JP6758577B2 - 高粘性液体キャリアを含む注射用制御放出組成物 - Google Patents

高粘性液体キャリアを含む注射用制御放出組成物 Download PDF

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Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１３年３月１１日に出願され
た米国仮出願第６１／７７６，３３６号、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願
第６１／７９８，８７４号、及び、２０１３年５月１７日に出願された米国仮出願第６１
／８２４，８２７号の優先権を主張し、これらの開示内容は、参照により、これらの全体
において明示的に本明細書に援用される。
薬学的活性剤の制御送達を提供する組成物は、複数の利点を提供する。例えば、制御送
達は、反復投与の必要性を低減又は回避することができる。さらに、薬物消耗装置(drug-
depleted device)を除去する必要が回避されるので、薬物送達のための生分解性マトリッ
クスは有用である。
ノンコンプライアンスは、例えば、統合失調症及び／又は双極性障害の治療において、
経口薬で一般的である。例えば、精神病の治療は非常に困難である。患者は、一般に、投
与されること、又は服用指示に従うことについて信頼することができない。また、再発の
危険性が、ノンコンプライアンス患者によって実質的に増加し得ることも確証されている
。したがって、複雑でない投与及び少ない頻度の投与が有利である。長時間作用型の薬剤
、例えば抗精神病薬は、治療時に、例えば、慢性統合失調症及び／又は双極性障害の治療
において、短時間作用型経口錠剤又はＩＭ剤に対し複数の利点を有し、例えば、コンプラ
イアンスの保証によって、再発及び再入院が少なくなる。対照的に、現在の長時間作用型
製品（例えば、リスパダール(Risperdal) Consta（登録商標）長時間作用型注射）は、投
与時間と薬物放出の開始との間の３週間の遅れにより、例えば、ＩＭ投与の開始時と投与
されなかった場合の両方において、経口リスペリドンの添加が必要である。
現在承認されているか又は開発段階の、長時間作用型注射による抗精神病薬はすべて、
筋肉内投与され、これは、注射部位の痛みの欠点に関係し、このクラスの薬剤では、不注
意による血管接触の重大な潜在的安全問題によって、毒性レベルの薬剤が全身に暴露する
。この問題は、近年、Zyprexa（登録商標）（オランザピン）長時間作用型注射の開発時
に明らかになり、注射後に、過度の鎮静、及び更に昏睡の発生が観察されている。一方、
皮下（ＳＣ）投与において可能性のある剤形は、このような潜在的な安全性問題を緩和す
る。
上述のように、筋肉内投与は、一般に痛みを伴い、非常に大きな針が必要である。例え
ば、パルミチン酸パリペリドン（商品名Invega Sustenna）には、９０ ｋｇ未満の患者で
長さ１’’の針、及び９０ ｋｇを超える患者で長さ１．５’’の針が必要である。これ
によって、特に精神病患者において、苦痛が生じる場合があり、投与の困難及びコンプラ
イアンスの欠如がもたらされる場合がある。したがって、皮下投与が好ましい。
一部の長時間作用型治療は、良好な放出プロファイルを達成するように開始される場合
、負荷用量が必要である。負荷用量は、持続的放出製剤が定常状態を達成する前に、血漿
レベルに対する不適切な制御を補正するために初期の治療計画において投与される、余剰
の用量である。負荷用量は、経口的に又は注射によって送達することができる。負荷用量
は、追加の不安、動揺又は治療のコンプライアンス欠如をもたらす場合があるので、特に
精神病患者では望ましくない。負荷用量を必要とする治療の例は、パルミチン酸パリペリ
ドン（商品名Invega Sustenna）である。パルミチン酸パリペリドンについては、最初の
注射の１週間後、患者は、月に１回の投与に移行する前に、更に注射をされることが多い
。
しかしながら、再現可能な低毒性薬学的活性剤の制御送達を提供する組成物及び方法の
必要性が依然として存在する。したがって、再現可能な低毒性薬学的活性剤の制御送達を
提供するこれらの組成物を製造する方法の必要性も依然として存在する。
本開示の非制限的なある態様を以下に記載する：
１． ２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を
有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に
基づく２５重量％〜８０重量％；
アルコキシ末端基を含むポリ（乳酸）（グリコール酸）であり、ポリ（乳酸）（グリコ
ール酸）は６５：３５以上である乳糖のグリコール酸に対するモル比を有する、乳酸系ポ
リマー；および
有機溶媒、を含む組成物。
２． 乳酸系ポリマーが１０００ダルトン〜３０，０００ダルトンの重量平均分子量を有
する、態様１に記載の組成物。
３． 乳酸系ポリマーが４０００ダルトン〜１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有
する、態様１および２のうちいずれか１つに記載の組成物。
４． ポリ（乳酸）（グリコール酸）が少なくとも７０：３０である乳糖とグリコール酸
のモル比を有する、態様１〜３のうちいずれか１つに記載の組成物。
５． ２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を
有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に
基づく２５重量％〜８０重量％；
５０００ダルトン〜３０，０００ダルトン、６０００ダルトン〜３０，０００ダルトン
、または７０００ダルトン〜３０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、アルコキ
シ末端基を含む乳酸系ポリマー；および
有機溶媒、を含む組成物。
６． 乳酸系ポリマーが５０００ダルトン〜１５，０００ダルトン、６０００ダルトン〜
１５，０００ダルトン、または７０００ダルトン〜１５，０００ダルトンの重量平均分子
量を有する、態様５に記載の組成物。
７． 組成物がさらに薬学的活性剤を含む、態様１〜６のうちいずれか１つに記載の組成
物。
８． 薬学的活性剤；
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に基づ
く２５重量％〜８０重量％；
アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー；および
有機溶媒、を含む組成物。
９． 薬学的活性剤を含む、レーザー回折により測定された０．５マイクロメートル〜１
０マイクロメートルまたは０．２マイクロメートル〜１０マイクロメートルの中心粒径を
有する、粒子；
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に基づ
く２５重量％〜８０重量％；
乳酸系ポリマー；および
有機溶媒、を含む組成物。
１０． 薬学的活性剤を含むガンマ線照射された組成物であって；
ガンマ線照射された組成物がさらに：
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に基づ
く２５重量％〜８０重量％；
乳酸系ポリマー；および
有機溶媒を含む、組成物。
１１． 乳酸系ポリマーが１０００ダルトン〜３０，０００ダルトンの重量平均分子量を
有する、態様８〜１０のうちいずれか１つに記載の組成物。
１２． 乳酸系ポリマーが４０００ダルトン〜１５，０００ダルトンの重量平均分子量を
有する、態様８〜１１のうちいずれか１つに記載の組成物。
１３． 薬学的活性剤が、約１０ｍｇ／ｍｌ未満の、２５℃の組成物での溶解度を有する
、態様７〜１２のうちいずれか１つに記載の組成物。
１４． 薬学的活性剤が、ペプチド、タンパク質、抗体、炭水化物、小分子、核酸、およ
びヌクレオシドから選択される少なくとも１種を含む、態様７〜１３のうちいずれか１つ
に記載の組成物。
１５． 薬学的活性剤が、抗精神病薬（antipsychotic）、エクセナチド、またはＧＬＰ
−１を含む、態様７〜１４のうちいずれか１つに記載の組成物。
１６． 薬学的活性剤が、非定型抗精神病薬を含む、態様７〜１５のうちいずれか１つに
記載の組成物。
１７． 薬学的活性剤が、クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、ペルフェ
ナジン、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、スルホリダジン、トリフルオ
ペラジン、モリンドン、アザペロン、ベンペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール
、フルペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フ
ルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、ロクサピン、メルペロン、セルチンドール
、ジプラシドン、スルピリド、レモキシプリド、アミスルプリド 、クロザピン、オラン
ザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、リスペリドン、パリペリドン、ゾテピン、ア
ミスルプリド 、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、カンナビジオール、テトラエ
ナジン（tetraenazine）、およびＬ−テアニン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、
またはそれらの薬学的に許容可能なエステルから選択される少なくとも１種を含む、態様
７〜１６のうちいずれか１つに記載の組成物。
１８． 薬学的活性剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩またはその薬学的
に許容可能なエステルを含む、態様７〜１７のうちいずれか１つに記載の組成物。
１９． リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤；
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）、アルコキシ末端基を含む
乳酸系ポリマー、および有機溶媒を、組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与
される場合に少なくとも７日間リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療有効
血漿濃度を維持するのに十分な割合で含む、組成物。
２０． 前記期間が少なくとも１４日間である、態様１９に記載の組成物。
２１． 前記期間が少なくとも２１日間である、態様１９に記載の組成物。
２２． 前記期間が少なくとも２８日目である、態様１９に記載の組成物。
２３． リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤；
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）、アルコキシ末端基を含む
乳酸系ポリマー、および有機溶媒を、組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与
される場合に、組成物から放出される薬学的活性剤の量によりＡＵＣ（０〜２８日目）の
１０％未満、例えば５％未満等のＡＵＣ（０〜１日目）が得られるような割合で含む、組
成物。
２４． 乳酸系ポリマーが１０００ダルトン〜３０，０００ダルトンの重量平均分子量を
有する、態様１９〜２３のうちいずれか１つに記載の組成物。
２５． 乳酸系ポリマーが４０００ダルトン〜１５，０００ダルトンの重量平均分子量を
有する、態様１９〜２４のうちいずれか１つに記載の組成物。
２６． 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された０．１マイクロメートル〜１０
０マイクロメートルの中心粒径を有する粒子を含む、態様７〜２５のうちいずれか１つに
記載の組成物。
２７． 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された０．５マイクロメートル〜１０
マイクロメートルの中心粒径を有する粒子を含む、態様７〜２６のうちいずれか１つに記
載の組成物。
２８． 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された０．５マイクロメートル〜７マ
イクロメートルの中心粒径を有する粒子を含む、態様７〜２７のうちいずれか１つに記載
の組成物。
２９． 薬学的活性剤が、組成物の総重量に基づき、１重量％〜５０重量％の量で存在す
る、態様７〜２８のうちいずれか１つに記載の組成物。
３０． ＨＶＬＣＭが、組成物の総重量に基づき、３０重量％〜６０重量％の量で存在す
る、態様１〜２９のうちいずれか１つに記載の組成物。
３１． ＨＶＬＣＭが、スクロースアセテートイソブチレート、ステアリン酸エステル、
プロピレングリコール、グリセリル、ジエチルアミノエチル、グリコール、ステアリン酸
アミド（stearate amide）、長鎖脂肪酸アミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンジステアルアミド、
ステアリン酸モノエタノールアミド（stearamide monoethanolamine）（ＭＥＡ）、ステ
アリン酸ジエタノールアミド（stearamide diethanolamine）（ＤＥＡ）、エチレンビス
ステアロアミド、ココアミンオキシド、長鎖脂肪アルコール、セチルアルコール、ステア
リルアルコール、長鎖エステル、ミリスチン酸ミリスチル、エルカ酸ビヘニ（beheny eru
cate）、リン酸グリセリル、およびアセチル化ジステアリン酸スクロースから選択される
少なくとも１種を含む、態様１〜３０のうちいずれか１つに記載の組成物。
３２． ＨＶＬＣＭが、スクロースアセテートイソブチレートを含む、態様１〜３１のう
ちいずれか１つに記載の組成物。
３３． 乳酸系ポリマーが、組成物の総重量に基づき、１重量％〜５０重量％の量で存在
する、態様１〜３２のうちいずれか１つに記載の組成物。
３４． 乳酸系ポリマーが、組成物の総重量に基づき、５重量％〜３０重量％の量で存在
する、態様１〜３３のうちいずれか１つに記載の組成物。
３５． 溶媒が親水性溶媒を含む、態様１〜３４のうちいずれか１つに記載の組成物。
３６． 溶媒が、２０％超の溶媒能（solvent capacity）を有する、態様１〜３５のうち
いずれか１つに記載の組成物。
３７． 溶媒が、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）、炭酸プロピレン（ＰＣ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）
、ジメチルアセトアミド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、１２−ヒドロキシス
テアリン酸のポリオキシエチレンエステル、エタノール、乳酸エチル、グリコフロール、
プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トリ
アセチン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチル
スルホキシド、オレイン酸、トコフェロール、リノール酸、オレイン酸、リシノール酸、
ピロリドン、フタル酸ジエチル、イソプロピリデングリセリン、および１−ドデシルアザ
シクロヘプタン−２−オンから選択される少なくとも１種を含む、態様１〜３６のうちい
ずれか１つに記載の組成物。
３８． 溶媒がＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、炭酸プロピレン（ＰＣ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、ジメチルアセトアミド、カプリ
ル酸／カプリン酸トリグリセリド、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレン
エステル、エタノール、乳酸エチル、グリコフロール、プロピレングリコール、アセトン
、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トリアセチン、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、トコ
フェロール、リノール酸、オレイン酸、リシノール酸、ピロリドン、フタル酸ジエチル、
イソプロピリデングリセリン、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンから選
択される少なくとも１種を含む、態様１〜３７のうちいずれか１つに記載の組成物。
３９． 溶媒がＮ−メチル−ピロリドンを含む、態様１〜３８のうちいずれか１つに記載
の組成物。
４０． 溶媒がＤＭＳＯを含む、態様１〜３９のうちいずれか１つに記載の組成物。
４１． 溶媒が炭酸プロピレンを含む、態様１〜４０のうちいずれか１つに記載の組成物
。
４２． 溶媒が、組成物の総重量に基づき、１０重量％〜６０重量％の量で存在する、態
様１〜４１のうちいずれか１つに記載の組成物。
４３． 溶媒が、組成物の総重量に基づき、１０重量％〜４０重量％の量で存在する、態
様１〜４２のうちいずれか１つに記載の組成物。
４４． 乳酸系ポリマーがホモポリマーを含む、態様４〜４３のうちいずれか１つに記載
の組成物。
４５． 乳酸系ポリマーが共重合体を含む、態様４〜４４のうちいずれか１つに記載の組
成物。
４６． 乳酸系ポリマーがポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む、態様４〜４５のうちい
ずれか１つに記載の組成物。
４７． ポリ（乳酸）（グリコール酸）が、１００：０〜４０：６０の乳糖とグリコール
酸のモル比を有する、態様４６に記載の組成物。
４８． ポリ（乳酸）（グリコール酸）が、９５：５〜６０：４０の乳糖とグリコール酸
のモル比を有する、態様４６に記載の組成物。
４９． リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤を含み、レー
ザー回折により測定された０．５マイクロメートル〜７マイクロメートルの中心粒径を有
する粒子の、組成物の総重量に基づく５重量％〜２０重量％；
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に基づ
く３０重量％〜６０重量％、ここでＨＶＬＣＭはスクロースアセテートイソブチレート；
アルコキシ末端基を含むポリ（乳酸）（グリコール酸）である乳酸系ポリマーの、組成
物の総重量に基づく５重量％〜３０重量％、ここでポリ（乳酸）（グリコール酸）は９５
：５〜６０：４０の乳酸とグリコール酸のモル比を有し、ポリ（乳酸）（グリコール酸）
は４０００ダルトン〜１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する；および
Ｎ−メチル−ピロリドン、炭酸プロピレンおよびジメチルスルホキシドから選択される
少なくとも１種である溶媒の、組成物の総重量に基づく１０重量％〜５０重量％または１
０重量％〜４０重量％、を含む組成物。
５０． ガンマ線照射された組成物である、態様１〜４９のうちいずれか１つに記載の組
成物。
５１． ３７℃で１５０日間貯蔵後、ガンマ線照射された組成物の乳酸系ポリマーの重量
平均分子量が、３７℃で１５０日間貯蔵される前のガンマ線照射されていない他の同一組
成物の乳酸系ポリマーの重量平均分子量の少なくとも９０％である、態様５０に記載の組
成物。
５２． ３７℃で１５０日間貯蔵後、組成物の乳酸系ポリマーの重量平均分子量が、ガン
マ線放射の直前の乳酸系ポリマーの重量平均分子量の少なくとも５０％である、態様５０
に記載の組成物。
５３． ＨＶＬＣＭと乳酸系ポリマーと溶媒の重量比は１：０．２５〜０．５：０．４〜
０．８である、態様１〜５２のうちいずれか１つに記載の組成物。
５４． ２５℃で７日間貯蔵する場合、ＨＶＬＣＭ、乳酸系ポリマー、および溶媒が単相
性である、態様１〜５３のうちいずれか１つに記載の組成物。
５５． ２５℃で１ヶ月間貯蔵する場合、ＨＶＬＣＭ、乳酸系ポリマー、および溶媒が単
相性である、態様１〜５４のうちいずれか１つに記載の組成物。
５６． ２５℃、５０ｓ−１の剪断速度で、５０００ｃＰ未満の粘度を有する、態様１〜
５５のうちいずれか１つに記載の組成物。
５７． ２５℃、１００ｓ−１の剪断速度で、３０００ｃＰ未満の粘度を有する、態様１
〜５６のうちいずれか１つに記載の組成物。
５８． ２５℃、１５０ｓ−１の剪断速度で、５０ｃＰ〜２０００ｃＰの粘度を有する、
態様１〜５７のうちいずれか１つに記載の組成物。
５９． ２５℃、２００ｓ−１の剪断速度で、５００ｃＰ〜１５００ｃＰの粘度を有する
、態様１〜５８のうちいずれか１つに記載の組成物。
６０． さらに、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、および粒子安定剤から選択される少なく
とも１種を含む、態様１〜５９のうちいずれか１つに記載の組成物。
６１． さらに、リシノール酸およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロッ
ク共重合体から選択される少なくとも１種を含む、態様１〜６０のうちいずれか１つに記
載の組成物。
６２． 組成物が薬学的活性剤を含み、また、２ｍＬの組成物が直立型（upright）２ｍ
Ｌバイアル瓶に１０ヶ月間５℃で保管される場合に初期濃度で除算した最高濃度と最低濃
度との差は３５％未満であり、
最高濃度は１０ヶ月の保管後での直立型２ｍＬバイアル瓶中の組成物の最高１０％の薬
学的活性剤の濃度であり、
最低濃度が１０ヶ月の貯蔵後での直立型２ｍＬバイアル瓶中の組成物の最低１０％の薬
学的活性剤の濃度であり、および
初期濃度が１０ヶ月の貯蔵前の組成物の薬学的活性剤濃度である、態様１〜６１のうち
いずれか１つに記載の組成物。
６３． 初期濃度で除算した最高濃度と最低濃度との差が１５％未満である、態様６２に
記載の組成物。
６４． 初期濃度で除算した最高濃度と最低濃度との差が１０％未満である、態様６２に
記載の組成物。
６５． 組成物が薬学的活性剤を含む態様１〜６４のうちいずれか１つに記載の組成物で
あって、また、組成物が皮下に単回投与として投与される場合、ヒト患者への投与の４週
目の組成物から放出される薬学的活性剤の中央量が、投与時の組成物中の薬学的活性剤総
量の２０％〜１００％または２０％〜７５％である、組成物。
６６． 薬学的活性剤を含む、態様１〜６５のうちいずれか１つに記載の組成物であって
、組成物がリン酸緩衝生理食塩水に３７℃で保管される場合、リン酸緩衝生理食塩水で保
管されて４週目の組成物から放出された薬学的活性剤量が組成物中の薬学的活性剤総量の
２０％〜１００％である、組成物。
６７． 薬学的活性剤を含む態様１〜６６のうちいずれか１つに記載の組成物であって、
また皮下に単回投与としてヒト患者に投与される場合、組成物から放出される薬学的活性
剤の中央量により、ＡＵＣ（０〜２８日目）の２０％未満であるＡＵＣ（０〜１日目）が
得られる、組成物。
６８． 組成物が単回投与としてヒト患者に皮下投与される場合、組成物から放出される
薬学的活性剤の中央量により、ＡＵＣ（０〜２８日目）の１０％未満であるＡＵＣ（０〜
１日目）が得られる、態様６７に記載の組成物。
６９． 薬学的活性剤を含む態様１〜６８のうちいずれか１つに記載の組成物であって、
また前記組成物が皮下に単回投与としてヒト患者に投与される場合、組成物から放出され
る薬学的活性剤の中央量により、ＡＵＣｉｎｆの１０％未満であるＡＵＣ（０〜１日目）
が得られる、組成物。
７０． 組成物が薬学的活性剤を含む態様１〜６９のうちいずれか１つに記載の組成物で
あって、組成物がリン酸緩衝生理食塩水に３７℃で保管される場合、リン酸緩衝生理食塩
水に保管後２４時間で組成物から放出される薬学的活性剤の量は２８日目に放出される量
の１０％である、組成物。
７１． リン酸緩衝生理食塩水に３７℃で保管後２８日目に放出される薬学的活性剤の量
が、組成物中の薬学的活性剤の総量の３０％超または５０％超である、態様７０に記載の
組成物。
７２． 乳酸系ポリマーが炭素数８〜２４からなるアルコキシ末端基を含む、態様１〜７
１のうちいずれか１つに記載の組成物。
７３． アルコキシ末端基が炭素数１２からなる、態様７２に記載の組成物。
７４． 乳酸系ポリマーが脂肪アルコールおよびジオールから選択される１つにより開始
される、態様９および１０のうちいずれか１つに記載の組成物。
７５． 乳酸系ポリマーが1,6-ヘキサンジオールにより開始される、態様９および１０の
うちいずれか１つに記載の組成物。
７６． 乳酸系ポリマーがドデカノールにより開始される、態様９および１０のうちいず
れか１つに記載の組成物。
７７． リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤；
投与する必要がある患者に組成物が投与される場合に薬学的活性剤の放出プロファイル
を延長させる手段、を含む組成物。
７８． リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤；
組成物中での薬学的活性剤の沈殿（settling）を低減させる手段、を含む組成物。
７９． 組成物が薬学的活性剤を含む態様１〜７８のうちいずれか１つに記載の組成物を
含む単位剤形であって、単位剤形が薬学的活性剤を１０ｍｇ〜５００ｍｇ含む、単位剤形
。
８０． 組成物がバイアル瓶内に収容される、態様７９に記載の単位剤形。
８１． 組成物が注射器内に収容される、態様７９に記載の単位剤形。
８２． 組成物が無針注射器内に収容される、態様７９に記載の単位剤形。
８３． 組成物が薬学的活性剤を含む、態様１〜７８のうちいずれか１つに記載の組成物
を収容する容器。
８４． 組成物が薬学的活性剤を含む、態様１〜７８のうちいずれか１つに記載の組成物
を含む無針注射器。
８５． さらに薬剤カプセルを含む、態様８４に記載の無針注射器。
８６． 薬剤カプセルが透明である、態様８５に記載の無針注射器。
８７． 薬剤カプセルがピストンにより１端で閉塞されている、態様８５および８６のい
ずれか１つに記載の無針注射器。
８８． ピストンが高分子を含む、態様８７に記載の無針注射器。
８９． ピストンがポリテトラフルオロエチレンを含む、態様８７に記載の無針注射器。
９０． 薬剤カプセルが少なくとも一部が透明である、態様８５および８７〜８９のうち
いずれか１つに記載の無針注射器。
９１． 薬剤カプセルがガラスを含む、態様８５〜９０のうちいずれか１つに記載の無針
注射器。
９２． 薬剤カプセルが透明な高分子を含む、態様８５〜８８のうちいずれか１つに記載
の無針注射器。
９３． ガンマ線照射された場合に薬剤カプセルの透明部分が変色しない、態様８８〜９
２のうちいずれか１つに記載の無針注射器。
９４． ガラスがホウケイ酸ガラスを含む、態様９１に記載の無針注射器。
９５． ガラスがイオン交換により強化されている、態様９１に記載の無針注射器。
９６． 薬剤カプセルが予充填されている、態様８５〜９５のうちいずれか１つに記載の
無針注射器。
９７． 無針注射器が使い捨て（single use）および消耗品（disposable）である、態様
８４〜９６のうちいずれか１つに記載の無針注射器。
９８． 薬剤カプセルが少なくとも１つの注入オリフィス（injection orifice）を含む
、態様８４〜９７のうちいずれか１つに記載の無針注射器。
９９． 少なくとも１つの注入オリフィスが貯蔵中に密封要素により閉塞されている、態
様９８に記載の無針注射器。
１００． 密封要素が被覆担体により注入オリフィスに強固に保持される、態様９９に記
載の無針注射器。
１０１． 被覆担体が使用前に取り除かれねばならない、態様１００に記載の無針注射器
。
１０２． 被覆担体が以下の：
脆弱接続部、
ネジ接続部、
バヨネット接続部、および
ルアー接続部、
から選択される少なくと１つの要素により、薬剤カプセルに接続される、態様１０１に記
載の無針注射器。
１０３． さらにトリガ機構（triggering mechanism）を含む、態様８４〜１０２のうち
いずれか１つに記載の無針注射器。
１０４． トリガ機構が少なくとも１つの注入オリフィスを標的注射面（injection surf
ace）に押圧することにより作動する、態様１０３に記載の無針注射器。
１０５． さらに、早期作動することができないようにする安全機構を含む、態様８４〜
１０４のうちいずれか１つに記載の無針注射器。
１０６． 安全機構が被覆担体の除去後まで器具が作動することができないようにする、
態様１０５に記載の無針注射器。
１０７． さらに自給式エネルギー供給源を含む、態様８４〜１０６のうちいずれか１つ
に記載の無針注射器。
１０８． 自給式エネルギー供給源が、以下の：
圧縮機械バネ、
圧縮ガス、
火工品チャージ（pyrotechnic charge）、および
電池
から選択される少なくとも１種を含む、態様１０７に記載の無針注射器。
１０９． トリガ機構を作動して直ぐに、エネルギー供給源の付勢下で、空隙を横切り（
traverse）し、次いで、ピストンを打撃し、組成物中に圧力スパイクを生成するラムを有
する、態様１０７および１０８のうちいずれか１つに記載の無針注射器。
１１０． 使用時に、注入の９０％超が、その組成物の９０％超を皮下に注入するように
、エネルギー供給源の付勢、ラム量、空隙長、ピストンの機会特性およびオリフィス径が
選択される、態様１０９に記載の無針注射器。
１１１． 薬学的活性剤、
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）；
乳酸系ポリマー；および
有機溶媒；を組み合わせること、を含み、
それにより、態様１〜７８のうちいずれか１つに記載の、および薬学的活性剤を含有する
組成物が得られることを含む、相分離を低減させる方法。
１１２． 薬学的活性剤と相分離低減を達成させる手段とを組み合わせることを含む、相
分離を低減させる方法。
１１３． 薬学的活性剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様１
１２に記載の方法。
１１４． 薬学的活性剤が、レーザー回折により測定された０．２マイクロメートルまた
は７マイクロメートルまたは０．５マイクロメートル〜７マイクロメートルの中心粒径を
有する粒子を含む、態様１１２および１１３のうちいずれか１つに記載された方法。
１１５． 薬学的活性剤、
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）；
乳酸系ポリマー；および
有機溶媒；を組み合わせること、を含み、
それにより、態様１〜７８のうちいずれか１つに記載の、および薬学的活性剤を含有する
組成物が得られることを含む、放出プロファイルの再現性を改良する方法。
１１６． 態様１〜７８のうちいずれか１つに記載の、および薬学的活性剤を含有する組
成物の有効量を、投与する必要がある患者に投与することを含む、薬学的活性剤を投与す
る方法。
１１７． 組成物が薬学的活性剤の０．１ｍｇ〜５００ｍｇを含む、態様１１６に記載の
方法。
１１８． 組成物が０．０５ｍＬ〜１０ｍＬの量で投与される、態様１１６および１１７
のうちいずれか１つに記載の方法。
１１９． 薬学的活性剤およびその代謝産物のいずれかが、患者で、投与後２８日目で少
なくとも５ｎｇ／ｍＬの血中漿濃度を有する、態様１１６〜１１８のうちいずれか１つに
記載の方法。
１２０． 薬学的活性剤のＣｍａｘが５ｎｇ／ｍＬ〜３００ｎｇ／ｍＬである、態様１１
６〜１１９のうちいずれか１つに記載の方法。
１２１． 投与後２８日目にわたり測定された薬学的活性剤のＣｍａｘとＣｍｉｎの比が
２〜４０である、態様１１６〜１２０のうちいずれか１つに記載の方法。
１２２． 投与後２１日間にわたり測定された薬学的活性剤のＣｍａｘとＣｍｉｎの比が
２〜４０である、態様１１６〜１２１のうちいずれか１つに記載の方法。
１２３． 投与後１４日間にわたり測定された薬学的活性剤のＣｍａｘとＣｍｉｎの比が
２〜４０である、態様１１６〜１２２のうちいずれか１つに記載の方法。
１２４． 皮下投与の２４週目に血漿に送達した薬学的活性剤量が投与された薬学的活性
剤の総量の０．５％〜１５％である、態様１１６〜１２３のうちいずれか１つに記載の方
法。
１２５． 皮下投与の４週目に血漿に送達した薬学的活性剤量が投与された薬学的活性剤
の総量の２０％〜１００％または２０％〜７５％である、態様１１６〜１２４のうちいず
れか１つに記載の方法。
１２６． 投与の４週目に送達された薬学的活性剤量で除算した、皮下投与の２４時間目
で血漿に送達した薬学的活性剤量が０．０５〜０．１５である、態様１１６〜１２５のう
ちいずれか１つに記載の方法。
１２７． 投与が組成物を皮下に投与することを含む、態様１１６〜１２６のうちいずれ
か１つに記載の方法。
１２８． 薬学的活性剤が抗統合失調症剤である態様１１６〜１２７のうちいずれか１つ
に記載の方法であって、前記方法が統合失調症および双極性障害のうち少なくとも１つを
治療する方法である、方法。
１２９． 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様
１２８に記載の方法。
１３０．薬学的活性剤を水溶液中で２０℃未満にて湿式粉砕し、粉砕した薬学的活性剤を
形成すること；
粉砕した薬学的活性剤を５℃未満で維持すること；および
粉砕した薬学的活性剤を凍結乾燥して、レーザー回折により測定された５マイクロメー
トル未満の中心粒径を有する凍結乾燥された薬学的活性剤を形成すること、
を含む工程。
１３１． 中心粒径が３マイクロメートル未満である、態様１３０に記載の工程。
１３２． 中心粒径が２マイクロメートル未満である、態様１３０に記載の工程。
１３３． 薬学的活性剤を水溶液中で２０℃未満にて湿式粉砕し、粉砕した薬学的活性剤
を形成すること；
粉砕した薬学的活性剤を５℃未満で維持すること；および
粉砕した薬学的活性剤を凍結乾燥して、レーザー回折により測定された５マイクロメー
トル未満の中心粒径を有する凍結乾燥された薬学的活性剤を形成すること、により作製さ
れる懸濁液。
１３４． 中心粒径が３マイクロメートル未満である、態様１３３に記載の懸濁液。
１３５． 中心粒径が２マイクロメートル未満である、態様１３３に記載の懸濁液。
１３６． スクロースアセテートイソブチレートの、組成物の総重量に基づく２５重量％
〜８０重量％；
炭素数１２からなるアルコキシ末端基を含み、少なくとも７０：３０の乳酸とグリコール
酸とのモル比を有するポリ（乳酸）（グリコール酸）；および
組成物を２５℃および１気圧で単相性に維持する有機溶媒、
を含む単相性組成物。
１３７． 態様１〜７８のうちいずれか１つに記載され、薬学的活性剤を含有する、医薬
としての使用のための組成物。
１３８． 態様１〜７８のうちいずれか１つに記載され、抗統合失調症剤である薬学的活
性剤を含有する、統合失調症および双極性障害のうち少なくとも１つを治療する方法での
使用のための組成物。
１３９． 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様
１３８に記載の使用のための組成物。
１４０． 統合失調症および双極性障害のうち少なくとも１つの治療用薬剤を製造するた
めの、態様１〜７８のうちいずれか１つに記載の組成物の使用であって、前記組成物が、
抗統合失調症剤である薬学的活性剤を含有する、使用。
１４１． 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様
１４０に記載の使用。
１４２． 工程が態様１〜７８のいずれか１つに記載の組成物をガンマ線照射することを
含む、組成物を殺菌する工程。
１４３． スクロースアセテートイソブチレートの、組成物の総重量に基づく２５重量％
〜８０重量％；
炭素数１２からなるアルコキシ末端基を含み、少なくとも７０：３０の乳酸とグリコー
ル酸とのモル比を有するポリ（乳酸）（グリコール酸）；および
組成物を２５℃および１気圧で単相性に維持する有機溶媒、
を含む単相性組成物。
１４４． さらに薬学的活性剤を含む、態様１４３に記載の組成物。
１４５． 薬学的活性剤が抗統合失調症剤である、態様１４４に記載の組成物。
１４６． 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様
１４５に記載の組成物。
１４７． スクロースアセテートイソブチレートの、組成物の総重量に基づく２５重量％
〜８０重量％；
炭素数１２からなるアルコキシ末端基を含み、少なくとも７０：３０の乳酸とグリコー
ル酸モル比を有するポリ（乳酸）（グリコール酸）；
２５℃および１気圧で組成物を単相性に維持する有機溶媒；
および薬学的活性剤、
からなる処方物を注射することにより、対象に投与することを含む、治療方法。
１４８． 薬学的活性剤が抗統合失調症剤である、態様１４７に記載の方法。
１４９． 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様
１４８に記載の方法。
１５０． 態様１４７に記載の方法であって、
処方物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与され、さらに：
薬学的活性剤の総量の１０％未満が、注射から８時間以内に対象の血液循環に放出され
、
薬学的活性剤の総量の１０％〜８０％が、注射から６日以内に対象の血液循環に放出さ
れ、および
薬学的活性剤の総量の２０％〜１００％が、注射から２８日以内に対象の血液循環に放
出される、方法。
１５１． 薬学的活性剤が抗統合失調症剤である、態様１５０に記載の方法。
１５２． 抗統合失調症剤がリスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、態様
１５１に記載の方法。
１５３． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合：
薬学的活性部分のＡＵＣ中央値（０〜５時間）がＡＵＣ中央値（０〜２８日目）の１０
％未満であり、
薬学的活性部分のＡＵＣ中央値（５時間〜７日間）がＡＵＣ中央値（０〜２８日目）の
１０％〜８０％であり、および
薬学的活性部分のＡＵＣ中央値（７日間〜２８日目）がＡＵＣ中央値（０〜２８日目）
の１０％〜９０％または１０％〜８０％である、組成物。
１５４． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様１５３に記載の組成物。
１５５． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合：
薬学的活性剤のＡＵＣ中央値（０〜５時間）がＡＵＣ中央値（０〜２８日目）の１０％
未満であり、
薬学的活性剤のＡＵＣ中央値（５時間〜７日間）がＡＵＣ中央値（０〜２８日目）の１
０％〜８０％であり、および
薬学的活性剤のＡＵＣ中央値（７日間〜２８日目）がＡＵＣ中央値（０〜２８日目）の
１０％〜８０％である、組成物。
１５６． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合：
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が上昇し、
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が上昇後、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が定常状
態のために一定に保たれ、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が少なくとも４日間±３０％
未満の変動となるようにする、および
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が一定に保たれた後、薬学的活性部分の中央血漿濃度
値が、定常状態の終わりと比較して減少前に約０％〜約４０％の量まで上昇する、組成物
。
１５７． 薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、定常状態の終わりと比較して、減少前に
約５％〜約３５％の量まで上昇する、態様１５６に記載の組成物。
１５８． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様１５６および１５７のうちいずれか１つに記載の組成物。
１５９． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合：
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が上昇し、
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が上昇後、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が定常状態の
ために一定に保たれ、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が少なくとも４日間±３０％未満の
変動となるようにする、および
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が一定に保たれた後、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が
、定常状態の終わりと比較して、減少前に約５％〜約４０％の量まで上昇する、組成物。
１６０． 薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約
５％〜約３５％の量まで上昇する、態様１５９に記載の組成物。
１６１． 中央ＰＫプロファイルが、以下の３吸収段階：
投与直後に生じる、一次速度定数が０．１ｈｒ−１〜０．４ｈｒ−１である、第１の吸
収段階；
投与後２．５時間〜８．５時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が０．０００５ｈ
ｒ−１〜０．００５ｈｒ−１である、第２の吸収段階；および
投与後５日〜１０日の遅延時間後に生じる、一次速度定数が０．０００５ｈｒ−１〜０
．００５ｈｒ−１である、第３の吸収段階、
で表される、態様１５３〜１６０のうちいずれか１つに記載の組成物。
１６２． 中央ＰＫプロファイルが、以下の３吸収段階：
投与直後に生じる、一次速度定数が０．２ｈｒ−１〜０．３ｈｒ−１である、第１の吸
収段階；
投与後４．５時間〜６．５時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が０．００１ｈｒ
−１〜０．００３ｈｒ−１である、第２の吸収段階；および
投与後６日〜９日の遅延時間後に生じる、一次速度定数が０．００１ｈｒ−１〜０．０
０３ｈｒ−１である、第３の吸収段階、
で表される、態様１５３〜１６０のうちいずれか１つに記載の組成物。
１６３． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により
、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり、２５ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％
の薬学的活性部分の中央最大血液血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、および、投与された薬学的活
性剤の１００ｍｇあたり、１４，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜約１４０％の薬学
的活性部分のＡＵＣ中央値（０〜２８日目）が得られる、組成物。
１６４． 態様１６３に記載の組成物であって、前記組成物により、投与された薬学的活
性剤の１００ｍｇあたり、２５ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の薬学的活性部分の最
大中央血漿濃度値（Ｃｍａｘ）、および、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり、
１４，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の薬学的活性部分のＡＵＣ中央値
（０〜２８日目）が得られる、組成物。
１６５． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様１６３および１６４のうちいずれか１つに記載の組成物。
１６６． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により
、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり、１１ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％
の薬学的活性剤の中央最大血液血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、および、投与された薬学的活性
剤の１００ｍｇあたり、３６７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜約１４０％の薬学的活性
剤のＡＵＣ中央値（０〜２８日目）が得られる、組成物。
１６７． 態様１６６に記載の組成物であって、組成物により、投与された薬学的活性剤
の１００ｍｇあたり１１ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の薬学的活性剤の中央最大血
液血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、および、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり、３６
７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の薬学的活性剤のＡＵＣ中央値（０〜２８
日目）が得られる、組成物。
１６８． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物が単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、図３０
の１００ｍｇ用量プロファイルの、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり±２０％
以内の薬学的活性部分の中央薬物動態プロファイルが得られる、組成物。
１６９． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により
、以下の：
投与後２時間から投与後４日目までの第１期間の第１ピーク中央値、
投与後４日目から投与後１４日目までの第２期間の第２ピーク中央値、および
第１ピーク中央値と第２ピーク中央値との間のトラフ中央値（トラフ値（trough）での薬
学的活性部分の血漿中濃度は、第２ピーク中央値での薬学的活性部分の中央血漿濃度値の
４０％〜９０％）、
を含む薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが得られる、組成物。
１７０． 第１ピーク中央値が、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり、約１５ｎ
ｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬである、態様１６９に記載の組成物。
１７１．第２ピーク中央値が、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約２０ｎｇ／
ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬである、態様１６９に記載の組成物。
１７２． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様１６９〜１７１のうちいずれか１つに記載の組成物。
１７３． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により
以下の：
投与後２時間から投与後４日目までの第１期間の第１ピーク中央値、
投与後４日目から投与後１４日目までの第２期間の第２ピーク中央値、および
第１ピーク中央値と第２ピーク中央値との間のトラフ値（トラフ値での薬学的活性剤の
血漿中濃度は、第２ピーク中央値での薬学的活性剤の血漿中濃度の３０％〜９０％）、
を含む、薬学的活性剤の薬物動態プロファイルが得られる、組成物。
１７４． 第１ピーク中央値（median peak）が、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇ
あたり、約８ｎｇ／ｍＬ〜約１４ｎｇ／ｍＬである、態様１７３に記載の組成物。
１７５． 第２ピーク中央値が、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり、約４ｎｇ
／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬである、態様１７３に記載の組成物。
１７６．薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍｌが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により
以下の３状態：
薬学的活性部分の中央血漿濃度値（median plasma concentration）が、投与前の約０
ｎｇ／ｍＬから、投与後約２４時間目の、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり少
なくとも５ｎｇ／ｍＬまで上昇する、上昇状態、
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約５
ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬとなる、投与後約２４時間から投与後約６日目までの定常
状態、および
薬学的活性部分の中央血漿濃度値が減少前に増加する投与後約６日目から少なくとも投
与後約２８日目までの最終状態、
を含む薬学的活性部分の薬物動態プロファイルがもたらされる組成物。
１７７． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様１７６に記載の組成物。
１７８． 薬学的活性剤；および
担体ビヒクルを含む組成物であって、
組成物の１ｍＬが単回投与としてヒト患者に対して皮下投与される場合、組成物により、
以下の３状態：
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、投与前の約０ｎｇ／ｍＬから、投与後約２４時間目
に投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり少なくとも２ｎｇ／ｍＬまで上昇する、上
昇状態、
薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約２ｎ
ｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬである、投与後約２４時間から投与後約６日目の定常状態、お
よび
薬学的活性剤の血漿中濃度が減少前に増加する投与後約６日目から少なくとも投与後約
２８日目までの最終状態、
を含む薬学的活性剤薬物動態プロファイルが得られる、組成物。
１７９． 薬学的活性剤が、抗精神病性の小分子を含む、態様１５３〜１７８のうちいず
れか１つに記載の組成物。
１８０． 薬学的活性剤が、リスペリドンを含む、態様１５３〜１７９のうちいずれか１
つに記載の組成物。
１８１． 担体ビヒクルが、２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも
５０００ｃＰの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）
を含む、態様１５３〜１８０のうちいずれか１つに記載の組成物。
１８２． 担体ビヒクルが生分解性高分子を含む、態様１５３〜１８１のうちいずれか１
つに記載の組成物。
１８３． 担体ビヒクルが乳酸系ポリマーを含む、態様１５３〜１８２のうちいずれか１
つに記載の組成物。
１８４． 担体ビヒクルがポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む、態様１５３〜１８３の
うちいずれか１つに記載の組成物。
１８５． 担体ビヒクルがアルコキシ末端基を含むポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む
、態様１５３〜１８４のうちいずれか１つに記載の組成物。
１８６． 担体ビヒクルがドデオキシ末端基（dodeoxy end group）を含むポリ（乳酸）
（グリコール酸）を含む、態様１５３〜１８５のうちいずれか１つに記載の組成物。
１８７． 担体ビヒクルが、有機溶媒を含む、態様１５３〜１８６のうちいずれか１つに
記載の組成物。
１８８． 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む
方法であって、
薬学的活性部分のＡＵＣ（０〜５時間）がＡＵＣ（０〜２８日目）の１０％未満であり
、
薬学的活性部分のＡＵＣ（５時間〜７日目）がＡＵＣ（０〜２８日目）の１０％〜８０
％であり、および
薬学的活性部分のＡＵＣ（７日目〜２８日目）がＡＵＣ（０〜２８日目）の１０％〜８
０％である、方法。
１８９． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様１８８に記載の方法。
１９０． 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む
方法であって、
薬学的活性剤のＡＵＣ（０〜５時間）がＡＵＣ（０〜２８日目）の１０％未満であり、
薬学的活性剤のＡＵＣ（５時間〜７日目）がＡＵＣ（０〜２８日目）の１０％〜８０％
であり、および
薬学的活性剤のＡＵＣ（７日間〜２８日目）がＡＵＣ（０〜２８日目）の１０％〜８０
％である、方法。
１９１． 患者に薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方
法であって、
薬学的活性部分の血漿中濃度が上昇し、
薬学的活性部分の血漿中濃度が上昇後、薬学的活性部分の血漿中濃度が、定常状態のた
めに一定に保たれ、薬学的活性剤の血漿中濃度が少なくとも４日間±３０％未満の変動と
なるようにする、および
薬学的活性部分の血漿中濃度が一定に保たれた後、薬学的活性剤の血漿中濃度が、定常
状態の終わりと比較して、減少前に約０％〜約４０％の量まで上昇する、
方法。
１９２． 薬学的活性部分の血漿中濃度が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約５
％〜約３５％の量まで上昇する、態様１９１に記載の方法。
１９３． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様１９０および１９１のうちいずれか１つに記載の方法。
１９４． 患者に薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方
法であって、
薬学的活性剤の血漿中濃度が上昇し、
薬学的活性剤の血漿中濃度が上昇後、薬学的活性剤の血漿中濃度が定常状態のために一
定に保たれ、薬学的活性剤の血漿中濃度が少なくとも４日間±３０％未満の変動となるよ
うにする、および
薬学的活性剤の血漿中濃度が一定に保たれた後、薬学的活性剤の血漿中濃度が、定常状
態の終わりと比較して、減少前に約０％〜約４０％の量まで上昇する、
方法。
１９５． 薬学的活性剤の血漿中濃度が、定常状態の終わりと比較して、減少前に約５％
〜約３５％の量まで上昇する、態様１９４に記載の方法。
１９６． ＰＫプロファイルが以下の３吸収段階：
投与直後に生じる、一次速度定数が０．１ｈｒ−１〜０．４ｈｒ−１である、第１の吸
収段階；
投与後２．５時間〜８．５時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が０．０００５ｈ
ｒ−１〜０．００５ｈｒ−１である、第２の吸収段階；および
投与後５日〜１０日の遅延時間後に生じる、一次速度定数は０．０００５ｈｒ−１〜０
．００５ｈｒ−１である、第３の吸収段階、
で表される、態様１８８〜１９５のうちいずれか１つに記載の方法。
１９７． ＰＫプロファイルが以下の３吸収段階：
投与直後に生じる、一次速度定数が０．２ｈｒ−１〜０．３ｈｒ−１である、第１の吸
収段階；
投与後４．５時間〜６．５時間の遅延時間後に生じる、一次速度定数が０．００１ｈｒ
−１〜０．００３ｈｒ−１である、第２の吸収段階；および
投与後６日〜９日の遅延時間後に生じる、一次速度定数は０．００１ｈｒ−１〜０．０
０３ｈｒ−１である、第３の吸収段階、
で表される、態様１８８〜１９５のうちいずれか１つに記載の方法。
１９８． 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む
方法であって、
薬学的活性部分の最高血液血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与された薬学的活性剤の１００ｍ
ｇあたり、２５ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％であり、また薬学的活性部分のＡＵＣ
（０〜２８日目）が投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり１４，２００ｎｇ・ｈｒ
／ｍＬの約７０％〜約１４０％である、
方法。
１９９． 薬学的活性部分の最高血液血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与された薬学的活性剤の
１００ｍｇあたり、２５ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％であり、また薬学的活性部分
のＡＵＣ（０〜２８日目）が投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり１４，２００ｎ
ｇ・ｈｒ／ｍＬの約８０％〜約１２５％である、態様１９８に記載の方法。
２００． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様１９８および１９９のうちいずれか１つに記載の方法。
２０１． 患者に薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方
法であって、
薬学的活性剤の最高血液血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与された薬学的活性剤の１００ｍｇ
あたり、１１ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％であり、また薬学的活性剤のＡＵＣ（０
〜２８日目）が投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり３６７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの
約７０％〜約１４０％である、方法。
２０２． 薬学的活性剤の最高血液血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与された薬学的活性剤の１
００ｍｇあたり、１１ｎｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％であり、また薬学的活性剤のＡ
ＵＣ（０〜２８日目）が投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり３６７０ｎｇ・ｈｒ
／ｍＬの約８０％〜約１２５％である、態様２０１に記載の方法。
２０３． 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む
方法であって、
薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが、図３０の１００ｍｇ用量プロファイルの、
投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり、±２０％以内である、方法。
２０４． 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む
方法であって、
薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが：
投与後２時間から投与後４日目までの第１期間の第１ピーク、
投与後４日目から投与後１４日目までの第２期間の第２ピーク、および
第１ピークと第２ピークとの間のトラフ（トラフでの薬学的活性部分の血漿中濃度は、第
２ピークでの薬学的活性部分の血漿中濃度の４０％〜９０％）、を含む方法。
２０５． 第１ピークが投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約１５ｎｇ／ｍＬ〜
約２５ｎｇ／ｍＬである、態様２０４に記載の方法。
２０６． 第２のピークが投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約２０ｎｇ／ｍＬ
〜約３０ｎｇ／ｍＬである、態様２０４に記載の方法。
２０７． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様２０４〜２０６のうちいずれか１つに記載の方法。
２０８． 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む
方法であって、
薬学的活性剤の薬物動態プロファイルが：
投与後２時間から投与後４日目までの第１期間の第１ピーク、
投与後４日目から投与後１４日目までの第２期間の第２ピーク、および
第１ピークと第２ピークとの間のトラフ（トラフでの薬学的活性剤の血漿中濃度は、
第２ピークでの薬学的活性剤の血漿中濃度の３０％〜９０％）、
を含む、方法。
２０９． 第１ピークが投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約８ｎｇ／ｍＬ〜約
１４ｎｇ／ｍＬである、態様２０８に記載の方法。
２１０． 第２ピークが投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約４ｎｇ／ｍＬ〜約
１０ｎｇ／ｍＬである、態様２０８に記載の方法。
２１１． 患者に、薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む
方法であって、
薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが以下の３状態：
薬学的活性部分の血漿中濃度が、投与前の約０ｎｇ／ｍＬから、投与後約２４時間目に
投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり少なくとも５ｎｇ／ｍＬまで上昇する、上昇
状態（increasing phase）、
薬学的活性部分の血漿中濃度が、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約５ｎｇ
／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬとなる、投与後約２４時間から投与後約６日目の定常状態、お
よび
薬学的活性部分の血漿中濃度が、減少前に増加する投与後約６日目から少なくとも投与
後約２８日目までの最終状態、
を含む方法。
２１２． 薬学的活性部分がリスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドンからなる、
態様２１１に記載の方法。
２１３． 患者に薬学的活性剤および担体ビヒクルを含む組成物を投与することを含む方
法であって、
薬学的活性剤の薬物動態プロファイルが以下の３状態：
薬学的活性剤の血漿中濃度が、投与前の約０ｎｇ／ｍＬから、投与後約２４時間目に投
与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり少なくとも２ｎｇ／ｍＬまで上昇する、上昇状
態、
薬学的活性剤の血漿中濃度が、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約２ｎｇ／
ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬとなる、投与後約２４時間から投与後約６日目の定常状態、および
薬学的活性剤の血漿中濃度が減少前に増加する投与後約６日目から少なくとも投与後約
２８日目までの最終状態、を含む方法。
２１４． 薬学的活性剤が、抗精神病の小分子を含む、態様１８８〜２１３のうちいずれ
か１つに記載の方法。
２１５． 薬学的活性剤がリスペリドンを含む、態様１８８〜２１４のうちいずれか１つ
に記載の方法。
２１６． 担体ビヒクルが、２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも
５０００ｃＰの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）
を含む、態様１８８〜２１５のうちいずれか１つに記載の方法。
２１７． 担体ビヒクルが生分解性高分子を含む、態様１８８〜２１６のうちいずれか１
つに記載の方法。
２１８． 担体ビヒクルが乳酸系ポリマーを含む、態様１８８〜２１７のうちいずれか１
つに記載の方法。
２１９． 担体ビヒクルがポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む、態様１８８〜２１８の
うちいずれか１つに記載の方法。
２２０． 担体ビヒクルがアルコキシ末端基を含むポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む
、態様１８８〜２１９のうちいずれか１つに記載の方法。
２２１． 担体ビヒクルがドデオキシ末端基を含むポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む
、態様１８８〜２２０のうちいずれか１つに記載の方法。
２２２． 担体ビヒクルが有機溶媒を含む、態様１８８〜２２１のうちいずれか１つに記
載の方法。
２２３． 統合失調症および双極性障害のうち少なくとも１つを治療することを含む、態
様１８８〜２２２のうちいずれか１つに記載の方法。
２２４． 投与が非経口投与を含む、態様１８８〜２２３のうちいずれか１つに記載の方
法。
２２５． 投与が皮下投与を含む、態様１８８〜２２４のうちいずれか１つに記載の方法
。
２２６． 組成物が自己投与される、態様１１６〜１２９および１８８〜２２５のうちい
ずれか１つに記載の方法。
２２７． 組成物が非医療従事者により投与される、態様１１６〜１２９および１８８〜
２２６のうちいずれか１つに記載の方法。
２２８． 組成物が注射針および注射器により投与される、態様１１６〜１２９および１
８８〜２２７のうちいずれか１つに記載の方法。
２２９． 注射針が１インチ以下の長さを有する、態様２２８に記載の方法。
２３０． 注射針が５／８インチ以下の長さを有する、態様２２８に記載の方法。
２３１． 注射針が０．５インチ以下の長さを有する、態様２２８に記載の方法。
２３２． 組成物が予充填注射器またはプレフィルドシリンジにより投与される、態様１
１６〜１２９および１８８〜２２７のうちいずれか１つに記載の方法。
２３３． 組成物が１ヶ月に１回投与される、態様１１６〜１２９および１８８〜２３２
のうちいずれか１つに記載の方法。
２３４． 異なる頻度で投与された別個の負荷用量を含まない、態様１１６〜１２９およ
び１８８〜２３３のうちいずれか１つに記載の方法。
２３５． 薬学的活性部分の血漿中濃度が、単回投与後１日目から単回投与後２８日目ま
での間、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ
である、態様１１６〜１２９および１８８〜２３４のうちいずれか１つに記載の方法。
２３６． 薬学的活性部分の血漿中濃度が、単回投与後１日目から単回投与後２８日目ま
での間、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍ
Ｌである、態様１１６〜１２９および１８８〜２３５のうちいずれか１つに記載の方法。
２３７． 薬学的活性部分の血漿中濃度が、単回投与後１日目から単回投与後２８日目ま
での間、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍ
Ｌである、態様１１６〜１２９および１８８〜２３６のうちいずれか１つに記載の方法。
２３８． 薬学的活性剤の血漿中濃度が、単回投与後１日目から単回投与後２８日目まで
の間、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約２ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬで
ある、態様１１６〜１２９および１８８〜２３７のうちいずれか１つに記載の方法。
２３９． 薬学的活性剤の血漿中濃度が、単回投与後１日目から単回投与後２８日目まで
の間、投与された薬学的活性剤の１００ｍｇあたり約２ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬで
ある、態様１１６〜１２９および１８８〜２３８のうちいずれか１つに記載の方法。
２４０． ペプチド、その小分子、または薬学的に許容可能な塩である薬学的活性剤；
２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）、アルコキシ末端基を含む
乳酸系ポリマー、および有機溶媒を、薬学的活性剤の治療有効血漿濃度を組成物が単回投
与としてヒト患者に対して皮下投与される場合に少なくとも７日間維持するのに十分な割
合で含む、組成物。
本願開示を、注目する複数の図面を参照にしながら以下の記載にてさらに説明するが、
これらに限定されない。
図１は、無針注射器の長手断面を示す。 図２ａ、２ｂ及び２ｃは、図１の無針注射器の一部であるラッチ６と分配部材２を、トリガーに至るまでの３段階で示す。（ａ）では、ラッチ６は第１位置、すなわち安全位置にある。（ｂ）では、ラッチ６は第２位置、すなわち安全が解除され、すぐにトリガー可能な位置にある。（ｃ）では、ラッチ６は第３位置、すなわちトリガー後の位置にある。 図３は、安全機構を解除するためのアタッチメントの一実施形態を備えた無針注射器を示す。 図４は、開始剤に１−ヘキサンジオールを用いた６５：３５ ＤＬ−ＰＬＧＡを含み、ポリマーの重量平均分子量が４.３〜５.１ｋＤａである組成物の状態図である。 図５は、開始剤に１−ヘキサンジオールを用いた６５：３５ ＤＬ−ＰＬＧＡを含み、ポリマーの重量平均分子量が７.０ｋＤａである組成物の状態図である。 図６は、開始剤にドデカノールを用いた６５：３５ ＤＬ−ＰＬＧＡを含み、ポリマーの重量平均分子量が６.６ｋＤａである組成物の状態図である。 図７は、透析チューブを用いて測定した、各ビヒクルからのオランザピンのインビトロ放出を示す。 図８は、透析チューブ及びＵＳＰ装置２を使用して測定した、スクロースアセテートイソブチレート、炭酸プロピレン、及び開始剤にドデカノールを用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）を含むビヒクルからのオランザピンのインビトロ放出を示す。 図９は、透析チューブ及びＵＳＰ装置２を使用して測定した、スクロースアセテートイソブチレート、ジメチルスルホキシド、及び開始剤にドデカノールを用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）を含むビヒクルからのオランザピンのインビトロ放出を示す。 図１０は、スクロースアセテートイソブチレート、炭酸プロピレン、及びオクタノールあるいは１−ヘキサデカノールいずれかを開始剤に用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）を含むビヒクルからのエクセナチドのインビトロ放出を示す。 図１１は、スクロースアセテートイソブチレート、ジメチルスルホキシド、及びオクタノールあるいは１−ヘキサデカノールいずれかを開始剤に用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）を含むビヒクルからのエクセナチドのインビトロ放出を示す。 図１２は、ラットにおける、第１ＧＬＰ−１類似体、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ベンジルアルコール、エタノール、及び／又はＮ−メチル−ピロリドン）、及び開始剤に乳酸を用いたポリ乳酸（ＰＬＡ）を含む組成物からの第１ＧＬＰ−１類似体のＰＫプロファイルを示す。 図１３は、ラットにおける、第１ＧＬＰ−１類似体、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒（例えば、ベンジルアルコール、エタノール、及び／又はＮ−メチル−ピロリドン）、及び開始剤に乳酸を用いたポリ乳酸（ＰＬＡ）を含む組成物からの第２ＧＬＰ−１類似体のＰＫプロファイルを示す。 図１４は、リスペリドン粒子のリアルタイム沈降挙動を、保管温度５℃で、Ｎ−メチル−ピロリドン系組成物に入れた場合と、炭酸プロピレン系組成物に入れた場合の比較である。 図１５は、スクロースアセテートイソブチレート、Ｎ−メチル−ピロリドン、及び開始剤にオクタノールを用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）を含むビヒクルからのリスペリドンのインビトロ放出を示す。 図１６は、スクロースアセテートイソブチレート、Ｎ−メチル−ピロリドン、及び開始剤にヘキサデカノールを用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）を含むビヒクルからのリスペリドンのインビトロ放出を示す。 図１７は、スクロースアセテートイソブチレート、Ｎ−メチル−ピロリドン、及び開始剤にドデカノールを用いたポリ乳酸を含むビヒクルからのリスペリドンのインビトロ放出を示す。 図１８は、ラットにおける、リスペリドン、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒（例えば、ベンジルアルコール、エタノール、安息香酸ベンジル、及びＮ−メチル−ピロリドン）、及びポリマー（例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリ（乳酸）（グリコール酸）（ＰＬＧＡ））を含む組成物からのリスペリドンのＰＫプロファイルを示す。 図１９は、図１８に示す組成物を皮下（ＳＣ）投与した後の薬学的活性部分（リスペリドン＋９−ヒドロキシリスペリドン）のＰＫプロファイルを示す。 図２０は、図１８に示すリスペリドン組成物の１剤を皮下投与した後の、個々のラットのリスペリドンのＰＫプロファイルを示す。 図２１は、リスペリドンの有無及びガンマ線処理の有無を組み合わせた各組成物における、ポリマーの保存時間に対するポリマー分子量を示す。 図２２は、ラットにおける、リスペリドン、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒（Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシド）、開始剤にドデカノールを用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）、及び必要に応じポリ乳酸を含む組成物からのリスペリドンのＰＫプロファイルを示す。 図２３は、図２２に示す組成物を皮下投与した後の薬学的活性部分（リスペリドン＋９−ヒドロキシリスペリドン）のＰＫプロファイルを示す。 図２４は、図２３に示すリスペリドン組成物の１剤を皮下投与した後の個々のラットの薬学的活性部分のＰＫプロファイルを示す。 図２５は、ラットにおける下記３組成物からのリスペリドンのＰＫプロファイルの比較である：（１）大粒径のリスペリドン及び開始剤にヘキサンジオールを用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含むビヒクルで作製した組成物；（２）小粒径のリスペリドン及び開始剤にヘキサンジオールを用いたＰＬＧＡを含むビヒクルで作製した組成物；並びに（３）小粒径のリスペリドン及び開始剤にドデカノールを用いたＰＬＧＡを含むビヒクルで作製した組成物。 図２６は、図２５の一部を拡大した図である。 図２７は、図２５及び２６で示した実験と同じ実験を行い、下記組成物のＡＵＣを比較している：（１）小粒径のリスペリドン及び開始剤にヘキサンジオールを用いたＰＬＧＡを含むビヒクルで作製した組成物；並びに（２）小粒径のリスペリドン及び開始剤にドデカノールを用いたＰＬＧＡを含むビヒクルで作製した組成物。 図２８は、９ｗｔ％のリスペリドン組成物を皮下投与した後のイヌにおける薬物動態プロファイルを示す。 図２９は、粒径がイヌにおけるＰＫプロファイルに及ぼす影響を示す。 図３０は、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）を含むビヒクルに入れたリスペリドン２５ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇをそれぞれ用量０.２５ｍＬ、０.５０ｍＬ、及び１.０ｍＬ（濃度１００ｍｇ／ｍＬ）でヒト腹部領域に皮下注射で投与した場合のＰＫプロファイルを示す。 図３１は、ＳＡＩＢ系ビヒクルに入れたリスペリドン５０ｍｇをＤｏｓｅＰｒｏ（登録商標）０.５ｍＬ（濃度１００ｍｇ／ｍＬ）無針注射器によりヒト腹部領域に投与した場合のＰＫプロファイルを示す。 図３２は、経口（ＰＯ）データのみを使用して作成した基本構造モデルの推定パラメータを示す。 図３３は、経口及び皮下投与のデータを使用して作成した基本構造モデルの推定パラメータを示す。 図３４は、経口及び皮下投与データについての母集団ＰＫ構造モデルを示す。 図３５は、ＰＫモデル予測値を示す。 図３６は、本発明の組成物の１００ｍｇ単回投与についてのＰＫモデル予測値を示す。 図３７ａ及び３７ｂは、本発明の組成物を７５ｍｇ及び１００ｍｇでそれぞれ単回投与した場合のＰＫモデル予測値をパリペリドンパルミチン酸エステル（インヴェガ・サステナ（Ｉｎｖｅｇａ Ｓｕｓｔｅｎｎａ））と比較して示す。 図３８は、本発明の組成物１００ｍｇを２８日おきに投与した場合の定常状態（数回投与後）の血漿中濃度のＰＫモデル予測値を示す。 図３９は、本発明の組成物１００ｍｇを２８日おきに投与した場合の定常状態（数回投与後）での血漿中濃度のＰＫモデル予測値を、パリペリドンパルミチン酸エステル（インヴェガ・サステナ（Ｉｎｖｅｇａ Ｓｕｓｔｅｎｎａ））と比較して示す。 図４０は、リスペリドン濃度及びＬ：Ｇ比がイヌにおけるＰＫプロファイルに及ぼす影響を示す。 図４１は、アリピプラゾール、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒（Ｎ−メチルピロリドン又は炭酸プロピレン）、及びドデカノールを開始剤に用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む組成物からの放出プロファイルを示す。
特に指定のない限り、化合物又は成分への言及には、化合物又は成分それ自体、及び、
化合物の混合物などの他の化合物又は成分との組合せが含まれる。
本明細書に用いられる「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、文脈に明確
な指示がない限り、複数の言及が含まれる。
更に論じる前に、以下の用語の定義は、本開示の理解を支援する。
「投与する(administering)」又は「投与(administration)」とは、薬理学的に有用な
方法により対象に薬剤を提供することを意味する。
「薬学的活性部分」とは、薬剤を、分子のエステル、塩（水素若しくは配位結合を有す
る塩を含む。）、又は他の非共有結合誘導体（複合体、キレート若しくは包接化合物など
）にする、分子の追加部分以外の、薬剤物質の生理作用又は薬理作用を担う分子又はイオ
ンを意味する。リスペリドン及びパリペリドンについて、活性部分は、一般に、９‐ヒド
ロキシリスペリドンの形態の遊離リスペリドンとリスペリドンを合わせたものである。
「ポリマー」とは、連結した繰り返し単位からなる天然又は合成化合物を意味する。ポ
リマーには、熱可塑性ポリマー及び熱硬化性ポリマーが含まれるが、これらに限定されな
い。ポリマーは、線状重合体及び／又は分枝重合体を含む。ポリマーは、単一種のモノマ
ーから合成されてもよいし、又は、２種以上のモノマーから合成され得る共重合体であっ
てもよい。
「共重合体」には、三元共重合体などが含まれる。
「線状」とは、分子が実質的に分枝構造又は架橋構造を有さない長鎖を形成する、ポリ
マーを意味する。
「重量平均分子量」又は「Ｍｗ」とは、関心対象のポリマーの平均分子量を意味する。
これは、それぞれの分子量範囲におけるポリマーの重量の、分子量に対するプロットとし
て、最初に表すことができる。特定の実施形態において、重量平均分子量、数平均分子量
（Ｍｎ）、及び分子量分布（ＭＷＤ＝Ｍｗ／Ｍｎ）は、ゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇ
ＰＣ）によって測定することができる。ＧＰＣは、カラム分画法であり、溶液中のポリマ
ー分子は、これらのサイズに基づいて分離される。分離されたポリマー分子は、検出器に
よって観察され、存在量に対する溶出体積又は時間（分子の大きさに関連する。）のプロ
ットである、ＧＰＣクロマトグラムを生成する。ＧＰＣクロマトグラムを積分して、Ｍｗ
、Ｍｎ及びＭＷＤを決定することができる。
関心対象のポリマーのＧＰＣ試料およそ５０ ｍｇを、１０ ｍＬの溶媒中に溶解し、０
．２ μｍのテフロン（登録商標）フィルタに通してろ過した後、装置にインジェクトす
る。５０〜２００ μＬのインジェクトを行い、クロマトグラムを得る。クロマトグラム
は、種々のシステムを用いて得ることができる。実施形態において、システムは、Chemst
ationソフトウェアを用いるAgilent LC 1100を備える。別の実施形態において、システム
は、Waters 510ポンプと、Shimadzu CTO-10Aカラムオーブンと、Waters 410示差屈折計と
、を備える。データは、Caliber（登録商標）ソフトウェアを用いて、Polymer Labsデー
タキャプチャーユニットを介し直接ＰＣに記録することができる。較正曲線は、ポリスチ
レン標準物質を用いて得ることができる。ポリスチレンに関する相対的なＭｗ、Ｍｎ及び
ＭＷＤが算出される。ＧＰＣに用いられる代表的な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタ
ン（塩化メチレン）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。代表的なカラムセット
は、（１）連続する２つのPolymer Labs Mixed Cカラム、（２）連続する２つのPolymer
Labs Mixed Dカラム、又は、（３）連続する２つのPolymer Labs Mesoporeカラムを含む
。代表的なポリスチレン較正物質は、Polymer Labs Easical PS1キット、Polymer Labs E
asical PS2キット、Polymer Labs S-L-10キットを含む。
「溶媒」とは、他の物質を溶解することができる物質を意味する。
「親水性溶媒」とは、実質的に水混和性の溶媒を意味し、この親水性溶媒は、１：９か
ら９：１の比で水と混合する場合に、単相溶液を形成するものが好ましい。
「溶媒能(solvent capacity)」とは、組成物中において、組成物中の仮想量のＮ‐メチ
ルピロリドンと同程度に、ＨＶＬＣＭ及びポリマーを溶解する１つ以上の溶媒の量を意味
する。溶媒能は、Ｎ‐メチルピロリドンを含有する仮想の組成物の総重量を基準として、
組成物中のＮ‐メチルピロリドンの仮想重量％として表される。
このため、例えば、約２０％の溶媒能を有する組成物は、組成物に、１つ以上の溶媒の
代わりに約２０重量％のＮＭＰを加えたのと同程度に、ＨＶＬＣＭ及び線状重合体を溶解
するのに十分な量の１つ以上の溶媒を有する。この実施形態において、ＮＭＰが１つ以上
の溶媒として含まれる場合、ＮＭＰは、組成物の総重量を基準として、約２０重量％の量
で含まれる。１つ以上の溶媒が、ＨＶＬＣＭ及び線状重合体に不十分な溶媒である場合、
１つ以上の溶媒は、組成物の総重量を基準として、約２０重量％よりも多い量で含まれる
。
本明細書に用いられる「粘度」という用語は、関心対象の温度において、プレート、及
び円錐粘度計（例えば、ブルックフィールドモデルDV-III）を用いて当業者によって決定
される、粘度を意味する。
「対象」は、「個体」と区別せずに用いられ、これは、本開示を実施するのに望ましい
、ヒト又は動物を意味する。「対象」という用語は、特定の年齢を意味せず、このため、
本発明のシステムは、幼年、青年、成体及び高齢の対象などの、いずれかの年齢の対象に
よる使用に適している。特定の実施形態において、対象は、患者を含み得る。
本明細書に用いられる「中央値」とは、薬物動態学的効果を説明するために用いられる
場合、特に断りのない限り、少なくとも８の無作為に選択された対象又は患者の中央値を
意味する。
「Ｃｍａｘ」は、ヒト血漿中の薬学的活性剤、又は薬学的活性部分の最大濃度である。
ＡＵＣ（０〜２８）日は、２８日間の血漿濃度曲線下面積を表す。
「定常状態」は、数回の投与後に達成される、１つの投与間隔におけるＰＫプロファイ
ルであり、いずれかの負荷用量が投与される。モデリングでは、定常状態は、理論上無限
の投与回数が投与された後に達成される、ＰＫプロファイルである。
「三相吸収(triphasic absorption)」は、３つの異なる放出段階が特徴の持続的放出プ
ロファイルである。それぞれの段階は、概して、別々の吸収速度定数及び時間遅延が特徴
であるが、第１段階の時間遅延をゼロとすることができる。三相吸収は、多くの調整可能
なパラメータ、及び血漿レベルをより良好に制御することができ、より少ない頻度、例え
ば２８日に１回の投与を可能にするという点で有利である。
一態様において、本発明の組成物は、２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で
少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（Ｈ
ＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に基づく２５重量％〜８０重量％；アルコキシ末端基を含
むポリ（乳酸）（グリコール酸）であり、ポリ（乳酸）（グリコール酸）は６５：３５以
上である乳糖のグリコール酸に対するモル比を有する、乳酸系ポリマー；および有機溶媒
、を含む。
別の態様において、本発明の組成物は、２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃
で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（
ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に基づく２５重量％〜８０重量％；５０００ダルトン〜
３０，０００ダルトン、６０００ダルトン〜３０，０００ダルトン、または７０００ダル
トン〜３０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、アルコキシ末端基を含む乳酸系
ポリマー；および有機溶媒、を含む。
更なる別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤；２５℃および１気圧で純
結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘
性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に基づく２５重量％〜８０重量％
；アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー、および有機溶媒、を含む。
更なる別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤を含む、レーザー回折によ
り測定された０．５マイクロメートル〜１０マイクロメートルの中心粒径を有する、粒子
；２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量に基づ
く２５重量％〜８０重量％；乳酸系ポリマー；および有機溶媒、を含む。
更なる様態において、ガンマ線照射された組成物は薬学的活性剤を含み；ガンマ線照射
された組成物がさらに；２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０
００ｃＰの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、
組成物の総重量に基づく２５重量％〜８０重量％； 乳酸系ポリマー；および有機溶媒を
含む。
他の様態において、本発明の組成物は、リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩
である薬学的活性剤；２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５００
０ｃＰの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）、アル
コキシ末端基を含む乳酸系ポリマー、および有機溶媒を、組成物が単回投与としてヒト患
者に対して皮下投与される場合に少なくとも７日間リスペリドンまたはその薬学的に許容
可能な塩の治療有効血漿濃度を維持するのに十分な割合で含む。
更なる他の様態において、本発明の組成物は、リスペリドンまたはその薬学的に許容可
能な塩である薬学的活性剤；２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも
５０００ｃＰの粘度を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）
、アルコキシ末端基を含む乳酸系ポリマー、および有機溶媒を、組成物が単回投与として
ヒト患者に対して皮下投与される場合に、組成物から放出される薬学的活性剤の中央量に
よりＡＵＣ（０〜２８日目）の１０％未満、例えば５％未満等のＡＵＣ（０〜１日目）が
得られるような割合で含む。
更なる様態において、本発明の組成物は、リスペリドンまたはその薬学的に許容可能な
塩である薬学的活性剤を含み、レーザー回折により測定された０．５マイクロメートル〜
７マイクロメートルの中心粒径を有する粒子の、組成物の総重量に基づく５重量％〜２０
重量％；２５℃および１気圧で純結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度
を有する非高分子、非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）の、組成物の総重量
に基づく３０重量％〜６０重量％、ここでＨＶＬＣＭはスクロースアセテートイソブチレ
ート；アルコキシ末端基を含むポリ（乳酸）（グリコール酸）である乳酸系ポリマーの、
組成物の総重量に基づく５重量％〜３０重量％、ここでポリ（乳酸）（グリコール酸）は
９５：５〜６０：４０の乳酸とグリコール酸のモル比を有し、ポリ（乳酸）（グリコール
酸）は４０００ダルトン〜１５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する；およびＮ−
メチル−ピロリドン、炭酸プロピレンおよびジメチルスルホキシドから選択される少なく
とも１種である溶媒の、組成物の総重量に基づく１０重量％〜５０重量％または１０重量
％〜４０重量％、を含む。
別の態様において、本発明の組成物は、リスペリドン又はその薬学的に許容可能な塩で
ある薬学的活性剤と、その必要のある患者に投与される場合、薬学的活性剤の放出プロフ
ァイルを拡張する手段と、を含む。
更なる態様において、本発明の組成物は、リスペリドン又はその薬学的に許容可能な塩
である薬学的活性剤と、組成物中の薬学的活性剤の沈降を低減する手段と、を含む。
一態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み、１ ｍ
Ｌの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、薬学的活性部分の中央ＡＵＣ
値（０〜５時間）は、１０％未満の中央ＡＵＣ値（０〜２８日）であり、薬学的活性部分
の中央ＡＵＣ値（５時間から７日）は、１０％〜８０％の中央ＡＵＣ値（０〜２８日）で
あり、薬学的活性部分の中央ＡＵＣ値（７日〜２８日）は、１０％〜８０％の中央ＡＵＣ
値（０〜２８日）である。
別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み、１
ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、薬学的活性剤の中央ＡＵＣ
値（０〜５時間）は、１０％未満の中央ＡＵＣ値（０〜２８日）であり、薬学的活性剤の
中央ＡＵＣ値（５時間から７日）は、１０％〜８０％の中央ＡＵＣ値（０〜２８日）であ
り、薬学的活性剤の中央ＡＵＣ値（７日〜２８日）は、１０％〜８０％の中央ＡＵＣ値（
０〜２８日）である。
更なる別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み
、１ ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、薬学的活性部分の中
央血漿濃度値は増加し、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が増加した後、薬学的活性部分
の中央血漿濃度値は、少なくとも４日間で±３０％未満の変動であり、定常段階で安定を
維持しており、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が安定を維持していた後、定常段階の終
了時と比較して、減少前に、約０％〜約４０％の範囲の量、薬学的活性部分の中央血漿濃
度値が増加する。
更に別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み、
１ ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、薬学的活性剤の中央血
漿濃度値は増加し、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が増加した後、薬学的活性剤の中央血
漿濃度値は、少なくとも４日間で±３０％未満の変動であり、定常段階で安定を維持して
おり、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が安定を維持していた後、定常段階の終了時と比較
して、減少前に、約５％〜約４０％の範囲の量、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が増加す
る。
更なる態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み、１
ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与される薬
学的活性剤１００ ｍｇ当たり、２５ ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％の、薬学的活性
部分の中央最大血漿濃度値（Ｃｍａｘ）、及び、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当
たり、１４，２００ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜約１４０％の、薬学的活性部分の中
央ＡＵＣ値（０〜２８日）を提供する。
別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み、１
ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与される薬学
的活性剤１００ ｍｇ当たり、１１ ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％の、薬学的活性剤
の中央最大血漿濃度値（Ｃｍａｘ）、及び、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり
、３６７０ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜約１４０％の、薬学的活性剤の中央ＡＵＣ値
（０〜２８日）を提供する。
更なる別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み
、組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与される薬学的活
性剤１００ ｍｇ当たり、図３０による１００ ｍｇ用量プロファイルの±２０％以内の薬
学的活性部分の中央薬物動態プロファイル値を提供する。
別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み、１
ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与後２時間か
ら投与後４日目に及ぶ、第１の期間における中央第１ピーク値と、投与後４日目から投与
後１４日目に及ぶ、第２の期間における中央第２ピーク値と、中央第１ピーク値と中央第
２ピーク値との間の中央谷値と、を含む、薬学的活性部分の薬物動態プロファイルであっ
て、谷における薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、中央第２ピーク値における薬学的活
性部分の中央血漿濃度値の４０％〜９０％である、プロファイルを提供する。
更なる別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み
、１ ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与後２
時間から投与後４日目に及ぶ、第１の期間における中央第１ピーク値と、投与後４日目か
ら投与後１４日目に及ぶ、第２の期間における中央第２ピーク値と、中央第１ピーク値と
中央第２ピーク値との間の中央谷値と、を含む、薬学的活性剤の薬物動態プロファイルで
あって、谷における薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、中央第２ピーク値における薬学的
活性剤の中央血漿濃度値の３０％〜９０％である、プロファイルを提供する。
別の態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み、１
ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、薬学的活性部分
の中央血漿濃度値が、薬学的活性剤投与後２４時間において、投与される薬学的活性剤１
００ ｍｇ当たり、投与前の約０ ｎｇ／ｍＬから少なくとも５ ｎｇ／ｍＬまで増加する
、増加段階と、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、投与される薬学的活性剤１００ ｍ
ｇ当たり、約５ ｎｇ／ｍＬ〜約３５ ｎｇ／ｍＬである、投与後２４時間から投与後約６
日目に及ぶ定常段階と、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、減少前に、投与後少なくと
も約２８日間増加する、投与後約６日目に開始する最終段階の、３つの段階を含む、薬学
的活性部分の薬物動態プロファイルを提供する。
更なる態様において、本発明の組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルとを含み、１
ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、薬学的活性剤
の中央血漿濃度値が、薬学的活性剤投与後約２４時間において、投与される薬学的活性剤
１００ ｍｇ当たり、投与前の約０ ｎｇ／ｍＬから少なくとも２ ｎｇ／ｍＬまで増加す
る、増加段階と、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、投与される薬学的活性剤１００ ｍ
ｇ当たり、約２ ｎｇ／ｍＬ〜１５ ｎｇ／ｍＬである、投与後約２４時間から投与後約６
日目に及ぶ定常段階と、薬学的活性剤の血漿濃度が、減少前に、投与後少なくとも約２８
日間増加する、投与後約６日目に開始する最終段階の、３つの段階を含む、薬学的活性剤
の薬物動態プロファイルを提供する。
一態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者
に投与することを含み、薬学的活性部分のＡＵＣ（０〜５時間）が、１０％未満のＡＵＣ
（０〜２８日）であり、薬学的活性部分のＡＵＣ（５時間から７日）が、１０％〜８０％
のＡＵＣ（０〜２８日）であり、薬学的活性部分のＡＵＣ（７日〜２８日）が、１０％〜
１００％又は１０％〜８０％のＡＵＣ（０〜２８日）である。
更なる別の態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成
物を患者に投与することを含み、薬学的活性剤のＡＵＣ（０〜５時間）が、１０％未満の
ＡＵＣ（０〜２８日）であり、薬学的活性剤のＡＵＣ（５時間から７日）が、１０％〜８
０％のＡＵＣ（０〜２８日）であり、薬学的活性剤のＡＵＣ（７日〜２８日）が、１０％
〜８０％のＡＵＣ（０〜２８日）である。
別の態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患
者に投与することを含み、薬学的活性部分の血漿濃度が増加し、薬学的活性部分の血漿濃
度が増加した後、薬学的活性部分の血漿濃度が、少なくとも４日間で±３０％未満の変動
であり、定常段階で安定を維持しており、薬学的活性部分の血漿濃度が安定を維持してい
た後、定常段階の終了時と比較して、減少前に、約０％〜約４０％の範囲の量、薬学的活
性部分の血漿濃度が増加する。
更に別の態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物
を患者に投与することを含み、薬学的活性剤の血漿濃度が増加し、薬学的活性剤の血漿濃
度が増加した後、薬学的活性剤の血漿濃度が、少なくとも４日間で±３０％未満の変動で
あり、定常段階で安定を維持しており、薬学的活性剤の血漿濃度が安定を維持していた後
、定常段階の終了時と比較して、減少前に、約５％〜約４０％の範囲の量、薬学的活性剤
の血漿濃度が増加する。
更なる別の態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成
物を患者に投与することを含み、薬学的活性部分の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、投与さ
れる薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、２５ ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％であり、
薬学的活性部分のＡＵＣ（０〜２８日）が、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり
、１４，２００ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜約１４０％である。
更なる態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を
患者に投与することを含み、薬学的活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、投与される薬
学的活性剤１００ ｍｇ当たり、１１ ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％であり、薬学的
活性剤のＡＵＣ（０〜２８日）が、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、３６７
０ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜約１４０％である。
別の態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患
者に投与することを含み、薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが、投与される薬学的
活性剤１００ ｍｇ当たり、図３０による１００ ｍｇ用量プロファイルの±２０％以内で
ある。
更なる別の態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成
物を患者に投与することを含み、薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが、投与後２時
間から投与後４日目に及ぶ、第１の期間における第１ピークと、投与後４日目から投与後
１４日目に及ぶ、第２の期間における第２ピークと、第１ピークと第２ピークとの間の谷
と、を含み、谷における薬学的活性部分の血漿濃度が、第２ピークにおける薬学的活性部
分の血漿濃度値の４０％〜９０％である。
更に別の態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物
を患者に投与することを含み、薬学的活性剤の薬物動態プロファイルが、投与後２時間か
ら投与後４日目に及ぶ、第１の期間における第１ピークと、投与後４日目から投与後１４
日目に及ぶ、第２の期間における第２ピークと、第１ピークと第２ピークとの間の谷と、
を含み、谷における薬学的活性剤の血漿濃度が、第２ピークにおける薬学的活性剤の血漿
濃度値の３０％〜９０％である。
更なる態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を
患者に投与することを含み、薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが、薬学的活性部分
の血漿濃度が、薬学的活性剤投与後２４時間において、投与される薬学的活性剤１００
ｍｇ当たり、投与前の約０ ｎｇ／ｍＬから少なくとも５ ｎｇ／ｍＬまで増加する、増加
段階と、薬学的活性部分の血漿濃度が、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約
５ ｎｇ／ｍＬ〜約３５ ｎｇ／ｍＬである、投与後２４時間から投与後約６日目に及ぶ定
常段階と、薬学的活性部分の血漿濃度が、減少前に、投与後少なくとも約２８日間増加す
る、投与後約６日目に開始する最終段階の、３つの段階を含む。
更に別の態様において、本発明の方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物
を患者に投与することを含み、薬学的活性剤の薬物動態プロファイルが、薬学的活性剤の
血漿濃度が、薬学的活性剤投与後２４時間において、投与される薬学的活性剤１００ ｍ
ｇ当たり、投与前の約０ ｎｇ／ｍＬから少なくとも２ ｎｇ／ｍＬまで増加する、増加段
階と、薬学的活性剤の血漿濃度が、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約２ ｎ
ｇ／ｍＬ〜１５ ｎｇ／ｍＬである、投与後約２４時間から投与後約６日目に及ぶ定常段
階と、薬学的活性剤の血漿濃度が、減少前に、投与後少なくとも約２８日間増加する、投
与後約６日目に開始する最終段階の、３つの段階を含む。
別の態様において、本開示は、薬学的活性剤と、相分離の低減を達成する手段とを組み
合わせることを含む、相分離を低減する方法に関する。
更なる態様において、本開示は、２０℃未満の水溶液中で薬学的活性剤を湿式粉砕して
、粉砕された薬学的活性剤を形成することと、粉砕された薬学的活性剤を５℃未満で維持
することと、粉砕された薬学的活性剤を凍結乾燥させ、レーザ回折によって測定される中
心粒径が５ μｍ未満の凍結乾燥薬学的活性剤を形成することと、を含む方法に関する。
別の態様において、懸濁液は、２０℃未満の水溶液中で薬学的活性剤を湿式粉砕して、
粉砕された薬学的活性剤を形成し、粉砕された薬学的活性剤を５℃未満で維持し、粉砕さ
れた薬学的活性剤を凍結乾燥させ、レーザ回折によって測定される中心粒径が５ μｍ未
満の凍結乾燥薬学的活性剤を形成することによって、生成される。
別の態様において、単相組成物は、組成物の総重量を基準として、２５重量％〜８０重
量％のスクロースアセテートイソブチレート(sucrose acetate isobutyrate)と、アルコ
キシル末端基を有するポリ(乳酸)(グリコール酸)であって、アルコキシル末端基が１２個
の炭素からなり、７０：３０の、グリコール酸に対する乳酸のモル比を有する、ポリ（乳
酸）（グリコール酸）と、２５℃及び１気圧において単相組成物を維持する有機溶媒と、
を含む。
薬学的活性剤は、組成物中に溶解されていても又は懸濁されていてもよい。開示されて
いる組成物を製造するのに用いられる、薬学的活性剤を含む粒子は、一般に、レーザ回析
によって測定される中心粒径が０．１ μｍ〜１００ μｍであり、例えば、０．２ μｍ
〜５０ μｍ、０．２５ μｍ〜５０ μｍ、０．１ μｍ〜２５ μｍ、０．１ μｍ〜１０
μｍ、０．２ μｍ〜１０ μｍ、０．５ μｍ〜１０ μｍ、０．５ μｍ〜７ μｍ、又
は１ μｍ〜５ μｍである。
粒子が比較的大きい場合、例えば、レーザ回析によって測定される中心粒径が１０ μ
ｍを超える場合、粒子は、低粘度製剤中で懸濁液から脱落する傾向がある。粒子が比較的
小さい場合、粒子サイズは、再結晶化により変化する場合があり、これは、放出プロファ
イルの蓄積時間依存性(storage time dependence)に影響を及ぼす。
本開示に関連して、レーザ回析によって測定される中心粒径とは、ビヒクル添加前の粒
子サイズをいう。したがって、記載されている組成物は、薬学的活性剤と１つ以上の更な
る特定成分を含む粒子「から製造される」か又は「を組み合わせて得られる」。
場合によっては、薬学的活性剤は、２５℃において、約１００ ｍｇ／ｍＬ未満の、例
えば、約５０ ｍｇ／ｍＬ未満、約１０ ｍｇ／ｍＬ未満、約５ ｍｇ／ｍＬ未満、約１ ｍ
ｇ／ｍＬ未満、又は約０．１ ｍｇ／ｍＬ未満の、組成物中での溶解度を有する。
一態様において、薬学的活性剤は、ペプチド、タンパク質、抗体、炭水化物、小分子、
核酸及びヌクレオシドから選択される少なくとも１つの要素を含む。
代表的な薬学的活性剤としては、薬剤、ペプチド、タンパク質、炭水化物（単糖、オリ
ゴ糖及び多糖を含む。）、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペ
プチド若しくはタンパク質、又はタンパク質に結合する小分子、抗体、糖タンパク質、ス
テロイド、核酸（ｃＤＮＡ若しくはＲＮＡ、又はその断片を含むＤＮＡのいずれかの形態
）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドを含む。）、遺伝子、脂質、ホルモン、ミネラルサプリメント、ビタミンＣ及びビタミ
ンＥを含むビタミン、又は上述したもののうちのいずれかの組合せが挙げられ、鳥類、及
びヒトを含む哺乳動物を含むがこれらに限定されない動物へインビボにおいて投与される
場合、生物学的効果が生じる。
薬剤とは、疾患又は障害の治療、治癒又は予防のための医薬として、内部又は外部で用
いられるいずれかの物質を意味し、薬剤には、免疫抑制剤、酸化防止剤、麻酔薬、化学療
法薬、ステロイド（レチノイドを含む。）、ホルモン、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌
剤、抗増殖剤、抗ヒスタミン剤、抗凝固剤、光老化防止剤(antiphotoaging agent)、メラ
ノトロピックペプチド(melanotropic peptide)、非ステロイド系及びステロイド系抗炎症
性化合物、抗精神病薬、並びにＵＶ吸収剤を含む照射光吸収剤(radiation absorber)が含
まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている一実施形態において、薬学的活性剤は、ワクチンであり、送
達される物質は抗原である。抗原は、細胞、細菌若しくはウイルス粒子、又はこれらの一
部に由来し得る。本明細書に定義されているように、抗原は、動物において、例えば、哺
乳動物、鳥類又は魚類において免疫原性応答を誘発する、タンパク質、ペプチド、多糖、
糖タンパク質、糖脂質、核酸又はこれらの組合せであってもよい。本明細書に定義されて
いるように、免疫原性応答は、体液媒介性又は細胞媒介性であり得る。免疫原性応答が指
向される物質が、不十分な抗原性である場合、標準的な共有結合技術を用いて、例えば、
複数の市販試薬キットのうちの１つを用いて、アルブミンなどのキャリア又はハプテンに
結合させることができる。
抗原の例としては、インフルエンザタンパク質、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）タン
パク質、及びＡ型、Ｂ型、又はＣ型肝炎タンパク質などのウイルスタンパク質、及び細菌
タンパク質、グラム陰性細菌細胞壁及び淋菌タンパク質などのリポ多糖、並びにパルボウ
イルスが挙げられる。
薬学的活性剤の非限定的な例としては、抗感染薬、例えば、ニトロフラゾン、プロピオ
ン酸ナトリウム、抗生物質であって、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイ
クリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチン、ストレプトマイシン、
ネオマイシン、ポリミクシン、グラミシジン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン
及びアジスロマイシンを含む抗生物質；スルホンアミドであって、スルファセタミド、ス
ルファメチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン及びスルフ
ィソキサゾールを含むスルホンアミド、並びにイドクスウリジンを含む抗ウイルス剤；抗
アレルゲン剤、例えば、アンタゾリン、メタピリレン(methapyritene)、クロルフェニラ
ミン、ピリラミン、プロフェンピリダミン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、酢酸ヒドロ
コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１‐リン酸、フルオシノロン、トリアム
シノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１‐コハク酸ナトリウム、及
び酢酸プレドニゾロン；脱感作剤、例えば、ブタクサ花粉抗原、枯草熱花粉抗原、ダスト
抗原(dust antigen)及び乳抗原；ワクチン、例えば、天然痘、黄熱病、ジステンパー、豚
コレラ、水痘、抗毒素、猩紅熱、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、鳩痘、百日
咳、インフルエンザ、狂犬病、流行性耳下腺炎、はしか、ポリオ及びニューカッスル病；
充血除去剤、例えば、フェニレフリン、ナファゾリン及びテトラヒドラゾリン；縮瞳薬及
び抗コリンエステラーゼ、例えば、ピロカルピン、サリチル酸エスぺリン、カルバコール
、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化ホスホリン及び臭化デメカリウム；副交感神経
遮断薬、例えば、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、
トロピカミド、ユーカトロピン、及びヒドロキシアンフェタミン；エピネフリンなどの交
感神経作用薬；鎮静剤及び催眠剤、例えば、ペントバルビタールナトリウム、フェノバル
ビタール、セコバルビタールナトリウム、コデイン、（ａ‐ブロモイソバレリル）尿素、
カルブロマール；精神賦活剤、例えば、３‐（２‐アミノプロピル）インドールアセテー
ト、及び３‐（２‐アミノブチル）インドールアセテート；精神安定剤、例えば、レセル
ピン、クロルプロマイリン(chlorpromayline)、及びチオプロパゼート；アンドロゲンス
テロイド、例えば、メチルテストステロン、及びフルオリメステロン(fluorymesterone)
；エストロゲン、例えば、エストロン、１７‐β‐エストラジオール、エチニルエストラ
ジオール、及びジエチルスチルベストロール；プロゲステロン剤、例えば、プロゲステロ
ン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノ
ドレル、１９‐ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン、及
び１７‐β‐ヒドロキシプロゲステロン；プロスタグランジンなどの液性剤(humoral age
nt)、例えば、ＰＧＥ．ｓｕｂ．１、ＰＧＥ．ｓｕｂ．２及びＰＧＦ．ｓｕｂ．２；解熱
剤、例えば、アスピリン、サリチル酸ナトリウム及びサリチルアミド；鎮痙剤、例えば、
アトロピン、メタンテリン、パパベリン及び臭化メトスコポラミン；抗マラリア薬、例え
ば、４‐アミノキノリン、８‐アミノキノリン、クロロキン及びピリメタミン、抗ヒスタ
ミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、トリペレナミン、ペルフェ
ナジン及びクロルフェナジン；心臓作用薬、例えば、ジベンズヒドロフルメチアジド(dib
enzhydroflume thiazide)、フルメチアジド、クロロチアジド及びアミノトレート(aminot
rate)；定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬を含む抗精神病薬（非定型抗精神病薬は、
リスペリドン、パリペリドン又はオランザピンを含む。）；栄養剤、例えば、ビタミン、
天然及び合成生物活性ペプチド、並びにタンパク質（成長因子、細胞接着因子、サイトカ
イン及び生物応答修飾物質を含む。）とともに、上述したものの薬学的に許容可能な塩が
挙げられる。
薬学的活性剤は、通常、所望の効果を得るのに有効な量を、宿主動物又は植物に送達す
るのに十分な量で、組成物中に含まれる。組成物中に組み込まれる薬学的活性剤の量は、
所望の放出プロファイル、生物学的効果に必要な薬学的活性剤の濃度、及び薬学的活性剤
の所望の放出期間によって異なる。
また、組成物中の薬学的活性剤の濃度は、薬学的活性剤の吸収、不活性化及び排泄速度
によっても異なるとともに、当業者に公知の他の要因によっても異なる。投与量は、軽減
すべき症状の重篤度によっても変化することに留意する必要がある。さらに、個々のいな
かる対象に対しても、特定の投与計画は、個々の必要性、及び開示されている組成物を投
与する人又は組成物の投与を監督する人の専門的な判断に従って経時的に調整する必要が
あり、また、本明細書に示されている濃度範囲は、例示的なものにすぎず、本開示の範囲
又は実施を限定するものではないことを理解する必要がある。組成物は、１回の投与によ
り投与することができるか、又は、複数の少量の投与に分割して種々の時間間隔で投与す
ることができる。
場合によっては、薬学的活性剤は、非定型抗精神病薬などの抗精神病薬を含む。抗精神
病薬の例としては、代謝型グルタミン酸受容体２アゴニスト、グリシントランスポータ１
阻害剤、ドーパミン受容体の半アゴニスト、クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリ
ダジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン／スルホリダ
ジン、トリフルオペラジン、ブチロフェノン（アザペロン、ベンペリドール、ドロペリド
ール、ハロペリドール）、チオキサンテン（フルペンチキソール、クロルプロチキセン、
チオチキセン、ズクロペンチキソール）、ジフェニルブチルピペリジン（フルスピリレン
、ペンフルリドール、ピモジド、ロキサピン）、ブチロフェノン（メルペロン）、インド
ール（セルチンドール、ジプラシドン、モリンドン(molidone)）、ベンズアミド（スルピ
リド、レモキシプリド、アミスルプリド）、ジアゼピン／オキサゼピン／チアゼピン（ク
ロザピン、オランザピン、クエチアピン）、アリピプラゾール、リスペリドン、パリペリ
ドン、ゾテピン）、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、カンナビ
ジオール、テトラエンアジン(tetraenazine)、並びにＬ‐テアニン（その薬学的に許容可
能な塩、溶媒和物、塩基及びエステルを含む。）が挙げられるが、これらに限定されない
。これらの化合物の２つ以上の組合せ、又は他の化合物との組合せは、本開示の範囲に含
まれる。
例えば、薬学的活性剤は、クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、ペルフ
ェナジン、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、スルホリダジン、トリフル
オペラジン、モリンドン、アザペロン、ベンペリドール、ドロペリドール、ハロペリドー
ル、フルペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、
フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、ロキサピン、メルペロン、セルチンドー
ル、ジプラシドン、スルピリド、レモキシプリド、アミスルプリド、クロザピン、オラン
ザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、リスペリドン、パリペリドン、ゾテピン、ア
ミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、カンナビジオール、テトラエン
アジン及びＬ‐テアニン、又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、少なくとも１
つの要素を含み得る。場合によっては、薬学的活性剤は、リスペリドン、又は、その薬学
的に許容可能な塩、若しくはその医薬として許容し得るエステルを含む。
例示的な塩としては、塩酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、パ
モ酸塩、及びナフタリン‐２‐スルホン酸一水和物が挙げられる。例えば、代表的な塩と
しては、リスペリドンパモエート(risperidone pamoate)、及びナフタリン‐２‐スルホ
ン酸リスペリドン(risperidone naphthaline-2-sulfonate)が挙げられる。場合によって
は、塩は親油性である。例示的なエステルは、パルミチン酸パリペリドンである。
薬学的活性剤は、通常、組成物の総重量を基準として、組成物中に０．５重量％〜５０
重量％の範囲で含まれ、例えば、０．５重量％〜３０重量％、１重量％〜２５重量％、１
重量％〜２０重量％、２重量％〜２０重量％、５重量％〜２０重量％、５重量〜％２５重
量％、８重量％〜２０重量％、１０重量％〜２０重量％、又は１５重量％〜２０重量％で
含まれる。成長因子などの効果のある薬学的活性剤については、一般的な範囲には、１重
量％未満、更に０．０００１重量％未満が含まれる。
組成物には、２５℃及び１気圧でそのままでは結晶化しない、３７℃で少なくとも５０
００ｃＰの粘度を有する１つ以上の非ポリマー非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬ
ＣＭ）が含まれ得る。例えば、ＨＶＬＣＭの粘度は、３７℃において、少なくとも１０，
０００ｃＰ、少なくとも１５，０００ｃＰ、少なくとも２０，０００ｃＰ、少なくとも２
５，０００ｃＰ、又は少なくとも５０，０００ｃＰであってもよい。非水溶性という用語
は、周囲条件下で１重量％未満の程度まで水に可溶性である物質を指す。
一部の例において、溶媒と混合して、制御送達用の基材と混合することが可能な低粘度
液体キャリア材料（「ＬＶＬＣＭ」）を形成する場合、ＨＶＬＣＭは、顕著に粘度が低下
する。ＬＶＬＣＭ／基材組成物は、注射器又は他の注入手段に容易に流れ込み、及び注射
器又は他の注入手段から容易に流れ出すので、通常、ＨＶＬＣＭ／基材組成物よりも体内
に配置することが容易であり、また、エマルジョンとして容易に製剤化することができる
。ＬＶＬＣＭは、いずれかの所望の粘度であってもよい。２５℃、剪断速度２００ｓ−１
で、およそ２０００ｃＰ未満、例えば１０００ｃＰ未満のＬＶＬＣＭの粘度範囲が、通常
、インビボでの適用に有用であることが見出されている。
一実施形態において、スクロース分子が、好ましくは２つの酢酸部分と６つのイソ酪酸
部分によって名目上エステル化された、スクロースアセテートイソブチレート（「ＳＡＩ
Ｂ」）がＨＶＬＣＭとして用いられる。
ＳＡＩＢは、経口的に非毒性であり、現在、食品業界においてエマルジョンを安定化さ
せるのに用いられている。ＳＡＩＢは、非常に粘性のある液体であり、わずかな加熱、又
は溶媒の添加によって、粘度が劇的に変化するという独特の性質を有する。ＳＡＩＢは、
多くの生体適合性溶媒に可溶性である。ＳＡＩＢは、溶液又はエマルジョン中に存在する
場合、注射又はエアゾールスプレーによって適用することができる。ＳＡＩＢは、物質の
送達速度に影響を与え得るセルロースエステル及び他のポリマーと相溶性がある。
本開示の一部の実施形態において、ＨＶＬＣＭは、プロピレングリコール、グリセリル
、ジエチルアミノエチル及びグリコールなどのステアリン酸エステル、Ｎ、Ｎ´‐エチレ
ンジステアルアミド、ステアルアミドＭＥＡ及びＤＥＡ、エチレンビステアルアミド(eth
ylene bistearamide)、ココアミンオキシド(cocoamine oxide)などのステアリン酸アミド
及び他の長鎖脂肪酸アミド、セチルアルコール及びステアリルアルコールなどの長鎖脂肪
族アルコール、ミリスチン酸ミリスチル、エルカ酸ベヘニル、及びグリセリルホスフェー
トなどの長鎖エステルであり得る。特定の実施形態において、ＨＶＬＣＭは、アセチル化
ジステアリン酸スクロース(Crodesta A-10)である。ＨＶＬＣＭとして用いるのに適した
付加的な材料は、Gibsonらによる米国特許出願公開第２００４／０１０１５５７号に開示
されている。
組成物中のＨＶＬＣＭの量は、組成物の所望の特性、及び選択される溶媒の溶媒能によ
って異なる。選択された溶媒が、不十分な溶媒能である場合、溶媒の実際の量は、多くて
もよく、組成物中のＨＶＬＣＭ量に対応して減少する。ＨＶＬＣＭは、通常、組成物の総
重量に対して、制御送達組成物中に約１０重量％〜約９９．５重量％の範囲の量で含まれ
、例えば、２５重量％〜９５重量％、２５重量％〜８５重量％、３０重量％〜６０重量％
、及び４５重量％〜５５重量％で含まれる。
組成物には、乳酸系ポリマーなどの、１つ以上のポリマーを含まれ得る。乳酸系ポリマ
ーは、通常、生分解性及び生体適合性である。
乳酸系ポリマーは、送達される薬学的活性剤の放出プロファイルを変更し、組成物に完
全性を加えるか、又は、さらに、組成物の特性を改善するのに用いることができる。
組成物の例示的な特性は、ＨＶＬＣＭを含む組成物におけるポリマーの混和性又は溶解
性である。ポリマーが、ＨＶＬＣＭを含む組成物において混和しないか又は溶解しない状
況では、ポリマーとＨＶＬＣＭの相分離が発生する場合がある。この相分離が発生すると
、特に使用時点において、ポリマーとＨＶＬＣＭを再度混合するのが非常に困難な場合が
ある。組成物の不適切な再混合が発生すると、所望の方法で薬物を放出しない場合がある
。さらに、組成物は、投与が困難な場合がある。したがって、ＨＶＬＣＭを含む組成物に
おいて、ポリマーが高い混和性又は溶解性を有する組成物が望ましい。
乳酸系ポリマーは、線状又は分枝状であってもよい。乳酸系ポリマーは、飽和されてい
ないか又は飽和されていてもよい。
乳酸系ポリマーは、本開示の目的上、ホモポリマー、すなわち、ポリラクチドを含むポ
リ（乳酸）を含み得る。
または、乳酸系ポリマーは、共重合体を含み得る。乳酸に加えて、乳酸系ポリマーは、
グリコール酸繰り返し単位、グリコリド繰り返し単位、ポリエチレングリコール繰り返し
単位、カプロラクトン繰り返し単位、バレロラクトン繰り返し単位などを含むがこれらに
限定されない、他の適切な材料の繰り返し単位も含み得る。
例えば、乳酸系ポリマーは、本開示の目的上、ポリ（ラクチド）（グリコリド）を含む
、ポリ（乳酸）（グリコール酸）を含んでいてもよい。
ポリ（乳酸）（グリコール酸）は、通常、１００：０から４０：６０の範囲の、グリコ
ール酸に対する乳酸のモル比を有し、例えば、９５：５から６０：４０、６５：３５から
９０：１０、又は７５：２５から８５：１５のモル比を有する。場合によっては、ポリ（
乳酸）（グリコール酸）は、６５：３５よりも大きい、グリコール酸に対する乳酸のモル
比を有し、例えば、７０：３０よりも大きいか、又は７５：２５よりも大きいモル比を有
する。高いＬ：Ｇ比を有するポリマーは、スクロースアセテートイソブチレートとより相
溶性を有する傾向があり、より長い放出プロファイルを提供する傾向がある。
乳酸系ポリマーの重量平均分子量は、通常、１０００ダルトン〜３０，０００ダルトン
の範囲であり、例えば、４０００ダルトン〜１５，０００ダルトン、また、例えば、５０
００ダルトン〜３０，０００ダルトン、６０００ダルトン〜３０，０００ダルトン、又は
７０００ダルトン〜３０，０００ダルトン、さらに、例えば、５０００ダルトン〜１５，
０００ダルトン、６０００ダルトン〜１５，０００ダルトン、又は７０００ダルトン〜１
５，０００ダルトン、さらにまた、例えば、５０００ダルトン〜１０，０００ダルトンで
ある。重量平均分子量は、約１５，０００ダルトン以下であってもよく、例えば、約１２
，５００ダルトン以下、又は約１０，０００ダルトン以下であってもよい。より低い分子
量のポリマーは、スクロースアセテートイソブチレートとより混和性を有する傾向があり
、より短い放出プロファイルを提供する傾向がある。
乳酸系ポリマーは、アルコキシ末端基を有し得る。例えば、乳酸系ポリマーは、８〜２
４個の炭素、例えば１２個の炭素からなるアルコキシ末端基を有していてもよい。
ポリマーの開始剤としては、１，６‐ヘキサンジオール、１，２‐プロパンジオール、
１，３‐プロパンジオール、１，４‐ブタンジオールなどを含む、ジオール開始剤；二官
能性ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を含むジオール開始剤；１‐ドデカノール、
乳酸メチル、乳酸エチルなどを含む、単官能性アルコール開始剤；メトキシ（ポリエチレ
ングリコール）（ｍＰＥＧ）を含む単官能性ＰＥＧ；並びに、水、グリコール酸、乳酸、
クエン酸などを含む他の開始剤が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては
、乳酸系ポリマーは、脂肪族アルコール及びジオールから選択される要素によって開始さ
れる。例えば、乳酸系ポリマーは、１，６‐ヘキサンジオール又はドデカノールによって
開始されてもよい。
ドデカノールによって開始されるポリマーを含む組成物は、１‐ヘキサンジオールによ
って開始されるポリマーを含む組成物よりも、大きな範囲の溶解性を提供する傾向がある
。その結果、（１２個の炭素からなる）アルコキシ末端基を有したポリマーを生じる、ド
デカノールによって開始されるポリマーを含む組成物は、少ない溶媒しか必要とせず、及
び／又は相分離に対して抵抗性を有する傾向があり得る。
驚くべきことに、アルコキシ末端基を有するポリマーを含み、小さな薬物粒子、例えば
、レーザ回析によって測定される中心粒径が１０ μｍ以下の薬物粒子から製造される組
成物は、他のポリマーを用いる組成物と比較して、インビボにおいて低い薬物破裂を有し
得る。例えば、ドデカノール開始ＰＬＧＡを含み、小粒子の形態でリスペリドンから製造
される組成物は、ヘキサンジオール開始ＰＬＧＡに基づく組成物よりも低い薬物破裂を有
することが示された。乳酸系ポリマーは、通常、組成物の総重量を基準として、１重量％
〜５０重量％の範囲の量で含まれ、例えば、１重量％〜４５重量％、５重量％〜３５重量
％、５重量％〜３０重量％、５重量％〜２５重量％、１０重量％〜２５重量％、１５重量
％〜４５重量％、又は、例えば、１５重量％〜約３５重量％で含まれる。
本発明のポリマーは、当該技術分野において一般に知られている技術を用いて製造する
ことができる。例えば、モノアルコールによって開始されるポリラクチドは、以下に従っ
て合成することができる。
Figure 0006758577
モノアルコールによって開始されるポリ（ラクチド）（グリコリド）は、以下に従って
合成することができる。
Figure 0006758577
ジオールによって開始されるポリラクチドは、以下に従って合成することができる。
Figure 0006758577
水又は酸によって開始されるポリラクチドは、以下に従って合成することができる。
Figure 0006758577
組成物には、１つ以上の有機溶媒が含まれ得る。本開示の実施において用いられる溶媒
は、通常、生体適合性、極性、非極性、親水性、水混和性、水溶性及び／又は非毒性であ
る。一部の実施形態において、薬学的活性剤は、溶媒に可溶性である。開示されている組
成物を動物に注入するのに用いられる溶媒は、刺激又は壊死が所望の効果がある場合を除
き、注入部位において顕著な組織刺激又は壊死を生じない。
溶媒は、通常、体液又は他の水性環境中に拡散し、これによって、組成物をより粘性の
ある形態と想定させるように、混和性及び／又は水溶性である。また、水混和性ではなく
及び／又は水溶性ではない特定の溶媒も、本開示の実施に用いることができる。
１つ以上の溶媒は、生体適合性である必要があり、開示されている組成物における使用
から一部の溶媒を除去することができる。実施形態において、１つ以上の溶媒は、ポリマ
ーとＨＶＬＣＭの両方に対し良好な溶媒である必要がある。
溶媒は、Ｎ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロ
ピレンカーボネート（ＰＣ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）
、ジメチルアセトアミド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、１２‐ヒドロキシス
テアリン酸のポリオキシエチレンエステル、エタノール、乳酸エチル、グリコフロール、
プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トリ
アセチン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチル
スルホキシド、オレイン酸、トコフェロール、リノール酸、オレイン酸、リシノール酸、
ピロリドン、フタル酸ジエチル、イソプロピリデングリセロール、及び１‐ドデシルアザ
シクロヘプタン‐２‐オンから選択される、少なくとも１つの要素を含み得る。場合によ
っては、溶媒は、Ｎ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、プロピレンカーボネート（ＰＣ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、ジメチルアセトアミド
、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、１２‐ヒドロキシステアリン酸のポリオキシ
エチレンエステル、エタノール、乳酸エチル、グリコフロール、プロピレングリコール、
アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トリアセチン、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン
酸、トコフェロール、リノール酸、オレイン酸、リシノール酸、ピロリドン、フタル酸ジ
エチル、イソプロピリデングリセロール、及び１‐ドデシルアザシクロヘプタン‐２‐オ
ンから選択される、少なくとも１つの要素を含み得る。場合によっては、溶媒は、Ｎ‐メ
チルピロリドンを含む。他の例において、溶媒はＤＭＳＯを含む。
更なる他の例において、溶媒は、プロピレンカーボネートを含む。プロピレンカーボネ
ートは、沈降を向上させ、２〜８℃の冷蔵条件において長い貯蔵寿命及び保存を可能にす
る。
ＳＡＩＢがＨＶＬＣＭとして用いられる場合、一般的な溶媒には、エタノール、ジメチ
ルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、トリアセチン、Ｎ‐メ
チルピロリドン、プロピレンカーボネート、及びグリコフロールが含まれる。特に好まし
い溶媒としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、トリア
セチン、Ｎ‐メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、及びグリコフロールが挙げら
れる。ＳＡＩＢは、グリセロール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、１，２‐プロパンジ
オール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００）、超精製ゴマ油、及び超精製ピーナッ
ツ油と混和しない。したがって、溶媒の後者のグループは、ＳＡＩＢとともに用いるのに
好ましくない。
特定の例において、溶媒は、アルコールではない。例えば、場合によっては、溶媒は、
エタノールではない。他の例において、溶媒は、ベンジルアルコールではない。したがっ
て、組成物は、アルコール、エタノール及び／又はベンジルアルコールを含まなくてもよ
い。
溶媒の溶媒能は、通常、２５％以上であり、例えば、２０％以上、約１５％以上、又は
約１０％以上である。
溶媒は、通常、組成物の総重量を基準として、１重量％〜６０重量％の範囲の量で含ま
れ、例えば、１重量％〜５０重量％、１重量％〜４０重量％、５重量％〜３５重量％、５
重量％〜３０重量％、１０重量％〜５０重量％、又は２０重量％〜４０重量％で含まれる
。一般に、組成物の総溶媒含量の最小化が生物学的に望ましい。ただし、溶媒含量の増加
によって、ＨＶＬＣＭ／線状重合体／溶媒組成物を、相分離から単相挙動に移行させるこ
とができる。
一部の実施形態において、ＨＶＬＣＭと乳酸系ポリマーと溶媒の重量比は、１：０．０
６６‐１．３：０．３‐１．７であり、例えば、１：０．２５‐０．５：０．４‐０．８
である。
本開示の一実施形態において、組成物は、粒子であって、リスペリドン又はその薬学的
に許容可能な塩である薬学的活性剤を含み、レーザ回折によって測定される０．５ μｍ
〜７ μｍの中心粒径を有し、組成物の総重量を基準として、５重量％〜２０重量％の粒
子を含み、また、組成物は、組成物の総重量を基準として、３０重量％〜６０重量％のス
クロースアセテートイソブチレートと、乳酸系ポリマーであって、アルコキシ末端基を有
したポリ（乳酸）（グリコール酸）であり、９５：５から６０：４０の範囲の、グリコー
ル酸に対する乳酸のモル比を有し、４０００ダルトン〜１５，０００ダルトンの重量平均
分子量を有し、組成物の総重量を基準として、５重量％〜３０重量％の乳酸系ポリマーと
、溶媒であって、Ｎ‐メチルピロリドン、プロピレンカーボネート及びジメチルスルホキ
シドから選択される少なくとも１つの要素であり、組成物の総重量を基準として、１０重
量％〜４０重量％の溶媒と、を更に含む。
必要に応じて、種々の添加剤を、所望されるように、組成物の特性を改善するのに組成
物中に含めることができる。添加剤は、組成物に所望の特性を付与するのに十分な量で含
まれ得る。用いられる添加剤の量は、概して、添加剤の性質及び達成される効果の関数で
あり、当業者によって容易に決定することができる。
添加剤は、存在する場合、一般的に、組成物の総重量に対して、約０．１重量％〜約２
０重量％の範囲の量で組成物中に含まれ、また、より一般的には、組成物の総重量に対し
て、約１、２又は５重量％から約１０重量％の範囲の量で組成物中に含まれる。緩衝剤な
どの特定の添加剤は、組成物の総重量に対して、少量でのみ含まれていてもよい。
本発明の組成物とともに用いられる別の添加剤は、非生分解性ポリマーである。添加剤
として用いることができる非崩壊性ポリマーの非限定的な例としては、ポリアクリレート
、エチレン‐酢酸ビニル重合体、セルロース及びセルロース誘導体、アシル置換セルロー
スアセテートとその誘導体、非崩壊性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポ
リフッ化ビニル、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホン化ポリオレフィン、及び
ポリエチレンオキシドが挙げられる。
例示的な非生分解性ポリマーとしては、ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、エチレ
ン酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、セルロースアセテートブチレート（「ＣＡＢ」
）、及びセルロースアセテートプロピオネート（「ＣＡＰ」）が挙げられる。
開示されている組成物に用いることできる更なるクラスの添加剤は、天然油脂及び合成
油脂である。動物由来の油、又はナッツの植物種子由来の油には、通常、脂肪酸、主に、
オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びリノレン酸のグリセリドが含まれる。概し
て、分子に水素が多く含有するほど、濃い油になる。
適切な天然油及び合成油の非限定的な例としては、植物油、ピーナッツ油、中鎖トリグ
リセリド、大豆油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、ウイキョウ油、
ツバキ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油及び大豆油、原油又は精製油のいずれか、
並びに中鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。
脂肪は、通常、ステアリン酸及びパルミチン酸などの高級脂肪酸のグリセリルエステル
である。かかるエステルとこれらの混合物は、室温で固体であり、結晶構造を示す。ラー
ド及び獣脂がその例である。概して、油脂は、組成物の疎水性を増加させ、分解及び水吸
収を遅らせる。
開示されている組成物に用いることができる他のクラスの添加剤は、炭水化物及び炭水
化物誘導体を含む。これらの化合物の非限定的な例としては、単糖(monosaccaride)（フ
ルクトースとその異性体グルコース（デキストロース）などの単純糖(simple sugar)；ス
クロース、マルトース、セロビオース及びラクトースなどの二糖；並びに、多糖が挙げら
れる。
必要に応じて、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、等張化剤、湿潤剤、金属イオン
封鎖剤(sequesterant)、ビタミン及びビタミン前駆体、界面活性剤などの他の添加剤を加
えてもよい。防腐剤の例としては、メチルパラベン及びプロピルパラベンなどのパラベン
誘導体が挙げられる。酸化防止剤の例としては、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ビタミンＥアセテート、及び精製ヒドロキノンが
挙げられる。湿潤剤にはソルビトールが含まれる。金属イオン封鎖剤には、クエン酸が含
まれる。
一部の態様において、組成物は、増粘剤(viscosity enhancer)、酸化防止剤、防腐剤及
び粒子安定剤から選択される少なくとも１つの要素を更に含み得る。例えば、組成物は、
リシノール酸、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール(polyethyeleneglycol)（例えば、ＰＥＧ４００
０）、及びポリエチレングリコールエーテルを含むエトキシル化ヒマシ油であるCremopho
r EL（登録商標）から選択される少なくとも１つの要素を含んでいてもよい。
上述したように、本開示に係る組成物の一態様は、ＨＶＬＣＭを含む組成物におけるポ
リマーの混和性又は溶解性である。ポリマーが、ＨＶＬＣＭを含む組成物において混和し
ないか又は溶解しない状況では、組成物においてポリマーとＨＶＬＣＭの相分離が発生す
る場合がある。この相分離が発生すると、特に使用時点において、ポリマーとＨＶＬＣＭ
を再度混合するのが非常に困難な場合がある。不適切であるか又は再混合が発生しないと
、放出能の望ましくない大きな変動が生じる場合がある。したがって、ＨＶＬＣＭを含む
組成物におけるポリマーの高い混和性又は溶解性を有する組成物が望ましい。
本発明の組成物は、通常、ＨＶＬＣＭを含む組成物において、ポリマーが高い相溶性又
は溶解性を有する。本開示の一態様において、組成物は、ＨＶＬＣＭと、ポリマーと、ポ
リマーのための１つ以上の良溶媒と、ＨＶＬＣＭのための１つ以上の良溶媒と、を含んで
いてもよく、得られる組成物は単相である。
種々のＨＶＬＶＭ／線状重合体／溶媒組成物の溶解性及び相分離は、当業者に周知の視
覚的な技術によって調査することができる。顕著な不安定性又は相分離傾向を有する組成
物では、線状重合体は、溶媒を吸収し得るが、分離され、組成物中に非常に粘性のある層
又は相として残存し得る。他の組成物は、十分な加熱及び混合によって均一で透明な溶液
になり得る。ただし、室温に冷却される場合、２つの透明な液相が生じ得る。２つの透明
な層は、検出するのが容易ではないことがあり、このため、２つの相間の境界を識別する
のに強い光と組成物の徹底的な検査が必要である。多くの場合、組成物は、室温への初期
冷却において、透明で、均一な外観であり得るが、数日間以上、室温で静置する場合、組
成物は、二相に分離し得る。相分離の境界にある組成物では、組成物は、濁るようになり
、徐々に二相に分離することがある。
２５℃で、例えば、７日、１か月間、２４か月又はそれ以上の期間、保存する場合、Ｈ
ＶＬＣＭ、乳酸系ポリマー及び溶媒は、通常、単相である。
一実施形態において、組成物は単相であり、組成物の総重量を基準として、２５重量％
〜８０重量％のスクロースアセテートイソブチレートと、アルコキシル末端基を有するポ
リ（乳酸）（グリコール酸）であって、アルコキシル末端基が１２個の炭素からなり、７
０：３０の、グリコール酸に対する乳酸のモル比を有する、ポリ（乳酸）（グリコール酸
）と、２５℃及び１気圧において単相組成物を維持する有機溶媒と、を含む。
本開示の別の態様において、相分離を低減する方法は、薬学的活性剤、２５℃及び１気
圧でそのままでは結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する非ポリ
マー非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）と、乳酸系ポリマーと、有機溶媒と
、を組み合わせることを含む。
本開示の別の態様において、相分離を低減する方法は、薬学的活性剤と、相分離の低減
とを達成する手段を組み合わせることを含む。
組成物の粘度は、通常、２５℃、剪断速度５０ｓ−１で５０００ｃＰ未満、２５℃、剪
断速度１００ｓ−１で３０００ｃＰ未満、又は２５℃、剪断速度２００ｓ−１で３０００
ｃＰ未満である。例えば、粘度は、２５℃、剪断速度１５０ｓ−１で５０ｃＰ〜２０００
ｃＰ、２５℃、剪断速度２００ｓ−１で５０ｃＰ〜２０００ｃＰ、２５℃、剪断速度５０
０ｓ−１で２００ｃＰ〜１８００ｃＰ、２５℃、剪断速度５００ｓ−１で３００ｃＰ〜１
７００ｃＰ、又は２５℃、剪断速度２００ｓ−１で５００ｃＰ〜１５００ｃＰであっても
よい。
一態様において、組成物は、リスペリドン又はその薬学的に許容可能な塩である薬学的
活性剤と、その必要のある患者に投与される場合、薬学的活性剤の放出プロファイルを拡
張する手段と、を含む。
別の態様において、組成物は、リスペリドン又はその薬学的に許容可能な塩である薬学
的活性剤と、２５℃及び１気圧でそのままでは結晶化しない、３７℃で少なくとも５００
０ｃＰの粘度を有する非ポリマー非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）と、ア
ルコキシル末端基を有する乳酸系ポリマーと、組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投
与する場合、少なくとも７日間、リスペリドン又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有
効な血漿濃度を維持するのに十分な割合の有機溶媒と、を含む。期間は、少なくとも１４
日であり、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、又は少なくとも８４日であっ
てもよい。
別の態様において、組成物は、リスペリドン又はその薬学的に許容可能な塩と、２５℃
及び１気圧でそのままでは結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有す
る非ポリマー非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）と、アルコキシル末端基を
有する乳酸系ポリマーと、組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物
から放出される薬学的活性剤の中央量値が、２０％未満のＡＵＣ（０〜１日）、例えば、
１５％未満、１０％未満又は５％未満のＡＵＣ（０〜２８日）を提供するような割合の有
機溶媒と、を含む。
更なる別の態様において、組成物は、薬学的活性剤を含み、組成物を単回投与として皮
下投与する場合、４週のヒト患者へ投与における、組成物から放出される薬学的活性剤の
中央量値が、組成物中の薬学的活性剤の総量の２０％〜１００％であり、例えば、２０％
〜７５％、３０％〜６０％又は４０％〜５０％である。
本開示の一態様において、組成物は、薬学的活性剤を含み、組成物を３７℃でリン酸緩
衝生理食塩水中に入れる場合、４週のリン酸緩衝生理食塩水中配置における、組成物から
放出される薬学的活性剤の量が、組成物中の薬学的活性剤の総量の２０％〜１００％であ
り、例えば、３０％〜９０％、４０％〜８０％又は５０％〜７０％である。
本開示の更なる別の態様において、組成物は、薬学的活性剤を含み、３７℃でリン酸緩
衝生理食塩水中に入れる場合、リン酸緩衝生理食塩水中配置２４時間後に、組成物から放
出される薬学的活性剤の量が、２８日目に放出される量の２０％未満であり、例えば、１
５％未満、１０％未満又は５％未満である。さらに、３７°Ｃでリン酸緩衝生理食塩水中
配置後２８日目に放出される薬学的活性剤の量は、組成物中の薬学的活性剤の総量の５０
％よりも多く、例えば、６０％よりも多いか、又は７０％よりも多くてもよい。
本開示の別の態様において、組成物は、薬学的活性剤を含み、組成物を単回投与として
ヒト患者に皮下投与する場合、組成物から放出される薬学的活性剤の中央量値が、２０％
未満のＡＵＣ（０〜１日）、例えば、１５％未満、１０％未満又は５％未満のＡＵＣ（０
〜２８日）を提供する。
更に別の態様において、組成物は、薬学的活性剤を含み、組成物を単回投与としてヒト
患者に皮下投与する場合、組成物から放出される薬学的活性剤の中央量値が、２０％未満
のＡＵＣ（０〜１日）、例えば、１０％未満又は５％未満のＡＵＣｉｎｆを提供する。
別の態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬの
組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、薬学的活性部分の中央ＡＵＣ値（
０〜５時間）は、中央ＡＵＣ値（０〜２８日）の１０％未満であり、例えば、８％未満又
は５％未満であり、薬学的活性部分の中央ＡＵＣ値（５時間から７日）は、中央ＡＵＣ値
（０〜２８日）の１０％〜８０％であり、例えば、１５％〜７５％又は２０％〜７０％で
あり、薬学的活性部分の中央ＡＵＣ値（７日〜２８日）は、中央ＡＵＣ値（０〜２８日）
の１０％〜８０％であり、例えば、１５％〜７５％又は２０％〜７０％である。場合によ
っては、薬学的活性部分は、リスペリドンと、９‐ヒドロキシリスペリドンと、からなる
。組成物は、通常、液体の形態であるが、固体の形態であってもよい。したがって、１
ｍＬの組成物の投与とは、細孔を除く固体の体積といってもよい。
別の態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬの
組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、薬学的活性剤の中央ＡＵＣ値（０
〜５時間）は、中央ＡＵＣ値（０〜２８日）の１０％未満であり、例えば、８％未満又は
５％未満であり、薬学的活性剤の中央ＡＵＣ値（５時間から７日）は、中央ＡＵＣ値（０
〜２８日）の１０％〜８０％であり、例えば、１５％〜７５％又は２０％〜７０％であり
、薬学的活性剤の中央ＡＵＣ値（７日〜２８日）は、中央ＡＵＣ値（０〜２８日）の１０
％〜８０％であり、例えば、１５％〜７５％又は２０％〜７０％である。
更なる別の態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１
ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、薬学的活性部分の中央血漿
濃度値は増加し、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が増加した後、薬学的活性部分の中央
血漿濃度値は、少なくとも４日間、例えば４日目から６日目で±３０％未満、例えば±２
５％未満の変動であり、定常段階で安定を維持しており、薬学的活性部分の中央血漿濃度
値が安定を維持していた後、定常段階の終了時と比較して、減少前に、約０％〜約４０％
の範囲、例えば、約５％〜約３５％、約１０％〜約３０％、又は１５％〜２５％の量、薬
学的活性部分の中央血漿濃度値が増加する。場合によっては、薬学的活性部分は、リスペ
リドンと、９‐ヒドロキシリスペリドンと、からなる。
別の態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬの
組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、薬学的活性剤の中央血漿濃度値は
増加し、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が増加した後、薬学的活性剤の中央血漿濃度値は
、少なくとも４日間、例えば４日目から６日目で±３０％未満、例えば±２５％未満の変
動であり、定常段階で安定を維持しており、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が安定を維持
していた後、定常段階の終了時と比較して、減少前に、約５％〜約４０％の範囲、例えば
、約５％〜約３５％、約１０％〜約３０％、又は１５％〜２５％の量、薬学的活性剤の中
央血漿濃度値が増加する。
一態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬの組
成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、中央ＰＫプロファイル値は、次の３
つの吸収段階によって表される。（１）０．１ ｈｒ−１〜０．４ ｈｒ−１の範囲、例え
ば０．２〜０．３ ｈｒ−１の一次速度定数である、投与直後に発生する第１の吸収段階
、（２）０．０００５ ｈｒ−１〜０．００５ ｈｒ−１の範囲、例えば０．００１ ｈｒ
−１〜０．００３ ｈｒ−１の一次速度定数である、投与後２．５時間〜８．５時間の範
囲、例えば４．５時間〜６．５時間の時間遅延後に発生する、第２の吸収段階、及び、（
３）０．０００５ ｈｒ−１〜０．００５ ｈｒ−１の範囲、例えば０．００１ ｈｒ−１
〜０．００３ ｈｒ−１の一次速度定数である、投与後５日〜１０日、例えば６日〜９日
の時間遅延後に発生する、第３の吸収段階。
更なる態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬ
の組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与される薬学的活
性剤１００ ｍｇ当たり、２５ ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％、例えば、８０％〜１
２５％又は９０％〜１１５％の、薬学的活性部分の中央最大血漿濃度値（Ｃｍａｘ）、及
び、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、１４，２００ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７
０％〜約１４０％、例えば、８０％〜１２５％又は９０％〜１１５％の、薬学的活性部分
の中央ＡＵＣ値（０〜２８日）を提供する。場合によっては、薬学的活性部分は、リスペ
リドンと、９‐ヒドロキシリスペリドンと、からなる。
他の態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬの
組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与される薬学的活性
剤１００ ｍｇ当たり、１１ ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％、例えば、８０％〜１２
５％又は９０％〜１１５％の、薬学的活性剤の中央最大血漿濃度値（Ｃｍａｘ）、及び、
投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、３６７０ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜約
１４０％、例えば、８０％〜１２５％又は９０％〜１１５％の、薬学的活性剤の中央ＡＵ
Ｃ値（０〜２８日）を提供する。
一態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、組成物を単回
投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与される薬学的活性剤１００ ｍ
ｇ当たり、図３０による１００ ｍｇ用量プロファイルの±２０％以内、例えば±１５％
以内の薬学的活性部分の中央薬物動態プロファイル値を提供する。
別の態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬの
組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与後２時間から投与
後４日目、例えば、投与後４時間から投与後３日目に及ぶ、第１の期間における中央第１
ピーク値と、投与後４日目から投与後１４日目、例えば、投与後５日目から投与後１２日
目に及ぶ、第２の期間における中央第２ピーク値と、中央第１ピーク値と中央第２ピーク
値との間の中央谷値と、を含む、薬学的活性部分の薬物動態プロファイルであって、谷に
おける薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、中央第２ピーク値における薬学的活性部分の
中央血漿濃度値の４０％〜９０％、例えば５０％〜８０％である、プロファイルを提供す
る。場合によっては、中央第１ピーク値は、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり
、約１５ ｎｇ／ｍＬ〜約２５ ｎｇ／ｍＬであり、例えば、約１７ ｎｇ／ｍＬ〜約２３
ｎｇ／ｍＬである。場合によっては、中央第２ピーク値は、投与される薬学的活性剤１０
０ ｍｇ当たり、約２０ ｎｇ／ｍＬ〜約３０ ｎｇ／ｍＬであり、例えば、約２２ ｎｇ／
ｍＬ〜約２８ ｎｇ／ｍＬである。場合によっては、薬学的活性部分は、リスペリドンと
、９‐ヒドロキシリスペリドンと、からなる。
更なる別の態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１
ｍＬの組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、投与後２時間か
ら投与後４日目、例えば、投与後４時間から投与後３日目に及ぶ、第１の期間における中
央第１ピーク値と、投与後４日目から投与後１４日目、例えば、投与後５日目から投与後
１２日目に及ぶ、第２の期間における中央第２ピーク値と、中央第１ピーク値と中央第２
ピーク値との間の中央谷値と、を含む、薬学的活性剤の薬物動態プロファイルであって、
谷における薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、中央第２ピーク値における薬学的活性剤の
中央血漿濃度値の３０％〜９０％、例えば、４０％〜８０％又は５０％〜７０％である、
プロファイルを提供する。場合によっては、中央第１ピーク値は、投与される薬学的活性
剤１００ ｍｇ当たり、約８ ｎｇ／ｍＬ〜約１４ ｎｇ／ｍＬであり、例えば、約９ ｎｇ
／ｍＬ〜約１３ ｎｇ／ｍＬである。場合によっては、中央第２ピーク値は、投与される
薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約４ ｎｇ／ｍＬ〜約１０ ｎｇ／ｍＬであり、例えば
、約５ ｎｇ／ｍＬ〜約９ ｎｇ／ｍＬである。
一態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬの組
成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、薬学的活性部分の中央血
漿濃度値が、薬学的活性剤投与後２４時間において、投与される薬学的活性剤１００ ｍ
ｇ当たり、投与前の約０ ｎｇ／ｍＬから少なくとも５ ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも１
０ ｎｇ／ｍＬまで増加する、増加段階と、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、投与さ
れる薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約５ ｎｇ／ｍＬ〜約３５ ｎｇ／ｍＬ、例えば、
１０ ｎｇ／ｍＬ〜約３０ ｎｇ／ｍＬである、投与後２４時間から投与後約６日目に及ぶ
定常段階と、薬学的活性部分の中央血漿濃度値が、減少前に、投与後少なくとも約２８日
間増加する、投与後約６日目に開始する最終段階の、３つの段階を含む、薬学的活性部分
の薬物動態プロファイルを提供する。場合によっては、薬学的活性部分は、リスペリドン
と、９‐ヒドロキシリスペリドンと、からなる。
一部の態様において、組成物は、薬学的活性剤と、担体ビヒクルと、を含み、１ ｍＬ
の組成物を単回投与としてヒト患者に皮下投与する場合、組成物は、薬学的活性剤の中央
血漿濃度値が、薬学的活性剤投与後２４時間において、投与される薬学的活性剤１００
ｍｇ当たり、投与前の約０ ｎｇ／ｍＬから少なくとも２ ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも
５ ｎｇ／ｍＬまで増加する、増加段階と、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、投与され
る薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約２ ｎｇ／ｍＬ〜１５ ｎｇ／ｍＬ、例えば、約５
ｎｇ／ｍＬ〜１０ ｎｇ／ｍＬである、投与後約２４時間から投与後約６日目に及ぶ定常
段階と、薬学的活性剤の中央血漿濃度値が、減少前に、投与後少なくとも約２８日間増加
する、投与後約６日目に開始する最終段階の、３つの段階を含む、薬学的活性剤の薬物動
態プロファイルを提供する。
本開示の一実施形態において、放出プロファイルの再現性を改善する方法は、薬学的活
性剤、２５℃及び１気圧でそのままでは結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰ
の粘度を有する非ポリマー非水溶性高粘性液体キャリア材料（ＨＶＬＣＭ）と、乳酸系ポ
リマーと、有機溶媒と、を組み合わせることを含む。
一態様において、組成物は、リスペリドン又はその薬学的に許容可能な塩である薬学的
活性剤と、組成物中の薬学的活性剤の沈降を低減する手段と、を含む。
別の態様において、組成物は、薬学的活性剤を含み、２ ｍＬの組成物を、５℃で１０
か月間、直立した２ ｍＬバイアル内に入れる場合、初期濃度で割った最高濃度と最低濃
度との差は、３５％未満、例えば、１５％未満又は１０％未満である。最高濃度は、１０
か月間の保存後における、直立した２ ｍＬバイアル内の組成物の上位１０％の薬学的活
性剤の濃度である。最低濃度は、１０か月間の保存後における、直立した２ ｍＬバイア
ル内の組成物の下位１０％の薬学的活性剤の濃度である。初期濃度は、１０か月保存前に
おける組成物の薬学的活性剤の濃度である。
一態様において、組成物は、０．０１ ｍｇ〜５００ ｍｇ、例えば、１ ｍｇ〜２５０
ｍｇ又は１０ ｍｇ〜１００ ｍｇの薬学的活性剤を含む、単位剤形である。組成物は、バ
イアル、注射器、プレフィルドシリンジ、自動注入装置、無針注射器内に収容することが
できる。
組成物は、容器内に収容することができる。
本開示の組成物は、本明細書に提供されている説明を考慮して、当業者に公知で利用可
能な種々の方法及び技術のいずれかによって、製造することができる。
例えば、ポリマー（ＤＤ、ＰＬＧＡ）を、プロピレンカーボネート中に溶解してもよい
。ＳＡＩＢを混合物に加え、溶解し、混合し、ビヒクル（ＳＡＩＢ／ＰＣ／ＰＬＧＡ）を
作製してもよい。その後、（例えば、撹拌ビーズミル及び凍結乾燥によって製造される）
リスペリドン粉末を、ビヒクルに加えてもよく、懸濁液を、ホモジナイザー（又は他の適
切なミキサー）を用いて混合してもよい。
特定の実施形態において、最初に、室温の溶媒と、室温のポリマーと、８０℃に加熱し
たＨＶＬＣＭとを合わせる。次に、組成物が十分に混合されるまで、６０〜８０℃で、数
時間から一晩（８〜１６時間）混合する。他の実施形態において、すべての溶媒中で線状
重合体を溶解する。加熱ＨＶＬＣＭ（８０℃まで加熱）を加える。その後、組成物が十分
に混合されるまで、室温から８０℃の温度で、１時間から一晩（８〜１６時間）混合する
。更なる他の実施形態において、一部の溶媒中で線状重合体を溶解する。他の溶媒とＨＶ
ＬＣＭを混合する。加熱ＨＶＬＣＭ／溶媒混合物（８０℃まで加熱）を、線状重合体／溶
媒混合物に加える。その後、組成物が十分に混合されるまで、室温から８０℃の範囲であ
り得る温度で、１時間から一晩（８〜１６時間）混合する。
組成物は、通常、室温よりも高い温度で製造される。混合されると、組成物は、室温ま
で冷却し、最初に濁り（初期相分離を示す。）、２つの液体層（通常、低い粘度から中程
度の粘度）の存在、又は、粘性がない層の下にある粘性のある層の存在を観察することが
できる。その後、組成物は、相当の期間（通常、１週間以上）室温で放置し、再度、濁り
、中程度の粘度の２つの層、又は粘性を有する層の存在を観察することができる。
本開示の驚くべき効果は、湿式粉砕によって、薬学的活性剤、例えばリスペリドンを含
む小粒子を得る能力である。一態様では、本方法は、２０℃未満の水溶液中で薬学的活性
剤を湿式粉砕して、粉砕された薬学的活性剤を形成することと、粉砕された薬学的活性剤
を５℃未満で維持することと、粉砕された薬学的活性剤を凍結乾燥させ、レーザ回折によ
って測定される中心粒径が１０ μｍ未満、例えば、５ μｍ未満、３ μｍ未満又は２ μ
ｍ未満の凍結乾燥薬学的活性剤を形成することと、を含む。
別の態様では、懸濁液は、２０℃未満の水溶液中で薬学的活性剤を湿式粉砕して、粉砕
された薬学的活性剤を形成し、粉砕された薬学的活性剤を５℃未満で維持し、粉砕された
薬学的活性剤を凍結乾燥させ、レーザ回折によって測定される中心粒径が１０ μｍ未満
、例えば、５ μｍ未満、３ μｍ未満又は２ μｍ未満の凍結乾燥薬学的活性剤を形成す
ることによって、生成される。
組成物は、ガンマ線照射して滅菌することができる。３７℃で１５０日間の保存後に、
ガンマ線照射組成物の乳酸系ポリマーの重量平均分子量は、３７℃で１５０日間の保存前
にガンマ線照射されていない他の同一組成の乳酸系ポリマーの重量平均分子量の、少なく
とも９０％、例えば少なくとも９５％である。３７℃で１５０日間保存後の組成物の乳酸
系ポリマーの重量平均分子量は、通常、ガンマ線照射直前の乳酸系ポリマーの重量平均分
子量の、少なくとも５０％、例えば少なくとも６０％である。したがって、本開示の一態
様では、組成物を滅菌する方法であって、本明細書の他の箇所において定義されている組
成物をガンマ線照射することを含む、方法が提供される。
場合によっては、組成物は、室温（例えば、２５℃）で保存される。他の例において、
組成物は、５℃で保存される。更なる他の例において、組成物は、−２０℃で保存される
。
プロピレンカーボネートは、溶媒としてＮＭＰのみを組み込んだ組成物と比較すると、
組成物の沈降能を向上させ、２〜８℃の冷蔵条件において長い貯蔵寿命及び保存を可能に
する。プロピレンカーボネートによって達成される効果は、以下に更に詳細に論じるよう
に、向上が、密度の考慮から予測されるものよりも大きいので、予想外である。
プロピレンカーボネート懸濁液は、部分的に、ＰＣがＮＭＰよりも高い密度を有するの
で、通常、向上した許容可能な沈降能を示す。ビヒクルの密度が高いほど、リスペリドン
の密度に近くなり、このため、この特性は、薬物を沈降させるのに有用である。別の理由
は、リスペリドンの溶解度がＰＣ中よりもＮＭＰ中で高いということである。再結晶化及
び結晶成長は、ＮＭＰ含有組成物中で速く生じ、これによって、経時的に粒子サイズ及び
沈降速度が増加する。
ニュートン流体における低濃度の球状粒子の沈降は、次のStokesの沈降式によって表さ
れる。
Figure 0006758577
式中、
ｖ＝沈降速度、
ｒ＝粒子半径
ρ１及びρ２＝それぞれ粒子及び流体の密度、
ｇ＝重力加速度、
η＝流体の粘度
遠心分離機内の試料については、次に示すように、重力加速度を、遠心分離機の求心加
速度に置換する。
Figure 0006758577
式中、
ω＝角速度、
Ｒ＝遠心分離機の半径
これらの式の条件は、本開示に記載されている試験において厳格に従うものではないが
、式は、予測される挙動を導くものとして機能し得る。
・大きな粒子（大きなｒ）は、急速に沈降することが予測される。
・粒子と流体の密度の差が大きいほど、予測される沈降速度が大きい。沈降速度の差は
、密度の全体的な差に比例すると予測される。
・流体の粘度が低いほど、粒子が急速に沈降すると予測される。
プロピレンカーボネート組成物の沈降能向上の大きさは、理論から予想されるものより
も予想外に大きかった。
この仮説に拘束されるものではないが、この予想外の効果は、ＰＣ組成物の保存時にお
ける粒子サイズ成長の遅い速度を反映し得る。これは、偽薬ビヒクルにおけるリスペリド
ンの実際の溶解性によるものとは考えられないが、それぞれの溶媒におけるリスペリドン
の溶解性を反映すると考えられる。
開示されている組成物は、注射などの従来の投与経路を用いて、対象に投与することが
できる。所望の薬理学的効果を達成するように、有効量の生物活性物質を、開示されてい
る組成物に組み込むことができる。
本開示の一態様において、例えば、リスペリドン、パリペリドン又はこれらの組合せで
あるがこれらに限定されない、薬学的活性剤を投与する方法は、有効量の組成物を投与す
ることを含む。組成物は、通常、０．１ ｍｇ〜５００ ｍｇ、例えば、１ ｍｇ〜２５０
ｍｇ、５ ｍｇ〜１５０ ｍｇ、又は２５ ｍｇ〜１５０ ｍｇの薬学的活性剤、例えば、リ
スペリドン又はその薬学的に許容可能な塩を含む。組成物は、定期的に、例えば、週２回
又は月１回、投与することができる。組成物は、通常、０．０５ ｍＬ〜１０ ｍＬの範囲
の量で投与され、例えば、０．１ ｍＬ〜８ ｍＬ又は１ ｍＬ〜５ ｍＬで投与される。
一態様において、薬学的活性剤とそのいずれかの代謝産物は、投与後２８日目において
、少なくとも１ ｎｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも５ ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも８ ｎ
ｇ／ｍｌの、患者中血漿レベルを有する。例えば、９‐ＯＨリスペリドンは、リスペリド
ンの活性代謝物である。
別の態様において、薬学的活性剤のＣｍａｘは、５ ｎｇ／ｍＬ〜３００ ｎｇ／ｍＬで
あり、例えば、５〜１００ ｎｇ／ｍＬ、１０ ｎｇ／ｍＬ〜７０ ｎｇ／ｍＬ、又は、さ
らに、１００ ｎｇ／ｍＬ〜２００ ｎｇ／ｍＬである。２８日間、２１日間測定されるか
、又は投与後１４日目に測定される、薬学的活性剤のＣｍｉｎに対するＣｍａｘの比は、
通常、２〜４０であり、例えば、５〜３０又は１０〜２０である。
２４時間の皮下投与において血漿に送達される薬学的活性剤の量は、通常、投与される
薬学的活性剤の総量の０．５％〜５０％であり、例えば、０．５％〜２０％、０．５％〜
１５％、１％〜１０％、２％〜５％、又は、さらに、２０％〜５０％である。４週間の皮
下投与において血漿に送達される薬学的活性剤の量は、投与される薬学的活性剤の総量の
２０％から１００％であり、例えば、２０％〜７５％又は３０％〜６０％である。４週間
の投与において送達される薬学的活性剤の量で割った２４時間の皮下投与において血漿に
送達される薬学的活性剤の量は、０．０５〜０．２であり、例えば、０．０５〜０．１５
又は０．０８〜０．１２である。
一態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に投与
することを含み、薬学的活性部分のＡＵＣ（０〜５時間）が、１０％未満、例えば８％未
満のＡＵＣ（０〜２８日）であり、薬学的活性部分のＡＵＣ（５時間から７日）が、１０
％〜８０％、例えば２０％〜７０％のＡＵＣ（０〜２８日）であり、薬学的活性部分のＡ
ＵＣ（７日〜２８日）が、１０％〜８０％、例えば２０％〜７０％のＡＵＣ（０〜２８日
）である。場合によっては、薬学的活性部分は、リスペリドンと、９‐ヒドロキシリスペ
リドンと、からなる。
別の態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に投
与することを含み、薬学的活性剤のＡＵＣ（０〜５時間）が、１０％未満、例えば８％未
満のＡＵＣ（０〜２８日）であり、薬学的活性剤のＡＵＣ（５時間から７日）が、１０％
〜８０％、例えば２０％〜７０％のＡＵＣ（０〜２８日）であり、薬学的活性剤のＡＵＣ
（７日〜２８日）が、１０％〜８０％、例えば２０％〜７０％のＡＵＣ（０〜２８日）で
ある。
別の態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に投
与することを含み、薬学的活性部分の血漿濃度は増加し、薬学的活性部分の血漿濃度が増
加した後、薬学的活性部分の血漿濃度は、少なくとも４日間、例えば少なくとも５日間で
±３０％未満、例えば±２５％未満の変動であり、定常段階で安定を維持しており、薬学
的活性部分の血漿濃度が安定を維持していた後、定常段階の終了時と比較して、減少前に
、約０％〜約４０％の範囲、例えば約５％〜約３５％の量、薬学的活性部分の血漿濃度が
増加する。場合によっては、薬学的活性部分は、リスペリドンと、９‐ヒドロキシリスペ
リドンと、からなる。
更なる態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に
投与することを含み、薬学的活性剤の血漿濃度は増加し、薬学的活性剤の血漿濃度が増加
した後、薬学的活性剤の血漿濃度は、少なくとも４日間、例えば少なくとも５日間で±３
０％未満、例えば±２５％未満の変動であり、定常段階で安定を維持しており、薬学的活
性剤の血漿濃度が安定を維持していた後、定常段階の終了時と比較して、減少前に、約０
％〜約４０％の範囲、例えば約５％〜約３５％の量、薬学的活性剤の血漿濃度が増加する
。
更なる態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に
投与することを含み、ＰＫプロファイルが、次の３つの吸収段階によって表される。（１
）０．１ ｈｒ−１〜０．４ ｈｒ−１の範囲、例えば０．２ ｈｒ−１〜０．３ ｈｒ−１
の一次速度定数である、投与直後に発生する第１の吸収段階、（２）０．０００５ ｈｒ
−１〜０．００５ ｈｒ−１の範囲の一次速度定数である、投与後２．５時間〜８．５時
間の範囲、例えば４．５時間〜６．５時間の時間遅延後に発生する、第２の吸収段階、及
び、（３）０．０００５ ｈｒ−１〜０．００５ ｈｒ−１、例えば０．００１ ｈｒ−１
〜０．００３ ｈｒ−１の範囲の一次速度定数である、投与後５日〜１０日、例えば６日
〜９日の時間遅延後に発生する、第３の吸収段階。
一態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に投与
することを含み、薬学的活性部分の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、投与される薬学的活性
剤１００ ｍｇ当たり、２５ ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％の範囲、例えば、８０％
〜１２５％又は９０％〜１１５％であり、薬学的活性部分のＡＵＣ（０〜２８日）が、投
与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、１４，２００ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜
約１４０％の範囲、例えば、８０％〜１２５％又は９０％〜１１５％である。場合によっ
ては、薬学的活性部分は、リスペリドンと、９‐ヒドロキシリスペリドンと、からなる。
更なる態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に
投与することを含み、薬学的活性剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、投与される薬学的活
性剤１００ ｍｇ当たり、１１ ｎｇ／ｍＬの約７０％〜約１４０％の範囲、例えば、８０
％〜１２５％又は９０％〜１１５％であり、薬学的活性剤のＡＵＣ（０〜２８日）が、投
与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、３６７０ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの約７０％〜約１
４０％の範囲、例えば、８０％〜１２５％又は９０％〜１１５％である。
別の態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に投
与することを含み、薬学的活性部分の薬物動態プロファイルが、投与される薬学的活性剤
１００ ｍｇ当たり、図３０による１００ ｍｇ用量プロファイルの±２０％以内、例えば
±１５％以内である。
更なる別の態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患
者に投与することを含み、薬学的活性部分の薬物動態プロファイルは、投与後２時間から
投与後４日目、例えば、投与後４時間から投与後３日目に及ぶ、第１の期間における第１
ピークと、投与後４日目から投与後１４日目、例えば、投与後５日目から投与後１２日目
に及ぶ、第２の期間における第２ピークと、第１ピークと第２ピークとの間の谷と、を含
み、谷における薬学的活性部分の血漿濃度が、第２ピークにおける薬学的活性部分の血漿
濃度の４０％〜９０％、例えば５０％〜８０％である。場合によっては、第１ピークは、
投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約１５ ｎｇ／ｍＬ〜約２５ ｎｇ／ｍＬで
あり、例えば、約１７ ｎｇ／ｍＬ〜約２３ ｎｇ／ｍＬである。場合によっては、第２ピ
ークは、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約２０ ｎｇ／ｍＬ〜約３０ ｎｇ
／ｍＬであり、例えば、約２２ ｎｇ／ｍＬ〜約２８ ｎｇ／ｍＬである。場合によっては
、薬学的活性部分は、リスペリドンと、９‐ヒドロキシリスペリドンと、からなる。
更に別の態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者
に投与することを含み、薬学的活性剤の薬物動態プロファイルは、投与後２時間から投与
後４日目、例えば、投与後４時間から投与後３日目に及ぶ、第１の期間における第１ピー
クと、投与後４日目から投与後１４日目、例えば、投与後５日目から投与後１２日目に及
ぶ、第２の期間における第２ピークと、第１ピークと第２ピークとの間の谷と、を含み、
谷における薬学的活性剤の血漿濃度が、第２ピークにおける薬学的活性剤の血漿濃度の３
０％〜９０％、例えば５０％〜８０％である。場合によっては、第１ピークは、投与され
る薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約８ ｎｇ／ｍＬ〜約１４ ｎｇ／ｍＬであり、例え
ば、約９ ｎｇ／ｍＬ〜約１３ ｎｇ／ｍＬである。場合によっては、第２ピークは、投与
される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約４ ｎｇ／ｍＬ〜約１０ ｎｇ／ｍＬであり、
例えば、約５ ｎｇ／ｍＬ〜約９ ｎｇ／ｍＬである。
一部の態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に
投与することを含み、薬学的活性部分の薬物動態プロファイルは、薬学的活性部分の血漿
濃度が、薬学的活性剤投与後２４時間において、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当
たり、投与前の約０ ｎｇ／ｍＬから少なくとも５ ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも１０
ｎｇ／ｍＬまで増加する、増加段階と、薬学的活性部分の血漿濃度が、投与される薬学的
活性剤１００ ｍｇ当たり、約５ ｎｇ／ｍＬ〜約３５ ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１０ ｎｇ
／ｍＬ〜約３０ ｎｇ／ｍＬである、投与後２４時間から投与後約６日目に及ぶ定常段階
と、薬学的活性部分の血漿濃度が、減少前に、投与後少なくとも約２８日間増加する、投
与後約６日目に開始する最終段階の、３つの段階を含む。場合によっては、薬学的活性部
分は、リスペリドンと、９‐ヒドロキシリスペリドンと、からなる。
別の態様において、本方法は、薬学的活性剤及び担体ビヒクルを含む組成物を患者に投
与することを含み、薬学的活性剤の薬物動態プロファイルは、薬学的活性剤の薬物動態プ
ロファイルは、薬学的活性剤の血漿濃度が、薬学的活性剤投与後２４時間において、投与
される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、投与前の約０ ｎｇ／ｍＬから少なくとも２ ｎ
ｇ／ｍＬ、例えば少なくとも５ ｎｇ／ｍＬまで増加する、増加段階と、薬学的活性剤の
血漿濃度が、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約２ ｎｇ／ｍＬ〜１５ ｎｇ
／ｍＬ、例えば、約５ ｎｇ／ｍＬ〜約１０ ｎｇ／ｍＬである、投与後約２４時間から投
与後約６日目に及ぶ定常段階と、薬学的活性剤の血漿濃度が、減少前に、投与後少なくと
も約２８日間増加する、投与後約６日目に開始する最終段階の、３つの段階を含む。
一部の実施形態において、薬学的活性剤の血漿濃度は、単回投与後１日目から単回投与
後２８日目において、投与される薬学的活性剤１００ ｍｇ当たり、約５ ｎｇ／ｍＬ〜約
４５ ｎｇ／ｍＬであり、例えば、約１０ ｎｇ／ｍＬ〜約３５ ｎｇ／ｍＬ、又は約１０
ｎｇ／ｍＬ〜約３０ ｎｇ／ｍＬである。更なる態様において、薬学的活性剤の血漿濃度
は、単回投与後１日目から単回投与後２８日目において、投与される薬学的活性剤１００
ｍｇ当たり、約２ ｎｇ／ｍＬ〜約２０ ｎｇ／ｍＬであり、例えば約２ ｎｇ／ｍＬ〜約
１５ ｎｇ／ｍＬである。
投与は、皮下、筋肉内、非経口、カテーテルなどによるものであってもよい。投与は、
針及び注射器（例えば、プレフィルドシリンジ）、ポンプ、パッチポンプ、ボーラス注射
器(bolus injector)、点滴、自動注入装置によって行ってもよい。針を用いる場合、針の
長さは、１インチ以下であり、例えば、５／８インチ以下又は０．５インチ以下であって
もよい。
場合によっては、組成物は自己投与される。組成物は、医療従事者又は非医療従事者に
よって投与することができる。
組成物は、月に１回、月に２回、週１回、１日１回などにより、投与することができる
。場合によっては、本方法は、種々の頻度で投与される個別の負荷用量を含まない。
本開示の一態様において、統合失調症及び双極性障害のうちの少なくとも１つを治療す
る方法は、その必要のある患者に、抗統合失調症剤(anti-schizophrenia agent)である薬
学的活性剤を含有した有効量の組成物を投与することを含む。例えば、抗統合失調症剤は
、リスペリドン及びパリペリドンのうちの少なくとも１つ、又はその薬学的に許容可能な
塩を含み得る。
一実施形態において、組成物は、無針注射器内に収容される。一実施形態において、無
針注射器は、Zogenix's DosePro（登録商標）無針注射器である。図１は、DosePro（登録
商標）無針注射器内部の薬物貯蔵及び送達構成要素の長手方向断面を示している。図１で
は、圧縮ガスばねであって、その一方の端部において包囲されたシリンダ１を備え、通常
１５０〜３００ｂａｒの圧力のガス（通常、窒素）を収容している、圧縮ガスばねによっ
て注入力が付与される。シリンダ内にラム２が収容されている。ラム端部は、円錐台形状
の円錐台部３と、フランジ４と、を有する。円錐台部３とフランジ４との間には、二重Ｏ
リングシール５が位置している。装置を作動させる前に、ラム２は、分配部材の溝内に位
置するラッチ６によって、図１に示す位置に保持される。溝の上面には、カム面７が形成
される。このため、ラッチに付与される力が左側に移る。図１に示す構成では、ラッチは
、外側リング８によって、移動が制限される。
シリンダ１の下端部には、外側に向いたフランジ９がある。シリンダは、連結部１１上
端部において、外側に向いた別のフランジ１０にフランジ９を圧着することによって所定
の位置に保持される。スリーブ８は、中にシリンダが位置する上部スリーブ部１２と、下
部スリーブ部１３と、からなっている。下部スリーブ部１３は、下部スリーブ１３及び連
結部１１の内壁及び外壁にそれぞれ形成された内部固定ねじ(inter-engaging screw thre
ad)１４によって、連結部１１に連結される。
注射器は、薬剤が収容されたカートリッジ１５を有する。カートリッジ内には、摺動可
能かつ密封可能なピストン１６がある。ピストン１６は、２つの大きな径のリブを含有し
た円筒部と、円錐台部と、を備え得る。ピストン１６は、薬剤１７を接しており、カート
リッジ１５の他方の端部には、放出オリィフィス１８がある。オリィフィス１８に隣接し
て、シールキャリア２０内に界面シール１９が収容されている。界面シール１９は、国際
特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７００８８９号に記載されているような無針装置を充填するの
に必要である。ストッパ２０ａは、カプセル内に薬剤を密封する。シール１９、シールキ
ャリア２０及びストッパ２０ａは、送達前に除去する必要のあるキャップを備えている。
送達可能な状態の装置を配置するために、キャップは、脆弱な継ぎ目２１において切り
離す必要がある。これによって、シール１９が除去され、オリフィス１８が露出する。薬
剤カートリッジが上部スリーブ部２２後方に移動するのを防止し、これによって送達を防
止する、作動防止機構(trigger blocking mechanism)２２は、除去される。そして、ラッ
チ６は、第１の（安全な）位置から、第２の（送達される予定の）位置に移動させる必要
がある。
ラッチ６は、分配部材２の溝内に組み込まれており、溝は、カム面７を有するだけでな
く、ロック面２７であって、分配部材の軸線に対して垂直で、カム面７の半径方向内側に
位置するロック面も有する。さらに、ラッチ６に接近するように、上部スリーブ１２には
、作動前にラッチ６とともに配置されている開口２８がある。
図２ａ、ｂ及びｃは、安全機構の動作を示している。ラッチ及び分配部材が最初に組み
立てられる場合、図２ａに示すように、ラッチは、第１の（安全な）位置を占める。この
位置では、分配部材固定ラッチ部２９は、ロック面２７によって作用される。摩擦力は、
ラッチがロック面によって強固に保持されることを保証し、通常、分配部材は、少なくと
も１００Ｎの力を加える。
ラッチは、開口２８を通り図２ｂ（及び図１）に示す位置へ矢印Ｐの方向にラッチを押
し出すピンを用いて、第２の（送達される予定の）位置に配置される。この位置では、分
配部材固定ラッチ部２９は、カム面７の半径方向内側端部と接している。
そして、送達を生じるように、オリフィス１８は、患者の皮膚に対して配置される。実
質的に、オリフィス１８は、上部スリーブ１２部による装置の保持に関与する。次いで、
上部スリーブ１２は、下部スリーブ１３に対して下方に移動し、上部スリーブ部８の壁の
開口２５をラッチ６と揃えるようにする。その後、ラッチは、図２ｃに示す位置に分配部
材３において形成されたカム面７によって加えられる力の下で、開口２５への左に移動す
る。このように、注射器は送達をする。
簡単な動作により送達可能な状態で装置を配置する機構を有することが有利である。図
３は、安全機構３０を解除する手段を組み合わせた無針注射器の一実施形態を示している
。この図において、安全機構を解除する手段は、包囲され強固に保持されたキャップ３１
と、シールキャリア２０と、レバー３２と、カラー３３と、からなっている。レバーは、
キャップ３１が位置する遠端部においてリップ３４を収容している。これによって、外側
キャップ３１が除去される前にレバー３２を移動させることができないことが保証され、
そして、ユーザによって、キャップが除去されるまで、ラッチを移動できないか、又は安
全機構を解除できないことが保証される。レバー３２は、ピボット軸３５周囲で旋回し、
注射器と接している旋回面は、カム面３６である。ピボットレバー３２に要求される力は
、約２Ｎ〜約３０Ｎの範囲にある。カラー３３は、ピン３７であって、ラッチ６の反対側
において衝突するように、上部スリーブ１２の開口２８を通って装置に延びた、ピンを収
容している。ラッチを移動させるのに必要な力は、約２０Ｎ〜約１２０Ｎの範囲にある。
下部スリーブ部１３に対して移動する上部スリーブ部１２を制止するように、上部スリー
ブと下部スリーブとの間には、カラー３３の一部を形成する、ブロック部３８がある。
装置の内容物を送達するように、キャップ３１が除去され、注入オリフィス１８が露出
する。外側キャップ３１の除去によって、リップ３４が露出し、これによって、ピボット
軸３５に対してレバー３２が回転することができる。外側キャップ３１が除去される場合
に限り、レバー３２は回転することができる。レバー３２が回転すると、カム面３６は、
カラー３３を図３の方向Ｑに移動させ、ピン３７をラッチ６に押し出す。レバー３２が完
全なサイクルによって、およそ１８０°回転した場合、図２ｂに示すように、ラッチ６は
、第２の位置に移動する。ブロック部３８は、下部スリーブ１３に対して上部スリーブ１
２の移動を制限せず、上述のように、装置を作動させることができる。先端部３４におい
て柔軟な継ぎ目によりキャップ３１とレバー３２を一体化することによって、機構は、ユ
ーザがストッパを除去し、単一の操作で安全性を設定することを保証するように、構成す
ることもできる。
一態様において、無針注射器は、薬学的活性剤を含んだ組成物を含む。無針注射器は、
薬剤カプセルを更に含み得る。薬剤カプセルは、透明であるか、又は部分的に透明であり
得る。薬剤カプセルは、ピストンによって一方の端部において閉鎖され得る。ピストンは
、透明なポリマー及びポリテトラフルオロエチレンなどのポリマーを含み得る。または、
薬剤カプセルは、ホウケイ酸ガラスなどのガラスを含み得る。ガラスは、イオン交換強化
を行うことができる。場合によっては、薬剤カプセルの透明部分は、ガンマ線照射される
場合、色が変化しない。
場合によっては、薬剤カプセルは、予充填されている。無針注射器は、単回使用の使い
捨てであってもよい。
薬剤カプセルは、少なくとも１つの注入オリフィスを備え得る。少なくとも１つの注入
オリフィスは、シール要素によって保存時に閉鎖することができる。シール要素は、シー
ルキャリアによって、注入オリフィスに強固に保持することができる。場合によっては、
シールキャリアは、使用前に除去する必要がある。シールキャリアは、フランジブル連結
(frangible connection)、ねじ連結、バヨネット連結及びルアー連結から選択される、少
なくとも１つの要素によって、薬剤カプセルに連結することができる。
無針注射器は、トリガ機構を備え得る。トリガ機構は、標的注入面に対して少なくとも
１つの注入オリフィスを押し出すことによって起動させることができる。無針注射器は、
装置が早期に作動できないことを保証する、安全機構を更に備え得る。安全機構は、シー
ルキャリアの除去後まで、装置が作動できないことを保証する。
無針注射器は、自給式エネルギー供給源を備え得る。エネルギー源は、圧縮機械ばね、
圧縮ガス、火工品チャージ(pyrotechnic charge)、及びバッテリーから選択される、少な
くとも１つの要素を含み得る。
無針注射器は、ラムであって、トリガ機構の起動時に、エネルギー源の付与下で、ギャ
ップを横断し、その後、ピストンに衝突し、組成物中に圧力スパイクを生じる、ラムを更
に備え得る。エネルギー源の付与、ラムの質量、ギャップの長さ、ピストンの機械的性質
、及びオリフィスのサイズは、使用時に、注入の９０％超によって、９０％超の組成物が
皮下注射されるように、選択することができる。
例示的な一実施形態において、組成物は、無針注射器を用いて送達される。無針注射器
は、多くの理由により、抗精神病活性医薬成分の送達の代表的な例である。精神病患者は
、治療においては、非常に動揺した状態であり、針の光景、又は針による皮膚の穿刺は、
このような動揺を顕著に増加させる場合がある。精神異常状態及び動揺は、組成物の投与
時に不安定になる患者の可能性を増加させ、患者の損傷の危険性を増加させ、さらに、病
原体への介護者の損傷及び暴露の危険性も増加させる場合がある。無針注射器は、使い捨
て型鋭利物の必要性を排除し、さらに、投与手順を簡略化し、投与手順を安全にする。
一態様において、本開示は、単位剤形であって、予充填され、滅菌され、ガンマ線滅菌
と適合性があり、単回使用により使い捨て可能であり、自動注入であり、早期の作動を防
止するように安全機構を含み、針刺し損傷の発生を防止するか又は低減するように、針シ
ールド、針引込み及び無針注射を含むがこれらに限定されない、付加的な安全機能を含み
、携帯型であり、内蔵型電源を含み、そして、使用後に使用不能になり得る、単位剤形を
含む。
無針注射器の例示的な実施形態は、予充填され、自給式エネルギー供給源とともに携帯
可能である。また、この実施形態は、投与を更に簡略化し、熟練介護者が、患者に多くの
注意を発し、注射の準備に費やす時間を削減することができる。さらに、この実施形態、
及び使い捨て型鋭利物の必要性の排除は、ホーム若しくは自宅での投与、又は熟練介護者
、家族による長期療養所での設定、又は患者による自己投与も可能にする。例えば、無針
注射器からの調製及び送達は、１０未満の工程、例えば５つ未満の工程、更に３つ以下の
工程が必要である。例えば、一実施形態は、オリフィスキャップを除去する工程、安全機
構アクチュエータを作動させ、送達可能な状態の装置を配置する工程、及び、所望の注射
部位に対してオリフィスを押し出して作動させる工程の、３つの工程しか必要としない。
また、オリフィスキャップの除去と安全機構の作動の動作を組み合わせて、送達を更に簡
略化することも可能である。
無針注射器は、例えば、本開示のものを含む、高粘性組成物の送達に用いることができ
る。針及び注射器による高粘性組成物の送達は、強い手の力の必要性及び長い送達時間に
より、困難になり得る。これらの問題によって、注入器又はボーラス注射器による送達が
必要となる場合が多い。針及び注射器又は注入による長い送達時間は、動揺した状態であ
り得る精神病患者の治療に特に問題となる場合がある。無針注射は、管腔径に対する送達
オリフィス長の比としての送達時間を顕著に低減し、これは注射器又は注入システムなど
の針システムと比較して、非常に小さく、送達時に粘性流れの発生を概して低減するか又
は回避し、これによって、短時間での粘性組成物の送達が可能となる。自給式エネルギー
供給源と組み合わせたこの特徴は、強い手の力の必要性を排除する。高粘性組成物の無針
注射の利点は、米国特許第８，０６６，６６１号に記載されている。
無針注射器の十分に強力なエネルギー源と低い粘性損失の組合せによって、概して０．
５秒未満、例えば、０．２秒未満、更に０．１秒以下の、非常に短い送達時間がもたらさ
れる。これらの短い送達時間は、ヒトの反応時間よりも短く、投与時の患者の移動の可能
性を顕著に低減し、患者及び介護者に対する安全性を更に向上させる。
規定された治療によるコンプライアンスは、すべての治療計画での問題であり、精神病
患者の治療において特に問題となる場合がある。送達システムの特徴の組合せは、具体的
には無針注射器、例えば、プレフィルド、単回使用、使い捨て、調製及び送達のための最
小数の工程の必要性、携帯性、内蔵型電源、使い捨て型鋭利物が不要なこと、針刺し損傷
の危険性排除、短い送達時間、弱い手の力の必要性、ホーム又は療養所での投与能、自己
投与能、早期作動の回避、並びに針によって生じる不安及び動揺である。これらの特徴は
、単独か又は組み合わせて、コンプライアンスを高めるように作用し得る。
無針注射器は、多くの種類のエネルギーを用いて利用可能であり、エネルギーはユーザ
によって供給してもよく、例えば、ばねが手動で圧縮され、注射器を「点火する(fire)」
ように要求されるまで、一時的にエネルギーを貯蔵するようにばねが留められる。または
、注射器は、例えば、あらかじめ圧縮されたばね（機械的若しくはガス）、又は火工品チ
ャージによって、既に貯蔵されているエネルギーを供給してもよい。
一部の注射器は、単回使用後に廃棄することが意図されるが、他のものは、再度充填可
能なエネルギー貯蔵手段と、使い捨て薬剤カートリッジと、を有し、特定用途及び市場に
適合させた多くの組合せがある。本開示の目的上、「アクチュエータ」という用語は、薬
剤カートリッジが組み合わされているか又は組み合わされていないかを問わず、エネルギ
ー貯蔵及び放出機構を説明するのに用いられる。すべての例において、必要な圧力で全薬
剤が送達されるように、ピストンストロークの終了時に十分な力が配置される必要がある
。
欧州特許第０ ０６３ ３４１号及び同０ ０６３ ３４２号には、無針注射器であって、
注射される液体を放出するピストンポンプを含む、圧力剤を用いてモータによって駆動す
る無針注射器が開示されている。液体容器は、ピストンポンプに対し横方向に取り付けら
れている。ピストンが後退すると、注射に必要な量の液体は、入口通路及びフラップ逆止
弁を介してポンプ室に吸引される。ピストンがノズル本体の方向に移動するとすぐに、液
体は、出口通路からノズルを通って放出される。ピストンポンプのピストンは、ソリッド
ラウンドピストン(solid round piston)である。
欧州特許第０ １３３ ４７１号には、特別な弁を介して、サイフォンカートリッジから
、圧力下で二酸化炭素によって作動する、無針予防注射ユニットが記載されている。
欧州特許第０ ３４７ １９０号には、ガス圧力によって、注射される薬剤の浸透深さを
調整でき、ピストンストロークによって薬剤の量を調整できる、真空圧縮ガス注射器が開
示されている。
欧州特許第０ ４２７ ４５７号には、二段弁を介して圧縮ガスを用いて作動する、無針
皮下注射器が開示されている。注射剤は、アンプル内に配置され、アンプルは、注射器の
ハウジングに固定された保護ケーシングに嵌め込まれている。アンプルは、ピストンロッ
ドの端部に取り付けられている。径がアンプルの端部に向かって減少するノズルが、アン
プルの他の端部に配置されている。
国際公開公報第８９／０８４６９号には、１回限りの使用のための無針注射器が開示さ
れている。国際公開公報第９２／０８５０８号には、３回注射のために設計された無針注
射器が示されている。薬剤を収容するアンプルは、駆動ユニットの一端部にねじにより留
められ、ピストンロッドは、アンプルの開口端部に嵌め込まれている。その一端部におい
て、アンプルは、薬物を放出するノズルを含有している。移動可能な閉鎖プラグは、アン
プルの長さのほぼ中央に設けられている。注射される用量は、アンプルの深さを変更する
ことによって、調整することができる。注射器の作動後、駆動ユニットから突出するピス
トンロッドは、手動で押し戻される。両方のユニットは、圧縮ガスによって作動する。
国際公開公報第９３／０３７７９号には、２つの部分からなるハウジングと、ユニット
に横方向に取り付けられている液体容器とを備えた無針注射器が開示されている。駆動モ
ータによって、ピストンの駆動ばねに圧力が加えられる。２つの部分からなるハウジング
が、注射位置に対してノズルを押し出すことによって互いに対して移動するとすぐに、ば
ねは解放される。それぞれの弁は、液体の吸入通路及び計量室の出口に設けられている。
さらに、国際公開公報第９５／０３８４４には、無針注射器が開示されている。この無
針注射器には、液体充填カートリッジであって、一方の端部に、液体を放出させるノズル
を含むカートリッジが含まれている。カートリッジは、他方の端部において、カートリッ
ジ内に押し込むことができるキャップ型ピストンによって閉鎖されている。ばねの解放後
、プレストレスばね(pre-stressed spring)によって負荷されるピストンは、所定の距離
、カートリッジ内にキャップ型ピストンを移動させ、この場合、注射される量の液体が放
出される。ノズルが注射位置に対して十分強く押し出されるとすぐに、ばねが作動する。
この注射器は、１回限り又は繰り返しの使用が意図される。カートリッジは、ばね荷重式
ピストン(spring-loaded piston)の前方に配置され、注射器の固定構成要素である。複数
の用途が意図される注射器のピストンの位置は、ノズルへの方向の距離、それぞれの使用
後に移動する。ピストン及び駆動ばねは、リセットすることができない。ばねの予備加圧
は、最初に、カートリッジ内の液体の全量をすべて一度に放出する程度に十分に大きい。
注射器を分解し、注射器の駆動部を、新たに完全に充填されたカートリッジとともに組み
立てる場合、ばねのみに再度圧力を加えることができる。
米国特許第５，８９１，０８６号には、アクチュエータと薬剤カートリッジを組み合わ
せた、無針注射器が記載されている。カートリッジは、対象に注射される液体が予充填さ
れ、液体出口、及び液体と接している自由ピストンを有し、アクチュエータは、衝突部材
であって、ばねによって負荷され、ラッチ手段によって一時的に抑制される衝突部材を備
え、衝突部材は、最初に自由ピストンに衝突するように、ばねの力の下で第１の方向にお
いて移動可能であり、そして、第１の方向においてピストンを移動させ続け、液体出口を
介して投与液体を放出し、ばねは、内蔵型エネルギー貯蔵を提供し、高いエネルギー状態
からより低いエネルギー状態に移行するように適応するが、その逆は適応しない。アクチ
ュエータは、所定の接触力が、前述したカートリッジの液体出口と対象との間で達成され
る場合に限り、トリガ手段であって、前述のラッチを作動させ、このため、注射を開始す
るトリガ手段を備え得る。この無針注射器の更なる例及び改良は、米国特許第６６２０１
３５号、同６５５４８１８号、同６４１５６３１号、同６４０９０３２号、同６２８０４
１０号、同６２５８０５９号、同６２５１０９１号、同６２１６４９３号、同６１７９５
８３号、同６１７４３０４号、同６１４９６２５号、同６１３５９７９号、同５９５７８
８６号、同５８９１０８６号及び同５４８０３８１号にみられる。
米国特許第３，８５９，９９６号(Mizzy)には、注入オリフィスが、皮膚姿勢に対して
正確な垂線において、必要な圧力で対象の皮膚上に正確に配置されていることを保証する
、制御漏出方法が開示されている。配置条件が満たされる場合、制御漏出は、対象皮膚上
の接触圧力によって封止され、圧力感受性パイロット弁が開き、高圧ガスを受け入れ、ピ
ストンを駆動し薬剤を注射するまで、注射器制御回路内の圧力が上昇する。
国際公開公報第８２／０２８３５号(Cohen)、及び欧州特許出願公開第３４７１９０号(
Finger)には、オリフィスと皮膚との間の封止を改善し、それぞれの間の相対運動を防止
する方法が開示されている。この方法は、真空装置を利用し、放出オリフィスに直接しっ
かりと表皮を吸引するものである。放出オリフィスは、オリフィスに表皮を吸引するよう
に、皮膚表面に対して垂直に配置されている。皮膚に薬剤を注射するこの方法、及び注射
機構は、その特有のアンプル構造により異なっており、本開示に該当しない。
米国特許第３，８５９，９９６号(Mizzy)には、対象に配置される、注射器の圧力感受
性スリーブが開示されており、注射器の動作は、オリフィスと皮膚との間の正確な接触圧
力が達成されるまで、防止される。基本的な目的は、放出オリフィスを介して表皮を伸ば
し、表皮がオリフィスから離れて変形するよりも高い速度で、加圧された薬剤を適用する
ことである。
米国特許第５，４８０，３８１号(T. Weston)には、オリフィスから離れて変形する前
に、表皮を貫通するのに十分に高い速度で薬剤を加圧する手段が開示されている。さらに
、装置は、対象表皮に対する放出オリフィスの圧力が、注射器の作動を可能にする所定の
値であることを直接感知する。装置は、機械的な順序によりカム及びカム従動機構に基づ
いており、液体を一掃する(dispell)ように、液体を放出する液体出口を備えた室と、衝
突部材とを含有している。
米国特許第５，８９１，０８６号(T. Weston)には、カートリッジの構成要素に衝突し
、投与薬物を放出するために、衝突部材に一定の力を作用する加圧ガスを予充填した室を
含有する、無針注射器の実施形態が記載されている。この装置は、用量及び衝突ギャップ
を設定する調整ノブを含有し、直接圧力感知を用いて注射を開始する。持続的放出リスペ
リドン及び他の活性医薬成分を送達するための本開示の例示的な実施形態において、組成
物は、単回使用、使い捨て、携帯可能である無針注射器を用いて送達することができ、圧
縮窒素ガスを含む自給式エネルギー供給源を有する。組成物は、イオン交換によって強化
されるホウケイ酸ガラスカプセル内に工場で予充填される(factory prefilled)。ガラス
カプセルは、封止性を向上させるように改良されたポリテトラフルオロエチレンからなる
ピストンによって、近位端部で封止される。ガラスカプセルは、シールキャリアに保持さ
れたシールによって充填後及び保存時に封止される遠位端部において、注入オリフィスシ
ールを備えている。ガラスカプセルは、シールキャリアに脆弱に取り付けられている透明
なプラスチックスリーブ内に収容されている。注射器は、ラムであって、エネルギー源の
圧縮ガス室を封止する１対のＯ‐リングを備えたラムを備えている。作動前に、ラムは、
ラッチによって、圧縮ガスの付与に対して所定の位置に保持される。ラッチは、安全位置
と、待機位置と、作動位置と、を有する。ラッチは、ラムのスロット内に配置され、スロ
ットは、ラム軸線に対して垂直である安全ラッチ部と、ラム軸線に対する傾斜におけるラ
ッチ待機部と、を有し、カムとして機能する。ラムは、作動時に、圧縮ガス付与下でラム
が飛び出るギャップによってピストンから分離され、ピストンに衝突する。注射器は、安
全レバーであって、回転して、安全位置から待機位置にラッチを移動させ、付加的なブロ
ック要素を除去する安全レバーを備えている。レベル及びシールキャリアは、ラッチを作
動させる前にシールキャリアが除去されることを保証するように、構成されている。注射
器は、部分的にハウジング内に収容されている。ハウジングは、装置が作動する場合に、
カム面の付与下でラッチが移動する開口を備えている。ハウジングは、ブロッキング要素
を除去した後、内部要素に対して摺動可能である。注射器が作動する場合に内部要素の反
動を防止する、ダンピンググリースが、ハウジングと内部要素との間に配置されている。
注射器の内容物を送達するように、第１のシールキャリア及びシールが除去される。その
後、レバーが作動する。オリフィスは、所望の注射部位に対して押し出される。この押圧
は、ハウジングを内部要素に対して摺動させ、開口にラッチを露出させる。ラッチは、カ
ムの付与下で開口に移動し、ラムを解放し、装置を作動させる。ラムは、ピストンに衝突
すると、組成物中に圧力スパイクを生じる。送達のこの部分は、穿孔状態であり、オリフ
ィスを通ってカプセルを残す組成物は、皮下層まで皮膚に孔を形成する。その後、ラムは
、ピストンを、圧縮ガスの付与下で、カプセル内に移動させ、減圧送達段階において組成
物の残部を放出する。この実施形態、この実施形態の改良、製造方法及び処理方法は、米
国特許第５，８９１，０８６号、同５，９５７，８８６号、同６，１３５，９７９号、同
７，７７６．００７号、同７，９０１，３８５号、同８，２６７，９０３号、同８，１１
８，７７１号、同８，２４１，２４３号、同８，２４１，２４４号、同８，２８７，４８
９号、同８，３４３，１３０号、同７，１５０，２９７号、同６，２５１，０９１号、同
６，１７４，３０４号、同６，６８１，８１０号、同６，２８０，４１０号、同６，５５
４，８１８号、同６，６２０，１３５号、同５，４８０，３８１号、同７，２３１，９４
５号、同７，３２０，３４６号、及び同８，０６６，６６１号、並びに、国際出願第ＰＣ
Ｔ／ＵＳ２０１２／０２０６５４号、同ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５１６１７号、同ＰＣ
Ｔ／ＵＳ２００９／００２５３３号、及び同ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１４０３号に記
載されている。
本開示には、米国特許第５，８９１，０８６号の注射器を含む無針注射器を用いて送達
し、皮下（ＳＣ）、皮内（ＩＤ）、筋肉内（ＩＭ）及び他の種類の送達を提供することが
できる、種々の粘性組成物が記載されている。
場合によっては、組成物は、相安定であり、及び／又は比較的少量の溶媒が必要である
。理論に拘束されることを望むものではないが、この効果は、比較的低い分子量のポリマ
ー、比較的高いＬ：Ｇ比、及びアルコキシ末端基を有するポリマーのうちの１つ以上によ
って達成することができる。溶媒が低減された組成物は、一般に生体適合性であるので、
通常、有益である。
類似する化学組成の他の組成物とともに、リスペリドンを含む実施例１５に記載の臨床
組成物によって行われた研究は、ＳＣリスペリドン‐ビヒクル組成物のＰＫプロファイル
が、常に、低い初期破裂による／用量ダンピング(dose dump)のないリスペリドンの持続
的放出、経時的に緩やかなリスペリドンレベルの低下、及び用量比例性が特徴であること
を示す。初期破裂は、ほとんどの種類のデポー組成物に共通する現象であり、最大観察濃
度（Ｃｍａｘ）及び最大暴露レベル（すなわち、０〜２４時間の濃度時間曲線［ＡＵＣ］
下面積［ＡＵＣ０〜２４時間］、及び最大観察濃度［Ｃｍａｘ］）が、有害事象が生じる
閾値を超えない程度に、十分に低い必要がある。
組成物は、月１回の投与としてＳＣを投与することができ、短時間作用型経口錠剤又は
隔週のＩＭ投与よりも患者のコンプライアンスを改善することができる。薬物放出が注射
直後に開始するので、リスペリドン組成物は、経口投与補給を必要とせず、これによって
、複雑でない製品投与を開始することができ、患者のコンプライアンスを改善することが
できる。
本開示を、次の実施例によって更に説明する。これらの実施例は、非限定的であり、本
開示の範囲を限定するものではない。特に指定のない限り、実施例に示されているすべて
の百分率、部などは、重量を基準とする。
実施例１：ポリマーの合成
本実施例では代表的なポリマー合成を行う。
ＤＬ−ラクチド（１４７.２２グラム）、グリコリド（３９.５２グラム）、及び１−ド
デカノール（１３.２５グラム）を５００ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。フラスコを
ガラス製ストッパー、活栓付きガス用ジョイント、及びガラス撹拌棒とテフロン（登録商
標）のパドル型羽根とを備えたスターラーベアリングでシールした。周囲雰囲気をフラス
コから減圧除去し、そのフラスコに窒素ガスを充填しなおした。フラスコを１５５℃のオ
イルバッチに置き、窒素ガス陽圧下で撹拌した。モノマー及び開始剤が溶融したら、２−
エチルヘキサン酸第一すずを乾燥トルエンに溶解した溶液として加えた。加えた触媒の量
はおよそ０.０１６ｗｔ％であった。３時間重合させた。次に、残留モノマーを除去する
ため固体ポリマーを１時間真空に供した。その後、フラスコからその内容物を１枚のテフ
ロン（登録商標）フィルム上に出し冷却した。冷却されたら、その生成物をステンレス鋼
製ビーカー内でステンレス鋼製乳棒を使用して破砕し顆粒状の粉末にした。得られたポリ
マーの重量平均分子量（Ｍｗ）は７.７ｋＤａであった（テトラヒドロフランを用いたＧ
ＰＣにより測定）。
実施例２：ビヒクル配合物
本実施例では、スクロースアセテートイソブチレート、ポリマー、及び溶媒を含む配合
物を代表的な方法で作製する。
ポリ（乳酸）（グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を冷蔵保存から取り出し、室温まで温めた
。ポリマーをガラス瓶に入れて秤量した。次いで、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）を
ガラス瓶に分注した。ＰＬＧＡをＮＭＰに溶解させるため、この混合物を回転装置内に置
いて２０ｒｐｍ、室温で約１２時間回転させた。
スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）を８０℃になるまでおよそ１時間加
熱した。加熱したＳＡＩＢを、ＰＬＧＡ及びＮＭＰを含有するガラス瓶に注いだ。混合物
を５０℃、２０ｒｐｍで約２時間オーブン内で回転させた。瓶をオープンから取り出し、
室温まで冷却した。
実施例３：ポリマー末端基の影響
配合物の変数に対する熱力学的理解を得るとともに、配合物設計に関する知識を得るた
めに相適合性試験を実施した。その１つとして、ポリマー末端基の役割及びそれら末端基
が相安定性に及ぼす影響について評価した。
スクロースアセテートイソブチレート、Ｎ−メチル−ピロリドン、及びポリ（乳酸）（
グリコール酸）をさまざまな割合で含む配合物の相安定性を評価するため配合物を何種類
か作製した。ポリ（乳酸）（グリコール酸）は、末端にドデオキシ基を有するようドデカ
ノールを開始剤に用いたポリマー、又は末端基がアルコールになるよう開始剤に１−ヘキ
サンジオールを用いたポリマーのいずれかを用いた。
これらの配合物の溶解を目視で観察した。結果を三成分状態図にまとめたものを図４〜
６に示す。図４及び５は開始剤に１−ヘキサンジオールを用いたポリマーを含む配合物の
状態図である。具体的には、白抜きの円は単相の配合物を指し、中塗りの円は相が分離し
た配合物を指す。図４中の交点が意味する情報はすぐには利用できなかった。図６は、ド
デカノールを開始剤に用いたポリマーを含む配合物の状態図である。
図４と６を比較すると、ドデカノールを開始剤に用いたポリマーを含む配合物の方が、
開始剤に１−ヘキサンジオールを用いたポリマーを含む配合物より溶解度領域がより大き
いことがわかる。こうして、末端にドデオキシ基を有するポリマーにより、より広域で熱
力学的に安定な単相の組成物が得られた。
実施例４：ビヒクル配合物
さらなるビヒクル実施例を調製した。これらの実施例の関連資料を表１に記載する。ビ
ヒクル番号１〜７は米国公開出願第２００８／０２８７４６４号に記載のものを使用した
。明瞭さを期すため、米国公開出願第２００８／０２８７４６４号に記載の実施例すべて
が下記表１に含まれているわけではない。
表１には以下の略語が含まれている：
ＳＡＩＢ：スクロースアセテートイソブチレート
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−ピロリドン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
CremophorEＬ：クレモフォールＥＬ
Pluronic L44：プルロニックＬ４４
ＢＢ：安息香酸ベンジル
ＰＣ：炭酸プロピレン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
Ｓｏｌｕｔｏｌ：ソルトール（登録商標）ＨＳ１５、１２−ヒドロキシステアリン酸のポ
リオキシエチレンエステル
ＰＬＧＡ：ポリ（乳酸）（グリコール酸）
ＰＬＡ：ポリ乳酸
ＰＬＡ Ｒ２０２Ｈ：レソマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ）２０２Ｈ、ポリ乳酸
ＴｅｒＣＧＬ：ポリ（カプロラクトン）（グリコール酸）（乳酸）
Ｈ２Ｏ：水
ＨＤ：１−ヘキサンジオール
ＤＤ：ドデカノール
ＬＡ：乳酸
Ｌ：Ｇ：乳酸のグリコール酸に対するモル比
Ｌ：Ｇ：Ｃ：乳酸とリコール酸とカプロラクトンのモル比
Ｃ８：オクタノール
Ｃ１６：１−ヘキサデカノール
表１
Figure 0006758577
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Figure 0006758577
Figure 0006758577
実施例５：さまざまなポリマーおよび溶媒を含む配合物からのオランザピンのインビトロ
放出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、オランザピン、スクロースアセテート
イソブチレート、さまざまな溶媒（炭酸プロピレン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホ
キシド）、及びポリマー（ドデカノール（ＤＤ）を開始剤に用いたポリ乳酸あるいはポリ
（乳酸）（グリコール酸））を含む各配合物間でオランザピンのインビトロ放出挙動を比
較することを目的とした。
ビヒクル調製物は上記の代表的実施例２に記載のものと同様の物を使用した。オランザ
ピンをビヒクルに加えて均質化した。
具体的には、以下の配合物のインビトロ放出挙動を明らかにした。
Figure 0006758577
オランザピンの放出速度を２種の方法を使用して測定した。透析チューブ法では、各試
料０.５ｍＬを１００ｍＬ ＰＢＳ ｗ／２％ＳＤＳ内の透析チューブに置いた。測定時
点（ｎ＝４）ごとに試料を新しい媒体に移した。もう１つの方法では、各試料０.５ｍＬ
を１０００ｍＬ ＰＢＳ ｗ／２％ＳＤＳ内のＵＳＰ装置２に置いた（ｎ＝２）。
透析法で測定した配合物の放出プロファイルを図７に示す。透析法及びＵＳＰ方法で測
定した、配合物Ｏ１とＯ３からの放出プロファイルをそれぞれ図８と図９に示す。これら
の図から、３０日以上オランザピンが放出されていることがわかる。
実施例６：さまざまなポリマー及び溶媒を含む配合物からのエクセナチドのインビトロ放
出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、エクセナチド、スクロースアセテート
イソブチレート、さまざまな溶媒（Ｎ−メチル−ピロリドン、炭酸プロピレン、及びジメ
チルスルホキシド）、並びにドデカノール（ＤＤ）、１−オクタノール（Ｃ８）、及び１
−ヘキサデカノール（Ｃ１６）など異なる開始剤を用いたポリマー（ポリ（乳酸）（グリ
コール酸））を含む配合物からのエクセナチドのインビトロ放出挙動の比較を目的とした
。
ビヒクル調製物は、上記の代表的実施例２に記載の物と同様の物を使用した。エクセナ
チドをビヒクルに加えて混合した。
具体的には、以下の配合物のインビトロ放出挙動を明らかにした。
Figure 0006758577
各組成物の分注液（０.１ｍＬ）を、ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）リン酸緩衝生理
食塩水（ＰＢＳ）１ｍＬ、３７℃の入った２ｍＬ円錐底バイアルに入れ、このバイアルを
振盪機に置いて１００ｒｐｍ（ｎ＝３）で振盪させた。ＰＢＳに対する放出を６日後まで
監視した。
炭酸プロピレン及びジメチルスルホキシドを含む配合物からの累積放出プロファイルを
それぞれ図１０及び１１に示す。これらの図からエクセナチドが１５０時間後まで放出さ
れたことがわかる。Ｎ−メチル−ピロリドンを含む配合物中でエクセナチドが分解された
ため、この配合物からの累積放出プロファイルは図示していない。
下記表は、時間０におけるエクセナチドのデポーの効力（回収率（％））の一覧である
。
Figure 0006758577
Figure 0006758577
＊抽出に先立ち、配合物Ｅ５Ｃ及びＥ５Ｄを室温で６日間保存した。エクセナチド配合物
は安定ではなかった。
下記表は、エクセナチドのデポー５剤すべてについての物質収支（放出用媒体において
６日後までに放出されたエクセナチドの累積放出率（％）とデポー内に残ったエクセナチ
ドの割合（％）の和）の一覧である。
Figure 0006758577
Figure 0006758577
実施例７：ラットにおけるＧＬＰ−１類似体のインビボ放出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、ラットにおいて、配合物からの２種の
異なるＧＬＰ−１類似体のインビボ放出の検討を目的とし、配合物にはいずれか１種のＧ
ＬＰ−１類似体、スクロースアセテートイソブチレート、溶媒（例えば、ベンジルアルコ
ール、エタノール、ジメチルスルホキシド、及び／又はＮ−メチル−ピロリドン）、及び
ＰＬＡ Ｒ２０２Ｈ、すなわち、開始剤に乳酸を用いたＭｗが１４ｋＤａであるポリ乳酸
（ＰＬＡ）が含まれた。
下記表に示す配合物それぞれのPK（薬物動態）を雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラ
ット（Ｎ＝３／群）で皮下投与後に評価した。群１〜６の配合物それぞれにおけるＧＬＰ
−１類似体は下記に示す濃度の懸濁液とした。
Figure 0006758577
Figure 0006758577
ＧＬＰ＃１＝第１ＧＬＰ−１類似体
ＧＬＰ＃２＝第２ＧＬＰ−１類似体
血液試料採取を、投与日から開始し第７日目まで何回かの間隔に分けて行った。ラット
の血漿試料中のＧＬＰ−１類似体濃度をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。
上記で得た、ラットにおけるＧＬＰ−１類似体＃１及びＧＬＰ−１類似体＃２の平均Ｐ
Ｋプロファイルをそれぞれ図１２及び１３に示す（エラーバーは平均標準誤差（ＳＥＭ）
である）。本試験の結果から、ＧＬＰ−１類似体配合物の大半は、ラットにＧＬＰ−１類
似配合物の皮下（ＳＣ）投与後数日以内に配合物から放出されてしまったことが示された
。
実施例８：リスペリドン配合物
表２に示すようなさまざまなリスペリドン配合物を調製した。配合物番号Ｒ１〜Ｒ６は
溶液とした。それ以外は、配合物リスペリドン懸濁液とした。表２では、ビヒクル成分の
割合を、特に明記しない限り重量部で示している。
表２から、組成物作製に使用したリスペリドン粒子は、粉砕しなかった場合もあるが、
一般には湿式粉砕又はジェット粉砕で粉砕したことがわかる。
湿式粉砕工程は、ＷＡＢ社製ダイノミル／マルチラブ（Ｄｙｎｏｍｉｌｌ／ＭＵＬＴＩ
ＬＡＢ）のような標準的な撹拌ビーズミルを使用して実施した。リスペリドンを水（必要
に応じアンモニア溶液でｐＨを調整してよい）に加えてスラリーを形成した。セラミック
ビーズを含有する撹拌ビーズミルにスラリーを導入した。スラリーを約１５℃のように２
０℃以下の温度に保つよう温度制御をしつつスラリーを粉砕した。所望の粒径を得るため
に湿式粉砕装置の粉砕時間を監視した。次いで、スラリーをすばやく凍結乾燥機に移し、
標準的な凍結乾燥サイクルで凍結乾燥した。水及びアンモニアは凍結乾燥中に本質的に除
去された。例示的な凍結乾燥サイクルを以下に示す。
凍結サイクル
棚温度設定値：−３０℃
凍結時間：１８０分（３時間）
一次乾燥
棚温度設定値：−６℃
真空設定値：７００ｍＴ
乾燥時間：１４４０分（２４時間）
ニ次乾燥
棚温度設定値：５℃
真空設定値：１００ｍＴ
乾燥時間：１４４０分（２４時間）
表２に示すように、水性の湿式粉砕を添加物存在下で実施した場合もあり、その割合を
重量部で示している。粉砕の添加物としてプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８又は
ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ６８のみを使用し、ほかの添加物を一切使用しない場合、
Ｆ６８に対するリスペリドンの重量比は、特に明記しない限り９５：５〜７０：３０であ
った。
ジェット粉砕工程では、ジェットミル、例えば、ジェット−オー−マイザー（Ｊｅｔ−
Ｏ−Ｍｉｚｅｒ）ジェットミルを使用してリスペリドンの粉砕を行った。場合によっては
、初期粒径を所望の粒径まで小さくするために、ジェットミルに複数回通した。この粉砕
工程中、粒子が破砕されやすくするために、一般に、液体窒素を少なくとも使用した。
粉砕前、受け入れ時状態（ａｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ）の粒子は、一般に、レーザー回折
で測定した中心粒径が１０μｍ〜５０μｍの範囲であり、受け入れ時状態（ａｓ ｒｅｃ
ｅｉｖｅｄ）のロットの中には粒径が３００μｍの粒子もあった。粒子をジェットミルで
粉砕した場合、得られた粒子のレーザー回折測定による中心粒径は一般に２μｍ〜１０μ
ｍの範囲であった。粒子を湿式粉砕して凍結乾燥した場合、得られた粒子のレーザー回折
測定による中心粒径は一般に１μｍ〜１０μｍの範囲であった。
リスペリドン粒子とビヒクルを標準的な方法を使用して合わせた。例えば、粒子をガラ
ス瓶に入れて秤量した。ビヒクルを加えた。その混合物を、パワージェン（ＰｏｗｅｒＧ
ｅｎ）１０００ホモジナイザーを使用し、例えば、設定２から設定４までの合計時間を４
〜６分に設定して均質化した。
表２には以下の略語が含まれている：
ＲＳＰ：リスペリドン
ＳＡＩＢ：スクロースアセテートイソブチレート
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−ピロリドン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：クレモフォールＥＬ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４：プルロニックＬ４４
ＢＢ：安息香酸ベンジル
ＰＣ：炭酸プロピレン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
Ｓｏｌｕｔｏｌ：ソルトール（登録商標）ＨＳ１５、１２−ヒドロキシステアリン酸のポ
リオキシエチレンエステル
ＰＬＧＡ：ポリ（乳酸）（グリコール酸）
ＰＬＡ：ポリ乳酸
ＰＬＡ Ｒ２０２Ｈ：レソマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ）２０２Ｈ、ポリ乳酸
ＤＤ：ドデカノール
ＬＡ：乳酸
Ｌ：Ｇ：乳酸のグリコール酸に対するモル比
Ｃ８：オクタノール
Ｃ１６：１−ヘキサデカノール
ＰＶＰ：プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）Ｃ−１７、ポリビニルピロリドン
Ｆ６８：ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ６８又はプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６
８
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Ｔｗｅｅｎ２０：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート
Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート
ＣＭＣ：カボキシメチルセルロースナトリウム
ＤＯＣ：デオキシコール酸塩

表２
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
実施例９：Ｎ−メチルピロリドン及び炭酸プロピレン配合物における沈降
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、Ｎ−メチルピロリドン系の懸濁配合物
と、炭酸プロピレン系の懸濁配合物との間でリスペリドン粒子の沈降挙動を比較すること
を目的とした。リアルタイムの沈降を解析した。
配合物番号Ｒ６６をＳＡＩＢ／ＮＭＰ／ＰＬＧＡ／ＲＳＰで構成し、その重量割合は４
５.５／２７.３／１８.２／９.０とした。配合物番号Ｒ１３１をＳＡＩＢ／ＰＣ／ＰＬＧ
Ａ／ＲＳＰで構成し、その重量割合は４０.０／３３.７／１７.３／９.０とした。配合物
番号Ｒ６６及びＲ１３１は、粘度がほぼ同じになるよう配合されたことに留意すべきであ
る（下記表を参照）。しかしながら、同様の粘度を達成するには、ビヒクルにより多くの
ＰＣを加えなければならず、それに対応させてＳＡＩＢを減量しなければならない（ＰＬ
ＧＡもわずかに減量する）。
Figure 0006758577
Figure 0006758577
配合物番号Ｒ６６及び配合物番号Ｒ１３１用のＲＳＰの開始時粒径（粉砕＆凍結乾燥後
）はＤ（０.１）＝０.６３μｍ、Ｄ（０.５）＝１.９９μｍ、及びＤ（０.９）＝３.９４
μｍであった。
配合物番号Ｒ６６及びＲ１３１にガンマ線１５ｋＧｙを照射した。
下記表は、指定条件で保存した各試料のリアルタイムの沈降を示す。配合物それぞれ約
２ｍＬを別々に管内に入れた。指定の保存時間経過後、分注液１００μＬを管の最上層、
中間層及び最下層から取り、２５ｍＬメスフラスコに入れて秤量した。各試料を抽出し、
その効力についてＨＰＬＣを用いて調べた。
下記表は、配合物番号Ｒ６６（ＮＭＰ系）及び配合物番号Ｒ１３１（ＰＣ系）の５℃で
のリアルタイム沈降挙動を示し、図１４にグラフでまとめている。
Figure 0006758577
Figure 0006758577
ビヒクルの密度差に対する上記の沈降差は顕著である。本実施例の第１の表に示すよう
に、配合物番号Ｒ６６の５℃でのプラセボビヒクルの粘度は配合物番号Ｒ１３１の５℃で
のプラセボビヒクルの粘度よりわずかに高めである。リスペリドンの密度は１.３０ｇ／
ｍＬである。したがって、リスペリドンと各ビヒクルとの密度差は以下のようになる。
・ρ１−ρ２＝１.３０ｇ／ｍＬ−１.１２３ｇ／ｍＬ＝０.１７７ｇ／ｍＬ（配合物番号
Ｒ６６）
・ρ１−ρ２＝１.３０ｇ／ｍＬ−１.１７９ｇ／ｍＬ＝０.１２１ｇ／ｍＬ（配合物番号
Ｒ１３１）
上記から、配合物番号Ｒ６６のプラセボビヒクルとＲ１３１のプラセボビヒクルとの密
度差は約４６％となる。
リアルタイム沈降の濃度差は相対的に高めである。上記の、本実施例の第２の表に示す
ように、配合物番号Ｒ６６の５℃、１０か月での沈降差が３.１％（下層−上層）である
のに対し、配合物番号Ｒ１３１では５℃、１１か月で０.９％（下層−上層）である。
上記結果を鑑みると、密度差は約４６％にすぎないが、リアルタイム沈降の濃度差は２
５０％近くになっている。
実施例１０：さまざまなポリマーを含む配合物からのリスペリドンのインビトロ放出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、リスペリドン、スクロースアセテート
イソブチレート、Ｎ−メチル−ピロリドン、及びポリマー（ポリ（乳酸）（グリコール酸
）又はポリ乳酸）を含む配合物からのリスペリドンのインビトロ放出挙動を比較すること
を目的とした。
具体的には、以下の配合物のインビトロ放出挙動を明らかにした。
Figure 0006758577
各組成物の分注液（０.５ｍＬ）を３７℃、１００ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）に入れ、穏やかに攪拌した（ｎ＝４）。ＰＢＳに対する放出を監視した。
累積放出プロファイルを図１５〜１７に示す。配合物はいずれも、少なくとも２０日間
のリスペリドン徐放性を示した。
実施例１１：ラットにおけるリスペリドンのインビボ放出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、ラットにおける、リスペリドン、スク
ロースアセテートイソブチレート、溶媒（例えば、ベンジルアルコール、エタノール、安
息香酸ベンジル、及びＮ−メチル−ピロリドン）、及びポリマー（例えば、開始剤にヘキ
サンジオールを用いたポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリ（乳酸）（グリコール酸）（ＰＬＧＡ
））を含む配合物からのリスペリドンのインビボ放出の検討を目的とした。
下記表に示す、リスペリドン−ビヒクル配合物７剤それぞれのＰＫを雄のＳｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝６／群）に皮下投与後に評価した。群１〜６の配合物中の
リスペリドンは溶液とし、群７の配合物中のリスペリドンは懸濁液とした。リスペリドン
の皮下投与時の生物学的利用能を測定するために、同剤をＩＶボーラス投与で送達した対
照群も含めた。
Figure 0006758577
Figure 0006758577
Figure 0006758577
ＲＳＰ＝リスペリドン
血液試料を、投与開始日から第２８日目まで何回かの間隔に分けて採取した。ラットの
血漿試料におけるリスペリドン及び９−ＯＨリスペリドン（薬理学的に活性な主代謝物）
の濃度をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて測定した。
ラットで得られたＰＫプロファイルを図１８〜２０に示す。図１８は、リスペリドンの
平均ＰＫプロファイルを示す。図１９は、薬学的活性部分（リスペリドン＋９−ヒドロキ
シリスペリドン）の平均ＰＫプロファイルを示す。図２０は、群７のラット個々について
見たリスペリドンのＰＫプロファイルを示す。
本試験の結果から、ラットにリスペリドン-溶液配合物を皮下（ＳＣ）投与した後、薬
物／代謝物の体循環への放出は相対的に初期に多いことが示された。
実施例１２：ガンマ線安定性試験
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、スクロースアセテートイソブチレート
、Ｎ−メチル−ピロリドン、及び開始剤にヘキサンジオールを用いたポリ（乳酸）（グリ
コール酸）を含む配合物にリスペリドンを含む場合と含まない場合のガンマ線安定性を評
価することを目的とした。
具体的には、下記配合物の試料保存を３７℃、そのままの状態で行い、さらに２５ｋＧ
ｙのガンマ線照射の有無を組み合わせた。
Figure 0006758577
ポリマー分子量を監視しポリマーの分解について調べた。結果を図２１に示しているが
、分子量に影響を与えたのはガンマ線照射の有無よりもリスペリドンの有無の方であるこ
とがわかる。
実施例１３：ラットにおけるリスペリドンのインビボ放出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、ラットにおける、リスペリドン、スク
ロースアセテートイソブチレート、溶媒（Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキ
シド）、開始剤にドデカノールを用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）、及び必要に応じ
ポリ乳酸を含む配合物からのリスペリドンのインビボ放出を目的とした。
リスペリドン配合物は一般に上記のように調製した。リスペリドン粒子をジェットミル
で粉砕した。
下記表に示す、リスペリドン−ビヒクル配合物３剤それぞれのＰＫを、雄のＳｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝６／群）に皮下投与後に評価した。これらの各配合物中の
リスペリドンを粉砕した。リスペリドン皮下投与時の生物学的利用能を測定するため、同
剤をＩＶボーラス投与で送達した対照群も含めた。
Figure 0006758577
Figure 0006758577
ラット３５０ｇに対する名目上の投与量
ＲＳＰ＝リスペリドン
血液試料を、投与開始日から第２８日目まで何回かの間隔に分けて採取した。ラットの
血漿試料におけるリスペリドン及び９−ＯＨリスペリドン（主代謝物）の濃度をＨＰＬＣ
／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて測定した。
ラットで得られたＰＫプロファイルを図２２〜２４に示す。図２２は、リスペリドンの
ＰＫプロファイルを示す。図２３は、薬学的活性部分（リスペリドン＋９−ヒドロキシリ
スペリドン）のＰＫプロファイルを示す。これらのデータは、親薬物とその活性代謝物の
どちらも動態プロファイルが同様であることを示している。図２４は、群１の個々のラッ
トについて見た薬学的活性部分のＰＫプロファイルを示す。
配合物番号Ｒ１０を用いて得られたラットにおけるＰＫプロファイルでは、投与後２８
日間の血液採取期間を通してリスペリドンが緩徐に持続的に体循環へ放出されたことが示
された。リスペリドンの血漿中濃度は投与後徐々に低下し、薬物の過量放出（ｄｏｓｅ
ｄｕｍｐｉｎｇ）又は薬物濃度の大幅な上昇は観察されなかった。同様のプロファイルが
本試験の他の被験配合物で認められた。下記表において、リスペリドン及び９−ＯＨリス
ペリドンの最高濃度を配合物番号Ｒ１０とＩＶボーラスとの間で比較した。
Figure 0006758577
Ｃｍａｘ 平均±標準偏差として表したデータ；
Ｔｍａｘデータ中央値として表したデータ
ＲＳＰ＝リスペリドン
９−ＯＨ ＲＳＰ＝９−ヒドロキシリスペリドン
リスペリドン４９ｍｇ／ｋｇ投与後のリスペリドン最高濃度は、リスペリドン０.３４
ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の最高濃度のおよそ３分の１であった。
下記表は、配合物番号Ｒ１０投与後の初期バースト（ＡＵＣ０〜２４ｈｒ）と２８日間
の関連データを含めた、リスペリドン、９−ＯＨリスペリドン及び薬学的活性部分それぞ
れの暴露（ＡＵＣ）と生物学的利用能のデータをまとめたものである。初期２４時間後の
暴露は総ＡＵＣの約９.３％、また血漿中濃度は投与後２１〜２８日持続し、薬物の過量
放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）がなかったことが示された。本試験データから、さら
に、皮下投与されたリスペリドン−ビヒクル配合物は、親薬物を有意にバーストさせるこ
となくリスペリドンを持続的に放出できることが分かった。本試験で認められた初期２４
時間の暴露程度から、リスペリドン−ビヒクルを皮下投与してもリスペリドンが高濃度に
なり急性毒性をもたらす結果にはならないだろうという経験的証明が得られた。
Figure 0006758577
平均±標準偏差として表したデータ（Ｔｍａｘについては、中央値±％変動値係数で報告
した）
ＲＳＰ＝リスペリドン
９−ＯＨ ＲＳＰ＝９−ヒドロキシリスペリドン
ＡＭ＝活性部分
図２５及び２６に示すように、配合物番号Ｒ１０（粉砕薬物、開始剤にドデカノールを
用いたＰＬＧＡ）では、配合物番号Ｒ７（粉砕薬物、開始剤にヘキサンジオールを用いた
ＰＬＧＡ）に比してバーストが有意に低かった。配合物番号Ｒ１０は、粉砕薬物を使用し
た配合物番号Ｒ７で観察された血漿中濃度の降下（２４０時間後）を補正したようである
。図２７から、配合物番号Ｒ１０のＡＵＣプロファイルは、粉砕薬物を使用した配合物番
号Ｒ７の場合より良好であることがわかる。
別の試験では、配合物番号Ｒ７＊（受け入れ時状態（ａｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ）でリス
ペリドンを使用）をラットに投与した。配合物番号Ｒ７＊（未粉砕リスペリドンを使用）
で得られたＰＫプロファイルは、５０４時間（３週間）を通して、配合物番号Ｒ１０の場
合と同様であった。
以上をまとめると、本試験の結果から、配合物番号Ｒ１０（開始剤にドデカノールを用
いたＰＬＧＡ）のラットにおける皮下投与では、薬物／代謝物を体循環に過渡に初期放出
することなくリスペリドンの連続した持続的放出が達成可能であることが示された。
実施例１４：イヌにおけるリスペリドンのインビボ放出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、イヌにおける、リスペリドン、スクロ
ースアセテートイソブチレート、溶媒、及び開始剤にドデカノールを用いたポリ（乳酸）
（グリコール酸）（Ｌ：Ｇ＝７５：２５）を含む配合物からのリスペリドンのインビボ放
出の検討を目的とした。
ビーグル犬でのこの単回投与ＰＫ試験では、下記表に示すリスペリドン−ビヒクル配合
物４剤を評価した。
配合物４剤をそれぞれ、１群が雄ビーグル犬５匹からなる別々の群に、名目上の投与量
５２〜５３ｍｇ、投与容量０.５ｍＬで１回皮下（肩甲骨部）投与した（動物は試験開始
時３〜５.５歳齢、体重８.４〜１１.４ｋｇ）。雄５匹からなる別の群にリスペリドン（
総投与量０.６ｍｇ、投与容量５ｍＬ）をＩＶ投与した。被験配合物（及びそれらの成分
）及びその試験デザインを下記表にした。
Figure 0006758577
Figure 0006758577
１０ｋｇのイヌに対する名目上の投与量
試験報告書には、ビヒクル組成と、そのビヒクルに分散させたリスペリドンの具体的なｗ
ｔ％が記載されている
ＲＳＰ＝リスペリドン
ＰＣ＝炭酸プロピレン
配合物それぞれに１５ｋＧｙ照射した。配合物は照射及び保存に対し安定であった。５
℃で６か月間保存した後の配合物のリスペリドン純度は９９％より大きかった。配合物番
号Ｒ６６では、５℃で６か月間保存した後のＰＬＧＡ分子量は開始時分子量に対し９０％
より大きかった。
血液を採取し、処置後４２日目まで（第４２日を含む）のリスペリドン及び９−ＯＨリ
スペリドンの血漿中濃度を解析した。投与当日（第０日）を含めて、臨床徴候を連日記録
し、体重は毎週記録した。
群３及び４の全動物、並びに群１、２及び５の大部分の動物は、投与当日、リスペリド
ンの薬理学的特性に一致する臨床徴候を示した。イヌに投与した用量は、下記実施例１５
に記載する、第１相試験でヒトに使用する用量より体重あたりおよそ７倍高い量だった。
観察された徴候には、活動性低下、前肢及び／又は全身に及ぶ振戦、並びにケージの金物
類を噛む行為となって現れる活動性亢進があった。群３の１匹及び群５の１匹の動物が同
様の臨床徴候を第２日目に示した以外は、被験物質に関連した他の臨床徴候は観察されな
かった。各群間での体重差は認められなかった。全群で試験第１週に平均体重がわずかに
低下したが、その後、安定を維持又は上昇してベースラインレベルまで戻った。
ＡＵＣ値に基づくと、４２日間の試料採取期間中、イヌのリスペリドン及び９−ＯＨリ
スペリドンに対する全体的な暴露は、異なるリスペリドン−ビヒクル配合物を与えた動物
の場合と同様のようであった。リスペリドンは、配合物番号Ｒ６６を使用してイヌに皮下
投与した後、良好な生物学的利用能を示した。配合物番号Ｒ６６を皮下投与した後のＰＫ
プロファイルは、薬物が緩徐に持続して血漿中へ放出され、濃度が経時的に低下し、かつ
、治療的活性濃度が４週間維持される（図２８）ことが明らかになった。配合物番号Ｒ６
６では、リスペリドンと薬学的活性部分の平均濃度がそれぞれ１８１ｎｇ／ｍＬと３５０
ｎｇ／ｍＬ（経口リスパダール（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）２ｍｇ投与後のリスペリドンと薬
学的活性部分の平均Ｃｍａｘ）を超えることがなく、薬物のバースト／過量放出（ｄｕｍ
ｐｉｎｇ）が起こらなかったことが示された。
群２（配合物番号Ｒ６６、０.５〜２μｍ）と群５（配合物番号Ｒ１３３、２〜５μｍ
）の比較から、同じ粘度で粒径が異なり（すなわち、群２と群５はそれぞれ０.５〜２μ
ｍと２〜５μｍ）、組成がわずかに異なる配合物では、リスペリドンのＰＫプロファイル
はほぼ同じであることが示された（図２９）。
配合物番号Ｒ６６で得たＰＫパラメータを下記表にまとめた。
Figure 0006758577
データは平均±標準偏差として表した
ＩＶボーラスに対する生物学的利用能
ＲＳＰ＝リスペリドン
９−ＯＨ ＲＳＰ＝９−ヒドロキシリスペリドン
ＡＭ＝活性部分＝ＲＳＰ＋９−ＯＨ ＲＳＰ
ＮＣ＝計算せず
以上をまとめると、本試験の結果から、配合物番号Ｒ６６は、初期バーストが低く、薬
物を過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）せず、かつ、血漿中へ放出が長時間連続する
持続的なＰＫプロファイルを発揮することが示された。
実施例１５：慢性化し、症状が安定している統合失調症又は統合失調感情障害の患者にお
ける注入可能リスペリドン−ビヒクル及びＤｏｓｅＰｒｏ（登録商標）デリバリーシステ
ムの安全性及び薬物動態を検討する予備的、非盲検、非無作為化、単回投与、用量漸増、
第１相臨床試験
本試験の主目的は以下のとおりである：
・リスペリドン−ビヒクル配合物を、針と注射器による単回皮下（ＳＣ）注射で、又はＤ
ｏｓｅＰｒｏ（登録商標）無針デリバリーシステムによる同等用量で投与した場合の薬物
動態（PK）プロファイルを評価すること。
・リスペリドン−ビヒクル配合物を、単回皮下注射又はＤｏｓｅＰｒｏ（登録商標）無針
デリバリーシステムで腹部領域に投与した場合の安全性及び忍容性を評価すること。
本試験は、慢性の安定状態にある統合失調症又は統合失調感情障害の患者における非盲
検、単回投与、用量漸増（ＳＡＤ）、安全性及びＰＫ試験であった。統合失調症又は統合
失調感情障害を有し、抗精神病薬の維持的投薬を受けている患者４０例（男性及び女性）
を３のコホート集団（１コホート集団あたり患者１０例）に組み入れた。
試験第３日に被検者に２ｍｇの単回経口投与を行い、投与前及び投与後０.３３３時間
、０.６６７時間、１時間、１.５時間、２時間、２.５時間、３時間、４時間、６時間、
８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間の血漿ＰＫ試料を採取した。
試験第１日に、被検者を無作為化し、２５ｍｇ、５０ｍｇあるいは１００ｍｇいずれか
の単回皮下投与、又は５０ｍｇの無針デリバリーシステムによる投与を行い、投与前及び
投与後０.３３３時間、０.６６７時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１
６時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、４８時間、６０時間、７２時間、８
４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１９２時間、２
４０時間、３１２時間、３８４時間、４８０時間、５５２時間、６４８時間、７２０時間
、８１６時間の血漿ＰＫ試料を採取した。
製剤を、最小用量１.０ｍＬのリスペリドン−ビヒクル配合物を含有する２ｍＬガラス
バイアルに入れて供した。各１.０ｍＬ製剤は、ビヒクルに配合したリスペリドン１００
ｍｇを含有していた。リスペリドン−ビヒクル配合物（配合物番号Ｒ１３７）は、ＳＡＩ
Ｂ、ＮＭＰ、及びＰＬＧＡ−ＤＤ（Ｌ：Ｇ＝７５：２５；Ｍｗ＝７.０ｋＤａ）の重量比
が５０／３０／２０である不活性成分にリスペリドン８.９ｗｔ％を配合して構成した。
リスペリドン−ビヒクル配合物の保存条件は−２０℃、また配合物の投与温度は室温であ
った。
患者に被験製剤を以下のとおり投与した。
・コホートＡ：リスペリドン−ビヒクル配合物２５ｍｇを０.２５ｍＬ（濃度１００ｍｇ
／ｍＬ）皮下注射で腹部領域に投与した。
・コホートＢ：リスペリドン−ビヒクル配合物５０ｍｇを、ＤｏｓｅＰｒｏ（登録商標）
無針デリバリーシステム０.５ｍＬ（濃度１００ｍｇ／ｍＬ）により腹部領域に投与した
。
・コホートＣ：リスペリドン−ビヒクル配合物５０ｍｇを０.５ｍＬ（濃度１００ｍｇ／
ｍＬ）皮下注射で腹部領域に投与した。
・コホートＤ：リスペリドン−ビヒクル配合物１００ｍｇを１.０ｍＬ（濃度１００ｍｇ
／ｍＬ）皮下注射で腹部領域に投与した。
リスペリドン、９−ＯＨリスペリドン、及び薬学的活性部分の単回投与ＰＫパラメータを
濃度と時間のデータから解析した。コホートＡ、Ｃ、及びＤの結果を図３０に示す。また
、コホートＢの結果を図３１に示す。４週間を超えるリスペリドンの徐放性が観察された
。これらのデータは、負荷投与の必要がないことを示している。
実施例１６：第Ｉ相臨床試験データに基づく薬物動態シミュレーション及びリスパダール
・コンスタ（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ Ｃｏｎｓｔａ）とインヴェガ・サステナ（Ｉｎｖｅｇ
ａ Ｓｕｓｔｅｎｎａ）に対する比較
上記実施例１５のコホートＡ、Ｃ、及びＤの臨床試験データを以下の目的で解析した：
・コホートＡ、Ｃ、及びＤの健常被検者に配合物を経口投与及び皮下投与した後のリスペ
リドンのＰＫモデル母集団を作成すること；
・モデルベースのシミュレーションを実施し、異なる皮下投与レジメンで達成された、定
常状態でのリスペリドンと９−ＯＨ−リスペリドンの濃度を評価すること；及び
・定常状態プロファイルを、リスパダール・コンスタ（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ Ｃｏｎｓｔ
ａ）及びインヴェガ・サステナ（Ｉｎｖｅｇａ Ｓｕｓｔｅｎｎａ）の文献記載の平均定
常状態プロファイルと比較すること。
母集団ＰＫ解析を、ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）バージョン７.１.２に含まれる、η−ε
間相互作用を考慮した一次条件付き推定方法を用いて実施した。
各パラメータの個体間変動（ω２）を指数誤差モデルを用いて推定した。場合によって
は、０と１の間に値を得るために指数誤差モデルではなくロジスティック変換を用いた。
リスペリドンと９−ＯＨ−リスペリドンの残差（σ２）を別々に明らかにするために相
対誤差モデルを使用した。
候補母集団ＰＫモデルを以下により評価した：
・個体及び母集団の平均ＰＫパラメータ推測値、及び平均標準誤差率（％（ＳＥＭ））で
測定したそれら推測値の精密度の評価；
・診断適合度プロットの図による検討；
・観察された濃度−時間データと個々の事後的予測による濃度−時間データとの一致につ
いて図による検討；
・σ２及びω２双方の低下；及び
・コホート内モデル間の最小目的関数値（ＭＶＯＦ）の比較。
段階１：経口データのみ
個体ＰＫプロファイル検査を基に、初めに、一次吸収と一次消失とを含む２−コンパー
トメント（２−ＣＭＴ）モデルを評価してリスペリドンと９−ＯＨ−リスペリドンの血漿
中ＰＫデータを明らかにし、以下を使用してパラメータ表示した：
・初回通過による代謝を回避し、親剤（Ｆｈ）又は代謝物（１−Ｆｈ）として全身で利用
される用量
・親剤や代謝物が血漿中に出現するまでの一次速度定数（ｋａ,ＰＯ）及びラグタイム（
Ｔｌａｇ）
・親剤の全身クリアランス（ＣＬ）、代謝物に変換される親剤の全身利用率（Ｆｍ；ＣＬ
ｐｍ＝ＣＬ・Ｆｍ）、及び代謝物のクリアランス（ＣＬｍ）
・親剤（Ｖｃ）及び代謝物（Ｖｃｍ）の中心分布容積
・親剤（ＣＬｄ）及び代謝物（ＣＬｄｍ）における中心コンパートメントと末梢コンパー
トメント間の分布クリアランス
・親剤（Ｖｐ）及び代謝物（Ｖｐｍ）の末梢分布容積
段階２：経口及び皮下データ
親リスペリドンのみを、初期放出相と非常に緩徐な放出相２相とで体循環へ放出させる
ため、二相性及び三相性の吸収モデルを導入し（体循環へ入ってしまった後の分布と代謝
は経口投与の場合と同様と仮定した）、これらの追加パラメータを推定した：
・時間０から一次速度定数ｋａ,ＳＣ１で短時間に体循環へ入る皮下投与量（ＦＲＣ）
・皮下デポー部位で長時間遅延された後（Ｔｌａｇ４）、一次速度定数ｋａ,ＳＣ２で緩
徐に体循環へ入る、残りの皮下投与量［ＦＲＣ２・（１−ＦＲＣ）］
・皮下デポー部位で長時間遅延された後（Ｔｌａｇ９）、一次速度定数ｋａ,ＳＣ３で緩
徐に体循環へ入る、残りの皮下投与量［１−ＦＲＣ２・（１−ＦＲＣ）−ＦＲＣ］
・経口投与に対する皮下投与の相対的生物学的利用能（ＦＳＣ）
リスペリドンの皮下投与で初回通過効果はないものと仮定する。経口（ＰＯ）投与のみ
について得られた基本構造モデルを図３２に示す。経口投与及び皮下投与について得られ
た基本構造モデルを図３３に示す。経口投与及び皮下投与について得られた母集団ＰＫ構
造モデルデータを図３４に示す。
モンテカルロシミュレーション：
・母集団ＰＫ最終モデルを使用し、単回投与後２８日間及び定常状態（４月ごとの投与）
のリスペリドンと９−ＯＨ−リスペリドンの濃度を算出するためモンテカルロシミュレー
ション（ＭＣＳ）を実施した。
・定常状態での活性部分濃度（リスペリドン濃度と９−ＯＨ−リスペリドン濃度の和）の
５パーセンタイル、５０パーセンタイル及び９５パーセンタイルを計算し投与群ごとにプ
ロットした。
・定常状態時の活性部分の暴露測定値（Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣなど）の要約統計量
も算出し、投与群ごとに表で表した。
・リスパダール・コンスタ（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ Ｃｏｎｓｔａ）及びインヴェガ・サス
テナ（Ｉｎｖｅｇａ Ｓｕｓｔｅｎｎａ）の定常状態での活性部分の濃度−時間データを
文献からデジタル化し、それを本発明の単回投与後（比較はサステナ（Ｓｕｓｔｅｎｎａ
）のみ）及び定常状態での（コンスタ（Ｃｏｎｓｔａ）及びサステナ（Ｓｕｓｔｅｎｎａ
）両剤と比較）ＰＫシミュレーションデータ上に重ねあわせた。
・デジタル化処理にエラーがないわけではないこと、また、デジタル化処理した意図は、
あくまで母集団ＰＫモデルを使用してシミュレーションした本発明のレジメンとの比較対
照を視覚的に行うことであることに留意されたい。
図３５は、モデル予測値を示す。
図３６は、本発明を１００ｍｇ単回投与した場合のＰＫモデル予測値を示す。図３７は
、本発明の組成物を７５ｍｇ及び１００ｍｇで単回投与した場合のそれぞれのＰＫモデル
予測値とパリペリドンパルミチン酸エステル（インヴェガ・サステナ（Ｉｎｖｅｇａ Ｓ
ｕｓｔｅｎｎａ））との比較を示す。
図３８は、本発明の組成物１００ｍｇを２８日おきに投与した場合の、定常状態（数回
投与後）の血漿中濃度についてのＰＫモデル予測値を示す。図３９は、本発明の組成物１
００ｍｇを２８日おきに投与した場合の定常状態（数回投与後）の血漿中濃度についての
ＰＫモデル予測値とパリペリドンパルミチン酸エステル（インヴェガ・サステナ（Ｉｎｖ
ｅｇａ Ｓｕｓｔｅｎｎａ））との比較を示す。
実施例１７：イヌにおいてリスペリドン濃度とＬ：Ｇ比それぞれをさまざまに変えた場合
のリスペリドンのインビボ放出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、イヌにおける、異なる濃度のリスペリ
ドン、スクロースアセテートイソブチレート、Ｎ−メチルピロリドン、及び開始剤にドデ
カノールを用いたＬ：Ｇ比の異なる各種ポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む配合物から
のリスペリドンのインビボ放出の検討を目的とした。
ビーグル犬を使用したこの単回投与ＰＫ試験では、リスペリドン−ビヒクル配合物３剤
を評価した。この配合物３剤をそれぞれ、１群が雄ビーグル犬５匹（およそ２〜４歳齢、
試験開始時体重９.５〜１１.７ｋｇ）からなる別々の群に１回皮下投与（肩甲骨部）した
。被験配合物（及びそれらの成分）とその試験デザインを下記表にした。
Figure 0006758577
配合物それぞれに１５ｋＧｙ照射した。配合物は照射に対し安定であった。
血液を採取し、処置後４２日目まで（第４２日を含む）のリスペリドン及び９−ＯＨリ
スペリドンの血漿中濃度を解析した。投与日（第０日）を含めて、臨床徴候を連日記録し
、体重は毎週記録した。本試験期間中、特に目立った体重変化はなかった。
本試験結果に基づき、処置歴のある雄ビーグル犬に、リスペリドン用量０.６ｍｇ又は
約０.０６ｍｇ／ｋｇを単回ＩＶ投与した場合、及びＳＡＢＥＲ−リスペリドン配合物３
剤を別個に単回皮下注射として投与した場合のいずれも、本試験期間中（４９日）の忍容
性は一般に良好であった。
投与後から投与後４８時間を通して、活動性低下及び軽度〜中等度の振戦が観察された
。群２〜４（皮下注射）において用量投与後７〜１０日目に触知可能な腫瘤が胸背部（注
射部位）に発生し第３５日までには消失した。イヌに投与した用量は、上記実施例１５に
記載した第１相試験でヒトに使用される用量に比べ、体重あたりで約７倍高い量であった
。
皮下投与後のＰＫプロファイルを図４０に示す。群１と２の特性を比較すると、リスペ
リドン濃度を９ｗｔ％から１７.５ｗｔ％に上げたことにより放出速度が上昇したことが
わかる。群２と３の特性を比較すると、Ｌ：Ｇ比を７５：２５から９０：１０に上げたこ
とで放出時間が延長されたことがわかる。
以上をまとめると、本試験結果から、配合物はいずれも初期バーストが低く、薬物を過
量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）せず、かつ、血漿中への放出が長時間連続する持続
的なＰＫプロファイルとなったことが示された。
実施例１８：ポリマー及びさまざまな溶媒を含む配合物からのアリピプラゾールのインビ
トロ放出
以下でより詳しく考察するように、本実施例は、アリピプラゾール、スクロースアセテ
ートイソブチレート、さまざまな溶媒（Ｎ−メチルピロリドン及び炭酸プロピレン）、及
び開始剤にドデカノール（ＤＤ）を用いたポリ（乳酸）（グリコール酸）を含む配合物の
アリピプラゾールのインビトロ放出挙動を比較することを目的とした。
異なる２種類のビヒクルＳＡＩＢ／ＰＣ／ＰＬＧＡ（４４／３７／１７）及びＳＡＩＢ
／ＮＭＰ／ＰＬＧＡ（５０／３０／２０）を調製した。ＰＬＧＡはＰＬＧＡ−ＤＤ（Ｌ：
Ｇ＝７５：２５；Ｍｗ＝７ｋＤａ）とした。各添加物を重量％で秤量してビヒクルを調製
し、澄明な溶液が得られるまで超音波処理した。
アリピプラゾールをビヒクルに加えて均質化を行った。詳しくは、受け入れ時状態（ａ
ｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ）のアリピプラゾールを濃度２００ｍｇ／ｍＬで５ｍＬガラスバイ
アルに秤量した。各ビヒクルにつき１ｍＬずつをそれぞれのガラス瓶から秤量した。１０
分後、パワージェン（ＰｏｗｅｒＧｅｎ）１０００ホモジナイザーのホモジナイザー・プ
ローブを３にセットし懸濁液が均質になるまで混合物をよく混ぜた。
アリピプラゾール配合物のインビトロ放出挙動を以下のようにして決定した。アリピプ
ラゾール懸濁配合物（０.０５ｍＬ）を分注しスクリューキャップ付５０ｍＬ円錐底ポリ
プロピレンチューブ（ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）チューブ）に秤量した。次いで、ｐＨ
４.５に緩衝し３７℃に予備平衡済みの０.０１Ｎ塩酸５０ｍＬを各バイアルに加え、バイ
アルのキャップを閉めた。各配合物をＪｅｏｌ Ｔｅｃｈ社製振盪機３７℃に入れ１００
ｒｐｍにセットして放出試験を４連で実施した。各測定時点で、放出媒体５０ｍＬを取り
出し（配合物を破壊しないように）新しい媒体を補充した。溶液を酢酸アンモニウム５０
％：アセトニトリル３０％：メタノール２０％で希釈するか、又は直接ＨＰＬＣバイアル
に移して分析に供した。アリピプラゾールの放出を２２日間監視した。放出実験終了時に
放出媒体中に残っていた配合物は、物質収支決定のために酢酸エチルを使用して抽出した
。
配合物からの放出プロファイルを図４１に示す。この図から、アリピプラゾールが少な
くとも２２日間放出されたことがわかる。
さらに、ほかのアリピプラゾール配合物をインビトロで試験した。アリピプラゾール（
３０ｍｇ／ｍＬ）をＳＡＩＢ／ＢＡ（６８／３２）に入れ、１％ＳＤＳ含有ＰＢＳ（ｐＨ
６）１００ｍＬで試験したところ、４８時間時の放出率は９８％であった。アリピプラゾ
ール（４０ｍｇ／ｍＬ）をＳＡＩＢ／ＮＭＰ（７２／２８）に入れ、１％ＳＤＳ含有ＰＢ
Ｓ（ｐＨ６）１００ｍＬで試験したところ、４８時間時の放出率は９１％であった。アリ
ピプラゾール（１９７ｍｇ／ｍＬ）をＳＡＩＢ／ＰＣ／ＰＬＧＡ（４４／３７／１９）に
入れ、１％ＳＤＳ含有ＰＢＳ（ｐＨ６）１００ｍＬで行った場合は、１２２時間時の放出
率は７３％であった。アリピプラゾール（１９７ｍｇ／ｍＬ）をＳＡＩＢ／ＰＣ／ＰＬＧ
Ａ（４４／３７／１９）に入れ、ＳＤＳ未含ＰＢＳ（ｐＨ６）４００ｍＬで行った場合は
、１２２時間時の放出率は１％であった。アリピプラゾール（１９７ｍｇ／ｍＬ）をＳＡ
ＩＢ／ＮＭＰ／ＰＬＧＡ（５０／３０／２０）に入れ、１％ＳＤＳ含有ＰＢＳ（ｐＨ６）
１００ｍＬで行った場合は、１２２時間時の放出率は５５％であった。アリピプラゾール
（１９７ｍｇ／ｍＬ）をＳＡＩＢ／ＮＭＰ／ＰＬＧＡ（５０／３０／２０）に入れ、ＳＤ
Ｓ未含ＰＢＳ（ｐＨ６）４００ｍＬで行った場合は、１２２時間時の放出率は１％以下で
あった。これらの結果は、インビトロ放出媒体中のＳＤＳの有無が放出に有意に影響する
ことを示している。
上述の実施形態及び利点はあくまでも例示的なものであり、本願開示を制限するもので
はない。本願開示の記載内容は例を示すことを意図しており、クレームの範囲を制限する
ものではない。当業者には多くの代替案、変更、及び変形が明らかであろう。
ここまで本開示を詳細に記載したが、本願開示の方法を、本開示又はその任意の実施形
態の範囲から逸脱することなく、広い等価な範囲の条件、配合物、及びその他のパラメー
タを使用して実施可能であることは当業者には理解されるであろう。
本明細書で引用した特許及び刊行物は、参照によりその全体が完全に本明細書に取り込
まれる。いずれの刊行物の引用も、その出願日以前の開示に関するものであり、かかる刊
行物が先行技術であること、又は本願開示が先行発明行為を理由としてかかる刊行物に先
行する権利がないことを自認するものとして解釈されてはならない。

Claims (12)

  1. 組成物の総重量に基づく１重量％〜５０重量％の薬学的活性剤；
    組成物の総重量に基づく２５重量％〜８０重量％のスクロースアセテートイソブチレート；
    組成物の総重量に基づく１重量％〜５０重量％の、末端エステル基を含む乳酸系ポリマーであって、ここで、乳酸系ポリマーは、１０００ダルトン〜３０，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、ここで、乳酸系ポリマーは、乳酸とグリコール酸のモル比が１００：０〜４０：６０を有するポリ（乳酸）（グリコール酸）を含み；および
    組成物の総重量に基づく１０重量％〜６０重量％の炭酸プロピレン；
    を含む組成物であって、
    ここで、該組成物は、（ｉ）薬学的活性剤を含む粒子であって、該粒子は、レーザー回折により測定された０．１マイクロメートル〜１００マイクロメートルの中心粒径を有する粒子、（ｉｉ）スクロースアセテートイソブチレート、（ｉｉｉ）末端エステル基を含む乳酸系ポリマー、および（ｉｖ）炭酸プロピレン、を組み合わせて得られうる、組成物。
  2. 薬学的活性剤が、２５℃において、組成物中１０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１に記載の組成物。
  3. スクロースアセテートイソブチレートが、組成物の総重量に基づき３０重量％〜６０重量％で存在する、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 乳酸系ポリマーが、組成物の総重量に基づき５重量％〜３０重量％で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. ポリ（乳酸）（グリコール酸）が、乳酸とグリコール酸のモル比が９５：５〜６０：４０を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 炭酸プロピレンが、組成物の総重量に基づき１０重量％〜４０重量％で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 組成物が、ガンマ線で照射された組成物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. ２５℃、５０ｓ−１剪断速度で５０００ｃＰ未満の粘度を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 組成物が、更に、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤及び粒子安定剤から選択される少なくとも１つを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 末端エステル基が、９〜２５の炭素を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 薬学的活性剤が、抗ウイルス剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 薬学的活性剤が、組成物中に懸濁されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
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