PT96635B

PT96635B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sob a forma de um aerossol de po a base de novos gases propulsores

Info

Publication number: PT96635B
Application number: PT96635A
Authority: PT
Inventors: Hans-Hermann Weil; Ottfried Daab
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1990-02-03
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1998-07-31
Also published as: US20040028618A1; EP0513099A1; US20050031548A1; HK1010737A1; US20090104127A1; HU9202508D0; JP3497162B2; NO923040D0; CA2075060C; AU7211691A; RU2118170C1; US20110014134A1; ZA91756B; PT96635A; US20020071812A1; WO1991011496A1; DE59109161D1; US20070065370A1; IL97024A0; US7160538B2

Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEHRINGER INGEIHEIM KG, alemã industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rhein, República Federal Alemã, (inventores: Hans-Hermaiín Weil e Dr. Ottfried Daab, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SOB A FORMA DE DM AEROSSOL· DE PO A BASE DE NOVOS GASES PROPULSORES».

Descrição

A invenção refere-se a novos gases propulsores nos quais se incorpora como componente típico 1,1,1,2,3,3,3 -heptafluorpropano (TG 227), â utilização destes gases propulsores em composições farmacêuticas que são apropriadas para produção de aerossóis, assim como às próprias composições farmacêuticas.

Os aerossois de medicamentos na forma de pó (micronizado) são muitas vezes utilizados na terapia, por exem pio na terapia de doenças obstructivas das vias respiratórias. Sempre que estes aerossóis não sejam produzidos por pulverização do medicamento em pó ou por pulverização de soluções, utilizam-se suspensões do medicamento em gases propulsores liquefeitos. Nesta qualidade têm aplicação prin cipalmente misturas de TG 11 (triclorofluormetano), TG 12 (diclorodifluormetano) e TG 114 (1,2-dicloro-l,l,2,2-tetrafluoretano) eventualmente com utilização de alcanos inferio res e nomeadamente butano, pentano ou também de DME (éter

- 1 dimetílico). As misturas desta natureza são conhecidas por exemplo da Patente Alemã 1 178 975.

Devido'a sua influência negativa sohre a atmosfera terrestre (perturbação da camada de ozono, efeito de estufa) a utilização dos hidrocarbonetos cloro-fluorados tornou-se um problema, de modo que têm-se procurado outros gases prolpusores ou misturas gasosas propulsoras das quais não sejam de recear as referidas acções negativas, ou no mínimo que essas acções sejam desprezíveis.

Esta investigação enfrenta todavia consideráveis dificuldades porque os gases propulsores que devem ser utilizados para fins terapêuticos têm que satisfazer inúmeros critérios que não são fáceis de compatibilizar entre si, e designadamente no que se refere à toxicidade, estabilidade, pressão de vapor, densidade e comportamento de dissolução.

Tal como se descobriu agora, o TG 227 (1,1,1,2,5, 5,5-heptafluorpropano), eventualmente em mistura com um ou mais gases propulsores do grupo TG 11 (triclorofluormetano) TG 12 (diclorodifluormetano) TG114 (1,2-dicloro-l,l,2,2-tetrafluoretano) , propano, butano, pentano e DME (éter dimetílico) são apropriadas para utilização em composições com aplicação terapêutica.

Os componentes utilizáveis, além do TG 227, são adicionados se tiverem que ser modificadas as propriedades dos gases propulsores, por exemplo se tiverem que ser ajustados outros valores de densidade dos gases propulsores liquefeitos, uma outra pressão ou também um outro poder de dissolução. As composições de medicamentos a base dos novos gases propulsores contêm uma substância activa na forma de um po fino, principalmente como suspensão, e ainda em geral substâncias tensioactivas, designadamente um fosfolípido (como lecitina), um éster de um poliálcool (tal como sorbite) com ácidos gordos superiores saturados ou insaturados (por exemplo ácido esteárico, ácido palmítico ou ácido olei co) por exemplo trioleato de sorbitano, ou um éster de polietoxissorbitano de um acido gordo superior, de preferênci a insaturado. A substancia auxiliar pode estar presente na mistura quer dissolvida, quer não dissolvida. As suspensões preparadas com os novos gases propulsores têm tendência, em parte, para separação. Provou-se no entanto que estas suspensões, quando desfeitas, podem ser de novo facilmente dispersas uniformemente nos meios de suspensão por agitação.

As proporções ponderais dos componentes individuais das misturas dos gases propulsores podem variar dentro de amplos limites. A proporção (sempre em percentagem em peso) é para o TG 227 de 10 a 100%. A mistura pode além disso conter até 50% de propano e/ou de butano e/ou de pentano e/ou de DMB e/ou de TG 11, e/ou de TG 12 e/ou de TG 114. Dentro dos limites referidos os componentes são escolhidos de modo que ao todo perfaçam 100%. São preferidos misturas gasosas propulsoras que contêm 30 a 100% de TG 227.

A proporção do medicamento em suspensão na composição acabada está compreendida entre 0,001 e 5%, de preferência entre 0,005 e 3%, especialmente 0,01 a 2%. As substâncias tensioactivas estão presentes em quantidades compreendidas entre 0,01 e 10%, de preferência 0,05 a 5%, especialmente 0,1 a 3% (neste caso, tal como para as substâncias activas, indicam-se as percentagens em peso da composição acabada). Como substâncias activas nas novas composições podem utilizar-se todas as substâncias que sejam apropriadas para a utilização por via inalativa, e eventualmente também para utilização intranasal. Trata-se por conseguinte em particular de beta-mimáticos, anticolinérgicos, esteróides, antialérgicos, anatagonistas de PAF, assim como combinações destas substâncias activas.

Em particular citam-se como exemplos: como beta-miméticos:

Bambuterol

Bitolterol

Carbuterol

Clenbuterol

- 3 Fenoterol

Hexoprenalina

Ibuterol

Pirbuterol

Procaterol

Reproterol

Salbutamol

Salmeterol

Sulfonterol

Terbutalina

Tulobuterol l-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-/4-(l-benzimidazolil)-2-metil -2-butilamino/-etanol eritro-5’-bidroxi-8’-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-l,4-benzoxazino-3-Ç4H)-ona l-(4-amino-3-cloro-5”trifluiormetilfenil)-2-t-butilamino)-etanol l-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(t-butilamino)-etanol.

Como anticolinérgicos:

brometo de ipratrópio brometo de oxitrópio cloreto de tróspio metobrometo de benzilato de K-B-fluoretilnortropina.

Como esteróides:

bu.deson.ida beclometasona (ou o 17,21-dipropionato)

21-isonicotinato de dexametasona flunisolida.

Como antialérgicos:

- 4 cromoglicato de dissódio nedocromolo.

Como antagonistas de PAE:

WEB 2086

WEB 2170

WEB 2347

As substâncias activas podem também estar combinadas, por exemplo, betamiméticos mais anticolinérgicos ou.

betamiméticos mais antialérgicos.
(indicaçõí	Exemplos de composições de bs em % em peso):	acordo com a invenção
1.) 0,10 0,01 4,0 95,89	% brometo de oxitropio % Lecitina de Soja % Bentano % TG 227	2.) 0,3 % Eenoterol 0,1 % Lecitina de Soja 10,0 % Pentano 70,0 % TG 227 19,6 % TG 12
5.) 0,1 0,1 20,0 20,0 49,8	% Brometo de Ipratrópio Lecitina de Soja % Propano % Butano % TG 11	4.) 0,3 % Eenoterol 0,1$ Lecitina de Soja 30,0 % TG 11 69,6 % TG 227
5.) 1,5 0,1 98.4	% Cromoglicato de Dissódio % Tween 20 % TG 227	0,3 $ Salbutamol 0,2 % Span 85 20,0 % Pentano 60,0 % TG 227 19,5 % TG 12
7.) 0,15 0,06	% Eenoterol % Brometo de Ipratrópio	8.) 0,1 % Brometo de Ipratrópio 0,1 % lecitina de Soja

0,10	$	lecitina de	15,3		Propano
		Soja
40,00	$	TG 11	30,5	$	TG 11
19,69	$	Propano	54,0	$	TG 227
40,00	%	TG 227

REIVINDICAÇÕES

Claims

- 1& Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de aerossol de pó, na qual as substâncias activas, em pó micronizado, estão presentes em suspensão no gás ou gases propulsores liquefeitos, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um betamimético, um anticolinergico, um esteróide, um antialérgico, ou um antagonista de PAE, ou uma combinação destes compostos, numa proporção ponderai, relativamente â composição acabada, que está compreendida entre 0,001 e 5%, de preferência entre 0,005 e 3$, especialmente 0,01 a 2%, e por se empregar como gás propulsor TG 227 (1,1,1,2,5,h»3-heptafluorpropano) eventualmente em mistura com um ou mais gases propulsores escolhidos do grupo TG 11 (triclorofluormetano), TG 12 (diclorodifluormetano), TG 114 (l,2-dicloro-l,l,2,2-tetrafluoretano) propano, butano, pentano, e DME (éter dimetilico), sendo as proporções ponderais dos componentes individuais da mistura de gases propulsores de 10 a 100$ para TG 227, até 50$ de propano e/ou de butano e/ou de pentano e/ou de DME e/ou de TG 11, e/ou de TG 12 e/ou de TG 114.

- 2& Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas que contêm como ingredientes activos como beta-miméticos;

. Bambuterol

Bitolterol

Carbuterol

Clenbuterol

Fenoterol

Haxoprenalina

Ibuterol

Pirbuterol

Procaterol

Reproterol

Salbutamol

Salmeterol

Sulfonterol

Terbutalina

Tulobuterol l-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-^4-(l-benzimidazolil)-2-metil -2-butilamino/-etanol eritro-5*-hidroxi-8’-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-l,4-benzoxazino-3-(4H)-ona l-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-t-butilamino)-etanol

1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(t-butilamino)-etanol;

Como anticolinérgicos: brometo de ipratrópio brometo de oxitrópio cloreto de tróspio metobrometo de benzilato de N-B-fluoretilnortropina;

Como esteróides: budesonida beclometasona (ou o 17,21-dipropionato)

21-isonicotinato de dexametasona flunisolida;

Como antialérgicos:

cromoglicato de dissódio medocromilo;

Como antagonistas de PAE:

WEB 2086

- 7 WEB 2170 WEB 2347

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas nas quais a combinação de substâncias activas compreende um dos betamiméticos referidos na reivindicação 2 e um dos anticolinérgicos referidos na reivindicação 2.

- 4ê Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas nas quais a combinação das substâncias activas compreende um dos betamiméticos referidos na reivindiçação 2 e cromoglicato de dissódio,

- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas nas quais a combinação das substâncias activas contêm um dos betamiméticos referidos na reivindicação 2 e um dos antagonistas de PAP referidos na reivindicação 2.

- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas nas quais a combinação das substâncias activas compreende cromoglicato de dissodio e um dos antagonistas de PAP referidos na reivindicação 2.

- 7& 8

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem composições incorporando gases propulsores que contêm adicionalmente pelo menos uma substância tensioactiva.

- 8B Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem composições incorporando gases propulsores nas quais a substância tensioactiva é um fosfolípido, um éster de sorbitano com um ácido gordo superior saturado ou insaturado, ou um éster de polietoxissorbitano de um ácido gordo superior, de preferência insaturado.

_ 9a _

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7 caracterizado por se obterem composições incorporando gases propulsores nos quais a substância tensioactiva é uma lecitina, um oleato de polioxietileno-sorbitano ou trioleato de sorbitano.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 3 de Fevereiro de 1990, sob 0 N². P 40 03 270,1.

Lisboa, 1 de Fevereiro de 1991

RESUMO

A invenção refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas na forma de aerossol de pó, na qual a ou as substâncias activas, em pó micronizado, estão presentes em suspensão no gás ou gases propulsores liquefeitos, que compreende incorporar-se como ingrediente activo um betamimético, um anticolinérgico, um esteróide, um antialérgico ou um antagonista de PAE, ou uma combinação destes compostos, numa proporção ponderai, relativamente â composição acabada, que está compreendida entre 0,001 e 5%, de preferência entre 0,005 e yfa, especialmente 0,01 a 2%, e empregar-se como gás propulsor TG 227 (1,1,1,2,5,5,5,-hepta fluorpropano) eventualmente em mistura com um ou mais gases propulsores escolhidos do grupo TG 11 (triclorofluormetano), TG 12 (diclorodifluormetano), TG 114 (1,2-dicloro-l,l,2,2-tetrafluoretano) propano, butano, pentano e DMB (éter dimetílico), sendo as proporções ponderais dos componentes individuais da mistura de gases propulsores de 10 a 100%