SK281440B6

SK281440B6 - Farmaceutické suspenzie v skvapalnených hnacích plynoch

Info

Publication number: SK281440B6
Application number: SK265-91A
Authority: SK
Inventors: Hans-Hermann Weil; Ottfried Daab
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1990-02-03
Filing date: 1991-02-04
Publication date: 2001-03-12
Also published as: US20110014134A1; US20050031548A1; FI103348B; AU656129B2; EP0513099A1; US20020071812A1; HU218664B; CS9100265A2; SI9110155A; FI103348B1; PT96635B; YU48509B; HRP940737A2; JPH05504350A; KR920703034A; DE59109161D1; DK0513099T3; ATE185587T1; CA2075060A1; FI923491A0

Abstract

Opisujú sa farmaceutické suspenzie, ktoré obsahujú 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán ako hnací plyn a prípadne jeden alebo väčší počet ďalších hnacích plynov. Tieto farmaceutické substancie sa používajú na výrobu inhalačných aerosólov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových farmaceutických suspenzií v skvapalnených hnacích plynoch na výrobu inhalačných aerosólov, ktorých typickou zložkou je 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (TG 227). Vynález sa tiež týka použitia

1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu ako hnacieho plynu, na prípravu farmaceutických suspenzií na výrobu inhalačných aerosólov.

Doterajší stav techniky

Aerosóly s obsahom práškových (mikronizovaných) liečiv sa často používajú napríklad pri liečení obštrukčných ochorení dýchacích ciest. V prípade, že sa aerosól nezískava rozprašovaním prášku alebo rozprašovaním roztokov, používajú sa suspenzie účinných látok v skvapalnených hnacích plynoch. Z hnacích plynov sa používajú prevažne zmesi TG 11 (trichlórfluórmetán), TG 12 (dichlórdifluórmetán) a TG 114 (l,2-dichlór-l,l,2,2-tetrafluóretán), prípadne s pridaním nižších alkánov, ako napríklad bután, pentán alebo dimetyléter (DME). Zmesi tohto typu sú známe napríklad z DE 1 178 975.

Vzhľadom na svoje negatívne účinky na atmosféru, najmä rozrušenie ozónovej vrstvy, sa stalo použitie chlórovaných a fluorovaných uhľovodíkov problémom, takže sú hľadané iné hnacie plyny alebo ich zmesi, ktoré by nemali negatívne účinky alebo ktoré by mali tieto účinky len v nepatrnej miere.

Vyhľadávanie takýchto plynov však naráža na veľké ťažkosti vzhľadom na to, že hnacie plyny, ktoré majú byť použité na liečebné účely, musia spĺňať rad podmienok, ktoré nie je ľahké súčasne splniť, ako je toxicita, stálosť, tlak pár, hustota a správanie pri rozpustení.

Z dokumentu EP A 234 371 je ako hnací plyn známy

1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán a jeho zmesi s propénom a/alebo n-butánom, a/alebo i-butánom, a/alebo dimetyléterom. Ale vEP A 384 371 nie sú opísané farmaceutické suspenzie alebo použitie uvedených hnacích plynov vo farmaceutických suspenziách.

V EP A 315 783 sa okrem iného spomína použitie 1,1,1,4,4,4-hexafluórbutánu ako hnacieho plynu, ako aj jeho vhodnosť na použitie v sprejoch pre astmatikov. Ale uvedený hexafluórbután nie je sám osebe vhodný ako hnací plyn, pretože vrie pri normálnom tlaku pri približne 25 až 30 °C, a týmto neposkytuje tlak potrebný pri hnacom plyne na vynesenie farmaceutického prostriedku. Naproti tomu má TG 227 pri normálnom tlaku teplota varu -17,4 °C, a týmto poskytuje pri bežných teplotách použitia potrebný tlak viacerých barov.

Z kongresovej správy „Specially fluoroaliphatic chemicals“ autorov T. S. Johnson a H. Deger z Hoechst Celanese Corporation, prezentovanej na Chemspec USA, 1989, v dňoch 10. - 11. október 1989 (ED1), ako aj z publikácie „Blick auf Hoechst 1999, č. 8 (ED2)“ je známe, že Hoechst pracuje na ďalších náhradných látkach, ako na H-FKW 227, ktoré môžu byť použité v chladiacej technike a v medicínskych aerosóloch. Použitie H-FKW na výrobu inhalačných aerosólov sa tu neuvádza.

Research Disclosure May 1999 (30 161) uvádza, že bolo teraz zistené, že sa uhľovodíky, ako bután a pentán, oxid uhličitý, dimetyléter, dusík a fluóruhľovodíky môžu použiť ako hnacie plyny pre liečivá, pričom tieto liečivá sa priamo aplikujú do lúhu. V tomto abstrakte okrem iného uvedená chemická skupina nespočetných fluóruhľovodíkov je taká nepresná, že tu nie je udaná žiadna použiteľná technická náuka.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-hcptafluórpropán) je zvlášť vhodný na liečebné použitie vo farmaceutických suspenziách, prípadne v zmesi s jedným alebo väčším počtom hnacích plynov zo skupiny propán, bután, pentán a DME (dimetyléter).

Zložky, ktoré sa používajú okrem TG 227, sa pridávajú v takom prípade, ak je potrebné modifikovať vlastnosti hnacieho plynu, napríklad v prípade, ak je nutné zmeniť hustotu skvapalnených hnacích plynov, dosiahnuť iný tlak alebo iné rozpúšťanie. Farmaceutické prostriedky na báze nového hnacieho plynu obsahujú účinnú zložku v jemne rozptýlenej forme, väčšinou ako suspenziu a okrem toho zvyčajne obsahujú povrchovoaktívnu látku, napríklad fosfolipid, ako je lecitín, ester polyalkoholu, ako je sorbit s vyššou nasýtenou alebo nenasýtenou alifatickou kyselinou, napríklad stearovou, palmitovou alebo olejovou, napríklad sorbitan trioleát alebo ester polyetoxysorbitanu s vyššou, výhodne nenasýtenou alifatickou kyselinou. Pomocná látka môže byť v zmesi rozpustená alebo nerozpustená. Suspenzie získané pri použití nového hnacieho plynu majú sklon k čiastočnému oddeleniu. Ukázalo sa však, že takéto suspenzie je možné pretrepaním opäť ľahko premeniť na homogénnu suspenziu.

Pomery množstiev jednotlivých zložiek zmesi hnacieho plynu (pokiaľ sa nepoužije len samotný TG 227) je možné meniť v širokom rozmedzí. Podiel (vždy v percentách hmotnostných) je pre TG 227 v rozmedzí 10 až 100 %. Zmes môže okrem toho obsahovať až 50 % propánu a/alebo butánu, a/alebo pentánu, a/alebo DME. Vnútri uvedených rozmedzí sa volia jednotlivé zložky zmesi tak, aby celok tvoril 100 %. Výhodné sú zmesi hnacích plynov, ktoré obsahujú 30 až 100 % plynu TG 227.

Podiel suspendovanej účinnej zložky vo výslednom prostriedku sa pohybuje v rozmedzí 0,001 až 5, výhodne 0,005 až 3 a zvlášť 0,01 až 2 %. Povrchovoaktívna látka sa použije v množstve 0,01 až 10, výhodne 0,05 až 5 a zvlášť výhodne 0,1 až 3 % (rovnako ako v prípade účinnej zložky ide o hmotnostné percentá vo výslednom prostriedku). Ako účinné látky môžu byť v prostriedku použité akékoľvek substancie, vhodné na inhalačné alebo na nosné podanie. Ide najmä o betamimetiká, anticholinergiká, steroidy, antialergiká, látky antagonizujúce PAF a kombinácie týchto účinných látok.

Ako príklady jednotlivých typov zlúčenín je možné použiť nasledujúce účinné látky.

Ako betamimetiká:

Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalín, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalín, Tulobuterol,

-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-( 1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino] etanol, erytro-5 ‘-hydroxy-8‘-( 1 -hydroxy-2-izopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3 -14/7)-ón, l-(4-amino-3-chlór-5-(trifluórmetylfenyl)-2-íerc-butylaminojetanol, l-(4-etoxykarbonylamino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(íerc-butylamino)etanol;

Ako anticholinergiká:

Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Trospiumchlorid Ν-β-fluóretylnortropínestermetobromid kyseliny benzylovej;

Ako steroidy:

Budesonit, Beclometason (alebo jeho 17,21-dipropionát), Dexametason-21 -izonikotinát, Flunisolid;

Ako antialergiká: Dinátriumcromoglicat, Nedocromil;

Ako látky antagonizujúce PAF: 4-(2-chlórfenyl)-9-metyl-2-[3-(4-morfolinyl)-3-propanón-l-yl]-6H-tieno[3,2-f|[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepín,

6-(2-chlórfenyl)-8,9-dihydro-1 -metyl-8[4-(morfolinyl)karbonyl]-4H-7H-cyklopenta-[4,5]tieno[3,2-f|[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepín,

6-(2-chlórfenyl)-8,9-dihydro-l-metyl-8[N,N-(dipropylaminokarbonyl)-4H-7H-cyklopenta-[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepín.

Účinné látky je možné aj kombinovať, napríklad je možné použiť súčasne betamimetiká a anticholinergiká alebo betamimetiká a antialergické látky.

Vynález sa tiež týka použitia 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu ako hnacieho plynu, pripadne s prísadou jedného alebo viacerých hnacích plynov vybraných zo skupiny propán, bután, pentán alebo dimetyléter, pričom obsah

1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu je 10 až 100 % hmotn. vzhľadom na hnací plyn, na prípravu farmaceutických suspenzií na výrobu inhalačných aerosólov.

Ďalej budú uvedené príklady možného zloženia farmaceutických suspenzií (údaje sú uvedené vždy ako percentá hmotnostné).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

0,10 % Oxitpopiumbromid

0,01 % sójový lecitín

4,0 % pentán

95,89 %TG 227

Príklad 2

0,3 % Fenoterol

0,1 % sójový lecitín

10,0 % pentán

70,0 %TG 227

19.6 %TG 12

Príklad 3

0,1 % Ipratropiumbromid

0,1 % sójový lecitín

20,0 % propán

20,0 % bután

49,8 %TG 11

Príklad 4

0,3 % Fenoterol

0,1 % sójový lecitín

30,0 %TG 11

69.6 %TG 227

Príklad 5

1,5 % dinátriumcromoglicat

0,1 % Tween 20

98.4 %TG 227

Príklad 6

0,3 % Salbutamol

0,2 % Span 85 20,0 % pentán 60,0 %TG 227 19,5%TG12

Príklad 7

0,15 % Fenoterol

0,06 % Ipratropiumbromid

0,10 % sójový lecitín

40,00 %TG 11

19,69 % propán 40,00 % TG 227

Príklad 8

0,1 % Ipratropiumbromid

15,3 % propán

0,1 % sójový lecitín

30.5 %TG 11

54,0 %TG 227 ,

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutické suspenzie v skvapalnených hnacích plynoch na výrobu inhalačných aerosólov, vyznač u júce sa tým, že obsahujú 1,1,1,2,3,3,3-hegtafluórpropán ako hnací plyn, prípadne s prísadou jedného alebo viacerých hnacích plynov vybraných zo skupiny propán, bután, pentán alebo dimetyléter, pričom obsah

1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu je v rozmedzí 10 až 100;% hmotn. vzhľadom na hnací plyn.
2. Farmaceutická suspenzia podľa nároku 1, v y„značujúca sa tým, že ďalšou prísadou je povrchovo aktívna látka vybraná zo skupiny fosfolipidov, esterov sorbitanu s vyššou nasýtenou alebo nenasýtenou alifatickou kyselinou alebo esterov polyetoxysorbitanu s vyššou, výhodne nenasýtenou alifatickou kyselinou.
3. Farmaceutická suspenzia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že sa ako povrchovoaktívna látka použije lecitín, polyoxyetylénsorbitanoleát alebo sorbitantrioleát.
4. Farmaceutická suspenzia podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým,že ako účinnú zložku obsahuje betamimetikum, anticholinergikum, steroid, antialergikum alebo látku antagonizujúcu PAF alebo kombináciu týchto látok.
5. Farmaceutická suspenzia podľa nároku 4, v y značujúca sa tým, že betamimetikum je vybrané zo skupiny:

Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalín, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalín, Tolubuterol,

1 -(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-( 1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, erytro-5‘-hydroxy-8‘-(l-hydroxy-2-izopropylaminobutyl)-2//-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ón, l-(4-amino-3-chlór-5-(trifluórmetylfenyl)-2-íerc-butylaminojetanol, l-(4-etoxykarbonylamino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(/erc-butylamino)etanol;

anticholinergikum je vybrané zo skupiny: Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Trospiumchlorid, Ν-β-fluóretylnortropínester-metobromid kyseliny benzylovej;

steroid je vybraný zo skupiny:

Budesonit, Beclometazón (alebo jeho 17,21-dipropionát), Dexametazón-21-izonikotinát, Flunisolid;

antialergikum je vybrané zo skupiny: Dinátriumcromoglicat, Nedocromil;

látka antagonizujúca PAF je vybraná zo skupiny: 4-(2-chlórfenyl)-9-metyl-2-[3-(4-morfolinyl)-3-propanón-1 -yl]-6H-tieno[3,2-f|[ 1,2,4]- triazolo[4,3-a][l,4]diazepín,
6-(2-chlórfenyl)-8,9-dihydro-l-metyl-8[4-(morfolinyl)karbonyl]-4H-7H-cyklopenta-[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]tnazolo[4,3-a][l,4]diazepín,

6-(2-chlórfenyl)-8,9-dihydro-l-metyl-8[N,N-(dipropylaminokarbonyl)-4H-7H-cyklopenta-[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepín.

6. Farmaceutická suspenzia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako kombináciu účinných látok betamimetikum a anticholinergikum uvedené v nároku 5.
7. Farmaceutická suspenzia podľa nároku 4, vyzná č u j ú c a s a t ý m , že obsahuje ako kombináciu účinných látok betamimetikum uvedené v nároku 5 a dinátriumcromoglicat.
8. Farmaceutická suspenzia podľa nároku 4, v y značujúca sa tým, že ako kombináciu účinných látok obsahuje betamimetiká a látky antagonizujúce PAF uvedené v nároku 5.
9. Farmaceutická suspenzia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že ako kombináciu účinných látok obsahuje dinátriumcromoglicat a jednu z látok, antagonizujúcich PAF uvedených v nároku 5.
10. Použitie 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu ako hnacieho plynu, prípadne s prísadou jedného alebo viacerých hnacích plynov vybraných zo skupiny propán, bután, pentán alebo dimetyléter, pričom obsah 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu je v rozmedzí 10 až 100 % hmotn. vzhľadom na hnací plyn, na prípravu farmaceutických suspenzií na výrobu inhalačných aerosólov.