija de carga y cargar a presión con 1,1,1,2-tetrafluoroetano licuado a través del matraz de carga en un matraz industrial para formar una suspensión del fármaco;

(c) mezclar el suspensión del fármaco antes de la recirculación a una máquina de llenado; y

(d) cargar una alícuota de la suspensión del fármaco a través de la válvula de medida en el bote.