EA024211B1 - Способы приготовления инъекционных композиций пролонгированного действия - Google Patents

Способы приготовления инъекционных композиций пролонгированного действия Download PDF

Info

Publication number
EA024211B1
EA024211B1 EA201201570A EA201201570A EA024211B1 EA 024211 B1 EA024211 B1 EA 024211B1 EA 201201570 A EA201201570 A EA 201201570A EA 201201570 A EA201201570 A EA 201201570A EA 024211 B1 EA024211 B1 EA 024211B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
drug
risperidone
days
polymer
release
Prior art date
Application number
EA201201570A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201570A1 (ru
Inventor
Ибон Гутьерро Адурис
Мария Тереса Гомес Очоа
Original Assignee
Лабораториос Фармасеутикос Рови, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос Фармасеутикос Рови, С.А. filed Critical Лабораториос Фармасеутикос Рови, С.А.
Publication of EA201201570A1 publication Critical patent/EA201201570A1/ru
Publication of EA024211B1 publication Critical patent/EA024211B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Инъекционные композиции пролонгированного действия, содержащие биосовместимый полимер, который представляет собой полимер или сополимер на основе молочной кислоты и/или молочной и гликолевой кислоты, имеющий соотношение мономеров молочной к гликолевой кислоте в диапазоне от 48:52 до 100:0, со смешивающемся с водой растворителе, имеющем дипольный момент около 3,7-4,5 D и коэффициентом диэлектрической проницаемости между 30 и 50, и лекарственное средство, которое находится в образующихся in-situ биоразлагаемых имплантатах, позволяют поддерживать терапевтический уровень препарата в плазме с момента его введения и на протяжении по крайней мере до 14 дней.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к имплантируемым композициям для устройств, служащих для доставки в организм лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение представляет собой композиции для образующихся ίη δίίπ инъекционных биоразлагаемых имплантатов.
Уровень техники
Устройства доставки лекарственных средств с замедленным освобождением являются очень удачным методом введения определенных препаратов, в частности (но не ограничиваясь ими), лекарств для пациентов, нуждающихся в лечении таких заболеваний, как шизофрения. Некоторые методы лечения психических расстройств обычно включают ежедневный оральный прием таблеток или растворов. Тем не менее, одной из обычных проблем данного метода является отказ некоторых больных шизофренией от лечения. Это может привести к нерегулярности или непостоянности приема лекарства и вызвать появление психотического кризиса. Кроме того, этот вид терапии приводит к резким изменениям концентрации препарата в плазме крови (измеряемых как диапазон различий между Стах и Стш) у пациентов, что оказывает влияние на их настроение. Тем не менее, метод использования устройств доставки лекарственных средств с замедленным освобождением позволяет гарантировать лечение пациента на протяжении продолжительного времени. В этом случае лица, ухаживающие за больным, не должны беспокоиться о ежедневном приеме лекарства, и достигается более однородная концентрация препарата в плазме крови пациента.
В настоящее время одним из самых обычных способов введения лекарственных препаратов в организм является инъекция пролонгированного действия. Инъекции пролонгированного действия позволяют контролировать прием препаратов (в отличие от принимаемых перорально). Регулярный контакт между группой лиц, ухаживающих за больным, и самим пациентом, помогает оценить эффективность лечения и/или обнаружить возникновение побочных явлений. Кроме того, можно легко определить уклоняющихся от лечения лиц и подготовить следующие процедуры. Тем не менее, образующиеся ίη δίίπ имплантаты, которые существуют на данном уровне техники, не могут должным образом контролировать освобождаемый ими препарат. По протоколу, освобождение лекарственного препарата осуществляется два раза в неделю, что не позволяет достичь его терапевтической концентрации в плазме крови с допустимым диапазоном различий между максимальной и минимальной величиной.
Например, в настоящее время первым инъекционным атипичным антипсихотиком пролонгированного действия является К.18ретба1 Соп51а®. Препарат, вводимый внутримышечно два раза в неделю, содержит микрочастицы РЬСЛ и предназначен для поддержания терапевтического уровня рисперидона в организме. Однако, так как лекарственные препараты, основанные на микрочастицах, имеют фазу естественного отставания, то в первые недели лечения пациенту необходимо также принимать ежедневную дозу рисперидона перорально. Приблизительно через три недели после внутримышечной инъекции К.18ретба1 Соп51а® и последующего перорального приема рисперидона, микросферы начнут освобождать достаточное количество препарата в общую систему кровообращения, и пациент может прекратить прием ежедневной дозы рисперидона. Тем не менее, в этот период существует риск несоблюдения пациентом режима перорального приема препарата. Кроме того, присутствие в организме двух доз препарата в одно и то же время может привести к побочным явлениям, таким, как отклонения в поведении пациента и токсичность организма.
В противоположность этому, комиозиции и устройства по изобретению позволяют поддерживать терапевтический уровень препарата в плазме с момента его введения и на протяжении по крайней мере до 14 дней. При этом не существует необходимости перорального приема дополнительного количества препарата. Данные композиции также позволят уменьшить диапазон различий между Стах и Ст1п, как это наблюдается при ежедневном приеме таблеток, и, следовательно, сократить перепады в настроении пациента. Кроме того, период действия препарата между его введениями является не меньшим, чем период действия продаваемого в настоящий момент на рынке рисперидона с формулой пролонгированного действия.
Композиции по изобретению основываются на биоразлагаемой матрице из сополимеров молочной и гликолевой кислот. Эти полимеры используются в медицине на протяжении многих лет: шовный материал, описанный в пат. США 3636956 БсНпеИег. хирургические зажимы и скрепки, описанные в пат. США 4523591 Кар1а и соавт., системы доставки лекарственных препаратов, описанных в пат. США 3773919 ВозхуеП и соавт. Тем не менее, большинство существующих формул с использованием этих биоразлагаемых полимеров требуют изготовления твердых имплантируемых медицинских устройств, которые можно ввести в тело пациента. Такое устройство вводится через разрез в коже или суспендируется и затем вводится в виде инъекции. В таких случаях препарат вводится в полимер, и смеси придается определенная форма для последующей имплантации, например, цилиндра, диска, или волокна. При использовании подобных твердых имплантатов система доставки лекарственного препарата вводится через разрез на теле пациента. Эти разрезы иногда могут достигать больших размеров, чем хотелось бы врачу, или привести к нежеланию пациентов использовать подобный способ доставки препарата в организм.
Инъекционные биоразлагаемые полимерные матрицы имплантатов, основанные на молочной, гли- 1 024211 колевой кислоте и/или их сополимерах, и служащие для пролонгированного освобождения лекарственного препарата, уже были описаны в разделе о существующем уровне техники. Например, в пат. США 5620700, выданном Вегддгеи, описывается биоразлагаемый олигомер или полимерный материал, содержащий препарат для локального освобождения в месте пораженной ткани, например, в периодонтальном кармане. Тем не менее, для выполнения инъекции необходимо сначала разогреть материал до высокой температуры, чтобы он стал достаточно текучим. После охлаждения до температуры тела материал затвердевает, имея те же характеристики, что и имплантат.
Пат. США 6673767, выданный ВгобЬеск, описывает процедуры для получения образующихся ίη δίΐιι биоразлагаемых имплантатов с использованием биосовместимых полимеров и биосовместимых растворителей с низким уровнем смешиваемости с водой. Согласно этому документу, вязкий полимерный раствор, содержащий препарат, освобождение которого осуществляется путем контролируемых инъекций, может быть получен с помощью использования водорастворимых растворителей. В этом документе растворители с низким уровнем смешиваемости с водой (с растворимостью в воде менее 7%) используются для задержки освобождения препарата в водных средах, что позволяет освободить 10% препарата (или даже менее) в течение первых 24 ч. Однако на основании нашего опыта, использование растворителей, не смешиваемых с водой и/или обладающих низким уровнем смешиваемости, не позволяет осуществлять точный контроль освобождения рисперидона ίη νίνο в течение первых 24 ч. Например, использование бензилового спирта, растворителя, специально включенного в пат. США 6673767, вызывает очень высокую концентрацию рисперидона в плазме в течение первых 3 дней, которая затем падает до очень низкого уровня на протяжении следующих 7 дней. Тем не менее, использование Ν-метил-пирролидона, растворителя с гораздо более высоким уровнем растворимости в воде, помогает поддерживать значительно более низкий уровень концентрации рисперидона в плазме и, следовательно, лучше контролировать освобождение лекарственного препарата в течение первых 5 дней после инъекции. Этот эффект освобождения рисперидона не рассматривается в пат. США 6673767.
Пат. США 6331311, выданный ВгобЬеск, также описывает инъекционные композиции пролонгированного действия. Они содержат биосовместимые полимеры, такие как РЬОА, растворители, как Νметил-2-пирролидон и лекарственный препарат. Дополняет состав эмульгатор, такой как полиол. Тем не менее, описанные композиции не функционируют должным образом, если лекарственным препаратом является рисперидон, так как использование двухфазной композиции с эмульгаторами ускоряет гидратацию имплантата и увеличивает площадь поверхности освобождения препарата. Это отрицательно влияет на контроль освобождения препарата на начальном этапе, и приводит к быстрому снижению освобождения лекарства, начиная с первых дней его введения.
Пат. США 4938763, выданный Όιιηη и соавт., описывает метод инъекции образующегося ίη δίίυ имплантата. Биоразлагаемый полимер или сополимер растворяют в смешивающемся с водой растворителе, с добавлением биологически активного агента, либо растворяют или диспергируют в полимерном растворе. После того, как полимерный раствор подвергнется воздействию биологических жидкостей, растворитель диффундирует и полимер затвердевает, замыкая лекарственный препарат в полимерной матрице. Несмотря на то, что в патенте 4938763 описывается использование смешивающихся с водой растворителей для образования ίη δίΐιι полимерных имплантатов, в документе выявляется ряд полимеров и растворителей и даже пропорций между различными ингредиентами, которые не позволяют создать имплантат с соответствующими характеристиками освобождения лекарственного препарата, в частности, когда активным агентом является рисперидон.
Другим способом избежать хирургического вмешательства при введении этих препаратов является инъекция небольшого размера полимерных частиц, микросфер или микрочастиц, содержащих соответствующий препарат. Например, в пат. США 4389330 и в пат. США 4530840 описывается способ подготовки биоразлагаемых микрочастиц. Пат. США 5688801 и пат. 6803055 США связаны с микрокапсуляцией 1,2-бензазола в полимерные частицы для пролонгации времени освобождения лекарственного препарата, применяемого для лечения психических расстройств. Перед инъекцией эти микрочастицы требуют ресуспендирования в водных растворах. С другой стороны, состав изобретения вводится парентерально в виде жидкости или мягкой лекарственной формы. После инъекции и диффузии растворителя выпавший осадок образует один твердый имплантат (не мультичайтицы).
Основываясь на этих предыдущих патентах, пат. США 5770231 описывает метод пролонгированного освобождения биоразлагаемых микрочастиц рисперидона и 9-гидрокси-рисперидона путем растворения препарата в органической фазе. Тем не менее, использование органических растворителей, которые способны полностью или в большей степени растворять рисперидон, приводит к очень высокой начальной концентрации рисперидона в плазме. Причиной этого является диффузия препарата наряду с диффузией растворителя.
Пат. США 7118763 описывает два способа создания многофазных композиций микрочастиц с замедленным освобождением на основе сочетания частиц различных размеров и микрочастиц, обладающих различным кривыми освобождения. Сочетание двух различных кривых освобождения позволяет добиться постепенного освобождения лекарственного препарата на протяжении более двух недель. Однако на практике для этой комбинация необходима смесь частиц, по крайней мере, двух различных се- 2 024211 рий, что связано с мультипликацией характеристик конечного продукта и повышением варьирования между партиями. С другой стороны, композиции по изобретению обеспечивают простой и эффективный метод для производства единичного имплантируемого медицинского устройства, позволяющего поддерживать постоянную концентрацию препарата в плазме крови, с момента его доставки и на протяжении периода, по крайней мере, до 14 дней, и избегать нерегулярного начального бурста препарата.
В дополнение следует заметить, что хотя композиции микрочастиц можно вводить путем инъекций, запрос на биоразлагаемые имплантаты не всегда может быть удовлетворен, так как их крупномасштабное производство может быть несколько затруднено. Кроме того, в случае возникновения каких-либо медицинских осложнений после инъекции, их гораздо сложнее удалить из организма, чем имплантируемых композиции, которые и являются предметом изобретения.
Существует также ряд документов, описывающих устройства доставки лекарственных средств с замедленным освобождением. В них используется полимер РЬОА ви смешивающиеся с водой растворители, как Ν-метил-пирролидон (ΝΜΡ) или диметилсульфоксид (ДМСО). Однако, все описанные эксперименты на практике требуют либо использования ΝΜΡ в качестве растворителя (АО 2004081196, АО 2001035929, АО 2008153611), либо применения различных добавок для контроля начального бурста (АО 2000024374, АО 2002038185, АО2008100576). По сравнению с этим, композиции по изобретению демонстрируют удовлетворительные кривые освобождения препарата с использованием ДМСО в качестве растворителя и без необходимости каких-либо дополнительных добавок для контроля начального бурста композиции.
Таким образом, продолжает существовать необходимость создания композиций и устройств для доставки лекарственных средств с замедленным освобождением, обеспечивающих постоянное и контролируемое освобождение лекарственного средства с самого первого дня и в течение продолжительного времени, избегая нерегулярных начальных бурстов.
Описание изобретения
Таким образом, композиции, имеющиеся на данном уровне техники, не покрывают существующие потребности в продолжительных лечебных методах, таких, как композиции для хронических заболеваний, наборы и устройства.
Авторами настоящего изобретения было установлено, что освобождение первоначального бурста препарата может с успехом контролироваться на протяжении не менее 14 дней, наблюдая по меньшей мере за одним из следующих трех факторов, по отдельности или в комбинации с другими:
вязкость полимерного раствора. В настоящем описании под полимерным раствором подразумевается сочетание полимера и растворителя, в котором он разводится. Если не указано иное, то в данном описании значения вязкости, измеренные при 25°С, приведены в единицах Па-с;
внутренняя или характеристическая вязкость полимера (ηιη1ι). В данном описании термин внутренняя вязкость определяется как отношение натурального логарифма относительной вязкости ηΓ к массовой концентрации полимера с, т. е.:
Пшь= (1п Пг)/с относительная вязкость (ηΓ) представляет собой отношение вязкости раствора η к вязкости растворителя η5, т.е.:
η η/η , если не указано иное, то в данном описании следует понимать, что внутреннее значение вязкости измеряется при 25°С в хлороформе с концентрацией 0,1%. Значение характеристической вязкости рассматривается в настоящем описании, как это принято в данной области техники, как косвенный показатель молекулярного веса полимера. Таким образом, снижение характеристической вязкости полимера, измеренной при заданной концентрации в определенных растворителях, является показателем снижения молекулярной массы полимера (ШРАС. Ва81С бейпШопк οί 1етш8 те1айпд ΐο ро1ушет8 1974. Риге Арр1. СЬеш. 40, 477-491 (1974); и растворимость в воде активного ингредиента, которые должны быть включены в композицию.
При соответствующем контроле определенных сочетаний этих факторов, освобождение препарата из имплантата может контролироваться с высокой точностью, по меньшей мере, в течение первых 14 дней после его инъекции. Это позволяет гарантировать режим освобождения препарата с самого первого до, по меньшей мере, 14 дня. В некоторых случаях этот срок, даже после однократного введения препарата, может достигать 21 дня, и даже до 6 месяцев.
Имплатируемые композиции по изобретению представляют собой наборы или композиции, где твердый полимер или сополимер разводится в растворителе, который является нетоксичным и смешивается с водой, формируя жидкий раствор, доставляющий препарат в окружающую среду использования. Когда эти композиции подвергаются воздействию биологических жидкостей или воды, растворитель диффундирует вне смеси полимера с препаратом. Вода проникает в смесь, где она коагулируется, вступая в контакт с полимером или заключая препарат в полимерную матрицу, которая после затвердевания превращается в имплантат. Освобождение лекарственного препарата происходит по общим правилам диффузии или растворения внутри полимерной матрицы. Препарат также может освобождаться в про- 3 024211 цессе эрозии или деградации полимера.
Инъекционные композиции по изобретению, содержащие лекарственный препарат, представляют собой суспензию/раствор/дисперсию, помещенную в биоразлагаемый и биосовместимый полимерный раствор, который может быть введен пациенту парентерально, например, с помощью шприца и иглы. Внутри тела, в результате диффузии растворителя, состав затвердевает и образует имплантат.
Композиции по изобретению должны содержать по меньшей мере один полимер, растворитель и лекарственный препарат, которые должны иметь определенные выбранные диапазоны и соотношения по крайней мере в одном из следующих параметров, по отдельности или в комбинации:
водорастворимость препарата; характеристическая вязкость полимера и/или вязкость полимерного раствора.
Некоторыми основными характеристиками, по которым композиции по изобретению демонстрируют улучшения по сравнению с существующим уровнем техники, являются стабильность, благодаря использованию твердого продукта для разведения до инъекции; фармакокинетический профиль.
Начало действия: по сравнению с существующими на рынке устройствами доставки препаратов пролонгирующего действия, композиции по изобретению гарантируют наличие терапевтической концентрации препарата в плазме крови с первого дня его введения. Это позволяет избежать 2-3 недель задержки действия препарата.
Продолжительность: по сравнению с существующими на рынке устройствами доставки препаратов пролонгирующего действия, композиции по изобретению позволяют увеличить интервалы времени между введениями препарата.
Уровни концентрации: по сравнению с существующими на рынке устройствами доставки препаратов пролонгирующего действия, композиции по изобретению вызывают более устойчивую концентрацию препарата в плазме крови, с пониженным диапазоном различий между Стах и Стш.
Соответственно этому, первый аспект изобретения направлен на способ приготовления инъекционной композиции пролонгированного действия, подразумевающий следующие шаги:
a) биосовместимый полимер, который представляет собой полимер или сополимер на основе молочной кислоты и/или молочной и гликолевой кислоты, имеющий соотношение мономеров молочной к гликолевой кислоты в диапазоне от 48:52 до 100:0, и характеристическую вязкость в диапазоне 0,20-0,48 дл/г, смешивается с лекарственным препаратом, с уровнем растворимости в воде менее 2 мг/мл и/или метаболитом или пролекарством в любой комбинации, в которых препарат принадлежит группе, состоящей из фентанила, оланзапина, рисперидона и летрозола;
b) смешивание смеси, полученной в шаге а) со смешивающемся с водой растворителе, имеющем дипольный момент около 3,7-4,5 И и коэффициентом диэлектрической проницаемости между 30 и 50, отличающийся тем, что уровень вязкости полимерного раствора, содержащего полимер, и растворитель находится в диапазоне от 0,50 до 3,0 Па-с.
Подробное описание изобретения
Композиции по изобретению содержат по меньшей мере один полимер или полимерную матрицу, растворитель и лекарственный препарат.
Предпочтительно, чтобы полимер или полимерная матрица были биосовместимыми и биоразлагаемыми. Чтобы не нанести серьезный вред организму во время введения композиции, предпочтительно использовать биосовместимые, нетоксичные для организма человека, и не канцерогенные полимеры, не вызывающие сильное воспаление тканей. Предпочтительно использовать биоразлагаемые полимеры, которые разлагаются и выводятся из организма, не накапливаясь в нем. Для данного изобретения предпочтительно выбирают полимерные матрицы из сополимеров полилактидной и полигликолевой кислоты, смешанных в соотношении от 48:52 до 100:0, с внутренней или характеристической вязкостью предпочтительно в диапазоне от 0,16-0,60 дл/г, и более предпочтительно между 0,25-0,48 дл/г, измеренной в хлороформе при 25°С и концентрацией 0,1%. Предпочтительная концентрация полимерного компонента в композициях по изобретению должна находиться в диапазоне 20-50%, (выраженная в процентном отношении веса полимера к общему весу компонентов полимерного раствора) и более предпочтительно - в пределах 30-40%.
Предпочтительными растворителями являются нетоксичные, биосовместимые и используемые для парентеральных инъекций. Растворители, способные вызвать токсичность, не должны использоваться для инъекции любого материала и для любого живого организма. Предпочтительно использовать биосовместимые растворители, чтобы не вызывать сильное раздражение тканей или образование некроза в месте инъекции. Таким образом, предпочтительно использовать растворитель, относящийся к классу III, в соответствии с руководством 1СН. Для образования имплантата ίη-δίΐιι предпочтительно использовать растворитель, который, при воздействии биологических жидкостей способен быстро диффундировать с окружающими тканями. В результате диффузии растворителя происходит выпадение в осадок полимера, который сохраняет активный ингредиент. До настоящего времени в некоторых случаях было достигнуто эффективное контролирование освобождения активного ингредиента на протяжении по меньшей мере 14
- 4 024211 дней. Следовательно, предпочтительно использовать смешиваемый с водой; растворитель, и более предпочтительно, чтобы он демонстрировал определенные свойства полярности. В данном случае под полярностью подразумевается функция трех параметров: смешиваемость с водой, дипольный момент и диэлектрическая проницаемость. Предпочтительно, чтобы растворитель принадлежал к полярным апротонным растворителям с высокой водорастворимостью, имеющем дипольный момент в диапазоне 3.7-4.5 Ό при 25°С, и диэлектрической проницаемостью в диапазоне 30-50 при температуре 25°С. Наиболее предпочтительными растворителями являются ΌΜδΟ, ΝΜΡ и РЕС.
Предпочтительно, чтобы лекарственный препарат принадлежал к плохо растворимым в воде препаратам, с уровнем растворимости ниже 2 мг/мл при температуре 20°С. Растворимость препарата в ДМСО не является критическим параметром, так как описанная композиция может эффективно контролировать диффузию лекарственного препарата при его растворении или суспендировании в твердой форме в жидкой композиции, готовой к инъекции. Биологически активные агенты включают вещества, способные производить биологическое действие локально или систематически, как, например, антипсихотические препараты, гормоны, вакцины, противовоспалительные, антибактериальные, противогрибковые, противовирусные средства, анальгетики, противопаразитарные средства, вещества, способные регулировать приживаемость на клеточном или тканевом уровне, рост функции, противоопухолевые средства, антагонисты наркотических анальгетиков, прекурсоры или пролекарства. В предпочтительном варианте выполнения изобретения препарат выбирается из группы, в которую входят рисперидон, оланзапин, летрозол или фентанил.
Одним из основных факторов, способствующих контролю начального освобождения композиции по изобретению, является вязкость полимерного раствора. Предпочтительно, чтобы полимерный раствор, который определяется как сочетание полимерной матрицы и растворителя, в котором она растворяется, имел вязкость в диапазоне 0,20-7,0 Па-с, более предпочтительно между 0,7-3,3 Па-с, и наиболее предпочтительно 0,7-2,0 Па-с.
В некоторых случаях в полимерную матрицу может быть включен щелочной агент с низкой растворимостью в воде, значение которой, например, ниже, чем 0,02 мг/мл. Популярными подщелачивающими агентами являются щелочные или щелочноземельные гидроксиды, такие как гидроксид магния. В предпочтительном варианте композиции по изобретению содержат щелочной агент Μ§(ΟΗ)2 при молярном соотношении между 2/3 и 2/5, что выражает молярное соотношение препарата к Μ§(ΟΗ)2. Более предпочтительно, чтобы размер частиц гидроксида магния составлял менее 10 мкм.
В дополнительном предпочтительном варианте инъекционная композиция пролонгированного действия является стерильной, как конечный продукт. Более предпочтительно, чтобы биосовместимый полимер был предварительно простерилизован во время асептического процесса наполнения, путем облучения дозой 5-25 кГр. Еще один вариант стерилизации биосовместимого полимера, предварительно растворенного в растворителе, заключается в процессе фильтрации, где используется фильтр с размером пор 0,22 мкм. Кроме того, препарат и/или биосовместимый полимер композиции могут быть подвергнуты терминальной стерилизации, предпочтительно, облучением дозой 5-25 кГр.
Также описывается набор, включающий первый контейнер, предпочтительно шприц, содержащий лиофилизированный полимер, как РЬСЛ, и препарат (в некоторых случаях дополнительно содержит модификатор рН с низким уровнем растворимости в воде, например, Μ§ (ΟΗ)2), в соответствующих количествах; и второй контейнер, также предпочтительно шприцы, колбы, устройства или картриджи, как одноразовые, так и нет, содержит смешивающийся с водой растворитель. При необходимости содержимое обоих контейнеров можно соединить через соединительное устройство или с помощью стыковочных шприцев, колб, устройств или картриджей. Перемещая вперед и назад плунжеры шприцев, образуется смесь, которая является композицией по изобретению. В предпочтительном варианте контейнеры подключаются через соединительное устройство. Примеры предпочтительных вариантов показаны на фиг. 53 (шприцы подключены через соединительное устройство) и на фиг. 54 (шприцы соединены напрямую).
Краткое описание рисунков
Фиг. 1. Кривая освобождения ривастигмина и бемипарина из имплантатов, полученная в сравнительном примере 1. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времен.
Фиг. 2. Кривая концентрации ривастигмина в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в сравнительном примере 1. Результат выражается в соотношении уровня концентрации ривастигмина в зависимости от времени.
Фиг. 3. Кривая освобождения фентанила и оланзапина из имплантатов, полученная в примере 1. Результат выражается в процентном соотношении препарата.
Фиг. 4. Кривая освобождения рисперидона и летрозола из имплантатов, полученная в примере 1. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 5. Кривая концентрации рисиеридона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатоь, полученная в примере 1. Результаты выражаются в виде суммы концентра- 5 024211 ции рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 6. Кривая концентрации летрозола в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 1. Результат выражается в соотношении уровня концентрации летрозола в зависимости от времени.
Фиг. 7. Кривая концентрации фентанила в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 2. Результат выражается в соотношении уровня концентрации фентанила в зависимости от времени.
Фиг. 8. Кривая концентрации оланзапина в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 2. Результат выражается в соотношении уровня концентрации оланзапина в зависимости от времени.
Фиг. 9. Кривая освобождения фентанила из имплантатов, полученная в примере 3. Результат выражается в процентном соотношении фентанила, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 10. Кривая концентрации фентанила в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 3. Результат выражается в соотношении уровня концентрации фентанила в зависимости от времени.
Фиг. 11. Кривая концентрации фентанила в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 3. Результат выражается в соотношении уровня концентрации фентанила в зависимости от времени.
Фиг. 12. Кривая освобождения оланзапина из имплантатов, полученная в примере 4. Результат выражается в процентном соотношении оланзапина, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 13. Кривая освобождения оланзапина из имплантатов, полученная в примере 4. Результат выражается в процентном соотношении оланзапина, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 14. Кривая концентрации оланзапина в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 4. Результат выражается в соотношении уровня концентрации оланзапина в зависимости от времени.
Фиг. 15. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов, полученная в примере 5. Результат выражается в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 16. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 5. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 17. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 5. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 18. Кривая освобождения летрозола из имплантатов, полученная в примере 6. Результат выражается в процентном соотношении летрозола, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 19. Кривая концентрации летрозола в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 6. Результат выражается в соотношении уровня концентрации летрозола в зависимости от времени.
Фиг. 20. Кривая концентрации летрозола в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 6. Результат выражается в соотношении уровня концентрации летрозола в зависимости от времени.
Фиг. 21. Кривая освобождения фентанила из имплантатов, полученная в примере 7. Результат выражается в процентном соотношении фентанила, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 22. Кривая концентрации фентанила в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 7. Результат выражается в соотношении уровня концентрации фентанила в зависимости от времени.
Фиг. 23. Кривая освобождения оланзапина из имплантатов, полученная в примере 8. Результат выражается в процентном соотношении оланзапина, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 24. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов, полученная в примере 9. Результат выражается в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 25. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 9. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 26. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под
- 6 024211 воздействием имплантатов, полученная в примере 9. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 27. Кривая освобождения летрозола из имплантатов, полученная в примере 10. Результат выражается в процентном соотношении летрозола, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 28. Кривая освобождения летрозола из имплантатов, полученная в примере 10. Результат выражается в процентном соотношении летрозола, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 29. Кривая концентрации летрозола в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 10. Результат выражается в соотношении уровня концентрации летрозола в зависимости от времени.
Фиг. 30. Кривая концентрации летрозола в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 10. Результат выражается в соотношении уровня концентрации летрозола в зависимости от времени.
Фиг. 31. Кривая освобождения фентанила и рисперидона из имплантатов, полученная в сравнительном примере 2-3. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 32. Кривая освобождения оланзапина, рисперидона и летрозола из имплантатов, полученная в сравнительном примере 2-3. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 33. Кривая концентрации фентанила в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в сравнительном примере 2-3. Результат выражается в соотношении уровня концентрации фентанила в зависимости от времени.
Фиг. 34. Кривая концентрации риспедирона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в сравнительном примере 2-3. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 35. Кривая освобождения фентанила из имплантатов, полученная в примере 14. Результат выражается в процентном соотношении фентанила, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 36. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов, полученная в примере 15. Результат выражается в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 37. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 15. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 38. Кривая освобождения летрозола из имплантатов, полученная в примере 16. Результат выражается в процентном соотношении летрозола, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 39. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 17. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 40. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов, полученная в примере 18. Результат выражается в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 41. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов, полученная в примере 18. Результат выражается в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 42. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 18. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 43. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 18. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 44. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов, полученная в примере 19. Результат выражается в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Фиг. 45. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 19. Результаты выражаются в виде суммы концентрации рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 46. Кривая концентрации рисперидона в плазме крови у новозеландских белых кроликов под воздействием имплантатов, полученная в примере 19. Результаты выражаются в виде суммы концентра- 7 024211 ции рисперидона и активного метаболита 9-гидрокси-рисперидона в зависимости от времени.
Фиг. 47 и 48. Иллюстративное изображение конструкции шприцев, которые используются в данном изобретении.
Примеры
Следующие примеры служат в качестве пояснения данного изобретения и не должны рассматриваться в смысле его ограничения.
В данном описании без ограничений и в связи с примерами ίη νίνο под начальным бурстом или начальным освобождением подразумевается добавление в плазму крови лекарственного средства с момента инъекции до третьего дня после его введения. В случае использования рисперидона как лекарственного средства в плазме крови содержатся как рисперидон, так и 9-ОН-рисперидон, сумма которых в данном описание носит название активной части.
Сравнительный пример 1. Имплантируемая композиция, включая растворимый в воде препарат >2 мг/мл (пример не находится в соответствии с изобретением).
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характери- стическая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимерного раствора (Па.с) Раство- ритель
Ривастигмин база 50:50 0,40 1,12 ОМ50
Ривастигмин тартрат 50:50 0,40 1,12 ϋΜ8Ο
Бемипарин 50:50 0,40 1,12 ϋΜδΟ
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе для получения так называемого полимерного раствора, и затем суспендирования препарата в полученном полимерном растворе.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из лекарственных форм данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 25 мг препарата, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 14 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание препарата во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии для ривастигмина основы и тартрат, и нефелометрии в случае бемипарина. Кривая освобождения препарата из имплантатов данного примера показана на фиг. 1. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 1, освобождение ривастигмина тартрат и бемипарина в течение первых 24 ч явилось полностью неконтролируемым процессом, превышая 70% от введенного количества. В случае ривастигмина база, скорость освобождения была существенно ниже, однако также довольно высокой в течение первых 24 ч; близкой к 15% от введенного количества и близкой к 35% в течение первых 48 ч, и 80% - через 5 дней. Это указывает на высокую скорость освобождения лекарственного препарата в результате диффузии, что не позволяет осуществлять контроль данного процесса.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Лекарственные формы ривастигмина данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе ривастигмина в 30 мг. Лекарственную форму вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 5 дн. и 7 дн.
Была проведена оценка кинетики концентрации ривастигмина в плазме крови. Кривая концентрации ривастигмина в плазме крови показана на фиг. 2. Как показано на этом рисунке, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 30 мг ривастигмина, новозеландским белым кроликам привело к очень высокой начальной концентрации препарата в плазме крови с последующим быстрым снижением. Начиная с 2 дня, не происходит существенных изменений концентрации препарата в плазме крови.
Эти результаты совпадают с результатами ίη νίίτο, что свидетельствует о довольно плохом контроле начального освобождения препаратов с растворимостью >2 мг/мл, при их использовании в композициях изобретения.
- 8 024211
Пример 1. Имплантируемая композиция, включающая препарат с растворимостью в воде < 2 мг/мл. В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характер» -стическая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимерног о раствора (Пах) Раство- ритель
Фентанил 50:50 0,40 142 ΌΜ8Ο
Оланзапин 50:50 0,40 1,12 ΏΜ8Ο
Рисперидон 50:50 0,40 1,12 БМ8О
Летрозол 50:50 0,43 1,62 ОМ80
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из каждой лекарственной формы данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры, в зависимости от вида препарата: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 9, 10, 25 или 3 мг фентанила, оланзапина, рисперидона или летрозола, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой фосфатный буфер с рН 7,4 (100 мл. для фентанила и 250 мл для остальных препаратов). Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 21, 42 или 58 дней), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание препарата во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии (фентанила, оланзапина, рисперидона) или НРЬС-РЬП (летрозола). Кривая освобождения препарата из имплантатов данного примера показана на фиг. 3 (фентанил, оланзапин) и 4 рисперидон и летрозол). Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 3 и 4, освобождение четырех препаратов контролировалось в разной степени в зависимости от препарата, но во всех случаях, контроль поддерживался, по меньшей мере, в течение 21 дней. Ни один из препаратов не продемонстрировал сильный начальный бурст, во всех случаях скорость освобождения составляла менее 10% в течение первых 24 ч и менее 15% в течение первых 3 дней.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Лекарственные формы рисперидона и летрозола данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг или летрозола в 5,4 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 3 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн., 14 дн., и периодически до 35 дн. и 56 дн., соответственно.
Была проведена оценка кинетики концентрации препарата в плазме крови для каждой лекарственной формы. Кривые концентрации в плазме крови рисперидона (активной части, состоящей из респеридона плюс его фармакологически эквивалентного метаболита 9-ОН-рисперидона) и летрозола показаны, соответственно, на фиг. 5 и 6. Как показано на этих фигурах, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона или 5,4 мг летрозола, новозеландским белым кроликам привело к контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови. Это придает данной композиции продолжительность действия, по крайней мере, соответственно, 21 и 49 дней. Постоянные уровни препаратов поддерживаются в крови до полного из освобождения.
Пример 2. Имплантируемая композиция, включающая препарат с растворимостью в воде <2 мг/мл (продолжение).
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характери- стическая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимеры ого раствора (Па.с) Раство- ритель
Фентанил 50:50 0,40 6,77 эмзо
Оланзапин 50:50 0,40 1,85 ЭМЗО
- 9 024211
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Лекарственные формы данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе фентанила в 4,2 мг или дозе оланзапина в 46,2 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции крнцентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., и периодически до 14 дн., и 36 дн., соответственно.
Была проведена оценка кинетики концентрации препарата в плазме крови для каждой лекарственной формы. Кривые концентрации фентанила и оланзапина в плазме крови показаны, соответственно, на фиг. 7 и 8. Как показано на этих фигурах, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 4,2 мг фентанила или 46,2 мг оланзапина, новозеландским белым кроликам привело к контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови. Это придает данной композиции продолжительность действия, по крайней мере, соответственно, 14 и 28 дней. Постоянные уровни препаратов поддерживаются в крови до полного из освобождения, особенно в случае оланзапина.
Результаты этого примера, вместе с примером 1, показывают, что препараты, имеющих растворимость в воде меньше, чем 2 мг/мл могут с успехом использоваться в имплантируемых композициях по изобретению.
Пример 3. Различные уровни характеристической вязкости полимера для препарата фентанил.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Компози- ция Препарат Соотноше -ние молочной/ гликолево й кислоты в полимере Характери -стическая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимерн ого раствора (Па,с) Раство- ритель
А Фентанил 50:50 0,40 1Д2 ПМ8О
В Фентанил 50:50 0,40 6,77 ПМ8О
С Фентанил 75:25 0,20 0,43 □М8О
ϋ Фентанил 75:25 0,20 1,95 ΩΜ8Ο
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из лекарственных форм А и С данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 9 мг фентанила, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 100 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 28 дней), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание фентанила во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии. Кривая освобождения фентанила из имплантатов данного примера показана на фиг. 9. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 9, освобождение фентанила контролируется лучше, когда вместо полимера с характеристической вязкостью 0,20 дл/г (композиция С), используется полимер с характеристической вязкостью 0,40 дл/г. Полимер с большей вязкостью способен контролировать начальный бурст в течении первых 24 ч. В случае коэффициента вязкости полимера в 0,40 дл/г бурст равняется менее 10%, а в случае коэффициента вязкости полимера в 0,20 дл/г - превышает 10%. После 3 дней, в случае коэффициента характеристической вязкости полимера в 0,20 дл/г скорость освобождения препарата близка к 30%, и через 10 дней - около 60%. В случае коэффициента характеристической вязкости полимера в 0,40 дл/г скорость освобождения препарата ниже 15 и 30%, соответственно, через 3 и 10 дней.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Лекарственные формы фентанила данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе фентанила в 4,2 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4ч, 1 дн., 2 дн., 4 дн., 7 дн., 10 дн. и 14 дн.
Была проведена оценка кинетики концентрации фентанила в плазме крови для каждой лекарственной формы. Кривая концентрации фентанила в плазме крови показана на фиг. 10 и 11. Как показано на
- 10 024211 этих фигурах, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 4,2 мг фентанила, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови (первые 3 дня), когда вместо полимера с характеристической вязкостью 0,20 дл/г (композиция С и Ό), используется полимер с характеристической вязкостью 0,40 дл/г (композиция А и В).
Пример 4. Различные уровни характеристической вязкости полимера для препарата оланзапин.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характе- ристичес- кая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Па.с) Раство- ритель
А Оланзапин 50:50 0,43 1,62 ЭМ8О
В Оланзапин 50:50 0,43 3,16 ЦМ8О
С Оланзапин 75:25 0,20 0,43 ϋΜ8Ο
ϋ Оланзапин 75:25 0,38 0,66 ϋΜ8Ο
Е | Оланзапин 1100:0 · 0,30 0,46 ЭМ8О |
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ΐη νίΐΓο
Освобождение препарата из лекарственных форм А, С, Ό и Е данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: Количество лекарственной формы, объем которой соответствует 10 мг оланзапина, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 28 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии. Кривая освобождения оланзапина из имплантатов данного примера показана на фиг. 12 и 13. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 12, при использовании лекарственной формы с характеристической вязкостью 0,20 дл/г (композиция С) вместо 0,43 дл/г (композиция А) не удается должным образом контролировать освобождение оланзапина. Последний показатель указывает на общее быстрое освобождение лекарства, несмотря на то, что указанная лекарственная форма содержит полимер молочной/гликолевой кислоты в соотношении 75:25, с более медленной деградацией, чем при соотношении 50:50. Возможно это объясняется ускоренным процессом диффузии, что приводит с неспособности удержать освобождение лекарственного средства. С другой стороны, введение лекарственной формы с характеристической вязкостью 0,43 дл/г привело к контролируемому освобождению препарата до начала деградации полимера (около 10 дней). На рисунке 13 показано, как полимеры с характеристической вязкостью 0,30 и 0,38 дл/г также способны удовлетворительно контролировать начальный бурст оланзапина, по крайней мере до начала деградации полимера, Этот период достигает 21 дня для полимера молвчной/гликолевой кислоты в соотношении 75:25 (композиция Ό), и более 49 дней для попимера молочной/гликолевой кислоты в соотношении 100:0 (композиция Е).
Концентрация препарата в плазме крови ΐη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Лекарственные формы оланзапина В и Ό были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе оланзапина в 46,3 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 4 дн., 7 дн., 10 дн. и периодически до 56 дн.
Была проведена оценка кинетики концентрации оланзапина в плазме крови для каждой лекарственной формы. Кривая концентрации оланзапина в плазме крови показана на фиг. 14. Как показано на этих фигурах, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 46,2 мг оланзапина, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови (первые 3 дня). При использовании полимера с характеристической вязкостью 0,38 и 0,43 дл/г период освобождения препарата продолжался, соответственно, 49 и 28 дней.
Пример 5. Различные уровни характеристической вязкости полимера для препарата рисперидон.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
- 11 024211
Компози -ция Препарат Соотноше- ние Характе- ристичес- Вязкость полимер- Раство- ритель
МОЛОЧНОЙ/ гликолевой кислоты в полимере кая вязкость полимера (дл/г) ного раствора (Па.с)
А Рисперидон 50:50 0,22 0,32 ПМ8О
В Рисперидон 50:50 0,22 3,18 ПМ8О
С Рисперидон 50:50 0,40 1,12 ПМ8О
ϋ Рисперидон 75:25 0,20 0,43 ϋΜ8Ο
Е Рисперидон 75:25 0,38 0,66 ОМ8О
Р Рисперидон 100:0 0,30 0,26 ОМ8О
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение рисперидона из лекарственных форм А, С, и И данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч , 1 дн. и периодически до 28 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов данного примера показана на фиг. 15. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 15, при использовании лекарственной формы с характеристической вязкостью 0,20 и 0,22 дл/г (композиции И и А, соответственно) вместо 0,40 дл/г (композиция С) не удается должным образом контролировать освобождение рисперйдона. Последний показатель указывает на общее быстрое освобождение лекарства, несмотря на то, что указанная лекарственная форма содержит полимер молочной/гликолевой кислоты в соотношении 75:25, с более медленной деградацией, чем при соотношении 50:50. Эти полимеров с низкой характеристической вязкостью неспособны контролировать освобождения лекарственного средства, что, вероятно, связано с тем, что они вызывают его повышенную диффузию. С другой стороны, полимеры с характеристической вязкостью 0,40 дл/г хорошо контролируют освобождение препарата до начала деградации полимера (около 14 дней).
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиции рисперидона В, С, И, Е и Р данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 4 дн., 7 дн., 10 дн. и периодически до 28 дн.
Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая рисперидона, освобожденного из лекарственной формы, показана на фиг. 16 и 17. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этих фиг. , введение количества композиции, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к плохому контролю концентрации препарата в плазме крови, так как был использован полимер с характеристической вязкостью 0,20 и 0,22 дл/г (лекарственные формы Ό и В, соответственно). Композиция Ό не способна удовлетворительно контролировать начальный бурст препарата, вызывая начальную высокую концентрацию препарата в плазме крови и ее последующее быстрое снижение, в то время как композиция В не может избежать неконтролируемого освобождения препарата, что отражается на графике двумя пиками. С другой стороны, полимеры с более высокой характеристической вязкостью (0,30-0,40 дл/г) вызывают умеренную начальную концентрацию препарата в плазме крови в течение первых 24 ч, и поддерживают ее устойчивый уровень на протяжении по меньшей мере 28 дней.
Пример 6. Различные уровни характеристической вязкости полимера для препарата летрозол.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
- 12 024211
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой. кислоты в полимере Характе- ристичес- кая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Па.с) Раство- ритель
А Летрозол 50:50 0,43 1,62 ϋΜ8Ο
В Летрозол 75:25 0,20 0,43 ϋΜ8Ο
С Летрозол 75:25 0,38 0,66 ϋΜ8Ο
ϋ Летрозол 100:0 0,30 1,20 ϋΜ8Ο
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из композиций А, В и С данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 3 мг летрозола, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 42 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по НРБС-РБЭ. Кривая освобождения летрозола из имплантатов данного примера показана на фиг. 18. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 18, при использовании лекарственной формы с характеристической вязкостью 0,38 или 0,43 дл/г (композиции С и А, соответственно) вместо 0,20 дл/г (композиция В) не удается должным образом контролировать освобождение летрозола. Происходит быстрое освобождения лекарственного средства, что, вероятно, связано с тем, что они вызывают его повышенную диффузию. С другой стороны, введение лекарственной формы с полимерами с характеристической вязкостью 0,38 и 0,43 дл/г привело к контролируемому освобождению препарата в течение, по меньшей мере, 63 дней или более (композиция А).
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиции летрозола А, С и Ό данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе летрозола в 5,4 мг (композиция А и С) или 16,2 мг (композиция Ό). Композиции вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 4 дн., 7 дн.,10 дн. и периодически до 56 дн.
Была проведена оценка кинетики концентрации летрозола в плазме крови для каждой лекарственной формы. Кривая концентрации летрозола в плазме крови показана на фиг. 19 и 20. Как показано на фиг. 19, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 5,4 мг летрозола, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови (первые 3 дня). При использовании полимера с характеристической вязкостью 0,38-0,43 дл/г период освобождения препарата продолжался по меньшей мере 56 дней.
Таким образом, использование полимера с характеристической вязкостью 0,30 дл/г (рис. 20) привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови на протяжении по меньшей мере 35 дней.
Пример 7. Различные уровни вязкости полимерного раствора для препарата фентанил.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолево' й кислоты в полимере’ Характе- ристичес- кая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Па.с) Раство- ритель
А Фентанил 50:50 0,40 0,18 ЦМЗО
в Фентанил 50:50 0,40 1,12 ЦМЗО
с Фентанил 50:50 0,40 6,77 ЦМ5О
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из лекарственных форм А и В данного примера было оценено путем про- 13 024211 ведения следующей процедуры: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 9 мг фентанила, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 100 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 28 дней), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание фентанила во взятой на замер пробе определялось по УФспёктрофотометрии. Кривая освобождения фентанила из имплантатов данного примера показана на фиг. 21. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 21, освобождение фентанила контролируется лучше, когда вместо полимерного раствора с вязкостью 0,18 Па-с, используется полимерный раствор с вязкостью 1,12 Па-с. Низкая вязкость полимерного раствора (композиция А) не позволяет контролировать освобождение фентанила, что вызывает 30% диффузию препарата в течение первых 24 ч. Тем временем как более высокая вязкость полимерного раствора (композиция В) приводит к контролируемому освобождению препарата в течение 21 дня.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиции В и С фентанила данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе фентанила в 4,2 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4ч, 1 дн., 2 дн., 4 дн., 7 дн., 10 дн. и 14 дн.
Была проведена оценка кинетики концентрации фентанила в плазме крови для каждой лекарственной формы. Кривая концентрации фентанила в плазме крови показана на фиг. 22. Как показано на этих фигур, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 4,2 мг фентанила, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови (первые 3 дня). При использовании в композиции полимерного раствора с вязкостью в диапазоне 1,12-6,77 Па-с период освобождения препарата продолжался 14 дней.
Пример 8. Различные уровни вязкости полимерного раствора для препарата оланзапин.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характе- ристичес -кая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Пах) Раство- ритель
А Оланзапин 50:50 0,43 3,16 ЭМЗО
В Оланзапин 75:25 0,38 0,66 ΩΜ8Ο
С Оланзапин 100:0 0,30 0,46 ϋΜ8Ο
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из лекарственных форм данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: Количество лекарственной формы, объем которой соответствует 10 мг оланзапина, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 28 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии. Кривая освобождения оланзапина из имплантатов данного примера показана на фиг. 23. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 23, освобождение оланзапина удовлетворительно контролируется как в начальный момент, так и последующий период времени, когда в композиции используются полимеры, имеющие различные соотношения между молочной/гликолевой кислотой (от 50:50 до 100:0), и уровень вязкости полимерного раствора находится в диапазоне 0,46-3,16 Па-с.
Пример 9. Различные уровни вязкости полимерного раствора для препарата рисперидон.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
- 14 024211
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характе- ристичес- кая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Па.с) Раство- ритель
А Рисперидон 50:50 Ь ‘ 0,40 0,04 ϋΜ5Ο
В Рисперидон 50:50 0,40 0,18 ϋΜ8Ο
С Рисперидон 50:50 0,40 1.12 Ι7Μ5Ο
ϋ Рисперидон 50:50 0,40 6,77 ϋΜΚΟ
Е Рисперидон 75:25 0,38 0,66 ϋΜ5Ο
Р Рисперидон 100:0 0,30 0,26 IЭМ80
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίΓΟ
Освобождение препарата из лекарственных форм А, В, С и И данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 28 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов данного примера показана на фиг. 24. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 24, освобождение рисперидона абсолютно не контролируется при вязкости полимерного раствора 0,04 Па-с, и не достаточно контролируется в случае использования полимерного раствора с вязкостью 0,18 Па-с. Начальное освобождение препарата составляло более 15% в течение первых 24 ч и около 25% в течение первых 3 дней. С другой стороны, более высокая вязкость полимерного раствора, в этом примере 1,12 и 6,77 Па-с, привела к адекватному контролю освобождения лекарственного средства, на протяжении, по меньшей мере, 35 дней.
Концентрация препарата в плазме крови ш νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиция рисперидона, соответствующая композициям С, И, Е и Р, была внутримышечно введена новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн. и периодически до 35 дней.
Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая рисперидона, освобожденного из лекарственной формы, показана на фиг. 25 и 26. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этих фигурах, введение количества композиции, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к удовлетворительному контролю концентрации препарата в плазме крови во всех случаях, благодаря использованию полимерного раствора с вязкостью в диапазоне 0,26-6,77 Па-с, и тем самым обеспечивая терапевтическую концентрацию препарата в плазме крови через 4 ч, и устойчивую концентрацию с 3 дня по меньшей мере до 21 дня.
Пример 10. Различные уровни вязкости полимерного раствора для препарата летрозол.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
- 15 024211
Ком ПОЗИЦИЯ Препарат Соотноше- ние молочной/ Характе- ристичес- кая Вязкость полимер- ного Раство- ритель
гликолевой кислоты в полимере вязкость полимера (дл/г} раствора (Па.с)
А Летрозол 50:50 0,43 1,62 ЦМ8О
В Летрозол 75:25 0,38 0,66 ОМ8О
С Летрозол 75:25 0,38 1,45 РМ8О
ϋ Летрозол 100:0 0,30 0,26 ϋΜ8Ο
Е Летрозол 100:0 0,30 1,20 [)МЗО
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίΓΟ
Освобождение препарата из лекарственных форм А, В, Ό и Е данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: Количество лекарственной формы, объем которой соответствует 3 мг летрозола, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически, в зависимости от получаемых кривых), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по НРЬС-РЬО. Кривая освобождения летрозола из имплантатов данного примера показана на фиг. 27 и 28. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на этих фигурах, освобождение летрозола удовлетворительно контролируется во всех случаях, при использовании полимерных растворов, имеющих вязкость в диапазоне 0,26-1,62 Па-с. Во всех случаях начальное освобождения было ниже 10% в течение первого дня. Как показано на фиг. 27, использование полимеров как с соотношением молочной/гликолевой кислоты 50:50 (композиция А), так и с соотношением 75:25 (композиция В) позволяло удовлетворительно контролировать освобождение летрозола, хотя замедленная скорость освобождения (с последующим более длительным периодом) наблюдалась при использовании полимеров с соотношением 75:25. Полимер с соотношением молочной/гликолевой кислоты 100:0 (фиг. 28, композиция Ό и Е) гарантирует удовлетворительный начальный и последующий контроль освобождения препарата.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиции летрозола А, С и Е данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе летрозола в 5,4 мг (композиция А) или 16,2 мг (композиция С и Е). Композиции вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 3 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн. и периодически до 56 дней.
Была проведена оценка кинетики концентрации летрозола в плазме крови для каждой лекарственной формы. Кривая концентрации летрозола в плазме крови показана на фиг. 29 и 30. Как показано на фиг. 29, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 16,2 мг летрозола, новозеландским белым кроликам привело к контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови (первые 3 дня). При использовании полимерного раствора с вязкостью 1,20-1,45 Па-с. и полимера с соотношением молочной/гликолевой кислоты 75:25 или 100:0, период освобождения препарата продолжался, по меньшей мере, 21 дней. Кроме того, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 5,4 мг летрозола, с использованием полимерного раствора с вязкостью 1,62 Па-с (фиг. 30), привело к удовлетворительному контролю начальной концентрации препарата в плазме крови и последующей постоянной его концентрации в плазме крови на протяжении по меньшей мере 42 дней, используя полимер с соотношением молочной/гликолевой кислоты 50:50.
Сравнительные примеры 2-3. Имплантируемая композиция, включая растворитель с низким уровнем смешиваемости в воде (пример не находится в соответствии с изобретением).
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
- 16 024211
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характе- ристичес- кая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Пах) Раство- ритель
А Фентанил 75:25 0,20 1,05 ВВ
В Фентанил 75:25 0,20 1,25 ВА
С Фентанил 75:25 ‘ ' 0,20 1,58 АА
О Оланзапин 75:25 > 0,38 6,45 ВВ
Е Рисперидон 75:25 0,20 1,05 ВВ
Р Рисперидон 75:25 0,20 1,25 ВА
О Летрозол 75:25 0,38 6,45 ВВ
ВВ: бензилбензоат ВА: бензиловый спирт АА; уксусная кислота
Кривая освобождения ίη νίίΓο
Освобождение препарата из лекарственных форм В, Ό, Ε, Р, и О данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры, в зависимости от вида препарата: Количество лекарственной формы, объем которой соответствует 9, 10, 25 или 3 мг фентанила, оланзапина, рисперидона или летрозола, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 21О, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой фосфатный буфер с рН 7,4 (100 мл для фентанила и 250 мл для остальных препаратов). Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 28 дн., в зависимости от каждой композиции), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии (фентанила, оланзапина, рисперидона) или НРЬС-РЬП (летрозола). Кривая освобождения спрепарата из имплантатов данного примера показана на фиг. 37 и 38. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на этих фигурах, растворители с низким уровнем смешиваемости в воде, такие как бензилбензоат и бензиловый спирт, являются непригодными для использования в имплантируемых системах продолжительного действия в соответствии с изобретением, поскольку они вызывают слишком быстрое для этой цели освобождение лекарственного средства. Как можно убедиться, это приводит к неконтролируемому начальному освобождению препарата в течение первых дней.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Лекарственные формы фентанила и рисперидона данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе фентанила в 4,2 мг и дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 20О. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., и периодически до 14 и 28 дня, соответственно.
Была проведена оценка кинетики концентрации препарата в плазме крови для каждой лекарственной формы. Кривые концентрации в плазме крови фентанила и рисперидона (его активной части, состоящей из респеридона плюс его фармакологически эквивалентного метаболита 9-ОН-рисперидона) показаны, соответственно, на фиг. 39 и 40. Как показано на фиг. 39, имплантируемые композиции фентанила, основанные на растворителях с низким уровнем смешиваемости в воде, таких как, бензилбензоат, бензиловый спирт и уксусная кислота вызывают осень высокую начальную концентрацию препарата в плазме крови в течение первого дня, с последующим быстрым его освобождением, начиная со 2-го дня. В случае рисперидона (фиг. 40), использование таких же растворителей с низким уровнем смешиваемости в воде приводит к очень высокой начальной концентрации препарата в плазме крови (в первые 4 ч). Затем, как и в случае использования фентанила, эта концентрация очень быстро уменьшается до низких значений, поэтому и является невозможным достичь устойчивого уровня концентрации препарата в плазме на протяжении по меньшей мере 14 дней.
Пример 11. Применение различных водорастворимых растворителей, имеющих различные полярности, для препарата фентанил.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
- 17 024211
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характе- ристичес -кая вязкость полимер а (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Па.с) Раство- ритель
А Фентанил 50:50 0,40 1,08 ΝΜΡ
В Фентанил 50:50 0,40 1,12 ЦМ5О
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из лекарственных форм данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: Количество лекарственной формы, объем которой соответствует 9 мг фентанила, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 21С, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 100 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 28 дней), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание фентанила во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии. Кривая освобождения фентанила из имплантатов данного примера показана на фиг. 41. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 35, освобождение фентанила хорошо контролируется и поддерживается в течение по меньшей мере 21 дня. Это объясняется тем, что используемый в данной композиции данного примера растворитель, вероятно, из-за его высокой растворимости в воде, имеет определенные свойства полярности, такие как большой дипольный момент (3,7-4,5 Ό) и высокую диэлектрическую проницаемость (30-50).
Пример 12. Применение различных водорастворимых растворителей, имеющих различные полярности, для препарата рисперидон.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характе- ристичес- кая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Па,с) Раство- ритель
А Рисперидон 50:50 0.40 2.50 Диоксан
В Рисперидон 50:50 0.40 1.08 ΝΜΡ
С Рисперидон 50:50 ' 0.40 1.12 15МЯО
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο:
Освобождение препарата из лекарственных форм данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 21С, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2ч, 1 дн. и периодически до 42 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии. Кривая рисперидона, освобожденного из имплантатов данного примера показана на фиг. 36. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 36, освобождение рисперидона лучше контролируется, когда в качестве растворителя используется ΌΜδΘ, а не диоксан: В случае использования ΌΜδΘ начальное освобождение происходит медленнее, и в течение первых 7 дней наблюдались значительные различия между тестируемыми растворителями. При использовании ΌΜδΘ, лекарственная форма способна поддерживать устойчивую диффузию препарата на протяжении по меньшей мере 14 дней. С другой стороны, при использовании диоксана происходит непрерывная диффузия препарата, и, как результат, быстрое освобождение препарата и сокращение периода его терапевтического действия. Этот факт показывает, что для создания и разработки инъекционных, имплатируемых ίη δίΐιι лекарственных форм, смешиваемость растворителя с водой не является единственной характеристикой, которую следует принимать во внимание. Использо- 18 024211 вание растворителей высокой полярности (ΌΜ80) вместо растворителей низкой полярности (диоксан) приводит к быстрому затвердеванию имплантата, понижая, таким образом, диффузию препарата при формировании имплантата.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиции рисперидона В и С данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн. и периодически до 35 дней.
Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 37. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этой фигуре, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови (первые 3 дня). При этом использовались апротонные растворители с высокой полярностью и уровнем смешиваемости в воде, имеющие дипольный момент 3,7-4,5 Ό и диэлектрическую проницаемость 30-50. Это соответствует ранее представленным результатам, касающихся освобождения ίη νίΐτο фентанила и рисперидона. Как и ожидалось, растворители позволяют контролировать и поддерживать освобождение препарата ίη νίΐτο, также обладают способностью воспроизводить такую же реакцию при введении композиции ίη νίνο. Уровень начальной концентрации препарата в плазме крови контролируется и поддерживается в течение по меньшей мере 21 дня, минимизируя, таким образом, минимизируя диапазон различий между Стах и Стт.
Пример 13. Применение различных водорастворимых растворителей, имеющих различные полярности, дли препарата летрозол.
В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:
Компози- ция Препарат Соотноше- ние молочной/ гликолевой кислоты в полимере Характе- ристичес- кая вязкость полимера (дл/г) Вязкость полимер- ного раствора (Пах) Раство- ритель
А Летрозол 50:50 0,40 1,08 ΝΜΡ
В Летрозол 50:50 0,40 1,12 РМ8О
Имплантируемые лекарственные формы приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и последующего добавления препарата в полученный полимерный раствор.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из лекарственных форм данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: Количество лекарственной формы, объем которой соответствует 3 мг летрозола, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 31 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по НРЬС-ΡΈΌ. Кривая освобождения летрозола из имплантатов данного примера показана на фиг. 38. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 38, и в соответствии с примерами 14 и 15, освобождение летрозола хорошо контролируется при использовании смешиваемых в воде растворителей с большим дипольным моментом (3,7-4,5 Ό) и диэлектрической проницаемостью 30-50, как ΝΜΡ и ΌΜ80, вместо растворителей с низкой полярностью (диоксан). Последний способствует быстрой диффузии композиции в жидкостях тела, что приводит к быстрому затвердеванию имплантата, особенно, при начальном освобождении препарата, и, соответственно, сокращению его диффузии в организме.
Пример 14. Изучение добавления модификатора рН.
Лекарственные имплантируемые формы рисперидона были приготовлены путем полного растворения полимера (ΌΜ80). Затем осуществляется диспергирование препарата в указанном полимерном растворе с дополнительным добавлением щелочного агента, как гидроксида магния.
- 19 024211
Ингредиент Количество (мг)
- Не щелочной агент Щелочной агент
Полимер РЬО А 100 100
Рисперидон 25 25
Диметилсульфоксид (растворитель) 233,3 233,3
Гидрооксид магния .. 8,3
Полимер соответствует полимеру с соотношением молочнои/гликолевои кислоты 50:50 и характеристической вязкостью 0,40 дл/г.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиции рисперидона данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 20С. Общее количество кроликов: 2. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 3 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн., 14 дн., 17 дн., 21 дн., 24 дн., 28 дн., 31 дн., 35 дн., 38 дн. и 42 дн.
Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 39. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на данной фигуре, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови через 4 ч после его введения. Устойчивый уровень этой концентрации поддерживался, по меньшей мере, на протяжении 23 дней. Тем не менее, использование щелочного агента в полимерной матрице позволило достигнуть более устойчивых уровней концентрации препарата в плазме крови, начиная с 4 ч после его введения. Также увеличилось время поддержания терапевтической концентрации рисперидона в плазме крови - по меньшей мере, до 32 дней.
Пример 15. Изучение эффективности стерилизации, проводимой путем облучения.
Лекарственные имплантируемые формы рисперидона данного примера содержат всегда одни и те же количества препарата, полимера и раствора:
Компо- зиция Облуче- ние (кГр) Соотно- шение молочной/ гликолевой кислоты в полимере Ср. молеку- лярный вес (г-моль) Характе- ристи- ческая вязкость полимера (дл/г) Вязкость поли- мерного раствора (Па.с) Раство- ритель
А 0 50:50 27,020 0,25-0,43 1,62 ЦМЗО
В 10 50:50 23,839 0,25-0,43 1,30 ОМ5О
С 15 50:50 22,182 0,25-0,43 1,00 галзо
Ц 25 50:50 20,991 0,25-0,43 0,81 ЦМ8О
Е 0 50:50 39,708 0,25-0,58 6,16 ЦМЗО
Р 15 50:50 30,985 0,25-0,48 2,66 ЦМЗО
С 25 50:50 27,891 0,25-0,48 1,78 ЦМЗО
Имплантируемые лекарственные формы представляют собой раствор, полученный путем смешивания содержимого 2 предварительно заполненных шприцев. Первый шприц содержит смесь полимера и рисперидона, а второй - растворитель. Шприцы соединялись между собой.
Шприцы, содержащие смесь полимера и рисперидона подверглись стерилизации путем (3облучения дозой 5-25 кГр. Как указано в таблице, два разных полимера были протестированы, один из них - полимер 50:50 со средним молекулярным весом 27,020 г-моль, не облученный или облученный дозой 10, 15 или 25 кГр (композиции Ά-Ό), и другой - полимер со средним молекулярным весом 39,708 гмоль, не облученный или облученный дозой 15-25 кГр (композиции Е-С).
Стерилизация облучением композиций А и Е привела к появлению различных композиций, в связи с потерями молекулярного веса полимера во время процесса. Тем не менее, значение характеристической вязкости никогда не опускалось ниже 0,25 дл/г, и вязкость полимерного раствора поддерживалась в диапазоне 0,26-6,77 Па-с. Эти данные были предварительно изучены и признаны адекватными для данного типа имплантируемых лекарственных форм продолжительного действия (пример 9).
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение препарата из лекарственных форм данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: количество лекарственной формы, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 21С, в колбы с добавлением
- 20 024211 предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн. и периодически до 28 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии. Кривая рисперидона, освобожденного из имплантатов данного примера показана на фиг. 40 и 41. Результат выражается в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.
Как показано на фиг. 46, кривые освобождения рисперидона, как из необлученной (композиция А) лекарственной формы, так и из облученной на различных уровнях (композиции В, С и Ό) дозой 5-25 кГр, очень похожи. Это происходит в силу того, что значения характеристической вязкости полимера и вязкости полимерного раствора продолжают находиться в пределах предпочтительного диапазона 0,25-0,48 дл/г и 0,20-7 Па-с, соответственно. На фиг. 41 показано, как другой полимер с более высоким молекулярным весом (39,708 г-моль) (композиция Е), который имеет замедленную кривую освобождения препарата, после облучения (композиции Р и О) демонстрирует кривую освобождения приближенную кривой необлученного полимера с более низким молекулярным весом (композиция А). Это происходит в связи с потерей молекулярного веса во время процесса стерилизации, что приводит к образованию композиции, определяющим параметром которой является то, что показатели характеристической вязкости полимера и вязкости полимерного раствора находится в пределах предпочтительного диапазона.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиции рисперидона А, В, С, Ό и О данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн. и периодически до 28 дней.
Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 42 и 43. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этих фигурах, введение количества композиции, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к похожим уровням концентрации препарата в плазме крови. Это и можно было предсказать, так как характеристики композиции ίη νίίτο поддерживались после облучения. Фиг. 42 и 43 отражают несущественные изменения уровня концентрации активной части рисперидона в плазме крови, после облучения композиции, содержащей полимер со, средним молекулярным весом 27,020 г-моль, дозой 10, 15 и 25 кГр. Это происходит в силу того, что ключевые значения характеристической вязкости полимера и вязкости полимерного раствора продолжают находиться в пределах предпочтительного диапазона 0,25-0,48 дл/г и 0,20-7 Па-с, соответственно.
Облучение полимера с более высоким молекулярным весом (39,708 г-моль) и со значением характеристической вязкости вне предпочтительного диапазона (0,58 дл/г) дозой 25 кГр (полимеры с более высоким молекулярным весом несут пропорционально зависимые потери веса при облучении), приводит к образованию полимера с характеристической вязкостью в предпочтительном диапазоне и адекватным значением вязкости полимерного раствора 1,78 дл/г. Как показано на фиг. 43, после облучения дозой 25 кГр, полимер с большим молекулярным весом оказался очень близко к нижней границе необлученных полимеров (27,020 г-моль), что позволяет создать имплантируемые системы продолжительного действия, и проводит эксперименты в условиях, приближенных к ίη νίνο (уровень концентрации препарата в плазме крови).
Пример 16. Изучение растворения лекарственных форм.
Лекарственная имплантируемая форма рисперидона представляет собой следующую композицию:
Компонент Количество (мг)
Полимер РЕОА 50
Рисперидон 25
Диметилсульфоксид (растворитель) 166,7
Полимер соответствует полимеру с соотношением молочной/гликолевой кислоты 50:5 и характеристической вязкостью 0,40 дл/г.
Для композиции данного примера был выбран следующий размер частиц рисперидона: 25-225 мкм (не более 10% частиц лекарственного средства с размером частиц менее 15 мкм, и не более 10% частиц
- 21 024211 размером более 225 мкм). Для растворения лекарственной формы были применены три различных метода: А) Колба. Для приготовления полимерного раствора были взяты соответствующие количества полимера и растворителя, и затем полученная смесь перемешивалась на вортексе до полного растворения полимера в растворителе. После этого в полимерный раствор было добавлено соответствующее количество рисперидона, и путем перемешивания на вортексе получена однородная суспензия.
B) Шприцы. Рисперидон, полимер и растворитель были взвешены по отдельности в шприцах. Для приготовления полимерного раствора используются соответствующие шприцы, соединенные между собой с помощью коннектора для жидкостей. Растворитель и полимер, содержащиеся в шприцах, смешиваются путем перевода из одного шприца в другой в прямом и обратном направлении, с помощью нажатия на соответствующие плунжеры. После того как полимер был полностью растворен в растворителе, к системе подсоединяется третий шприц, содержащий рисперидон. После повторения вышеуказанной операции по переводу смеси из одного шприца в другой, была получена однородной суспензия.
C) Лиофилизация. Лиофилизированные полимер и рисперидон были помещены в один стеклянный шприц, и растворитель - в другой. Шприцы соединяются между собой с помощью коннектора для жидкостей. Растворитель и лиофилизированная смесь полимера с рисперидоном смешиваются путем перевода из одного шприца в другой в прямом и обратном направлении до получения однородной суспензии.
Подготовка композиции по методам В и С также может осуществляться путем прямого соединения с использованием стыковочных шприцев с люеровским разъемом.
Кривая освобождения ίη νίίτο
Освобождение рисперидона из лекарственных форм, полученных путем использования 3 различных методов, было оценено путем проведения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится в колбы из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 21О, и с последующим добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию, в определенные момент времени (2 ч, 1 дн., 3 дн., 7 дн., 10 дн., 14 дн., 17 дн., 21 дн., 24 дн., 28 дн., 31 дн. и 35 дн.), извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии.
Кривая рисперидона, освобожденного из имплантатов показана на фиг. 44. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из лекарственной формы, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 44, кривая освобождения имплантируемых лекарственных форм, полученных путем использования трех различных методов, указывает на стабильное освобождение в течение первых 2 недель. Тем не менее, после 14 дней выяснилось, что метод приготовления композиции А (колба) имеет слегка замедленный темп освобождения препарата. Возможно, это объясняется большей пористостью имплантатов, в сравнении с другими 2 другими методами приготовления композиции, по причине попадания воздуха в процессе растворения.
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения
Композиции рисперидона данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 20О. Общее количество кроликов: 2. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 3 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн., 14 дн., 17 дн., 21 дн., 24 дн., 28 дн., 31 дн., 35 дн., 38 дн. и 42 дн..
Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 45. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на данном рисунке, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови через 4 ч после его введения. Устойчивый уровень этой концентрации поддерживался, по меньшей мере, на протяжении 28 дней. Использование методов растворения лекарственной формы, ингредиенты который находились в различных контейнерах, путем ее смешивания (методы В и С), вызвало немного повышенный уровень концентрации препарата в плазме крови. Это может быть связано с более высокой пористостью и, следовательно, более высокой начальной диффузией имплантируемых лекарственных форм, приготовленных с использованием этих двух методов, по сравнению с методом А (колба). Этот факт также может явиться причиной более высокие уровней концентрации препарата в плазме крови в течение первой недели после введения композиции.
- 22 024211
Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у собак породы бигль после его внутримышечного введения
Лекарственные формы рисперидона данного примера были внутримышечно введены собакам породы бигль, каждая из которых весила в среднем 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 25 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1 дн., 2 дн., 3 дн., 5 дн., 7 дн., 10 дн., 14 дн., 17 дн., 21 дн., 24 дн., 28 дн., 31 дн., 35 дн., 38 дн. и 42 дн.
Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 46. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на данном рисунке, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, собакам породы бигль привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови с устойчивым ее уровнем, по меньшей мере, на протяжении 35 дней. При этом были применены различные методы подготовки лекарственной формы, такие как предварительное изготовление полимерного раствора с последующим добавлением препарата (колба, метод А) или путем прямого растворения на основе твердых компонентов (шприцы, метод В).
Выводы
Приведенные выше результаты экспериментов ясно показывают, что в инъекционной композиции пролонгированного действия, предназначенной для освобождения содержащегося в ней препарата, может с успехом контролироваться первоначальный бурст препарата может с успехом контролироваться, наблюдая по меньшей мере за одним из следующих факторов:
вязкость полимерного раствора;
внутренняя или характеристической вязкость полимера (ηιη4ι ) и водорастворимость препарата.
При соответствующем контроле по меньшей мере одного этих факторов, освобождение препарата из имплантата может контролироваться с высокой точностью по меньшей мере в течение первых 14 дней. В некоторых случаях этот срок даже после однократного введения композиции может достигать 6 месяцев. Инъекционные композиции по изобретению, содержащие лекарственный препарат, представляют собой суспензию/раствор/дисперсию, помещенную в биоразлагаемый и биосовместимый полимерный раствор, который может быть введен пациенту парентерально, например, с помощью шприца и иглы. Внутри тела в результате диффузии растворителя состав затвердевает и образует имплантат.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ приготовления инъекционной композиции пролонгированного действия (депо) лекарственного средства, имеющего уровень растворимости в воде менее 2 мг/мл, включающий следующие стадии:
    a) смешивание биосовместимого полимера, который представляет собой полимер или сополимер на основе молочной кислоты и/или молочной и гликолевой кислоты, имеющий соотношение мономеров молочной к гликолевой кислоте в диапазоне от 48:52 до 100:0 и характеристическую вязкость, измеренную при 25°С в хлороформе с концентрацией 0,1%, в диапазоне 0,20-0,48 дл/г, с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из фентанила, оланзапина, рисперидона и летрозола; и затем
    b) смешивание смеси, полученной на стадии а), со смешивающимся с водой растворителем, имеющим дипольный момент около 3,7-4,5 Ό и коэффициентом диэлектрической проницаемости между 30 и 50, с получением полимерного раствора, содержащего полимер, лекарственное средство и растворитель, и с уровнем вязкости указанного полимерного раствора, измеренной при 25°С в диапазоне от 0,50 до 3,0 Па-с.
  2. 2. Способ в соответствии с п.1, в котором растворителем является ΌΜδΘ.
  3. 3. Способ в соответствии с п.1 или 2, в котором лекарственным средством является рисперидон.
  4. 4. Способ в соответствии с любым из предыдущих пунктов, дополнительно включающий стадию добавления к композиции модификатора рН с низким уровнем растворимости в воде.
  5. 5. Способ в соответствии с п.4, в которой модификатором рН с низким уровнем растворимости в воде является Мд(ОН)2 при молярном соотношении лекарственного средства:Мд(ОН)2 между 2:3 и 2:5.
  6. 6. Способ в соответствии с любым из предыдущих пп.1-5, в котором композицию стерилизуют.
  7. 7. Способ в соответствии с п.6, где стерилизация осуществляется путем стерилизации по меньшей мере одного из лекарственных средств и биосовместимого полимера путем облучения дозой в диапазоне 5-25 кГр.
  8. 8. Способ в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где лекарственное средство и биосо- 23 024211 вместимый полимер помещают в первый контейнер, а смешивающийся с водой растворитель во второй отдельный контейнер и, когда необходимо, содержимое обоих контейнеров соединяют.
  9. 9. Способ в соответствии с п.8, где по меньшей мере один из первого и второго контейнера представляет собой одноразовый или не одноразовый шприц, флакон, устройство или картридж.
  10. 10. Способ в соответствии с п.9, при котором контейнеры представляют собой шприцы, которые соединяются через соединительное устройство или напрямую.
  11. 11. Способ в соответствии с п.10, при котором смешивание содержимого первого и второго шприцев осуществляется перемещением поршней шприцев.
EA201201570A 2010-05-31 2011-05-31 Способы приготовления инъекционных композиций пролонгированного действия EA024211B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382153.4A EP2394663B1 (en) 2010-05-31 2010-05-31 Compositions for injectable in-situ biodegradable implants
PCT/EP2011/059001 WO2011151356A2 (en) 2010-05-31 2011-05-31 Methods for the preparation of injectable depot compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201570A1 EA201201570A1 (ru) 2013-09-30
EA024211B1 true EA024211B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=43301929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201570A EA024211B1 (ru) 2010-05-31 2011-05-31 Способы приготовления инъекционных композиций пролонгированного действия

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10058504B2 (ru)
EP (2) EP2394663B1 (ru)
JP (1) JP5923493B2 (ru)
CN (1) CN102933234A (ru)
BR (1) BR112012030707A2 (ru)
CA (1) CA2800641C (ru)
CY (1) CY1124783T1 (ru)
DK (1) DK2582395T3 (ru)
EA (1) EA024211B1 (ru)
ES (2) ES2897976T3 (ru)
FI (1) FI2582395T3 (ru)
HR (2) HRP20211853T1 (ru)
HU (3) HUE057236T2 (ru)
LT (2) LT2394663T (ru)
MX (1) MX346167B (ru)
PL (2) PL2394663T3 (ru)
PT (2) PT2394663T (ru)
RS (2) RS64451B1 (ru)
SI (2) SI2394663T1 (ru)
WO (1) WO2011151356A2 (ru)
ZA (1) ZA201209394B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
CN101801415B (zh) 2007-05-25 2015-09-23 Rb医药品有限公司 利培酮化合物的持续递送制剂
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
ES2390439B1 (es) * 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
HUE057236T2 (hu) 2010-05-31 2022-04-28 Farm Rovi Lab Sa Készítmények befecskendezhetõ in-situ biológiailag lebontható implantátumokhoz
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
HUE029895T2 (en) 2010-05-31 2017-04-28 Farm Rovi Lab Sa Antipsychotic injectable depot preparation
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
ES2456917T3 (es) * 2011-05-31 2014-04-24 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Formulación de implante de paliperidona
DK2529756T3 (da) * 2011-05-31 2021-08-02 Farm Rovi Lab Sa Risperidon- og/eller paliperidon-implantatformulering
US8935726B2 (en) 2012-05-11 2015-01-13 Comcast Cable Communications, Llc Generation of dynamic content interfaces
US20140308352A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Zogenix Inc. Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material
EP2986278A1 (en) 2013-03-11 2016-02-24 DURECT Corporation Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
EP3352735B1 (en) 2015-09-21 2023-08-30 Teva Pharmaceuticals International GmbH Sustained release olanzapine formulations
CN107811967B (zh) * 2016-09-09 2021-08-24 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心) 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法
KR20230093349A (ko) * 2016-09-23 2023-06-27 델포어, 인코포레이티드 소분자 치료제 화합물 조성물
WO2018070940A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Nanyang Technological University An injectable composition for localized controlled and sustained delivery system
AU2018238136A1 (en) 2017-03-20 2019-11-07 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations
CN111432800B (zh) * 2017-11-16 2023-12-15 佩尔西卡制药有限公司 利奈唑胺制剂
PE20210047A1 (es) * 2018-06-12 2021-01-08 Farm Rovi Lab Sa Composicion inyectable
WO2022153262A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Anton Frenkel Pharmaceutical dosage form
JP2024529009A (ja) 2021-07-06 2024-08-01 マーク・ヘースルトン セロトニン再取り込み阻害剤離脱症候群の治療
TW202313047A (zh) 2021-09-21 2023-04-01 西班牙商禾霏藥品實驗室有限公司 抗精神病可注射儲積型組合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036071A1 (en) * 1998-01-19 1999-07-22 Korea Research Institute Of Chemical Technology Biodegradable polymer matrices for sustained delivery of anesthetics
WO2008153611A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-18 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of risperidone compounds
WO2009060473A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Panacea Biotec Limited Injectable compositions, processes and uses thereof

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
BE758156R (fr) 1970-05-13 1971-04-28 Ethicon Inc Element de suture absorbable et sa
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4902506A (en) * 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4523591A (en) 1982-10-22 1985-06-18 Kaplan Donald S Polymers for injection molding of absorbable surgical devices
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5620700A (en) 1990-10-30 1997-04-15 Alza Corporation Injectable drug delivery system and method
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
DK0729357T3 (da) 1993-11-19 2005-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroindkapslede 1,2-benzazoler
US5620770A (en) 1995-06-01 1997-04-15 Superior Environmental Products, Inc. Fifth wheel insert, laminate composite and method of construction
ES2158611T3 (es) 1996-12-20 2001-09-01 Alza Corp Composicion en gel inyectable con efecto retard y procedimiento para la preparacion de dicha composicion.
US6565874B1 (en) 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6143314A (en) 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6461631B1 (en) 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
EP1248596B1 (de) * 2000-01-11 2007-03-07 Roland Bodmeier Kit zur implantation enthaltend eine trägerphase und ein lösungsmittel
US6604561B2 (en) * 2000-02-11 2003-08-12 Medical Instill Technologies, Inc. Medicament vial having a heat-sealable cap, and apparatus and method for filling the vial
AU2002226000A1 (en) 2000-11-13 2002-05-21 Atrix Laboratories, Inc. Injectable sustained release delivery system with loperamide
US6565080B1 (en) 2001-12-17 2003-05-20 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Imaging media loading guide
WO2004064752A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
AU2004219595A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Qlt Usa Inc. Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents
US20050003007A1 (en) 2003-07-02 2005-01-06 Michele Boix Method of sterilization of polymeric microparticles
JP2008518881A (ja) 2003-07-18 2008-06-05 オークウッド ラボラトリーズ，エル．エル．シー． 高分子組成物中の高分子の分子量低下、不純物形成およびゲル化の防止
US8444600B2 (en) * 2003-09-17 2013-05-21 Jae Sang Park Replaceable heating cartridge for use with a warming device for medical treatment
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
AU2005294382A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
JP5244394B2 (ja) * 2004-11-10 2013-07-24 トルマー セラピューティクス， インコーポレイテッド． 安定化されたポリマー送達系
DE102005031868A1 (de) * 2005-07-04 2007-01-18 Biotronik Vi Patent Ag Arzneimitteldepot zur parenteralen, insbesondere intravaskulären Arzneimittelfreisetzung
US8852638B2 (en) * 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
SE0600876L (sv) * 2006-04-20 2007-10-21 Sandvik Intellectual Property Verktyg och skär för spånavskiljande bearbetning med primära och sekundära ingreppsmedel med rotationssymmetrisk form
SI2079767T1 (sl) * 2006-10-11 2015-01-30 Tolmar Therapeutics, Inc. Priprava biorazgradljivih poliestrov, ki imajo lastnost majhnega izbruha, s superkritično tekočinsko ekstrakcijo
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
FR2908775B1 (fr) * 2006-11-17 2012-08-31 Biomatlante Hydrogel et ses applications biomedicales
ES2755374T3 (es) 2007-02-15 2020-04-22 Tolmar Therapeutics Inc Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta y métodos para producir polímeros
WO2008123456A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-16 Kyocera Corporation 携帯無線機
EP2167039B1 (en) * 2007-05-18 2016-09-28 Durect Corporation Improved depot formulations
US8629172B2 (en) * 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
ES2390439B1 (es) 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
HUE057236T2 (hu) 2010-05-31 2022-04-28 Farm Rovi Lab Sa Készítmények befecskendezhetõ in-situ biológiailag lebontható implantátumokhoz
HUE029895T2 (en) 2010-05-31 2017-04-28 Farm Rovi Lab Sa Antipsychotic injectable depot preparation
ES2456917T3 (es) 2011-05-31 2014-04-24 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Formulación de implante de paliperidona
DK2529756T3 (da) 2011-05-31 2021-08-02 Farm Rovi Lab Sa Risperidon- og/eller paliperidon-implantatformulering

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036071A1 (en) * 1998-01-19 1999-07-22 Korea Research Institute Of Chemical Technology Biodegradable polymer matrices for sustained delivery of anesthetics
WO2008153611A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-18 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of risperidone compounds
WO2009060473A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Panacea Biotec Limited Injectable compositions, processes and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI2582395T3 (fi) 2023-08-08
HRP20211853T1 (hr) 2022-03-04
ZA201209394B (en) 2013-08-28
HUE054922T2 (hu) 2021-10-28
CA2800641C (en) 2018-05-22
US10058504B2 (en) 2018-08-28
US20130177603A1 (en) 2013-07-11
PT2582395T (pt) 2023-08-18
RS53205B (en) 2014-06-30
JP2013527213A (ja) 2013-06-27
LT2582395T (lt) 2023-08-10
SI2582395T1 (sl) 2023-10-30
BR112012030707A2 (pt) 2016-11-01
HUE063623T2 (hu) 2024-01-28
MX346167B (es) 2017-03-08
US10195138B2 (en) 2019-02-05
EP2394663A1 (en) 2011-12-14
ES2950857T3 (es) 2023-10-16
DK2582395T3 (da) 2023-08-07
CN102933234A (zh) 2013-02-13
HUE057236T2 (hu) 2022-04-28
RS64451B1 (sr) 2023-09-29
MX2012013867A (es) 2013-01-24
CA2800641A1 (en) 2011-12-08
EA201201570A1 (ru) 2013-09-30
SI2394663T1 (sl) 2022-02-28
EP2582395A2 (en) 2013-04-24
PL2582395T3 (pl) 2023-08-21
PT2394663T (pt) 2021-11-26
US20180318208A1 (en) 2018-11-08
WO2011151356A3 (en) 2012-03-22
CY1124783T1 (el) 2022-11-25
PL2394663T3 (pl) 2022-02-21
EP2582395B1 (en) 2023-05-10
WO2011151356A2 (en) 2011-12-08
HRP20230890T1 (hr) 2023-11-10
LT2394663T (lt) 2022-02-10
ES2897976T3 (es) 2022-03-03
EP2394663B1 (en) 2021-10-13
JP5923493B2 (ja) 2016-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024211B1 (ru) Способы приготовления инъекционных композиций пролонгированного действия
DK2575890T3 (en) Antipsychotic injectable depot composition
RU2332985C2 (ru) Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
JP2013527213A5 (ru)
US10881605B2 (en) Methods for the preparation of injectable depot compositions
OA16256A (en) Antipsychotic injectable depot composition.