CZ286691B6 - Nové směsi hnacích plynů a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Směsi hnacích plynů ze dvou nebo většího počtu složek ze skupiny halogenované uhlovodíky a povrchově aktivní látky pro použití ve farmaceutických prostředcích, určených pro inhalaci. Směsi obsahují 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan a alespoň jeden další plyn ze skupiny 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1-difluorethan, monofluortrichlormethan a pentafluorethan a alkany o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž množství 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu se pohybuje v rozmezí 30 až 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi.ŕ

Description

Směsi hnacích plynů

Oblast techniky

Vynález se týká nových směsí hnacích plynů, v nichž je typickou složkou částečně fluorovaný nižší alkan, jako 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (TG 227).

Dosavadní stav techniky

Aerosoly s obsahem práškových (mikronisovaných) léčiv se často užívají například při léčení obstruktivních onemocnění dýchacích cest. V případě, že se aerosol nezískává rozprášením prášku nebo rozprášením roztoků, užívá se suspenzí účinných látek ve zkapalněných hnacích plynech. Z hnacích plynů se užívají převážně směsi TG 11 (trichlorfluormethan), TG 12 (dichlordifluormethan) a TG 113 (l,2-dichlor-l,2,2-tetrafluorethan), popřípadě spolu salkany o 1 až 6 atomech uhlíku, jako jsou butan nebo pentan nebo také spolu s dimethyletherem (DME). Směsi tohoto typu jsou známé například z DE 1 178 975.

Vzhledem ke svým negativním účinkům na atmosféru, zejména rozrušení ozónové vrstvy se stalo použití chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků problémem, takže jsou hledány jiné hnací plyny nebo jejich směsi, které by neměly negativní účinky nebo měly tyto účinky jen v nepatrné míře.

Vyhledávání takových plynů však naráží na velké obtíže vzhledem k tomu, že hnací plyny, které mají být užity k léčebným účelům, musí splňovat řadu podmínek, které není snadno současně splnit, jako nízkou toxicitu, stálost, tlak par, hustotu a chování při rozpouštění.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří směsi hnacích plynů ze dvou nebo většího počtu složek ze skupiny halogenované uhlovodíky a povrchově aktivní látky pro použití ve farmaceutických prostředcích, určených pro inhalaci. Směsi obsahují 1,1,1.2,3,3,3-heptafluorpropan a alespoň jeden další plyn ze skupiny 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1-difluorethan, monofluortrichlormethan a pentafluorethan a alkany o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž množství 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu se pohybuje v rozmezí 30 až 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi.

Z částečně fluorovaných alkanů jsou pro účely vynálezu vhodné především TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan), TG 125 (pentafluorethan), TG 134a (1,1,1,2-tetrafluorethan) a TG 152a (1,1-difluorethan). Z alkanů připadají v úvahu zejména propan, butan a pentan, zvláště n-sloučeniny. Farmaceutické prostředky, získané na bázi nových směsí hnacích plynů, obsahují kromě účinné látky, například v suspendované formě, obecně také povrchově aktivní látku, obvykle užívanou pro tyto účely, například ester polyalkoholu, jako ester sorbitanu s nasycenými nebo nenasycenými alifatickými kyselinami o 10 až 24 atomech uhlíku, například sorbitan trioleát nebo ester polyethoxysorbitanu s alifatickou kyselinou o 10 až 24 atomech uhlíku, s výhodou nenasycenou, nebo fosfolipid, například lecithin. Pomocná látka může, avšak nemusí být ve směsi rozpuštěna.

Aby bylo možné udržet částice léčiva v suspenzi tak, aby nedošlo k usazování, je vhodné použít takové směsi zkapalněných hnacích plynů, jejichž hustota se podstatně neliší od hustoty suspendovaného materiálu. Upotřebitelné však jsou i směsi s větším rozdílem mezi hustotou léčiva a zkapalněné směsi hnacích plynů. Zejména se ukázalo, že sedimentované suspenze je možné snadno znovu roztřepáním opět změnit na rovnoměrné suspenze.

- 1 CŽ 286691 B6

Vzájemné podíly jednotlivých složek směsi hnacích plynů je možné měnit v širokém rozmezí. Podíl (vždy v procentech hmotnostních) je pro TG 227 v rozmezí 30 až 95 %, pro TG 125 v rozmezí 20 až 75 %, pro TH 134a je v rozmezí 20 až 75 % a pro TG 152a je v rozmezí 20 až 80 %. Směs může mimo to obsahovat 0 až 50 % propanu a/nebo butanu a/nebo pentanu. Ve svrchu uvedených mezích se jednotlivé složky volí tak, aby bylo dosaženo celkového množství 100 %. Výhodné jsou směsi hnacích plynů, které obsahují 30 až 95 % TG 227.

Podíl suspendovaného léčiva v hotovém prostředku se pohybuje v rozmezí 0,001 až 5, s výhodou 0,005 až 3, zvláště 0,01 až 2%. Povrchově aktivní látky se přidávají v množství 0,01 až 10, s výhodou 0,05 až 5 a zvláště 0,1 až 3 % (stejně jako v případě léčiv jde o hmotnostní procenta výsledného prostředku). Jako účinné látky mohou být ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu užity všechny látky, které jsou vhodné pro inhalační, nebo také pro nosní podání. Jde tedy zejména o betamimetika, anticholinergika, steroidy, antialergika, antagonisty PAF a kombinace těchto látek.

Jako příklady jednotlivých typů sloučenin je možné uvést následující účinné látky:

Jako betamimetika:

Bambuterol,

Bitolterol,

Carbuterol,

Clenbuterol,

Fenoterol,

Hexoprenalin,

Ibuterol,

Pirbuterol,

Procaterol,

Reproterol,

Salbutanol,

Salmeterol,

Sulfonterol,

Terbutalin,

Tulobuterol, l-(2-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-/4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino/ethanol, eiythro-5'-hydroxy-8'-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on, l-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylenfenyl)-2-terc.butyl-amino)ethanol, l-(4-ethoxykarbonylamino-3-kyan-5-fluorfenyl)-2-(terc.butylamino)ethanol.

Jako anticholinergika:

Ipratropiumbromid,

Oxitropiumbromid,

T rospiumchlorid,

N-beta-fluorethylnortropinestermethobromid kyseliny benzylové.

-2CZ 286691 B6

Jako steroidy:

Budesonid,

Beclometason (nebo jeho 17,21-dipropionát),

Dexamethason-21-isonikotinát,

Flunisolid.

Jako antialergika:

Dinatriumcromoglicat,

Nedocromil.

Jako látky, antagonizující PAF:

WEB 2086,

WEB 2170,

WEB 2347.

Účinné látky je možné také kombinovat, je například možné použít současně betamimetika a anticholinergika nebo betamimetika a antialergické látky.

Dále budou uvedeny příklady možného složení farmaceutických prostředků (údaje jsou uvedeny vždy v % hmotnostních).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (srovnávací)

0,10 % Oxitropiumbromid

0,01 % sojový lecithin 4,0 % pentan

95,89 % TG 227

Příklad 2

0,3 % Fenoterol

0,1 % sojový lecithin

10,0 % pentan

70,0 % TG 227

19,6% TG 134a

Příklad 3 (srovnávací)

0,1 % Ipratropiumbromid

0,1 % sojový lecithin 25,0 % pentan

10,1 % TG 227

64,7 % TG 134a

Příklad 4 (srovnávací)

0,3 % Fenoterol

0,1 % sojový lecithin

30,0 % TG 11

49,6 % TG 134a

20,0 % TG 227

CZ 186691 B6

Příklad 5 (srovnávací)	Přiklad 6
1,5 % Dinatriumcromoglycat 0,1 % Tween 20 97,0 % TG 227 1,4 % butan	0,3 % Salbutamol 0,2 % Spán 85 20,0 % pentan 30,0 % TG 227 49,5 % TG 134a

Příklad 7 (srovnávací)

0,15 % Fenoterol

0,06 % Ipratropiumbromid

0,10 % sojový lecithin 40,00% TG 11

39,69 % TG 134a

20,00 TG 227.

Příklad 8

0,1 % Ipratropiumbromid

0,1 % sojový lecithin

20,3 % TG 125

25,5% TG 152a

54,00 % TG 227

Claims (4)

1. Směsi hnacích plynů ze dvou nebo většího počtu složek ze skupiny halogenované uhlovodíky a povrchově aktivní látky pro použití ve farmaceutických prostředcích, určených pro inhalaci, vyznačující se tím, že obsahují 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, a alespoň jednu další složku ze skupiny zahrnující 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1-difluorethan, monofluortrichlormethan a pentafluorethan a případně alkany o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž množství 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu se pohybuje v rozmezí 30 až 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi.

2. Směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu povrchově aktivní látku.

3. Směsi podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako povrchově aktivní látku obsahují fosfolipid, ester sorbitanu s nasycenou nebo nenasycenou alifatickou kyselinou o 10 až 24 atomech uhlíku nebo ester polyethoxysorbitanu s alifatickou kyselinou o 10 až 24 atomech uhlíku, s výhodou nenasycenou.

4. Směsi podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako povrchově aktivní látku obsahují lecithin, polyoxyethylensorbitanoleát nebo sorbitantrioleát.