JP3497162B2 - 新規噴射ガス及び医薬製剤におけるそれらの使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、代表的な成分として1,1,1,2,3,3,3−ヘプ
タフルオロプロパン（TG227）を含む新規噴射ガス、エ
ーロゾルの製造に好適な医薬製剤におけるそれら噴射ガ
スの使用、及びそれら医薬製剤に関する。

粉末（超微粉）薬剤のエーロゾルは、治療、例えば気
道の閉塞性疾患の治療に広く使用される。もしそのよう
なエーロゾルが、医薬粉末の微粉化又は溶液の噴霧によ
り製造されないならば、液化噴射ガスにおける薬剤の懸
濁液が用いられる。後者は主としてTG11（トリクロロフ
ルオロメタン）、TG12（ジクロロジフルオロメタン）及
びTG114（1,2−ジクロロ−1,1,2,2−テトラフルオロエ
タン）の混合物からなり、所望によりブタン又はペンタ
ンのような低級アルカンの添加、又はDME（ジメチルエ
ーテル）の添加がなされる。この種の混合物は、ドイツ
特許1178975号の例から公知である。

クロロフルオロカーボンの使用は、地球の大気へのそ
れらの有害な影響（オゾン層の破壊、温室効果）のため
に問題になって来た。その結果として、上記の有害な影
響を持たないか、少なくともそれらをより小さい程度に
する他の噴射ガス又は噴射ガス混合物について探索が始
められた。

しかしながら、この探索は大きな問題に直面した。な
ぜなら治療用の噴射ガスは、簡単に調和され得ない多く
の基準、例えば毒性、安定性、蒸気圧、比重及び溶解性
について満足させなければならないからである。

TG227（1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン）
は、所望によりTG11（トリクロロフルオロメタン）、TG
12（ジクロロジフルオロメタン）、TG114（1,2−ジクロ
ロ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン）、プロパン、ブ
タン、ペンタン及びDME（ジメチルエーテル）を含む群
から選ばれる噴射ガスの一つ又はそれ以上との混合物に
おいて、治療用製剤の使用に特に好適であることが見出
された。

噴射ガスの特性を改良しようとする場合、例えば液化
噴射ガスに異なる比重、異なる圧力又は異なる溶解性を
付与しようとする場合、TG227に加えてこれらの化合物
が加えられる。噴射ガスをベースとした医薬製剤は、一
般に懸濁液のような細かく分割された形状で有効成分を
含み、かつ一般的に界面活性剤、例えばリン脂質（例え
ばレシチン）、ポリアルコール（例えばソルビトール）
と高級飽和又は不飽和脂肪酸（例えばステアリン酸、パ
ルミチン酸又はオレイン酸）のエステル、例えばトリオ
レイン酸ソルビタン又は好ましくは高級不飽和脂肪酸の
ポリエトキシソルビタンエステルも含む。添加剤は、溶
解した形又は溶解していない形で混合物中に存在するこ
とができる。いくつかの場合では、新規噴射ガスで製造
した懸濁液は分離する傾向を示す。しかしながら、分離
した懸濁液は単に振ることにより懸濁媒体に再び均一に
分布され得ることが見出された。

噴射ガス混合物の各成分の量の比率は、広い範囲内で
変えてもよい。TG227の場合、比率（重量％）は10〜100
％である。混合物はプロパン及び／又はブタン及び／又
はペンタン及び／又はDME及び／又はTG11及び／又はTG1
2及び／又はTG114を50％まで含むことができる。成分は
明記した範囲内で選択され、100％にされる。TG227を30
〜100％で含む噴射ガス混合物は好ましい。

最終製剤中に懸濁した薬剤の比率は、0.001〜５％、
好ましくは0.005〜３％、より好ましくは0.01〜２％で
ある。界面活性剤は0.01〜10％、好ましくは0.05〜５
％、より好ましくは0.1〜３％（ここで、医薬成分の場
合と同様、最終製剤の重量％が示される）の量で加えら
れる。新規製剤に使用される医薬成分は、吸入又は、場
合によっては鼻腔内投与による使用に好適な成分のいず
れでもよい。従って、それらには特にβ作用薬、抗コリ
ン作用薬、ステロイド、抗アレルギー薬、PAFアンタゴ
ニスト及びそれら有効成分の組合せがあげられる。

実施例 以下に具体的な実施例を示した。

β作用薬の例としては以下のものがあげられる。

バンブテロール ビトルテロール カルブテロール クレンブテロール フェノテロール ヘキソプレナリン イブテロール ピルブテロール プロカテロール レプロテロール サルブタモール サルメテロール スルホンテロール テルブタリン ツロブテロール １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−
［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−
ブチルアミノ］エタノール エリスロ−5'−ヒドロキシ−8'−（１−ヒドロキシ−２
−イソプロピルアミノブチル）−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−３−（4H）−オン １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２−tert.−ブチルアミノ）エタノール １−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５
−フルオロフェニル）−２−（tert.−ブチルアミノ）
エタノール 抗コリン作用薬の例としては以下のものがあげられる。

臭化イプラトロピウム 臭化オキシトロピウム 塩化トロスピウム ベンジル酸−Ｎ−β−フルオロエチルノルトロピンエス
テル メトブロミド ステロイドの例としては以下のものがあげられる。

ブデソニド ベクロメタゾン（又はその17,21−ジプロピオネート） デキサメタゾン−21−イソニコチネート フルニソリド 抗アレルギー薬の例としては以下のものがあげられる。

クロモグリク酸二ナトリウム ネドクロミル PAFアンタゴニストの例としては以下のものがあげられ
る。

WEB 2086 WEB 2170 WEB 2347 β作用薬と抗コリン作用薬、又はβ作用薬と抗アレル
ギー薬のように、有効成分を組み合わせてもよい。

本発明による製剤の例を以下にあげる（量を重量％で
示す）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダープ オットフリート ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲル ハイム アム ライン シーレルシュト ラーセ ２アー (56)参考文献 特開 昭62−288679（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−178576（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−35209（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−34174（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−11525（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−281817（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−503523（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−501906（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−504160（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−503534（ＪＰ，Ａ) 米国特許4352789（ＵＳ，Ａ) 英国特許902590（ＧＢ，Ｂ) 独国公開1542076（ＤＥ，Ａ１) 粟津ら編「最新薬剤学 第５改稿版」 廣川書店、昭和62年５月20日発行，第 283頁

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】少なくとも一つの薬剤有効成分と、噴射ガ
   スとして1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンのみ
   を含み、かつフッ素化界面活性剤を含まない、吸入用エ
   ーロゾル製造用の液化噴射ガス中の薬剤懸濁液。
2. 【請求項２】さらにプロパン、ブタン、ペンタン及びジ
   メチルエーテルからなる群より選ばれる一つ以上の噴射
   ガスを含む、請求項１に記載の薬剤懸濁液。
3. 【請求項３】少なくとも一つの界面活性剤（フッ素化界
   面活性剤を除く）をさらに含む、請求項１または２に記
   載の薬剤懸濁液。
4. 【請求項４】該界面活性剤がリン脂質、高級飽和又は不
   飽和脂肪酸のソルビタンエステル、及び高級脂肪酸のポ
   リエトキシソルビタンエステルからなる群より選択され
   ることを特徴とする、請求項３に記載の薬剤懸濁液。
5. 【請求項５】該界面活性剤がレシチン、オレイン酸ポリ
   エトキシエチレンソルビタン又はトリオレイン酸ソルビ
   タンであることを特徴とする、請求項３に記載の薬剤懸
   濁液。
6. 【請求項６】該薬剤有効成分としてβ作用薬、抗コリン
   作用薬、ステロイド、若しくは抗アレルギー薬、又はこ
   れらの化合物の組合せを含むことを特徴とする、請求項
   １〜５のいずれか一項に記載の薬剤懸濁液。
7. 【請求項７】使用されるβ作用薬が バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、ク
   レンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、
   イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプ
   ロテロール、サルブタモール、サルメテロール、スルホ
   ンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、１−（２
   −フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−
   （１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチル
   アミノ］エタノール、エリスロ−5'−ヒドロキシ−8'−
   （１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−
   2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−（4H）−オン、１−
   （４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフ
   ェニル）−２−（tert−ブチルアミノ）エタノール、１
   −（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−
   フルオロフェニル）−２−（tert−ブチルアミノ）エタ
   ノールであり、 使用される抗コリン作用薬が 臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、塩化ト
   ロスピウム、ベンジル酸−Ｎ−β−フルオロエチルノル
   トロピンエステル、メトブロミドであり、 使用されるステロイドが ブデソニド、ベクロメタゾン（又はその17,21−ジプロ
   ピオネート）、デキサメタゾン−21−イソニコチネー
   ト、フルニソリドであり、 使用される抗アレルギー薬がクロモグリク酸二ナトリウ
   ム、ネドクロミルであることを特徴とする、請求項６に
   記載の薬剤懸濁液。
8. 【請求項８】該薬剤有効成分の組合せが、請求項７に明
   記されたβ作用薬の一種及び請求項７に明記された抗コ
   リン作用薬の一種を含むことを特徴とする、請求項６に
   記載の薬剤懸濁液。
9. 【請求項９】該薬剤有効成分の組み合わせが、請求項７
   に明記されたβ作用薬の一種及びクロモグリク酸二ナト
   リウムを含むことを特徴とする、請求項６に記載の薬剤
   懸濁液。