CN102933234A - 可注射长效组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

可注射长效组合物由以下成分生成：由乳酸和/或乳酸以及乳酸和乙醇酸单体配比范围为48∶52至100∶0的乙醇酸组成的生物相容性聚合物或共聚物、偶极矩为3.7-4.5D且介电常数介于30和50之间的水溶性溶剂以及一种适用于形成可生物降解体内植入物的药物，该植入物可从第一天起即实现治疗药物血药浓度，且至少可维持14天。

Description

可注射长效组合物的制备方法
技术领域
本发明涉及用于给药装置(包括特定药物)的植入组合物。具体说，本发明涉及用于可注射原位成形可生物降解植入物的组合物。
背景技术
对于特定药物而言，缓释给药装置是完全符合特定药物要求的给药方法，对于(但不仅限于)需要接受精神分裂症等疾病治疗的病人采用的药物尤其适合。一些精神疾病的治疗通常需要每日口服片剂或溶液。然而，这些治疗中存在各种固有问题，其中之一就是一些精神分裂病人常常中断治疗，而且当需要给予每日药物治疗时，常常会发生治疗不规律或易变，且容易出现精神危机的征兆。此外，此类疗法会导致病人血药浓度出现较大波动(Cmax和Cmin间的测量差值)，因此通常会影响病人的情绪。相反，缓释给药装置提供的给药方法，只需一剂，便能够在病人体内持续较长一段时间，看护者也无需留意每日需服食的药物，而且，病人体内的血药浓度也能更加均匀。
目前，最常见的一种特定药物给药方法是使用长效注射。长效注射能够严格控制药物的使用(与口服药物截然不同)并能确保看护者团队和病人之间的定期联系，以便观察整体治疗效果和/或副作用。而且，还可以轻松发现未定期用药者，并准备进行介入治疗。然而，本内容记述现有技术水平下的原位形成植入物无法准确控制植入物的药物释放，也无法获得双周给药方案中的治疗血药浓度，最大和最小浓度之间存在合理差值。
例如，长效可注射利培酮配方Risperdal
Figure BDA00002482818700011
是市场上第一种长效非典型抗精神病药物。这是一种含有利培酮的肌肉注射PLGA微粒配方，旨在通过双周给药发挥利培酮的治疗功效。然而，由于多数以微粒为基础的产品具有固有的滞后期，在第一次给药后，病人须通过按每日剂量口服利培酮，对第一个星期进行补充。在单次肌肉注射Risperdal
Figure BDA00002482818700021
并按每日剂量口服利培酮约3周后，体循环中的微球体才能释放出足够的利培酮，此时病人方可停止每日口服补充疗法。然而，口服补充期间可能出现未能按方案进行治疗的风险。而且，体内同时出现这两种剂型，可能会引起不良反应，如配方作用不规律和药物毒性。
恰恰相反，本发明的成分和装置从第一天起就可以达到治疗药物血药浓度，且持续至少14天，从而无需在给药后进行补充性每日口服疗法。这些药物还可缩小Cmax和Cmin之间的差值，达到通过每日服用片剂实现的同等效果，继而可减少病人情绪的波动。另外，这些药物还可在给药期间持续至少与目前市场上的延释利培酮配方同样长的作用时间。
本发明的组合物基本成分为可生物降解的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物基质。这些聚合物已应用于医疗领域多年，如Schneider获得的专利US3636956中介绍的缝合线、Kaplan等人获得的专利US 4523591中介绍的手术夹和吻合器以及Boswell等人获得的专利US 3773919中介绍的给药系统。但是，多数使用这些可生物降解聚合物的现有配方在向体内给药之前，均需要制造固体形态的可植入装置，然后通过切口插入该装置，或者悬浮在赋形剂中，然后注射到体内。在这种情况下，药物混合在聚合物中，然后该混合物被制成圆柱状、圆盘状或纤维状等特定形态，以便植入体内。使用这种固体植入物，给药系统就必须通过切口插入体内。这种切口有时会比医疗人员要求的更大，有时还会导致病人不愿意接受这种植入物或给药系统。
可以实现缓释的、以乳酸、羟基乙酸和/或其共聚物为基本成分的可注射可生物降解聚合物基体植入物在现有技术中已被提及。例如，Berggren获得的专利US 5620700中所描述的一种可生物蚀解的低聚物或聚合物材料，这种材料含有可局部应用于病变组织袋(如牙周袋)的药物。然而，材料要求高温加热，使之具备足够的流动性，以便进行注射，这样，在冷却到体温后硬化的材料便可符合植入物要求。
Brodbeck获得的专利US 6673767介绍了通过使用具备生物相容性的聚合物和具备生物相容性的低水溶性溶剂，获得原位成形可生物降解植入物的步骤。根据本文，通过使用低水溶性溶剂，可获得含有药物的粘性聚合物溶液，注射后，能够实现可控制的药物释放。在本文中，低水溶性溶剂(水中混容性低于7％)用于减少药物在水介质中的释放，因而，在前24小时，初始释放度可保持在10％或以下。然而，根据我们的经验，使用不溶于水和/或低水溶性溶剂对前24小时内利培酮在体内初始释放的控制并不能令人满意。例如，使用苯甲醇(专利US 6673767中专门介绍的一种溶剂)可导致起初3天内利培酮血药浓度非常高，而7天内血药浓度会降至非常低的水平，而使用N-甲基吡咯烷酮(一种水溶度较高的溶剂)，利培酮的初始血药浓度大幅降低，因而在注射后的最初5天内可获得更好的药物释放控制效果。而专利US 6673767完全无法获得这种利培酮释药的效果。
另外，Brodbeck获得的专利US 6331311中还发布了由某种类似PLGA的生物相容性聚合物、某种类似N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂和一种类似某种药物的有益制剂组成的注射式长效组合物，进一步形成了一种类似多元醇的乳化剂。然而，当有益制剂为利培酮时，发布中的组合物表现并不令人满意，因为使用了两相合成法，而且还使用了乳化剂来加速植入物的水合作用，并增加有效释放表面积，从而削弱了对药物突释的控制，而且从开始的前几天以及接下来的几天里，释放速度就开始快速降低。
Dunn等人获得的专利US 4938763发布了一种注射式原位形成植入物可以使用的方法。溶解在含有某种生物活性制剂的水溶性液体溶剂中的可生物降解聚合物或共聚物要么溶解在聚合物溶液中，要么分散在聚合物溶液中。一旦聚合物溶液接触到体液，溶剂就会扩散，聚合物就开始固化，将药物包埋在聚合物基质中。虽然专利4938763发布有使用水溶性溶剂获得原位成型聚合物植入物的方法，但本文发布了大量聚合物和溶剂，甚至还包括不同成分之间的比例，这些成分并不能制成具有适当释放特性且令人满意的植入物，尤其是在植入物含有利培酮作为有效成分时。
另外一种无需手术就可完成这些药物给药的方法是注射包含各种药物的小颗粒聚合物颗粒，微球或微粒。例如，专利US 4389330和US4530840描述的可生物降解微粒的制备方法。专利US 5688801和US6803055主要讨论将1，2-吲哚通过微囊化的手段植入聚合物颗粒，以便在精神障碍治疗延长期进行药物释放。注射前，要求将这些微粒重新悬浮在水溶剂中。恰恰相反，本发明中的组合物可以液体或半固态制剂的形态注射，这种形式的制剂可在注射后随着溶剂的扩散形成沉淀并形成单颗粒(非多颗粒)固体植入物。
基于此前的这些专利，US 5770231记述了一种制备利培酮和9-羟基利培酮可生物降解微粒的方法，以便通过将药物溶解在有机相内的方式达到持续释药。然而，如果使用能够使利培酮溶解最充分或完全溶解的有机溶剂，在药物随溶剂扩散而扩散的同时会使利培酮的初始血药浓度急剧升高。
专利US 7118763描述了通过将不同颗粒尺寸或具备不同释药曲线图的微粒进行组合的方式，制成多相缓释微粒配方的两种方法。两种不同释药曲线图的结合可使药物释放时间持续两周以上。然而在实践中，这种组合要求混合的颗粒至少来自两个不同批次，以便实现最终产品规格的多样化并增加批次间的差异性。与之相反的是，本发明中的组合物提供了更为简单的方法，可用于制成植入物或单体式可植入装置，使血药浓度从第一天到至少14天的期间内，保持恒定有效，进而可避免药物的不规律初始突释。
此外，虽然可以通过注射的方式实现微粒配方给药，但无法始终满足对可生物降解植入物的需求，因为有时在大规模生产中会遇到困难。而且，如果注射后出现并发症，从体内移除这些药物，要比例如发明中描述的这些植入组合物的制备更为麻烦。
而且，此前发表的大量技术文献也发布了缓释给药装置，该装置包含某种药物、作为聚合物的PLGA以及例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)的水溶性溶剂。然而，在实践中，几乎每一例公开的试验中都使用NMP作为溶剂(WO 2004081196，WO 2001035929，WO2008153611)或都需要不同添加剂以控制初始突释(WO 2000024374，WO 2002038185，WO2008100576)，而本发明中的组合物释药曲线图令人满意，它使用DMSO作为溶剂，无需任何附加添加成分来控制组合物的初始突释。
总而言之，对组合物和装置的需要还是存在的，以便从第一天开始就为缓释给药系统提供可控恒定药物释放，避免不规律的初始突释，并在长时间内显示可控的释药曲线图。
发明摘要
因此，现有技术水平下的组合物并无法满足长期治疗期间的现有需求，如慢性治疗组合物、装置和设备。
该解决方案所依据的事实是，当前发明家们已确定，药物的初始突释可在配方中得到令人满意的控制，该配方通过在以下三种因素中至少选择一种因素，并对该任意因素组合进行控制，便可在至少14天的时间内释放有效成分：
■聚合物溶液的粘度。在当前规范中，“聚合物溶液”是指聚合物与可使其溶解的溶剂的组合物。除非另有说明，聚合物溶液的粘度值以Pa.s为单位，测量温度为25℃；
■聚合物的固有或特性粘度(ηinh)。在当前规范中，“固有粘度”定义为相对粘度ηr与聚合物质量浓度c的自然对数之比，即：
ηinh＝(lnηr)/c
相对粘度(ηr)为溶液粘度η与溶剂粘度ηs之比，即：
ηr＝η/ηs
除非另有说明，当前整体规范中的固有粘度值是在25℃环境下，在浓度为0.1％的氯仿中测得的值。正如现有技术下被普遍接受的情况一样，当前规范中固有粘度值被视为聚合物分子量的一个间接指标。这样，在规定浓度的特定溶剂中测量到的聚合物固有粘度下降表示聚合物分子量下降(IUPAC)。Basic definitionsof terms relating to polymers 1974.Pure Appl.Chem.40，477-491(1974)；
■本组合物中所包含的有效成分的水溶性。
通过充分控制特定因素组合，便可精确控制至少前14天内植入物的释药情况，使第一天到至少第14天的释药曲线图符合要求，在多数情况下，单次给药后可持续21天以上，甚至长达6个月。
本发明中的植入物成分中提供的成分和装置，可供固体聚合物和共聚物在无毒、水溶性溶剂中溶解，以形成液体溶液，以便向其提供药物。当这些组合物暴露在体液或水中时，溶剂向聚合物与药物的混合物中扩散开来，水扩散到凝结聚合物的混合物中，从而在植入物凝固的同时，药物也被包埋或封装到聚合物基体中。然后，释药遵循药物在聚合物基质中扩散或溶解的一般规则，并通过聚合物溶蚀/降解释药。
因此，本发明的可注射组合物能够在可生物降解并具有生物相容性的聚合物溶液中悬浮/溶解/扩散，该聚合物溶液可不经肠道通过注射器和针头的方式实现给药，通过溶剂扩散，该溶液可在体内凝固，从而形成植入物。
此项发明的任意组合包含至少一种聚合物、一种溶剂和一种药物，而且以下参数中至少一项具有具体的选定范围和比例：
■药物的水溶性；
■聚合物的特性粘度；
■聚合物溶液的粘度。
现有技术下，本发明中的配方有所改善的一些关键点在于：
-稳定性，注射前使用固体产品进行重组；
-药物代谢动力学曲线图：
■起效：本发明中的组合物自第一天起便可产生治疗血药浓度，避免了目前市面上长效产品中常见的2-3周迟滞时间。
■持续时间：相比目前市面上的长效产品，本发明中的组合物可使给药时间间隔变长。
-浓度：相比目前市面上的长效产品，本发明中的组合物可诱导血药浓度更加持久，Cmax和Cmin之间差值更小。
因此，本发明中的第一个方面便是针对可注射长效组合物的制备方法，包括以下步骤：
c)将具有生物相容性的聚合物和药物进行混合。该聚合物是以乳酸和/或乳酸以及乙醇酸为基础的聚合物或共聚物，且乳酸和乙醇酸单体配比范围为48∶52至100∶0，且聚合物的特性粘度范围为0.20-0.48dl/g，而该药物的水溶度需低于2mg/ml和/或由任何成分组成的代谢物或前药且该药物应从芬太尼、奥氮平、利培酮和来曲唑药物组中选取。
d)将步骤a)中所得的混合物与偶极矩约为3.7-4.5D且介电常数介于30和50之间的水溶性溶剂进行混合。
特点在于，聚合物和溶剂组成的聚合物溶液粘度可被调整到0.50Pa.s到3.0Pa.s之间。
发明详细说明
本发明中的组合物包含至少一种聚合物或聚合物基体、一种溶剂和一种药物。
聚合物或聚合物基体最好是具有生物相容性且可生物降解的聚合物基体。给药后，为了避免对身体造成严重伤害，应选择具有生物相容性、对人体无毒、不会致癌且不会引发严重组织炎症的聚合物。聚合物最好可生物降解，以便通过各种生理活动完成自然降解，这样他们就可以随时参与代谢，且不会堆积在体内。实践中，对本发明而言，较为理想的聚合物基质应从混合比例为48∶52至100∶0的聚乳酸和聚羟基乙酸共聚物中选择，在温度为25℃、浓度为0.1％的氯仿中测量，该共聚物的理想固有或特性粘度应在0.16-0.60dl/g范围内，介于0.25-0.48dl/g之间更为理想。本发明的组合物中，聚合物成分的理想浓度在20-50％之间(表现为聚合物重量占全部聚合物溶液组分的百分比)，介于30-40％之间更为理想。
理想的溶剂应无毒性、具有生物相容性，且适合非肠道注射。可能引发毒性的溶剂不可用于向任何活体内注射任何药物。较为理想的情况是，所选溶剂具有生物相容性，不会使注射部位出现任何严重的组织刺激或坏死。因此，根据ICH指南，最好选择等级为III级的溶剂。为了形成原位植入物，当溶剂暴露在生理体液中时，最好可以从聚合物溶液向周围组织快速扩散。溶剂扩散还应形成聚合物沉淀，沉淀物仍保留有效成分，到目前为止，在某些情况下已实现在至少14天内对有效成分的释放进行控制。因而，理想的溶剂应具有水溶性，若能显示特定极性特征则更为理想。在本术语中，极性是指三种参数的一种功能：水溶性、偶极矩和介电常数。理想的溶剂应为水溶性较高的极性非质子溶剂，25℃时，偶极矩介于3.7-4.5D之间，介电常数处于30-50之间。最理想的溶剂为DMSO、NMP和PEG。
药物最好从水溶性差(20℃时水溶度低于2mg/ml)的药物中选择。当药物在准备好注射的液体组合物中溶解或以固体形式悬浮时，所描述的组合物可有效控制药物扩散，鉴于此，药物在DMSO中的溶解度并非临界参数。生物活性剂包括可在局部或全身产生生物效应的各类物质，如抗精神病药、荷尔蒙、疫苗、消炎药剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、止痛剂、抗寄生虫药剂，和能够控制细胞或组织存活、功能增长、抗肿瘤药剂、抗麻醉剂和前体或前药等。在本发明的理想实施中，药物应从利培酮、奥氮平、来曲唑或芬太尼的药品组中进行选择。
控制本发明组合物初始释药的主要因素之一就是聚合物溶液的粘度。“聚合物溶液”定义为聚合物基质及可使其溶解的溶剂的混合物，理想的粘度范围介于0.20-7.0Pa.s之间，在0.7-3.3Pa.s之间更为理想，0.7-2.0Pa.s之间为最佳。
另外，低水溶性(如低于0.02mg/ml)的碱剂也可包含在聚合物基质中。理想的碱剂为碱性或碱土氢氧化物，如氢氧化镁。理想情况下，碱剂为Mg(OH)2，摩尔比介于2/3和2/5之间，表现为药物与Mg(OH)2的摩尔比。更加理想的情况是，氢氧化镁的颗粒尺寸小于10微米。
在另一个理想的实施方案中，可注射长效组合物应为无菌成品。更为理想的情况是，在无菌灌装之前，通过范围为5-25KGy的照射对具有生物相容性的聚合物进行杀菌处理。在另一个实施方案中，具有生物相容性的聚合物在溶剂中溶解之前，先使用0.22μm孔径的过滤器进行过滤，达到杀菌的目的。或者，还可对组合物的药物和/或具备生物相容性的聚合物进行终端杀菌处理，理想条件下，应使用范围为5-25KGy的照射进行处理。
此外，还发布了一种由第一容器和第二容器组成的装置。第一容器，最好是注射器，装有冷冻干燥的聚合物，如PLGA，和至少一种适量的药物(还可选择性地包含另外一种低水溶性pH值调节剂，如Mg(OH)2)，第二容器也可以是注射器，或药瓶、相关装置或灌流器，此类器具均应为一次性或非一次性器具且应装有水溶性溶剂。必要时，两个容器内的药物可通过连接器或使用公母接头注射器、药瓶、相关装置或灌流器等一次性或非一次性器具相互混合，这样，根据发明，组合物便可通过前后移动注射器的活塞等得以重组。在理想的实施方案中，通过连接器装置使容器相连。说明性理想实施方案如图53(通过连接器装置连接的注射器)和图54(通过直线导管连接的注射器)所示。
图例简要说明
图1.比较示例1所得植入物中卡巴拉汀和贝米肝素的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
图2.比较示例1中所得植入物诱导的新西兰兔体内卡巴拉汀的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的卡巴拉汀浓度。
图3.示例1所得植入物中芬太尼和奥氮平的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
图4.示例1所得植入物中利培酮和来曲唑的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
图5.示例1中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图6.示例1中所得植入物诱导的新西兰兔体内来曲唑的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的来曲唑浓度。
图7.示例2中所得植入物诱导的新西兰兔体内芬太尼的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的芬太尼浓度。
图8.示例2中所得植入物诱导的新西兰兔体内奥氮平血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的奥氮平浓度。
图9.示例3所得植入物中芬太尼的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物芬太尼释放百分比。
图10.示例3中所得植入物诱导的新西兰兔体内芬太尼的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的芬太尼浓度。
图11.示例3中所得植入物诱导的新西兰兔体内芬太尼的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的芬太尼浓度。
图12.示例4所得植入物中奥氮平的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物奥氮平释放百分比。
图13.示例4所得植入物中奥氮平的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物奥氮平释放百分比。
图14.示例4中所得植入物诱导的新西兰兔体内奥氮平的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的奥氮平浓度。
图15.示例5所得植入物中利培酮的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物利培酮释放百分比。
图16.示例5中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图17.示例5中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图18.示例6所得植入物中来曲唑的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物来曲唑释放百分比。
图19.示例6中所得植入物诱导的新西兰兔体内来曲唑的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的来曲唑浓度。
图20.示例6中所得植入物诱导的新西兰兔体内来曲唑的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的来曲唑浓度。
图21.示例7所得植入物中芬太尼的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物芬太尼释放百分比。
图22.示例7中所得植入物诱导的新西兰兔体内芬太尼的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的芬太尼浓度。
图23.示例8所得植入物中奥氮平的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物奥氮平释放百分比。
图24.示例9所得植入物中利培酮的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物利培酮释放百分比。
图25.示例9中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图26.示例9中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图27.示例10所得植入物中来曲唑的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物来曲唑的释放。
图28.示例10所得植入物中来曲唑的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物来曲唑的释放。
图29.示例10中所得植入物诱导的新西兰兔体内来曲唑的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的来曲唑浓度。
图30.示例10中所得植入物诱导的新西兰兔体内来曲唑的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的来曲唑浓度。
图31.比较示例2-3所得植入物中芬太尼和利培酮释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
图32.比较示例2-3所得植入物中奥氮平、利培酮和来曲唑释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
图33.比较示例2-3中所得植入物诱导的新西兰兔体内芬太尼的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的芬太尼浓度。
图34.比较示例2-3中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图35.示例14所得植入物中芬太尼的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物芬太尼释放百分比。
图36.示例15所得植入物中利培酮的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物利培酮释放百分比。
图37.示例15中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图38.示例16所得植入物中来曲唑的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物来曲唑释放百分比。
图39.示例17中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图40.示例18所得植入物中利培酮释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物利培酮释放百分比。
图41.示例18所得植入物中利培酮释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物利培酮释放百分比。
图42.示例18中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图43.示例18中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图44.示例19所得植入物中利培酮释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物利培酮释放百分比。
图45.示例19中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图46.示例19中所得植入物诱导的新西兰兔体内利培酮的血药浓度曲线图。结果表示为随时间变化的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的浓度之和。
图47和48.本发明中所用注射器实施方案说明图。
示例
以下示例对本发明进行了解释说明，但并不意味存在相应的局限。
整个本说明中，不限于且包含相关体内示例，“初始突释”或初始释药是指从注射当刻起，至给药第3天后的药物血药浓度之和。在利培酮作为药物的案例中，血药浓度由利培酮和9-羟基利培酮构成，二者之和在本说明中也称作“活性部分”。
比较示例1：植入组合物包括水溶度＞2mg/mL的某种药物(并非来自本发明)。本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700141
将聚合物完全溶解于溶剂，从而形成所谓的“聚合物溶液”，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例每种配方药物的释放情况进行评估：使用21G针头将药物含量为25mg的配方从预充式注射器注射入含有预热释放介质的烧瓶中。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天和长达14天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，示例中的药量，卡巴拉汀碱基和酒石酸卡巴拉汀以紫外分光光度法确定，而贝米肝素的案例则以浊度测定法确定。图1为本示例中植入物的药物释放曲线图。结果表示为随着时间变化的植入物释药百分比。
从图1我们可以观察到，前24小时中，酒石酸卡巴拉汀和贝米肝素的释药完全未受控制，高出注射量的70％。而卡巴拉汀碱基的案例中药物释放度大幅降低，但在前24小时中也相当高，接近注射量的15％，48小时后接近35％，5天后接近80％，因此，是扩散过程提高了药物释放度，结果导致配方无法控制药物的释放。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中卡巴拉汀配方肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。使用20G针头注射器在左后腿肌肉注射卡巴拉汀含量为30mg的配方。每种配方注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、4天和7天后获得血药浓度。
对卡巴拉汀相应血药浓度的变化过程进行评估。图2为卡巴拉汀血药浓度曲线图。从该图我们可以观察到，新西兰白兔注射卡巴拉汀含量为30mg的配方注射剂后，初始血药浓度非常高，随后快速下降，自第2天起未出现较高的血药浓度。
该结果与“体外”实验发现一致，即当本发明配方中使用溶解度＞2mg/ml的药物时，对初始释药速度的控制非常差。
示例1：植入组合物包括水溶度＜2mg/mL的药物。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700151
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
根据不同的配方药物，按照下列步骤，对本示例每种配方药物的释放情况进行评估：使用21G的针头将芬太尼、奥氮平、利培酮或来曲唑含量为9、10、25或3mg的相应配方从预充式注射器注射至含有预热释放介质的烧瓶。释放介质为磷酸盐缓冲液，pH＝7.4(芬太尼为100ml，其余药物为250ml)。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2h、1d和长达21、42或58天后)收集5ml的释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，示例中的药量以紫外分光光度法(芬太尼、奥氮平、利培酮)或荧光检测法(来曲唑)确定。图3(芬太尼、奥氮平)和图4(利培酮、来曲唑)为本示例中植入物的药物释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
从图3和图4我们可以观察到，根据药物的不同，这四种药物的释药控制程度也不同，但至少在21天内，所有案例都获得了一定程度的控制。四种药物均未出现较高的初始突释，所有案例前24小时的药物释放度均低于10％，前3天药物释放度均低于15％。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中利培酮和来曲唑配方肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。使用20G针头注射器在左后腿肌肉注射利培酮含量为15mg，或来曲唑含量为5.4mg的配方。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、3天、5天、7天、10天、14天以及长达35天和56天后获得血药浓度。
对每种组合物相应血药浓度的变化过程进行评估。图5和图6分别为利培酮(活性部分，指利培酮及其药物等效代谢产物9-羟基利培酮)和来曲唑血药浓度曲线图。在这些图中我们可以观察到，新西兰白兔注射含量为15mg利培酮或5.4mg来曲唑的配方注射剂后，分别在至少21和49天内，药物初始血药浓度可以得到控制，持续保持恒定浓度，直至药物完全释药，血药浓度才开始下降。
示例2：植入组合物包括水溶度＜2mg/mL的药物(续)。
本示例中的植入物配方组合物如下：
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中的配方肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。使用20G针头注射器在左后腿肌肉注射芬太尼含量为4.2mg或奥氮平含量为46.2mg的组合物。每种配方注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天以及长达14天和36天后获得血药浓度。
对每种组合物相应血药浓度的变化过程进行评估。图7和图8分别为芬太尼和奥氮平血药浓度曲线图。在这些图中，我们可以观察到，新西兰白兔注射4.2mg芬太尼或46.2mg奥氮平组合物注射剂后，分别在至少14天和28天内，药物初始血药浓度可以得到控制，持续保持恒定浓度(奥氮平案例尤为明显)，直至药物几乎完全释放，血药浓度才开始下降。
本示例及示例1结果均显示，水溶度低于2mg/mL的药物可放心使用于本发明中的植入物配方中。
示例3：药物芬太尼聚合物的不同特性粘度。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700181
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方A和C中药物的释放情况进行评估：使用21G的针头将芬太尼含量为9mg的配方从预充式注射器注射至装有预热释放介质的烧瓶。释放介质为100ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预定的时间点(2小时、1天和长达20天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜缓冲液，示例中的芬太尼含量以紫外分光光度法确定。图9为本示例植入物中芬太尼的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图9中，我们可以观察到，当使用特性粘度为0.40dL/g的聚合物(组合物A)替代特性粘度为0.20dL/g的聚合物(组合物C)时，芬太尼的释放可以得到较好控制。特性粘度较高的聚合物可在前24小时内控制初始突释，特性粘度为0.40dL/g的聚合物案例中的初始突释可控制在10％之下，而特性粘度为0.20dL/g的聚合物案例中对初始突释的控制则在10％之上。3天后，特性粘度为0.20dL/g的案例中，释药度接近30％，10天后接近60％，而特性粘度为0.40dL/g的案例中，在3天和10天后的释药度分别低于15％和30％。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中芬太尼配方肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。使用20G针头注射器在左后腿肌肉注射芬太尼含量为4.2mg的配方。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、4天、7天、10天和14天后获得血药浓度。
对每种组合物相应的芬太尼血药浓度变化过程进行评估。图10和图11为芬太尼血药浓度曲线图。在这些图中，我们可以观察到，新西兰白兔注射含有4.2mg芬太尼的配方注射剂后，当使用特性粘度为0.40dL/g的聚合物(药物A和B)替代特性粘度为0.20dL/g的聚合物(药物C和D)时，初始血药浓度可以得到较好控制(前3天)。
示例4：药物奥氮平聚合物的不同特性粘度。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700191
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例中组合物A、C、D和E的药物释放情况进行评估。使用21G针头将奥氮平含量为10mg的配方从预充式注射器注射入装有预热释放介质的烧瓶中。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。
在预先设定的时间点(2小时、1天和长达21天或49天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，示例中的奥氮平含量，以紫外分光光度法确定。
图12和图13为本示例植入物中奥氮平的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图12中，我们可以观察到，当使用特性粘度为0.20dL/g的配方(配方C)替代特性粘度为0.43dL/g的配方(配方A)时，奥氮平的释放不能得到令人满意的控制效果，尽管事实上前者乳酸/羟基乙酸聚合物的配方比例为75∶25，其降解速度慢于比例为50∶50的聚合物，但后者却显示出整体较快的释药速度，这可能是由于扩散过程较快，导致了图中所示的药物保留能力丧失。另一方面，特性粘度为0.43dL/g的配方则显示出较好的药物释放控制，直至聚合物开始降解(大约10天左右)。图13可显示为什么特性粘度分别为0.30和0.38dL/g的聚合物也可对奥氮平的初始释放进行控制，至少可到聚合物开始降解时，具体数据是，比例为75∶25的乳酸/羟基乙酸聚合物(配方D)可控制约21天，比例为100∶0的乳酸/羟基乙酸聚合物(配方E)可控制49天以上。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中奥氮平配方B和D肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。使用20G针头在左后腿肌肉注射奥氮平含量为46.3mg的组合物。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、4天、7天、10天和长达56天后获得血药浓度。
对每种组合物相应的奥氮平血药浓度变化过程进行评估。图14为奥氮平血药浓度曲线图。观察该图，我们可以发现，新西兰白兔注射奥氮平含量为46.2mg的配方注射剂后，当使用特性粘度分别为0.38dL/g和0.43dL/g的聚合物时，初始血药浓度保持恒定，并可以得到控制(前3天)，持续时间分别为49天和28天。
示例5：药物利培酮聚合物的不同特性粘度。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700211
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方A、C和D中药物的释放情况进行评估：使用21G针头将利培酮含量为25mg的配方从预充式注射器注射至装有预热释放介质的烧瓶中。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天和长达49天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，示例中的利培酮含量以紫外分光光度法确定。图15为本示例植入物中利培酮的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图15中，我们可以观察到，当使用特性粘度值为0.20和0.22dL/g的聚合物(分别为配方D和A)替代特性粘度为0.40dL/g的聚合物(配方C)时，利培酮释放不能得到令人满意的控制，尽管事实上比例为75∶25的乳酸/羟基乙酸聚合物(组合物D)的降解时间慢于比例为50∶50的聚合物，但后者配方却显示出较快的药物释放速度。这些低粘度聚合物显示出无法充分控制药物释放，这可能是由于，这些低粘度聚合物引起了较快的药物扩散过程。而特性粘度为0.40dL/g的聚合物再一次显示出对药物释放较好的控制，直至聚合物开始降解(大约14天)。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中利培酮组合物B、C、D、E和F肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射量为利培酮含量15mg的组合物，使用20G针头注射器在左后腿肌肉注射。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、4天、7天、10天和长达28天后获得血药浓度。
通过同时测量血浆样本中的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮，对利培酮活性部分相应血药浓度的变化过程进行评估。图16和17为利培酮活性部分血药浓度的曲线图。由于9-羟基利培酮疗法与利培酮疗法实质相同，因此结果可表示为随时间变化的利培酮与9-羟基利培酮浓度(ng/ml)之和。在这些图中我们可以观察到，新西兰白兔注射利培酮含量为15mg的组合物注射剂后，当使用0.20和0.22dL/g的低特性粘度聚合物(分别为配方D和B)时，血药浓度控制较差。组合物D对初始药物释放的控制不能令人满意，导致初始血药浓度较高，随后又快速下降，而组合物B也未能取得控制释药的效果，如曲线图所示，出现了两个血药浓度峰值。另一方面，高特性粘度(0.30-0.40dL/g)聚合物前24小时取得了适度的初始血药浓度，之后至少28天内均处于持续稳定浓度。
示例6：药物来曲唑聚合物的不同特性粘度。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700231
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例组合物A、B和C中药物的释放情况进行评估：使用21G的注射针将来曲唑含量为3mg的配方从预充式注射器注射至含有预热释放介质的烧瓶。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(如曲线图所示，2小时、1天和长达94天后)收集5ml释放介质并替换为新鲜的缓冲液，示例中的来曲唑含量以荧光检测法确定。图18为本示例植入物中来曲唑的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图18中我们可以观察到，当使用特性粘度为0.20dL/g的聚合物(配方B)替代特性粘度为0.38dL/g或0.43dL/g的聚合物(分别为配方C和A)时，来曲唑的释放不能得到控制，可能由于较快的药物扩散过程，前者才显示出较快的药物释放速度。另一方面，特性粘度为0.38和0.43dL/g的聚合物显示药物释放可以得到控制，且至少可持续63天或更长时间(配方A)。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中来曲唑组合物A、C和D肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。相应注射剂量为5.4mg(组合物A和C)或16.2mg(组合物D)来曲唑，使用20G针头在左后腿肌肉注射。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、4天、7天、10天和长达56天后获得血药浓度。
对每种组合物相应的来曲唑血药浓度的变化过程进行评估。图19和图20为来曲唑血药浓度曲线图。在图19中，我们可以观察到，新西兰白兔注射来曲唑含量为5.4mg的配方注射剂后，初始血药浓度可以得到控制(前3天)，当使用特性粘度为0.38-0.43dL/g的聚合物时，可持续控制至少56天。因此，特性粘度为0.30dL/g的聚合物(图20)可充分控制初始血药浓度，之后至少35天内持续处于恒定血药浓度。
示例7：药物芬太尼聚合物溶液的不同粘度。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700241
Figure BDA00002482818700251
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方A和B中药物的释放情况进行评估：使用21G的针头将芬太尼含量为9mg的配方从预充式注射器注射至装有预热释放介质的烧瓶。释放介质为100ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预定的时间点(2小时、1天和长达20天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜缓冲液，示例中的芬太尼含量以紫外分光光度法确定。图21为本示例植入物中芬太尼的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图21中，我们可以观察到，当聚合物溶液粘度为1.12Pa.s而不是0.18Pa.s时，芬太尼的释放情况可以得到较好控制。低粘度聚合物溶液(配方A)不能控制芬太尼的释放，24小时内扩散30％，而高粘度聚合物溶液(组合物B)可控制释放长达21天。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中芬太尼配方B和C肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射量中含芬太尼4.2mg，使用20G针头将组合物在左后腿进行肌肉注射。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、4天、7天、10天和14天后获得血药浓度。
对每种组合物相应的芬太尼血药浓度变化过程进行评估。图22为芬太尼血药浓度曲线图。在图中，我们可以观察到，给新西兰白兔注射芬太尼含量为4.2mg的组合物时，初始血药浓度可以得到控制(前3天)，当组合物的聚合物溶液粘度为1.12-6.77Pa.s时，控制可达14天左右。
示例8：药物奥氮平聚合物溶液的不同粘度。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700261
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方中药物的释放情况进行评估：使用21G针头将奥氮平含量为10mg的配方从预充式注射器注射入装有预热释放介质的烧瓶中。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天和长达21天或49天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，示例中的奥氮平含量，以紫外分光光度法确定。图23为本示例植入物中奥氮平的释药曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图23中，我们可以观察到，在开始阶段，以及随后的时间里，在粘度为0.46至3.16Pa.s的聚合物溶液中，使用乳酸/烃基乙酸比例不同的聚合物(比例变化范围50∶50到100∶0)时，奥氮平的释放可以得到令人满意的控制。
示例9：药物利培酮聚合物溶液的不同粘度。
本示例中的植入物配方组合物如下：
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方A、B、C和D中药物的释放情况进行评估：使用21G针头将利培酮含量为25mg的配方从预充式注射器注射至装有预热释放介质的烧瓶中。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天和长达49天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，示例中的利培酮含量以紫外分光光度法确定。图24为本示例植入物中利培酮的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图24中，我们可以观察到，当聚合物溶液粘度为0.04Pa.s时，利培酮释放可以完全得到控制，当粘度为0.18Pa.s时，控制情况不理想，24小时内初始药物释放高于15％，3天内接近25％。另一方面，本示例中较高的聚合物溶液粘度1.12和6.77Pa.s，可以适当控制药物释放，持续释放时间至少为35天。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中的利培酮配方C、D、E和F肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射组合物中含有15mg的利培酮，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、5天、7天、10天和长达35天后获得血药浓度。
通过同时测量血浆样本中的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮，对利培酮活性部分相应血药浓度的变化过程进行评估。图25和26为利培酮活性部分血药浓度的曲线图。由于9-羟基利培酮疗法与利培酮疗法实质相同，因此结果可表示为随时间变化的利培酮与9-羟基利培酮浓度(ng/ml)之和。在这些图中，我们可以观察到，对新西兰白兔注射利培酮含量为15mg的组合物后，当聚合物溶液浓度处于0.26-6.77Pa.s时，在任何情况下血药浓度都可以得到控制，4小时后，可达到治疗血药浓度，而且可在3至21天内维持此血药浓度。
示例10：药物来曲唑聚合物溶液的不同粘度。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700291
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方A、B、D和E中药物的释放情况进行评估：使用21G的注射针将来曲唑含量为3mg的配方从预充式注射器注射至含有预热释放介质的烧瓶。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天或根据所得曲线图的时间长短)，收集5ml释放介质并用新的缓冲液替代，样本中的来曲唑数量以荧光检测法确定。图27和28为本示例植入物中来曲唑的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在这些图中，我们可以观察到，当聚合物溶液粘度在0.26-1.62Pa.s时，来曲唑的释放在任何情况下都可以得到令人满意的控制。所有配方第一天的初始释放度均低于10％。如图27所示，50∶50(组合物A)和75∶25(组合物B)的乳酸/羟基乙酸聚合物可控制来曲唑的释放，尽管在逻辑上75∶25的聚合物释药速度较慢(持续时间较长)。100∶0的乳酸/羟基乙酸比例的聚合物(图28，组合物D和E)初始控制和接下来的控制结果也令人满意。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例的来曲唑组合物A、C和E肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射剂量中含有5.4mg(配方A)或16.2mg(配方C和E)的来曲唑，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、3天、5天、7天、10天和长达56天后，获得血药浓度。
对每种组合物相应的来曲唑血药浓度的变化过程进行评估。图29和30为来曲唑血药浓度曲线图。在图29中，我们可以观察到，将来曲唑含量为16.2mg的组合物注射给新西兰白兔，当聚合物溶液粘度为1.20-1.45Pa.s，且乳酸/羟基乙酸聚合物的比例为75∶25或100∶0时，初始血药浓度(前3天)可以得到控制，至少可保持21天。而且，使用比例为50∶50的乳酸/羟基乙酸聚合物，注射来曲唑含量为5.4mg的组合物，且聚合物溶液粘度为1.62Pa.s(图30)时，初始血药浓度控制结果令人满意，之后至少42天血药浓度稳定。
比较示例2-3植入物配方包括低水溶性溶剂(并非来自本发明)
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700301
Figure BDA00002482818700311
BB：苯甲酸苄酯
BA：苯甲醇
AA：乙酸
体外释药曲线图：
根据不同配方药物，按照下列步骤，对本示例组合物B、D、E、F、和G的药物释放情况进行评估：使用21G的针头将芬太尼、奥氮平、利培酮或来曲唑含量为9、10、25或3mg的相应配方从预充式注射器注射至含有预热释放介质的烧瓶。释放介质为磷酸盐缓冲液，pH＝7.4(芬太尼为100ml，其余药物为250ml)。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天和根据每种组合物长达28天后)收集5ml的释放介质并将之替换为新鲜缓冲液，示例中的药物含量以紫外分光光度法(芬太尼、奥氮平、利培酮)或荧光检测法(来曲唑)确定。图37和图38为本例中植入物的释药曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在这些图中，我们可以观察到，根据本发明，低水溶性溶剂如苯甲酸苄酯和苯甲醇不适用于可注射长效植入式系统，因为对于预期目标来说，他们的释药曲线图太快，不能得到控制，这一点，可由最初几天的高初始药物释放度得到证实。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中的芬太尼和利培酮配方肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射组合物中含有4.2mg的芬太尼或15mg的利培酮，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天和长达14天和28天后，获得血药浓度。
对每种组合物相应血药浓度的变化过程进行评估。图39和图40分别为芬太尼和利培酮(活性部分，指利培酮及其药物等效代谢产物9-羟基利培酮)血药浓度曲线图。在图39中，我们可以观察到，在苯甲酸苄酯、苯甲醇和乙酸这些低可溶性溶剂中，芬太尼植入物组合物第一天的初始血药浓度异常超高，第二天便快速释放，血药浓度几乎降为零。在利培酮的案例中(图40)，使用相同的低水溶性溶剂，初始血药浓度(前4天)很高，而对于芬太尼的案例，会快速降至低血药浓度，不能达到至少维持14天血药浓度的目标。
示例11：对药物芬太尼使用具有不同极性的水溶性溶液。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700321
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方中药物的释放情况进行评估：使用21G的针头将芬太尼含量为9mg的配方从预充式注射器注射至装有预热释放介质的烧瓶。释放介质为100ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预定的时间点(2小时、1天和长达20天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜缓冲液，示例中的芬太尼含量以紫外分光光度法确定。图41为本示例植入物中芬太尼的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图35中，我们可以观察到，由于芬太尼的水溶性较高，具有较大的偶极矩(3.7-4.5D)和高介电常数(30-50)等极性特征，当用于本示例中的溶剂时，芬太尼的释放可以得到控制且至少可维持21天。
示例12：对药物利培酮使用具有不同极性的水溶性溶液。
本示例中的植入物配方组合物如下：
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方中药物的释放情况进行评估：使用21G针头将利培酮含量为25mg的配方从预充式注射器注射至装有预热释放介质的烧瓶中。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天和长达42天后)收集5ml释放介质并用新的缓冲液替代，示例中的利培酮含量以紫外分光光度法确定。图36为本示例植入物中利培酮的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图36中，我们可以观察到，使用DMSO而非二氧六环作为溶剂时，利培酮释放情况更易控制：在DMSO的案例中，初始释药较慢，前7天观察发现，不同的测试溶剂释药速度也大不相同。使用DMSO时，配方可保持药物扩散至少14天。另一方面，使用二氧六环时，发现药物持续扩散，导致释药速度加快，潜在疗效持续时间缩短。事实表明，要设计开发可注射原位植入物配方，水溶性不是溶剂需要考虑的唯一特性。用极性高的溶剂(DMSO)代替较低的溶剂(二氧六环)时，植入物硬化加快，从而导致植入物形成时药物扩散变慢。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例的利培酮组合物B和C肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射量中利培酮含量为15mg，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、5天、7天、10天和长达35天后获得血药浓度。
通过同时测量血浆样本中的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮，对利培酮活性部分相应血药浓度的变化过程进行评估。图37为利培酮活性部分血药浓度曲线图。由于9-羟基利培酮的疗法实质上等同于利培酮，该结果表示为随时间变化的利培酮与9-羟基利培酮的浓度(ng/ml)之和。在该图中，我们可以观察到，对新西兰白兔注射利培酮含量为15mg的组合物，使用含有偶极矩为3.7-4.5D、介电常数30-50的高极性非质子水溶性溶剂，初始血药浓度(前3天)控制效果较好。这与之前介绍的芬太尼和利培酮的体外释药结果一致，正如预期，这证明了得到控制且持续的体外释药可在体内给药后产生同样功效，产生可以控制且持续的血药浓度，血药浓度可持续至少21天，从而将Cmax和Cmin血药浓度之间的差值降至最低。
示例13：对药物来曲唑使用具有不同极性的水溶性溶液。
本示例中的植入物配方组合物如下：
Figure BDA00002482818700351
将聚合物完全溶解于溶剂，然后将药物添加入该聚合物溶液中，植入物配方即制备完毕。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例配方中药物的释放情况进行评估：使用21G的注射针将来曲唑含量为3mg的配方从预充式注射器注射至含有预热释放介质的烧瓶。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天和长达31天后)收集5ml释放介质并将之替换为新鲜缓冲液，示例中的来曲唑含量以荧光检测法确定。图38为本示例植入物中来曲唑的释放曲线图。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图38中，我们可以观察到，与示例14和15一致，使用如NMP和DMSO等具有较大偶极矩(3.7-4.5D)和介电常数(30-50)的水溶性溶剂而非极性较低的溶剂(二氧六环)时，来曲唑的释放可以得到良好控制，后者向体液扩散的速度更快，因此，植入物硬化更快，特别是在初始释放阶段，从而降低了药物扩散现象。
示例14：针对添加pH值调节剂展开的研究。
将聚合物完全溶解在溶剂(DMSO)中，之后将药物分散在该聚合物溶液内，相同的利培酮植入物配方即制备完成，选择性地添加氢氧化镁等碱剂。
聚合物指乳酸/羟基乙酸比例为50∶50，特性粘度为0.40dL/g的聚合物。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度
将本示例中的利培酮组合物肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射量中利培酮含量为15mg，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。兔子的总数为2只。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、3天、5天、7天、10天、14天、17天、21天、24天、28天、31天、35天、38天和42天后获得血药浓度。
通过同时测量血浆样本中的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮，对利培酮活性部分相应血药浓度的变化过程进行评估。图39为利培酮活性部分血药浓度曲线图。由于9-羟基利培酮的疗法实质上等同于利培酮，该结果表示为随时间变化的利培酮与9-羟基利培酮的浓度(ng/ml)之和。
如引用图所示，为新西兰白兔注射利培酮含量为15mg的配方，自注射后4小时后始，可将初始血药浓度一直保持至少23天。
然而，通过在聚合物基质中使用碱剂，自注射后4小时后开始，血药浓度保持更为持久，达到利培酮治疗血药浓度之后可保持更长时间，至少可保持32天。
示例15：针对照射灭菌效果展开的研究。
在当前示例中，利培酮植入物配方组合物如下，始终保持如下等量的药物、聚合物和溶剂：
Figure BDA00002482818700371
Figure BDA00002482818700381
通过2支预装式注射器直接重组的方式制备植入物配方，第1支注射器装填聚合物与利培酮混合物，第2支装填溶剂。将注射器进行连接。装有聚合物与利培酮混合物的注射器在5-25KGy范围内用.射线进行杀菌。如表中所示，对两种不同的聚合物进行了测试，一种为50∶50聚合物，平均分子量为27020g/mol，未进行照射或进行了10、15或25Kgy的照射(配方A-D)，另一种是平均分子量为39708g/mol的聚合物，未进行照射或进行了15或25Kgy的照射(配方E-G)。
由于处理过程中聚合物分子量流失，配方A和E进行灭菌照射后，会使组合物的发生不同变化。但是，在任何情况下，生成物的特性粘度都不会低于0.25dL/g，且聚合物溶液粘度保持在0.26-6.77Pa.s范围内，之前已对该范围进行研究，发现该范围完全适用于该长效植入物配方(详见示例9)。
体外释药曲线图：
按照下列步骤，对本示例组合物的药物释放进行评估：使用21G针头将利培酮含量为25mg的配方从预充式注射器注射至装有预热释放介质的烧瓶中。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天和长达28天后)收集5ml的释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，示例中的利培酮含量以紫外分光光度法确定。图40和图41为本示例植入物中利培酮的释放曲线。结果表示为随时间变化的植入物药物释放百分比。
在图46中，我们可以观察到，同一配方制成的利培酮，在未经照射(组合物A)或在5-25KGy的范围内进行了不同程度的照射(组合物B、C和D)，生成的释放曲线图都很相似，原因在于聚合物的特性粘度和聚合物溶液的粘度仍分别处在0.25-0.48dL/g和0.20-7Pa.s的适宜范围内。图41显示了为什么其他具有较高分子量(39708g/mol)，可生成较慢的释药曲线图的聚合物(组合物E)一旦经过照射(组合物F和G)，会因为灭菌过程中分子量的流失，导致组合物的聚合物特性粘度和聚合物溶液粘度均在理想范围内，进而生成与未经照射的低分子量聚合物(组合物A)类似的释放曲线图。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度：
将本示例中的利培酮组合物A、B、C、D和G肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射的组合物中含有15mg的利培酮，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。每种组合物注射给3只兔子。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、5天、7天、10天和长达28天后获得血药浓度。
通过同时测量血浆样本中的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮，对利培酮活性部分相应血药浓度的变化过程进行评估。图42和43为利培酮活性部分血药浓度曲线图。由于9-羟基利培酮的疗法实质上等同于利培酮，该结果表示为随时间变化的利培酮与9-羟基利培酮的浓度(ng/ml)之和。从这些图中可以观察到，将利培酮含量为15mg的组合物注射到新西兰白兔体内出现了与预计情况非常相似的血药浓度，这是因为经照射后，体外作用非常相似。图42和43表明，由平均分子量为27020g/mol的聚合物制备的配方经过10、15和25KGy照射后，利培酮活性部分的血药浓度未发生明显变化，因为聚合物的特性粘度和聚合物溶液粘度等关键参数仍分别处在之前确定的0.25-0.48dL/g和0.20-7Pa.s的适宜范围内。
较高分子量的聚合物(39708g/mol)特性粘度超出了理想范围(0.58dL/g)，经过25KGy的照射后(因为较高分子聚合物在照射过程中流失的分子量也相应较多)，聚合物特性粘度仍处在理想范围内，而且聚合物溶液浓度也尚处在1.78dL/g的较高水平。经过25KGy照射后，较高分子量的聚合物和未进行照射的较低分子量的聚合物(27020g/mol)极为相近，因此可适用于足够长效的植入式系统，并可对图43中观察到的非常相似的体内作用(血药浓度曲线图)进行实验。
示例16：针对配方重组展开的研究。
利培酮植入物配方由以下组合物制备而成：
成分 含量(mg)
PLGA聚合物 50
利培酮 25
二甲亚砜(溶剂) 166.7
聚合物指乳酸/羟基乙酸比例为50∶50，特性粘度为0.40dL/g的聚合物。
本示例中的组合物选择的利培酮粒度一般在25-225微米之间(小于15微米的药物颗粒不超过10％，大于225微米的药物颗粒不超过10％)。
应用于重组组合物的三种不同的方法如下：
A)药瓶。取适量的聚合物和溶剂，然后将二者通过涡流混合器进行混合，直至聚合物完全溶解在溶剂中，聚合物溶液即制备完成。然后，向利培酮溶液中添加适量的利培酮，并使用涡流混合器获得均匀的悬混液。
B)注射器。用玻璃注射器分别量取适量的利培酮、聚合物和溶剂。然后，将液体连接器分别连接在各自注射器，制备聚合物溶液，这样，溶剂就由当前所在的注射器被推至装有聚合物的注射器，接下来通过推动各自注射器的活塞，将液体在注射器之间来回循环数次。聚合物完全溶解在溶剂中后，连接装有利培酮的第三支注射器，然后，进行再进行数次循环，即可获得均匀的悬混液。
C)冷冻干燥。聚合物与利培酮在预充式玻璃注射器内进行冷冻干燥，而将溶剂置于第二支注射器内。使用液体连接器将注射器进行连接，然后将溶剂推动至装有经冷冻干燥处理的聚合物和利培酮混合物的注射器，最终，进行数次来回循环操作，直至获得均匀的悬混液。
制备方法B和C还可使用鲁尔接头注射器直接连接注射器进行操作。
体外释药曲线图：
根据以下步骤，对三种方法相应配方中利培酮的释放进行评估：使用21G针头将利培酮含量25mg的配方通过预充式注射器注射到烧瓶中，然后，小心加入预先加热的释放介质。释放介质为250ml磷酸盐缓冲液，pH＝7.4。然后将烧瓶放入37℃的烘箱，并以50rpm的速度进行水平震荡。在预先设定的时间点(2小时、1天、3天、7天、10天、14天、17天、21天、24天、28天、31天和35天后)，收集5ml释放介质并将之替换为新鲜的缓冲液，利培酮的含量可以紫外分光光度法确定。
图44为植入物中利培酮的释放曲线图。结果表示为配方中的利培酮随时间变化的释放百分比。在图44中可观察到，用三种不同方法制备的植入物配方的药物释放曲线图在前2周是相同的。然而，14天后，制备方法A(药瓶)显示的药物释放速度略微减缓，原因可能是，其他两种方法制备的植入物孔隙率较大，重组过程中空气进入配方所致。
新西兰兔肌肉注射给药后的体内血药浓度
将本示例中的利培酮组合物肌肉注射给平均体重为3kg的新西兰白兔。注射量中利培酮含量为15mg，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。兔子的总数为2只。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、3天、5天、7天、10天、14天、17天、21天、24天、28天、31天、35天、38天和42天后获得血药浓度。
通过同时测量血浆样本中的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮，对利培酮活性部分相应血药浓度的变化过程进行评估。图45为利培酮活性部分血药浓度曲线图。由于9-羟基利培酮的疗法实质上等同于利培酮，该结果表示为随时间变化的利培酮与9-羟基利培酮的浓度(ng/ml)之和。从引用图中可以看出，对新西兰白兔注射利培酮含量为15mg的配方后，初始血药浓度从给药后4小时开始，至少可一直持续到第28天。坚持通过混合对预装在不同容器内的配方进行重组的方法(方法B和C)，产生了稍微略高的初始血药浓度。原因可能是，相比方法A(在药瓶中制备)，这两种制备方法中植入物配方较大的孔隙率及其导致的较快的初始扩散过程。这也是给药后一周内血药浓度较高的原因。
比格犬肌肉注射给药后的体内血药浓度
将本示例中的利培酮配方肌肉注射给平均体重为10kg的比格犬。注射组合物中利培酮的含量为25mg，使用20G针头在左后腿进行肌肉注射。狗的总数为3只。注射后，分别在当时、4小时、1天、2天、3天、5天、7天、10天、14天、17天、21天、24天、28天、31天、35天、38天和42天后获得血药浓度。
通过同时测量血浆样本中的利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮，对利培酮活性部分相应血药浓度的变化过程进行评估。图46为利培酮活性部分血药浓度曲线图。由于9-羟基利培酮的疗法实质上等同于利培酮，该结果表示为随时间变化的利培酮与9-羟基利培酮的浓度(ng/ml)之和。从引用图中可以看出，使用先准备聚合物溶液，之后添加药物(药瓶，方法A)或直接从固体成分开始，进行直接重组(注射器，方法B)等不同制备方法，对比格犬注射利培酮含量为25mg的配方可使最初血药浓度得到较好的控制，血药浓度可保持稳定且至少可在35天内维持类似的浓度。
小结
以上实验清楚地证实，在试验中包含的用于释药的可注射长效组合物中，最少只要对以下因素之一进行控制，药物的初始突释就可以得到令人满意的控制：
■聚合物溶液的粘度；
■聚合物的固有或特性粘度(ηinh)；
■药物的水溶度。
最少只需对这些因素之一进行充分控制，就可在单独给药后至少前14天内，最长可达6个月内对植入物药物释放进行精确控制。因此，本发明的可注射组合物能够在可生物降解并具有生物相容性的聚合物溶液中悬浮/溶解/扩散，该聚合物溶液可不经肠道通过注射器和针头的方式实现给药，通过溶剂扩散，该溶液可在体内凝固，从而形成植入物。

Claims (11)

1.制备可注射长效组合物的方法，包含以下几个步骤：
a)将具有生物相容性的聚合物和药物进行混合，该聚合物是以乳酸和/或乳酸以及乙醇酸为基础的聚合物或共聚物，且乳酸和乙醇酸单体配比范围为48∶52至100∶0，且聚合物的特性粘度范围为0.20-0.48dl/g，而该药物的水溶度需低于2mg/ml和/或由任何成分组成的代谢物或前药且该药物应从芬太尼、奥氮平、利培酮和来曲唑药物组中选取。
b)将步骤a)中所得的混合物与偶极矩约为3.7-4.5D且介电常数介于30和50之间的水溶性溶剂进行混合，
特点在于，聚合物和溶剂组成的聚合物溶液粘度可被调整到0.50Pa.s到3.0Pa.s之间。
2.权利要求1中的方法，其中，溶剂为DMSO。
3.权利要求1或2的方法，其中，药物为利培酮。
4.基于之前任一权利要求的方法，可进一步构成向组合物添加一种低水溶性pH值调节剂的步骤。
5.基于权利要求4的方法，其中，低水溶性pH值调节剂为按摩尔比配制的Mg(OH)2，药物：比例为2∶3至2∶5的Mg(OH)2。
6.基于1-5中的任一权利要求的方法，其中，组合物已杀菌。
7.基于权利要求6的方法，其中，通过对至少一种药物杀菌进行杀菌且在5-25KGy的范围对生物相容性聚合物进行照射。
8.基于上述任一权利要求的方法，其中，第一个容器中为药物和生物相容性聚合物，而水溶性溶剂放置在第二个独立容器内，并在需要时，将两个容器内的成分进行混合。
9.基于权利要求8的方法，第一和第二容器中至少有一个是注射器、药瓶、相关装置或灌流器，可以是一次性用品，也可以是非一次性用品。
10.基于权利要求9的方法，其中，注射器可通过连接装置或直线导管进行连接。
11.基于权利要求10的方法，其中，通过来回推动注射器活塞混合第一个和第二个注射器内的成分。
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