MX2012013867A - Procedimientos para la preparacion de composiciones inyectables de liberacion controlada. - Google Patents

Abstract

Composiciones de liberación controlada inyectables, que comprenden un polímero biocompatible que es un polímero o copolímero basado en ácido láctico y/o ácido láctico más ácido glicólico que tienen una relación de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de 48:52 a 100:0, un disolvente miscible en agua que posee un momento dipolar de aproximadamente 3,7-4,5 D y una constante dieléctrica de entre 30 y 50, y un fármaco, son apropiadas para formar implantes biodegradables in-situ que pueden producir niveles plasmáticos terapéuticos del fármaco desde el primer día y durante al menos 14 días.

Description

PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES INYECTABLES DE LIBERACIÓN CONTROLADA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a composiciones implantables de administración extendida de fármacos que comprenden ciertos fármacos. Específicamente, la presente invención se refiere a composiciones para implantes inyectables biodegradables que se forman in situ. TÉCNICA ANTERIOR Los dispositivos de administración de liberación sostenida son un método de administración usualmente satisfactorio para ciertos fármacos, en particular (pero sin limitación) para fármacos de pacientes que necesitan un tratamiento para trastornos tales como la esquizofrenia. Algunos tratamientos para trastornos usualmente incluyen comprimidos o soluciones orales de administración diaria. Sin embargo, uno de los problemas intrínsecos de estos tratamientos es la desvinculación de algunos pacientes esquizofrénicos del tratamiento, más aún cuando consiste en una medicación diaria, que lleva a tratamientos inconstantes o irregulares y favorece la aparición de crisis psicóticas. Por otra parte, esta forma de terapia da lugar a importantes diferencias en los niveles plasmáticos (medidos como la diferencia entre Cmax y Cmin) en los pacientes, lo que, por tanto, afecta en general al estado de ánimo del paciente. En cambio, los dispositivos de suministro de liberación sostenida proporcionan un procedimiento de administración de fármaco capaz de cubrir al paciente durante largos periodos de tiempo con una única dosis y sin necesidad de que los cuidadores vigilen la medicación diaria, y en los que son convenientes niveles plasmáticos más homogéneos en el paciente.

Una de las formas más habituales de administrar determinados fármacos en la actualidad es a través del uso de inyecciones de liberación controlada. Las inyecciones de liberación controlada permiten un control minucioso del uso del fármaco (al contrario que en los fármacos de administración oral) y garantizan el contacto regular entre el equipo de cuidadores y el paciente, en el que puede identificarse la eficacia global del tratamiento y/o los efectos secundarios. Además, es fácil identificar a los pacientes incumplidores y preparar intervenciones. Sin embargo, los implantes de formación in situ descritos actualmente en el estado de la técnica no pueden controlar apropiadamente la liberación del fármaco desde el implante, y fracasan en el intento de procurar niveles plasmáticos terapéuticos en un protocolo de administración cada dos semanas, con diferencias razonables entre concentraciones máximas y mínimas.

Por ejemplo, la formulación inyectable de larga acción de risperidona, Risperdal Consta®, es el primer fármaco antipsicótico atípico de liberación controlada en el mercado. Es una formulación de micropartículas de PLGA que contiene risperidona intramuscular y pretende suministrar niveles terapéuticos de risperidona mediante administraciones cada dos semanas. Sin embargo, debido a la fase de retardo inherente de la mayoría de los productos basados en micropartículas, se requiere que el paciente complemente las primeras semanas con dosis diarias de risperidona oral después de la primera administración. Aproximadamente tres semanas después de una única inyección intramuscular de Risperdal Consta® y dosis diarias simultáneas de risperidona oral, las microesferas liberan suficiente risperidona en la circulación sistémica para que el paciente pueda interrumpir el complemento con dosis diarias de la terapia oral. Sin embargo, este periodo de complemento oral podría ser un factor de riesgo de incumplimiento. Además, la presencia en el organismo de dos dosis al mismo tiempo podría suponer un riesgo potencial de episodios adversos, como comportamiento irregular y toxicidad de la formulación.

En cambio, las composiciones y dispositivos de la invención pueden producir niveles terapéuticos de fármaco en plasma desde el primer día y durante al menos 14 días, lo que evita la necesidad de una terapia diaria oral complementaria desde el momento de la administración. Estas composiciones pueden reducir también las diferencias entre Cmax y Cmin tal como se observan en comprimidos orales de administración diaria y posteriormente pueden reducir las variaciones en el estado de ánimo del paciente. Además, también pueden cubrir un periodo durante las administraciones que es al menos de la misma duración que el periodo cubierto por las formulaciones de risperidona de liberación extendida comercializadas en la actualidad.

Las composiciones de la invención se basan en una matriz de copolímero biodegradable poli(DL-láctido-co-glicólido). Estos polímeros se han usado durante muchos años en aplicaciones médicas como suturas descritas en el documento US-3.636.956 por Schneider, puntos y grapas quirúrgicos descritos en el documento US-4.523.591 por Kaplan y col., y sistemas de suministro de fármacos descritos en el documento US-3.773.919 por Boswell y col. Sin embargo, la mayoría de las formulaciones existentes que usan estos polímeros biodegradables requieren la fabricación de un dispositivo implantable en forma sólida antes de la administración en el organismo, dispositivo que a continuación se introduce a través de una incisión o es suspendido en un vehículo y después inyectado. En estos casos, el fármaco se incorpora en el polímero y la mezcla se modela en una cierta forma como, por ejemplo, un cilindro, un disco o una fibra para su implantación. Con dichos implantes sólidos, el sistema de suministro de fármaco debe introducirse en el organismo a través de una incisión. Estas incisiones son a veces mayores de lo deseado por la profesión médica y en ocasiones conducen a la resistencia de los pacientes a aceptar dicho implante o sistema de suministro de fármaco.

Los implantes de matrices poliméricas biodegradables inyectables basados en ácido láctico, ácido glicólico y/o sus copolímeros para liberación sostenida han sido ya descritos en el estado de la técnica. Por ejemplo, el documento US-5.620.700 concedido a Berggren describe un material de polímero u oligómero bioerosionable que contiene fármaco para aplicación local en una bolsa de tejido enfermo como, por ejemplo, una bolsa periodontal. Sin embargo, el material requiere un calentamiento a altas temperaturas para adquirir una fluidez suficiente que permita la inyección, de manera que el endurecimiento del material después del enfriamiento a la temperatura del cuerpo conforme el implante.

El documento US-6.673.767 concedido a Brodbeck describe procedimientos para obtener implantes biodegradables de formación in situ mediante el uso de polímeros biocompatibles y disolventes biocompatibles de baja miscibilidad con el agua. Según este documento, es posible obtener una solución polimérica viscosa que contiene el fármaco que al ser inyectada libera el fármaco de una forma controlada a través del uso de disolventes con baja solubilidad en agua. En este documento, los disolventes con baja solubilidad en agua (menos del 7% de miscibilidad con el agua) se usan como un procedimiento para reducir la liberación del fármaco en medios acuosos, lo que permite liberaciones iniciales del fármaco del 10% o menos durante las primeras 24 horas. Sin embargo, según la experiencia de los autores, el uso de disolventes no miscibles y/o de baja miscibilidad con el agua no puede controlar de forma satisfactoria la liberación inicial in vivo de la risperidona durante las primeras 24 horas. Por ejemplo, el uso de alcohol bencílico, un disolvente incluido específicamente en el documento US-6.673.767, produce niveles plasmáticos de risperidona muy elevados en los primeros 3 días y después los niveles plasmáticos disminuyen a niveles muy bajos en 7 días, mientras que el uso de N-metilpirrolidona, un disolvente con una solubilidad en agua muy superior, proporciona niveles plasmáticos iniciales de risperidona mucho menores y, por tanto, un mejor control de la liberación del fármaco durante los primeros 5 días después de la inyección. Este efecto en la liberación de risperidona es completamente inesperado a partir del documento US-6.673.767.

El documento US-6.331.31 1 , de nuevo concedido a Brodbeck, desvela también composiciones inyectables de liberación controlada que comprenden un polímero biocompatible como PLGA, un disolvente como N-metil-2-pirrolidona y un agente beneficioso como un fármaco, que comprende además un agente emulsionante como, por ejemplo, polioles. Sin embargo, las composiciones desveladas no actúan de forma satisfactoria cuando el agente beneficioso es risperidona, dado que el uso de una composición en dos fases con agentes emulsionantes acelera la hidratación y aumenta el área superficial de liberación eficaz, lo que perjudica el control en la liberación brusca inicial y origina una veloz disminución en la liberación del fármaco desde los primeros días a los días siguientes.

El documento US-4.938.763, concedido a Dunn y col., desvela un procedimiento para un implante de formación in situ inyectable. En la solución polimérica se disuelve o se dispersa un polímero o copolímero biodegradable disuelto en un disolvente miscible con el agua con un agente biológicamente activo. Una vez que la solución polimérica se expone a los fluidos corporales, el disolvente se difunde y el polímero se solidifica capturando el fármaco en el interior de la matriz polimérica. Aun cuando la patente 4.938.763 desvela el uso de disolventes miscibles con el agua para obtener implantes poliméricos de formación in situ, este documento desvela sin embargo una serie de polímeros y disolventes e incluso las proporciones entre los diferentes ingredientes que no producen un implante satisfactorio con las características de liberación apropiadas, en particular cuando el implante contiene risperidona como principio activo.

Otra manera de evitar la cirugía para administrar estos fármacos es la inyección de partículas poliméricas de pequeño tamaño, microesferas o micropartículas que contienen el fármaco respectivo. Por ejemplo, los documentos US-4.389.330 y US-4.530.840 describen un procedimiento para la preparación de micropartículas biodegradables. Los documentos US-5.688.801 y US-6.803.055 están relacionados con la microencapsulación de 1 ,2-benzazoles en partículas poliméricas para conseguir una liberación del fármaco durante periodos de tiempo prolongados en el tratamiento de trastornos mentales. Estas micropartículas requieren la resuspensión en disolventes acuosos antes de la inyección. En cambio, las composiciones de la invención son inyectadas como formulaciones líquidas o semisólidas que precipitan por difusión del disolvente después de la inyección y forman un único implante sólido (no de micropartículas).

Basándose en estas patentes precedentes, el documento US-5.770.231 describe un procedimiento para producir micropartículas biodegradables de risperidona y 9-hidroxi-risperidona para liberación sostenida disolviendo el fármaco en una fase orgánica. Sin embargo, el uso de disolventes orgánicos que son capaces de disolver la risperidona en su mayor parte o por completo da lugar a niveles plasmáticos iniciales de risperidona muy elevados debido a la difusión del fármaco junto con la difusión del disolvente.

El documento US-7.118.763 describe dos procedimientos para preparar formulaciones de micropartículas de liberación sostenida multifase basados en la combinación de diferentes tamaños de partículas o micropartículas que muestran diferentes perfiles de liberación. La combinación de dos perfiles de liberación diferentes permite la liberación del fármaco durante periodos de más de dos semanas. Sin embargo, en la práctica esta combinación requiere una mezcla de partículas de al menos dos lotes diferentes, lo que implica la multiplicación de especificaciones de producto final y aumenta la variabilidad interlote. En cambio, las composiciones de la presente invención proporcionan un procedimiento más sencillo para la producción de un implante o un dispositivo implantable de una sola unidad que permite obtener niveles plasmáticos constantes y eficaces durante un periodo que comprende desde el primer día hasta al menos 14 días, evitando la liberación brusca e irregular inicial del fármaco.

Además, aunque las formulaciones de micropartículas pueden administrarse mediante inyección, no siempre pueden satisfacer la demanda de un implante biodegradable ya que a veces presentan dificultades en la producción a gran escala. Por otra parte, en caso de cualquier complicación médica después de la inyección, su eliminación del organismo es más problemática que en composiciones implantables como las de la invención.

Existe también una serie de documentos de la técnica anterior que desvelan dispositivos de suministro de liberación sostenida que comprenden un fármaco, PLGA como polímero y un disolvente miscible con el agua como N-metil-pirrolidona (NMP) o sulfóxido de dimetilo (DMSO). Sin embargo, en la práctica los experimentos desvelados casi en todos los casos usan NMP como disolvente (documentos WO-2004/081.196, WO-2001/035.929, WO-2008/153.611) o necesitan diferentes aditivos para controlar la liberación brusca inicial (documentos WO-2000/024.374, WO-2002/038.185, WO-2008/100.576), mientras que las composiciones de la invención muestran perfiles de liberación satisfactorios usando DMSO como disolvente y sin la necesidad de ningún aditivo adicional para controlar la liberación brusca inicial de la composición.

En resumen, sigue existiendo la necesidad de composiciones y dispositivos para sistemas de suministro de liberación sostenida que proporcionen una liberación controlada y constante del fármaco desde el primer día, evitando las irregulares liberaciones bruscas iniciales, y que muestren un perfil de liberación controlada durante periodos de tiempo prolongados.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por tanto, las composiciones ya descritas en el estado de la técnica no cubren las necesidades existentes en periodos de tratamiento grandes, como las composiciones, kits y dispositivos para tratamiento crónico.

La solución se basa en el hecho de que los autores de la presente invención han identificado que la liberación brusca inicial del fármaco puede controlarse satisfactoriamente en una formulación que libere el ingrediente activo durante al menos 14 días controlando al menos uno de los tres factores siguientes en cualquier combinación de los mismos: ¦ la viscosidad de la solución polimérica. A lo largo de la presente memoria descriptiva, por "solución polimérica" se entiende la combinación del polímero y el disolvente en el que está disuelto. Si no se especifica lo contrario, los valores de viscosidad de las soluciones polimérica se indican en unidades de Pa.s, medidas a 25°C; ¦ la viscosidad intrínseca o inherente (riinh) del polímero. A lo largo de la presente memoria descriptiva la "viscosidad intrínseca" se define como el cociente entre el logaritmo natural de la viscosidad relativa, ?G, y la concentración en masa del polímero, c, es decir: r|inh = (ln r|r)/c siendo la viscosidad relativa (?G) el cociente entre la viscosidad de la solución ? y la viscosidad del disolvente ?5, es decir: ?G = ?/?5 Si no se especifica lo contrario, debe entenderse que los valores de viscosidad intrínseca a lo largo de la presente memoria descriptiva se miden a 25°C en cloroformo a una concentración del 0,1%. El valor de viscosidad intrínseca se considera en la presente memoria descriptiva, según se acepta comúnmente en la técnica, como un indicador indirecto del peso molecular del polímero. De esta forma, una reducción en la viscosidad intrínseca de un polímero, medida con una concentración dada en un determinado disolvente, es una indicación de una reducción en el peso molecular del polímero (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Puré Appl. Chem. 40, 477-491 (1974); y ¦ la solubilidad en agua del ingrediente activo que se incluirá en la composición. Mediante un control adecuado de determinadas combinaciones de estos factores, la liberación desde el implante durante al menos los primeros 14 días puede controlarse con precisión, lo que permite perfiles de liberación satisfactorios desde los primeros días hasta al menos 14 días, y lleva a conseguir en la mayoría de los casos más de 21 días y hasta 6 meses después de una administración única.

En las composiciones implantables de la invención, se proporcionan composiciones y kits en los que se disuelve un polímero o copolímero sólido en un disolvente, que es no tóxico y miscible con el agua, para formar una solución líquida, a la que se proporciona el fármaco. Cuando estas composiciones se exponen a fluidos corporales o agua, el disolvente se difunde desde la mezcla polímero-fármaco y el agua se difunde en el interior de la mezcla en la que se coagula el polímero, atrapando o encapsulando con ello el fármaco dentro de la matriz polimérica cuando se solidifica el implante. A continuación la liberación del fármaco sigue las reglas generales de la difusión o disolución de un fármaco desde el interior de una matriz polimérica y también se libera mediante erosión/degradación del polímero.

Las composiciones inyectables de la invención pueden formar, por tanto, una suspensión/disolución/dispersión dentro de una solución polimérica biodegradable y biocompatible que puede ser administrada por vía parenteral, por ejemplo, por medio de una jeringa y una aguja y que solidifica en el interior del organismo por difusión del disolvente, formando así el implante.

Las composiciones de la invención comprenden al menos un polímero, un disolvente y un fármaco que tienen intervalos y proporciones determinados seleccionados para al menos uno de los siguientes parámetros en cualquier combinación: ¦ La solubilidad en agua del fármaco; ¦ La viscosidad intrínseca del polímero; y/o ¦ La viscosidad de la solución polimérica.

Algunos de los puntos clave en los que las formulaciones de la invención muestran mejoras con respecto al estado de la técnica son: - Estabilidad, mediante el uso de un producto sólido para reconstitución antes de la inyección; - Perfil farmacocinético: ¦ Inicio: Las composiciones de la invención muestran niveles terapéuticos en plasma desde el primer día, evitando el retardo temporal de 2-3 semanas que muestran algunos de los productos de larga duración comercializados en la actualidad.

¦ Duración: Las composiciones de la invención pueden permitir un aumento en el intervalo entre administraciones en comparación con el producto de larga duración comercializado en la actualidad.

Niveles: Las composiciones de la invención inducen niveles plasmáticos mejor sostenidos, y con menos diferencias entre Cmax y Cm¡n que el producto de larga duración comercializado en la actualidad.

En consecuencia, un primer aspecto de la invención se dirige a un procedimiento para la preparación de una composición inyectable de liberación controlada, que comprende las etapas de: a) mezclado de un polímero biocompatible que es un polímero o copolímero basado en ácido láctico y/o ácido láctico más ácido glicólico que tiene una relación monomérica entre ácido láctico y glicólico en el intervalo de 48:52 a 100:0, en el que el polímero tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0,20-0,48 dl/g, con un fármaco que tiene una solubilidad en agua inferior a 2 mg/ml y/o un metabolito o un profármaco del mismo en cualquier combinación, en el que el fármaco se selecciona a partir del grupo que consiste en fentanilo, olanzapina, risperidona y letrozol; b) mezclado de la mezcla obtenida en la etapa a) con un disolvente miscible con el agua que tiene un momento dipolar de aproximadamente 3,7-4,5 D y una constante dieléctrica de entre 30 y 50, caracterizado porque la viscosidad de la solución polimérica que comprende el polímero y el disolvente se ajusta al intervalo de entre 0,50 y 3,0 Pa.s.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la invención comprenden al menos un polímero o matriz polimérica, un disolvente y un fármaco.

El polímero o matriz polimérica es preferentemente una matriz polimérica biocompatible y biodegradable. Con el fin de no provocar ningún daño grave en el organismo después de la administración, los polímeros preferidos son biocompatibles, no tóxicos para el cuerpo humano, no carcinógenos, y no inducen una inflamación importante en los tejidos. Los polímeros son preferentemente biodegradables con el fin de permitir la degradación natural mediante los procesos corporales, de manera que sean fáciles de desechar y no se acumulen en el organismo. Las matrices poliméricas preferidas en la práctica en esta invención se seleccionan entre copolímeros de ácidos poliláctico y poliglicólico mezclados en una proporción de 48:52 a 100:0, con una viscosidad intrínseca o inherente preferentemente en el intervalo de 0,16-0,60 dl/g, y más preferentemente entre 0,25-0,48 dl/g, medida en cloroformo a 25°C y una concentración del 0,1%. La concentración del componente polimérico en las composiciones de la invención está comprendida preferentemente en el intervalo del 20 al 50% (expresado como el porcentaje de peso del polímero basado en el componente de la solución polimérica total) y más preferentemente entre el 30 y el 40%. Los disolventes preferidos son no tóxicos, biocómpatibles y apropiados para inyección parenteral. Los disolventes susceptibles de provocar toxicidad no deben usarse para la inyección de ningún material en ningún organismo vivo. Más preferentemente, los disolventes seleccionados son biocómpatibles para no provocar ninguna irritación grave o necrosis en los tejidos en el sitio de inyección. Por tanto, el disolvente se clasifica preferentemente como clase III, según las Guías ICH. Para la formación del implante in situ, el disolvente debería difundirse preferentemente con rapidez desde la solución polimérica hacia los tejidos circundantes cuando se expone a fluidos fisiológicos. La difusión del disolvente debe conducir también a la formación de un precipitado polimérico que retiene el ingrediente activo, controlando eficazmente la liberación del ingrediente activo durante al menos 14 días que hasta ahora se han conseguido en algunos casos. En consecuencia, el disolvente es preferentemente miscible con el agua, y más preferentemente muestra determinadas características de polaridad. En este término, la polaridad se considera una función de tres parámetros: miscibilidad con el agua, momento dipolar y constante dieléctrica. El disolvente es preferentemente un disolvente aprótico polar con una alta solubilidad en agua, que tiene un momento dipolar en el intervalo de 3,7-4,5 D a 25°C, y una constante dieléctrica en el intervalo de 30-50 a 25°C. Los disolventes más preferidos son DMSO, NMP y PEG.

El fármaco se selecciona preferentemente a partir de un fármaco escasamente soluble en agua, con una solubilidad en agua menor que 2 mg/ml a 20°C. La solubilidad del fármaco en DMSO no es un parámetro crítico, ya que la composición descrita puede controlar eficazmente la difusión del fármaco cuando el fármaco se disuelve o se coloca en suspensión en forma sólida en la composición líquida lista para inyectar. Biológicamente, los agentes activos incluyen sustancias capaces de producir un efecto biológico localmente o sistémicamente, que son, por ejemplo, antipsicóticos, hormonas, vacunas, agentes antiinflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivirales, analgésicos, agentes antiparasitarios, sustancias capaces de regular la supervivencia celular o tisular, crecimiento de función, agentes antineoplásicos, antagonistas narcóticos, y precursores o profármacos. En una forma de realización preferida de la invención, el fármaco se selecciona a partir del grupo que consiste en risperidona, olanzapina, letrozol o fentanilo.

Uno de los factores principales que controlan la liberación inicial de la composición de la invención es la viscosidad de la solución polimérica. La "solución polimérica", que se define como la combinación de la matriz polimérica y el disolvente en el que se disuelve, tiene una viscosidad preferida en el intervalo de 0,20-7,0 Pa.s, más preferentemente entre 0,7-3,3 Pa.s, y con la máxima preferencia aproximadamente 0,7-2,0 Pa.s.

Opcionalmente, dentro de la matriz polimérica puede incluirse un agente alcalino con baja solubilidad en agua, por ejemplo, menor que 0,02 mg/ml. Los agentes alcalinizantes preferidos son hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos como hidróxido de magnesio. Preferentemente, el agente alcalino es Mg(OH)2 a una fracción molar entre 2/3 y 2/5, expresada como la fracción molar entre fármaco y Mg(OH)2. Más preferentemente, el tamaño de partícula del hidróxido de magnesio es inferior a 10 micrómetros.

En otra forma de realización preferida, la composición inyectable de liberación controlada es estéril como producto acabado. Más preferentemente, el polímero biocompatible se esteriliza, antes de su procedimiento de llenado aséptico, usando irradiación en el intervalo 5 a 25 KGy. En otra forma de realización, el polímero biocompatible se esteriliza, disuelto previamente en un disolvente, mediante un procedimiento de filtración en un filtro con un tamaño de poro de 0,22 µp?. Alternativamente, el fármaco y/o el polímero biocompatible de la composición pueden someterse a procedimientos de esterilización terminal, preferentemente por irradiación en el intervalo 5 a 25 KGy.

También se desvela un kit que comprende un primer recipiente, preferentemente una jeringa, que contiene un polímero liofilizado como PLGA y al menos un fármaco (que opcionalmente contiene además un agente modificador del pH de baja solubilidad en agua, por ejemplo Mg(OH)2 en las cantidades apropiadas y un segundo recipiente, como jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, todos los cuales pueden ser desechables o no, que contienen el disolvente miscible con el agua. Cuando se necesita, se combina el contenido de los dos recipientes, por ejemplo a través de un conector o mediante el uso de jeringas, viales, dispositivos o cartuchos macho-hembra, todos los cuales pueden ser desechables o no, y se mezclan entre sí de manera que las composiciones según la invención se reconstituyan, por ejemplo moviendo hacia delante y hacia atrás los émbolos de las jeringas. En una forma de realización preferida los recipientes pueden conectarse a través de un dispositivo conector. Se muestran formas de realización preferidas ilustrativas en la Figura 53 (jeringas conectadas a través de un dispositivo conector) y en la Figura 54 (jeringas conectadas a través de una rosca directa).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Perfil de liberación de Rivastigmina y Bemiparina de implantes obtenidos en el Ejemplo comparativo 1. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 2. Perfil de niveles plasmáticos de Rivastigmina en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo comparativo 1. Los resultados se expresan como las concentraciones de Rivastigmina en función del tiempo.

Figura 3. Perfil de liberación de fentanilo y olanzapina de implantes obtenidos en el Ejemplo 1. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 4. Perfil de liberación de risperidona y letrozol de implantes obtenidos en el Ejemplo 1. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 5. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implante obtenido en el Ejemplo 1. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 6. Perfil de niveles plasmáticos de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implante obtenido en el Ejemplo 1. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.

Figura 7. Perfil de niveles plasmáticos de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implante obtenido en el Ejemplo 2. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.

Figura 8. Perfil de niveles plasmáticos de olanzapina en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implante obtenido en el Ejemplo 2. Los resultados se expresan como las concentraciones de olanzapina en función del tiempo.

Figura 9. Perfil de liberación de fentanilo de implantes obtenidos en el Ejemplo 3. Los resultados se expresan como % de fentanilo liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 10. Perfil de niveles plasmáticos de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 3. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.

Figura 11. Perfil de niveles plasmáticos de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 3. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.

Figura 12. Perfil de liberación de olanzapina de implantes obtenidos en el Ejemplo 4. Los resultados se expresan como % de olanzapina liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 13. Perfil de liberación de olanzapina de implantes obtenidos en el Ejemplo 4. Los resultados se expresan como % de olanzapina liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 14. Perfil de niveles plasmáticos de olanzapina en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 4. Los resultados se expresan como las concentraciones de olanzapina en función del tiempo.

Figura 15. Perfil de liberación de risperidona de implantes obtenidos en el Ejemplo 5. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 16. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 5. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 17. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 5. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 18. Perfil de liberación de letrozol de implantes obtenidos en el Ejemplo 6. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde implantes en función del tiempo. Figura 19. Perfil de niveles plasmáticos de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 6. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.

Figura 20. Perfil de niveles plasmáticos de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implante obtenido en el Ejemplo 6. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.

Figura 21. Perfil de liberación de fentanilo de implantes obtenidos en el Ejemplo 7. Los resultados se expresan como % de fentanilo liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 22. Perfil de niveles plasmáticos de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 7. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.

Figura 23. Perfil de liberación de olanzapina de implantes obtenidos en el Ejemplo 8. Los resultados se expresan como % de olanzapina liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 24. Perfil de liberación de risperidona de implantes obtenidos en el Ejemplo 9. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 25. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 9. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 26. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 9. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 27. Perfil de liberación de letrozol de implantes obtenidos en el Ejemplo 10. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde implantes en función del tiempo. Figura 28. Perfil de liberación de letrozol de implantes obtenidos en el Ejemplo 10. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 29. Perfil de niveles plasmáticos de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 10. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.

Figura 30. Perfil de niveles plasmáticos de letrozol en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implante obtenido en el Ejemplo 10. Los resultados se expresan como las concentraciones de letrozol en función del tiempo.

Figura 31. Perfil de liberación de fentanilo y risperidona de implantes obtenidos en los Ejemplos comparativos 2-3. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 32. Perfil de liberación de olanzapina, risperidona y letrozol de implantes obtenidos en los Ejemplos comparativos 2-3. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 33. Perfil de niveles plasmáticos de fentanilo en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en los Ejemplos comparativos 2-3. Los resultados se expresan como las concentraciones de fentanilo en función del tiempo.

Figura 34. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en los Ejemplos comparativos 2-3. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 35. Perfil de liberación de fentanilo de implantes obtenidos en el Ejemplo 14. Los resultados se expresan como % de fentanilo liberado desde implantes en función del tiempo.

Figura 36. Perfil de liberación de risperidona de implantes obtenidos en el Ejemplo 15. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 37. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 15. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 38. Perfil de liberación de letrozol de implantes obtenidos en el Ejemplo 16. Los resultados se expresan como % de letrozol liberado desde implantes en función del tiempo. Figura 39. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 17. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 40. Perfil de liberación de risperidona de implantes obtenidos en el Ejemplo 18. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 41. Perfil de liberación de risperidona de implantes obtenidos en el Ejemplo 18. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 42. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 18. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 43. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 18. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 44. Perfil de liberación de risperidona de implantes obtenidos en el Ejemplo 19. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde implantes en función del tiempo.

Figura 45. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 19. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en función del tiempo.

Figura 46. Perfil de niveles plasmáticos de risperidona en conejos de Nueva Zelanda inducidos por implantes obtenidos en el Ejemplo 19. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona y su metabolito activo 9-hidróxido-risperidona en fiinción del tiempo.

Figuras 47 y 48. Formas de realización ilustrativas de jeringas utilizables en la presente invención.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben considerarse en un sentido limitativo de la misma.

A lo largo de la presente descripción, sin limitación y en relación con los ejemplos in vivo, por "liberación brusca inicial" o liberación inicial se entiende la suma de los niveles plasmáticos del fármaco desde el momento de la inyección hasta el tercer día después de la administración. En el caso de la risperidona como fármaco, los niveles plasmáticos comprenden risperidona y 9-OH-risperidona, cuya suma se denomina también "la fracción activa" durante toda la presente descripción.

Ejemplo comparativo 1: Composición implantable que incluye un fármaco que tiene una solubilidad en agua > 2 mg ml (ejemplo no según la invención).

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente, formando de este modo la denominada "solución polimérica", y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: Se evaluó el fármaco liberado a partir de cada una de las formulaciones de este ejemplo de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de fármaco desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 14 días), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de fármaco presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV para base y tartrato de rivastigmina, y por nefelometría en el caso de bemiparina. En la Figura 1 se muestra el perfil de fármaco liberado desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en esta Figura 1, la liberación de tartrato de rivastigmina y bemiparina durante las primeras 24 horas demostró ser completamente incontrolable, siendo superior al 70% de la cantidad inyectada. En el caso de la base de rivastigmina, la liberación fue sustancialmente menor, aunque también fue bastante elevada durante las primeras 24 horas, cercana al 15% de la cantidad inyectada y cercana al 35% en las primeras 48 horas y al 80% después de 5 días, produciendo por tanto una alta liberación de fármaco por proceso de difusión y una consiguiente incapacidad de la formulación para controlar la liberación de los fármacos.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda: Se inyectaron por vía intramuscular las formulaciones de rivastigmina de este ejemplo en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 30 mg de rivastigmina y la formulación se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por formulación fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos a 0, 4h, 1 d, 2d, 4d y 7d.

Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la rivastigmina. En la Figura 2 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la rivastigmina. Tal como puede observarse en esta Figura, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 30 mg de rivastigmina en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales muy elevados seguidos por una rápida disminución, sin niveles plasmáticos significativos desde el día 2 en adelante.

Estos resultados están en conformidad con los hallazgos in vitro, lo que revela el control más bien deficiente en la liberación inicial del fármaco conseguido cuando se usan fármacos con solubilidad > 2 mg/ml en las formulaciones de la invención.

Ejemplo 1: Composición implantable que incluye un fármaco con solubilidad en agua < 2 mg/ml.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: Se evaluó el fármaco liberado a partir de cada una de las formulaciones de este ejemplo de acuerdo con el siguiente procedimiento dependiendo del fármaco formulado: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 9, 10, 25 ó 3 mg de fentanilo, olanzapina, risperidona o letrozol desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue tampón de fosfato de pH = 7,4 (100 mi para fentanilo y 250 mi para los demás fármacos). A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 21, 42 ó 58 días), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de fármaco presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV (fentanilo, olanzapina, risperidona) o HPLC-FLD (letrozol). El perfil de fármaco liberado desde los implantes de este ejemplo se muestra en la Figura 3 (fentanilo, olanzapina) y en la Figura 4 (risperidona, letrozol). Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 3 y en la Figura 4, la liberación de los cuatro fármacos se controló en una magnitud diferente dependiendo del fármaco, pero en todos los casos se obtuvo un cierto control al menos durante 21 días. Ninguno de los fármacos mostró una liberación brusca inicial elevada, siendo dicha liberación inferior al 10% durante las primeras 24 horas e inferior al 15% durante los primeros 3 días en todos los casos.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las formulaciones de risperidona y letrozol de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona o 5,4 mg de letrozol, y la formulación se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos a 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, 10, 14d y periódicamente hasta 35d y 56d, respectivamente.

Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos del fármaco correspondientes a cada composición. El perfil de los niveles plasmáticos de la risperidona (fracción activa, correspondiente a risperidona más su metabolito farmacológicamente equivalente 9-OH- risperidona) y letrozol se muestra en la Figura 5 y en la Figura 6, respectivamente. Tal como puede observarse en estas Figuras, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 15 mg de risperidona o 5,4 mg de letrozol en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales controlados, para conferir a las composiciones una duración de al menos 21 y 49 días, respectivamente, con niveles constantes hasta que el fármaco se libera completamente cuando se reducen los niveles plasmáticos.

Ejemplo 2: Composición implantable que incluye un fármaco con solubilidad en agua < 2 mg/ml (continuación).

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las formulaciones de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 4,2 mg de fentanilo o 46,2 mg de olanzapina, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por formulación fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, y periódicamente hasta 14d y 36d, respectivamente. Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos del fármaco correspondientes a cada composición. El perfil de los niveles plasmáticos del fentanilo y la olanzapina se muestra en la Figura 7 y en la Figura 8, respectivamente. Tal como puede observarse en estas Figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 4,2 mg de fentanilo o 46,2 mg de olanzapina en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales controlados, para conferir a las composiciones una duración de al menos 14 y 28 días, respectivamente, con niveles constantes, especialmente en el caso de olanzapina, hasta que el fármaco se libera casi completamente cuando disminuyen los niveles plasmáticos. . Los resultados de este ejemplo, junto con el Ejemplo 1, muestran que los fármacos que tienen una solubilidad en agua menor que 2 mg/ml pueden usarse satisfactoriamente en las formulaciones implantables de la invención.

Ejemplo 3: Diferentes viscosidades inherentes del polímero para el fármaco fentanilo.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado desde las formulaciones A y C de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 9 mg de fentanilo desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 100 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 20d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de fentanilo presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 9 se muestra el perfil de fentanilo liberado desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en esta Figura 9, la liberación del fentanilo se controla mejor cuando se usa un polímero de 0,40 dl/g de viscosidad inherente (composición A) en lugar de 0,20 dl/g (composición C). El polímero de mayor viscosidad inherente es capaz de controlar la liberación brusca inicial durante las primeras 24 horas, siendo dicha liberación brusca inferior al 10% en el caso de 0,40 dl/g, mientras que es superior al 10% en el caso de un polímero de 0,20 dl/g. Después de 3 días, en el caso de 0,20 dl/g de viscosidad inherente la liberación es cercana al 30%, y cercana al 60% después de 10 días, mientras que en el caso de 0,40 dl/g de viscosidad la liberación es inferior al 15% y al 30% después de 3 y 10 días respectivamente.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las formulaciones de fentanilo de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 4,2 mg de fentanilo, y la formulación se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 4d, 7d, lOd y 14d.

Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos de fentanilo correspondientes a cada composición. En la Figura 10 y en la Figura 1 1 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de fentanilo. Tal como puede observarse en estas Figuras, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 4,2 mg de fentanilo en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales mejor controlados (primeros 3 días) cuando se usó un polímero con una viscosidad inherente de 0,40 dl/g (composiciones A y B) en lugar de 0,20 dl/g (composiciones C y D).

Ejemplo 4: Diferentes viscosidades inherentes del polímero para el fármaco olanzapina.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vi tro: El fármaco liberado desde la composición A, C, D y E de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 10 mg de olanzapina desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 2 Id o 49d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de olanzapina presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 12 y en la Figura 13 se muestra el perfil de olanzapina liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 12, la liberación de la olanzapina no se controla satisfactoriamente cuando se usa una formulación de 0,20 dl/g de viscosidad inherente (formulación C) en lugar de 0,43 dl/g (formulación A), mostrando la segunda una liberación de fármaco general más rápida pese al hecho de que la primera formulación comprende un polímero láctico/glicólico de 75:25 con un tiempo de degradación más lento que el de 50:50, debido probablemente a un proceso de difusión elevado que da como resultado la incapacidad mostrada de retener el fármaco. Por otra parte, la formulación con 0,43 dl/g de viscosidad inherente mostró una liberación de fármaco controlada hasta que el polímero empezó a degradarse (aproximadamente 10 días). La Figura 13 muestra que los polímeros con viscosidad inherente de 0,30 y 0,38 dl/g son también capaces de controlar satisfactoriamente la liberación inicial de olanzapina hasta al menos el tiempo en que el polímero empieza a degradarse, es decir, aproximadamente 21 días para polímero láctico/glicólico de 75:25 (formulación D) y más de 49 días para polímero láctico/glicólico de 100:0 (formulación E).

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las formulaciones de olanzapina B y D de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 46,3 mg de olanzapina, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 4d, 7d, lOd y periódicamente hasta 56 días.

Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos de olanzapina correspondientes a cada composición. En la Figura 14 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de olanzapina. Tal como puede observarse en esta Figura, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 46,2 mg de olanzapina en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales constantes y controlados (primeros 3 días) cuando se usó un polímero con una viscosidad inherente de 0,38 y 0,43 dl/g, con periodos de duración de 49 y 28 días respectivamente.

Ejemplo 5: Diferentes viscosidades inherentes del polímero para el fármaco risperidona.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado desde las formulaciones A, C y D de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 49d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 15 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 15, la liberación de la risperidona no se controla . satisfactoriamente cuando se usaron polímeros que tenían valores de viscosidad inherente de 0,20 y 0,22 dl/g (Formulaciones D y A, respectivamente) en lugar de 0,40 dl/g (Formulación C), mostrando las últimas formulaciones una liberación de fármacos más rápida pese al hecho de que el polímero láctico/glicólico de 75:25 (composición D) tiene un tiempo de degradación más lento que un polímero 50:50. Estos polímeros de baja viscosidad inherente muestran su incapacidad para un control adecuado de liberación de fármaco, debido probablemente al hecho de que provocan procesos de alta difusión del fármaco. Una vez más, polímeros de 0,40 dl/g de viscosidad inherente muestran una liberación de fármaco bien controlada hasta que el polímero empieza a degradarse (aproximadamente 14 días).

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las composiciones de risperidona B, C, D, E y F de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 4d, 7d, lOd y periódicamente hasta 28 días.

Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona midiendo tanto la risperidona como su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En las Figuras 16 y 17 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de la risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, dado que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en estas Figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos escasamente controlados cuando se usó un polímero de baja viscosidad inherente, 0,20 y 0,22 dl/g (Formulaciones D y B, respectivamente). La composición D es incapaz de controlar satisfactoriamente la liberación de fármaco inicial, lo que desencadena altos niveles plasmáticos iniciales y una rápida disminución posterior, mientras que la composición B no puede evitar una liberación incontrolable, mostrando un perfil con dos picos de plasma. Por otra parte, los polímeros con viscosidad inherente más elevada (0,30-0,40 dl/g) indujeron niveles plasmáticos iniciales moderados durante las primeras 24 horas seguido por niveles sostenidos durante al menos 28 días.

Ejemplo 6: Diferentes viscosidades inherentes del polímero para el fármaco letrozol.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: La liberación de fármaco desde la composición A, B y C de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 3 mg de letrozol desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 94 d dependiendo del perfil), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de letrozol presente en la muestra se determinó por HPLC-FLD. En la Figura 18 se muestra el perfil de letrozol liberado desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 18, la liberación del letrozol no está controlada cuando se usó un polímero de 0,20 dl/g de viscosidad inherente (Formulación B) en lugar de 0,38 ó 0,43 dl/g (Formulaciones C y A, respectivamente), mostrando el primero una liberación más rápida de fármaco debido probablemente a procesos de alta difusión del fármaco. Por otra parte, los polímeros de 0,38 y 0,43 dl/g de viscosidad inherente mostraron liberación de fármaco controlada durante al menos 63 días o más (Formulación A).

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las composiciones de letrozol A, C y D de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de letrozol de 5,4 mg (composición A y C) o 16,2 mg (composición D), y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 4d, 7d, lOd y periódicamente hasta 56 días.

Se evaluó la cinética de niveles plasmáticos de letrozol correspondientes a , cada composición. En la Figura 19 y en la Figura 20 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de letrozol. Tal como puede observarse en la Figura 1 , la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 5,4 mg de letrozol en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales controlados (primeros 3 días) con un periodo de duración de al menos 56 días cuando se usaron polímeros que tenían una viscosidad inherente de 0,38-0,43 dl/g. De este modo, una viscosidad inherente de 0,30 dl/g (Figura 20) produjo un control adecuado de los niveles plasmáticos iniciales seguido por niveles plasmáticos constantes durante al menos 35 días.

Ejemplo 7: Diferentes viscosidades de la solución polimérica para el fármaco fentanilo.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado a partir de las Formulaciones A y B de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 9 mg de fentanilo desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 100 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 20d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de fentanilo presente en la muestra se determinó por espectro fotometría UV. En la Figura 21 se muestra el perfil de fentanilo liberado desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en esta Figura 21, la liberación del fentanilo se controla mejor cuando se usa una solución polimérica que tiene una viscosidad de 1,12 Pa.s en lugar de 0,18 Pa.s. La solución polimérica de baja viscosidad (Formulación A) no consigue controlar la liberación de fentanilo, lo que permite una difusión del 30% del fármaco durante las primeras 24 horas, mientras que la solución polimérica de viscosidad superior (composición B) permitió una liberación controlada durante 21 días.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las formulaciones de fentanilo B y C de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 4,2 mg de fentanilo, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 4d, 7d, lOd y 14d.

Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos de fentanilo correspondientes a cada composición. En la Figura 22 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de fentanilo.

Tal como puede observarse en esta Figura, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 4,2 mg de fentanilo en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales controlados (primeros 3 días) cuando la viscosidad de solución polimérica de composición está en el intervalo 1,12-6,77 Pa.s, y una duración de 14 días aproximadamente.

Ejemplo 8: Diferentes viscosidades de la solución polimérica para el fármaco olanzapina.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado a partir de las formulaciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 10 mg de olanzapina desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 21d o 49d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de olanzapina presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 23 se muestra el perfil de olanzapina liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 23, la liberación de la olanzapina se controla satisfactoriamente en el momento inicial y posteriormente cuando se usaron polímeros que tenían diferentes proporciones láctico/glicólico (de 50:50 a 100:0) en formulaciones con una viscosidad de la solución polimérica en el intervalo de 0,46-3,16 Pa.s.

Ejemplo 9: Diferentes viscosidades de la solución polimérica para el fármaco risperidona.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado a partir de las composiciones A, B, C, y D de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, 1 d, y periódicamente hasta 49d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 24 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 24, la liberación de la risperidona no se controla de forma absoluta cuando la viscosidad de la solución polimérica fue 0,04 Pa.s, y no se controla satisfactoriamente en el caso de 0,18 Pa.s, cuando se observó una liberación de fármaco inicial mayor que el 15% durante las primeras 24 horas, y cercana al 25% durante los primeros 3 días. Por otra parte, las más elevadas viscosidades de la solución polimérica, en este ejemplo 1,12 y 6,77 Pa.s, produjeron un control adecuado de la liberación de fármaco, permitiendo liberación controladadurante al menos 35 días.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Se inyectaron las Formulaciones C, D, E y F de risperidona de este ejemplo por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 5d, 7d, lOd y periódicamente hasta 35 días.

La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En las Figuras 25 y 26 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en estas Figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos controlados satisfactoriamente en todos los casos cuando se usaron viscosidades de la solución polimérica en el intervalo 0,26-6,77 Pa.s, proporcionando con ello niveles plasmáticos terapéuticos después de 4 horas, y niveles plasmáticos sostenidos desde el 3er día hasta al menos 21 días.

Ejemplo 10: Diferentes viscosidades de la solución polimérica para el fármaco letrozol.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado a partir de las Formulaciones A, B, D y E de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 3 mg de letrozol desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente dependiendo del perfil obtenido), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de letrozol presente en la muestra se determinó por HPLC-FLD. En la Figura 27 y en la Figura 28 se muestra el perfil de letrozol liberado desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo. Tal como puede observarse en estas Figuras, la liberación del letrozol se controla satisfactoriamente en todos los casos en los que se usaron soluciones poliméricas que tenían una viscosidad en el intervalo 0,26-1,62 Pa.s. Todas las formulaciones mostraron una liberación inicial inferior al 10% durante el primer día. Tal como muestra la Figura 27, el polímero láctico/glicólico de 50:50 (Composición A) y el de 75:25 (Composición B) controlan satisfactoriamente la liberación de letrozol, aunque la velocidad de liberación fue lógicamente más lenta (con un periodo de duración consiguiente más prolongado) para el polímero 75:25. Un polímero con una relación láctico/glicólico de 100:0 (Figura 28, Composiciones D y E) también produjo un control inicial y sostenido satisfactorio.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las composiciones de letrozol A, C y E de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de letrozol de 5,4 mg (Formulación A) o 16,2 mg (Formulaciones C y E), y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd y periódicamente hasta 56 días.

Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos de letrozol correspondientes a cada composición. En la Figura 29 y en la Figura 30 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de letrozol. Tal como puede observarse en la Figura 29, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 16,2 mg de letrozol en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales controlados (primeros 3 días) con un periodo de duración de al menos 21 días cuando la viscosidad de la solución polimérica fue 1,20-1,45 Pa.s, y usando polímeros láctico/glicólico de 75:25 o 100:0. Además, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 5,4 mg de letrozol con una composición que implicaba una viscosidad de la solución polimérica de 1,62 Pa.s (Figura 30) produjo satisfactoriamente niveles plasmáticos iniciales controlados seguidos por niveles plasmáticos constantes durante al menos 42 días usando un polímero láctico/glicólico de 50:50.

Ejemplos comparativos 2-3: Formulaciones implantables que incluyen un disolvente de baja miscibilidad con el agua (ejemplo no según la invención).

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: BB: benzoato de bencilo AB: alcohol bencílico AA: ácido acético Perfil de liberación in vi tro: La liberación de fármaco a partir de las composiciones B, D, E, F y G de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento, variable dependiendo del fármaco formulado: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 9, 10, 25 o 3 mg de fentanilo, olanzapina, risperidona o letrozol desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue tampón de fosfato de pH = 7,4 (100 mi para fentanilo y 250 mi para los demás fármacos). A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 28 días, dependiendo de cada composición), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de fármaco presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV (fentanilo, olanzapina, risperidona) o HPLC-FLD (letrozol). En la Figura 37 y en la Figura 38 se muestra el perfil de fármaco liberado desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en estas Figuras, los disolventes de baja miscibilidad con el agua como benzoato de bencilo y alcohol bencílico resultaron inadecuados para su uso en sistemas inyectables de larga duración según la invención, ya que su perfil de liberación del fármaco es demasiado rápido para los objetivos deseados, y resultaban incontrolables, tal como puede observarse basándose en la elevada liberación inicial de fármaco durante los primeros días.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las formulaciones de fentanilo y risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 4,2 mg de fentanilo o 15 mg de risperidona, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, y periódicamente hasta 14d y 28d, respectivamente.

Se evaluó la cinética de los niveles plasmáticos del fármaco correspondientes a cada composición. En la Figura 39 y en la Figura 40 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos del fentanilo y la risperidona (fracción activa, correspondiente a risperidona más su metabolito farmacológicamente equivalente 9-OH-risperidona), respectivamente. Tal como puede observarse en la Figura 39, composiciones implantables de fentanilo basadas en disolventes de baja miscibilidad con el agua como benzoato de bencilo, alcohol bencílico y ácido acético provocan enormes niveles plasmáticos iniciales durante el primer día, seguido por una rápida liberación casi sin niveles desde el 2o día. En el caso de la risperidona (Figura 40), el uso de los mismos disolventes de baja miscibilidad con el agua produce niveles plasmáticos iniciales muy elevados (primeras 4 horas) y, como para el fentanilo, seguido de una disminución muy rápida hasta niveles plasmáticos bajos, con lo que, por tanto, no consigue el objetivo de niveles plasmáticos sostenidos durante al menos 14 días.

Ejemplo 11: Uso de diferentes disolventes solubles en agua que tienen diferentes polaridades para el fármaco fentanilo.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado a partir de las formulaciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 9 mg de fentanilo desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 100 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 20d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de fentanilo presente en la muestra se determinó por espectro fotometría UV. En la Figura 41 se muestra el perfil de fentanilo liberado desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde los implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 35, la liberación del fentanilo está bien controlada y sostenida durante al menos 21 días cuando se usó el disolvente, debido probablemente a su elevada miscibilidad con el agua, muestra determinadas características de polaridad como un gran momento dipolar (3,7-4,5 D) y una alta constante dieléctrica (30-50) como los usados en este ejemplo.

Ejemplo 12: Uso de diferentes disolventes solubles en agua que tienen diferentes polaridades para el fármaco Risperidona.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado a partir de las formulaciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 42d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 36 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 36, la liberación de la rispéridona se controla mejor cuando se usó DMSO como disolvente en lugar de dioxano: la liberación inicial es menor en el caso de DMSO, y se observaron diferencias muy importantes entre los disolventes sometidos a ensayo durante los primeros 7 días. Cuando se usa DMSO, la formulación es capaz de conservar una difusión sostenible del fármaco durante al menos 1 días. Por otra parte, se observó una difusión continua del fármaco cuando se usó dioxano, dando así como resultado liberaciones más rápidas y menores periodos de tiempo de duración para el posible efecto terapéutico. Este hecho revela que la miscibilidad con el agua no es la única característica del disolvente que debe tenerse en cuenta para diseñar y desarrollar formulaciones implantables in situ inyectables. El uso de disolventes de alta polaridad (DMSO) en lugar de baja (Dioxano) induce un endurecimiento más rápido del implante y origina, con ello, una menor difusión del fármaco durante la formación del implante.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las composiciones de risperidona B y C de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 5d, 7d, lOd y periódicamente hasta 35 días.

La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 37 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de la 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en esta Figura, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales bien controlados (primeros 3 días) cuando se usaron disolventes miscibles con el agua apróticos altamente polares que tenían un momento dipolar de 3,7-4,5 D y una constante dieléctrica de 30-50. Esto está en conformidad con resultados presentados anteriormente en relación con la liberación in vitro de fentanilo y de risperidona, en los que, según lo esperado, los disolventes que muestran una liberación in vitro controlada y sostenida tienen la capacidad de reproducir el mismo comportamiento después de la administración in vivo, y de desencadenar niveles plasmáticos iniciales controlados y sostenidos durante al menos 21 días, reduciendo así al mínimo la diferencia entre los niveles plasmáticos Cmax y Cmin.

Ejemplo 13: Uso de diferentes disolventes solubles en agua que tienen diferentes polaridades para el fármaco letrozol.

En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente: Las formulaciones implantables se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y añadiendo posteriormente el fármaco en dicha solución polimérica.

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado a partir de las formulaciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 3 mg de letrozol desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 3 Id), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de letrozol presente en la muestra se determinó por HPLC-FLD. En la Figura 38 se muestra el perfil de letrozol liberado desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 38, y en conformidad con los Ejemplos 14 y 15, la liberación del letrozol está bien controlada cuando se usan disolventes miscibles con el agua que tienen momento dipolar (3,7-4,5 D) y constante dieléctrica (30-50) elevados, como NMP y DMSO, en lugar de disolventes menos polares (Dioxano), mostrando los últimos una difusión más rápida a los fluidos corporales y, con ello, un endurecimiento más rápido del implante, especialmente durante la liberación inicial, reduciendo por tanto el fenómeno de la difusión del fármaco.

Ejemplo 14: Estudio de la adición de un modificador del pH.

Se prepararon las mismas formulaciones implantables de risperidona disolviendo completamente el polímero en el disolvente (DMSO) y dispersando posteriormente el fármaco en la solución polimérica mencionada con la adición opcional de un agente alcalino como hidróxido de magnesio.

El polímero corresponde a un polímero láctico/glicólico de 50:50, de viscosidad inherente 0,40 dl/g.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda Las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 2. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d. La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 39 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como se muestra en la figura citada, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales que comenzaban 4h post-administración hasta al menos 23 días. Sin embargo, mediante el uso de un agente alcalino en la matriz polimérica, se consiguen niveles plasmáticos más sostenidos que comienzan 4h post-administración, y una ampliación del tiempo de los niveles plasmáticos terapéuticos de risperidona, hasta al menos 32 días.

Ejemplo 15: Estudio del efecto de la esterilización por irradiación.

En el presente ejemplo, la composición de las formulaciones implantables de risperidona fue la siguiente, manteniendo siempre las mismas cantidades de fármaco, polímero y disolvente: Las formulaciones implantables se prepararon por reconstitución directa del contenido de 2 jeringas precargadas, una primera con una mezcla de polímero y risperidona, y una segunda con el disolvente. Las jeringas estaban conectadas.

La jeringa que contenía las mezclas de polímero más risperidona se esterilizó mediante irradiación ß en el intervalo 5-25 KGy. Tal como se muestra en la tabla, se sometieron a ensayo dos polímeros diferentes, siendo uno un polímero de 50:50 con Pm medio de 27.020 g/mol, ya fuera no irradiado o irradiado a 10, 15 ó 25 KGy (Formulaciones A-D), y siendo el otro un polímero con Pm medio de 39.708 g/mol, ya fuera no irradiado o irradiado a 15 ó 25 KGy (Formulaciones E-G).

Las Formulaciones A y E recibieron irradiaciones de esterilización que produjeron diferentes composiciones debido a las pérdidas en el peso molecular del polímero durante el procedimiento. Sin embargo, la viscosidad inherente resultante nunca fue inferior a 0,25 dl/g en ningún caso, y la viscosidad de la solución polimérica se mantuvo entre el intervalo 0,26-6,77 Pa.s, un intervalo que según se estudió anteriormente se encontró adecuado para esta clase de formulaciones implantables de larga duración (Ejemplo 9).

Perfil de liberación in vitro: El fármaco liberado a partir de las composiciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 28 días), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 40 y en la Figura 41 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en f unción del tiempo.

Tal como puede observarse en la Figura 46, la liberación de la risperidona desde la misma formulación ya fuera no irradiada (composición A) o irradiada a niveles diferentes (composiciones B, C y D) en el intervalo 5-25 Gy produjo perfiles muy similares ya que la viscosidad inherente del polímero y la viscosidad de la solución polimérica seguían manteniéndose dentro del intervalo preferido de 0,25-0,48 dl/g y 0,20 a 7 Pa.s, respectivamente. La Figura 41 muestra que el otro polímero con un Pm superior (39.708 g/mol) (composición E) que presenta un perfil de liberación ligeramente más lento, una vez que es irradiado (composiciones F y G) presenta un perfil de liberación más cercano al polímero no irradiado de Pm inferior (composición A), debido a la pérdida de peso molecular durante el procedimiento de esterilización, lo que conduce a una composición con una viscosidad inherente del polímero y una viscosidad de la solución polimérica dentro de los intervalos preferidos.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda: Las composiciones de risperidona A, B, C, D y G de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 5d, 7d, lOd y periódicamente hasta 28 días.

La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la tracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 42 y en la Figura 43 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en estas Figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos muy similares tal como podría predecirse ya que el comportamiento in vitro fue muy similar después de la irradiación. Las Figuras 42 y 43 no revelaron cambios sustanciales en los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona cuando se sometió a irradiación una formulación que comprendía un polímero de peso molecular medio 27.020 g/mol a 10, 15 y 25 KGy, dado que parámetros clave como la viscosidad inherente del polímero y la viscosidad de la solución polimérica se mantenían todavía dentro del intervalo preferido determinado previamente de 0,25-0,48 dl/g y 0,20 a 7 Pa.s, respectivamente.

Un polímero de peso molecular más alto (39.708 g/mol), con viscosidad inherente fuera del intervalo preferible (0,58 dl/g), una vez que es irradiado a 25 KGy (dado que los polímeros de peso molecular más elevado experimentaban pérdidas proporcionalmente más altas de peso molecular durante la irradiación), condujo a un polímero con viscosidad inherente dentro del intervalo preferido y una viscosidad de la solución polimérica todavía adecuada de 1,78 dl/g. El polímero de peso molecular más alto después de irradiación a 25 KGy resultó ser extremadamente cercano al no irradiado de peso molecular inferior (27.020 g/mol), facilitando con ello sistemas implantables adecuados de larga duración, y experimentando un comportamiento in vivo muy similar (perfil de niveles plasmáticos) tal como se observa en la Figura 43.

Ejemplo 16: Estudio de reconstitución de las formulaciones.

Se prepararon formulaciones implantables de risperidona con la siguiente composición: El polímero corresponde a un polímero láctico/glicólico de 50:50, de viscosidad inherente 0,40 dl/g.

La risperidona seleccionada para las composiciones de este ejemplo mostró una distribución de tamaño de partículas normal entre 25-225 micrómetros (no más del 10% de las partículas del fármaco con un tamaño de partícula inferior a 15 micrómetros, y en no más del 10% superior a 225 micrómetros). Se aplicaron tres procedimientos diferentes para reconstituir la composición: A) Vial. La solución polimérica se preparó pesando las cantidades apropiadas de polímero y disolvente y mezclándolas mediante agitación vorticial hasta que el polímero se hubo disuelto completamente en el disolvente. A continuación, se añadió la cantidad apropiada de risperidona a la solución polimérica y se obtuvo una suspensión homogénea mediante agitación vorticial.

B) Jeringas. La risperidona, el polímero y el disolvente se pesaron independientemente en jeringas de vidrio. A continuación se preparó la solución polimérica conectando las jeringas respectivas mediante un conector fluido de manera que el disolvente se desplazó desde la jeringa que lo contenía a la jeringa que contenía el polímero y realizando después varios ciclos en sentido directo e inverso desde una jeringa a la otra presionando los émbolos respectivos. Una vez que el polímero se hubo disuelto completamente en el disolvente, se conectó la tercera jeringa que contenía la risperidona y se obtuvo a continuación una suspensión homogénea realizando varios ciclos adicionales.

C) Liofilización. El polímero y la risperidona se liofilizaron en una jeringa de vidrio precargada y se colocó el disolvente en una segunda jeringa. Se conectaron las jeringas mediante un conector fluido y a continuación el disolvente se desplazó a la jeringa que contenía la mezcla liofílizada de polímero-risperidona y finalmente se repitieron varios ciclos en sentido directo e inverso hasta que se obtuvo una suspensión homogénea.

Los procedimientos de preparación B y C pueden realizarse también por conexión directa de jeringas usando jeringas lúer hembra-macho.

Perfil de liberación in vitro: La risperidona liberada desde formulaciones correspondientes a los 3 procedimientos se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces usando una aguja 21G seguido por la adición cuidadosa de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En un tiempo programado con anterioridad (2h, Id, 3d, 7d, lOd, 14d, 17d, 2 Id, 24d, 28d, 3 Id y 35d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV.

En la Figura 44 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde la formulación en función del tiempo. Tal como puede observarse en la Figura 44, el perfil de liberación de las formulaciones implantables preparadas por los tres procedimientos diferentes fue el mismo durante las primeras 2 semanas. Sin embargo, después de 14 días el procedimiento de preparación A (vial) produjo una velocidad de liberación ligeramente más lenta, probablemente debido a la mayor porosidad de los implantes formados por los otros 2 procedimientos debido al aire introducido en la formulación durante el procedimiento de reconstitución.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda Las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 2. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 2 Id, 24d, 28d, 3 Id, 35d, 38d y 42d. La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 45 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede verse en la Figura citada, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales que comenzaban 4h post-administración hasta al menos 28 días. Los procedimientos consistentes en la reconstitución de una formulación precargada en diferentes recipientes mediante su mezclado (Procedimientos B y C) produjeron niveles plasmáticos iniciales ligeramente superiores. Esto podría deberse a la mayor porosidad, y en consecuencia la mayor difusión inicial, de las formulaciones implantables preparadas mediante estos dos procedimientos en comparación con el Procedimiento A (preparación dentro de un vial). Este hecho podría ser también el motivo de sus niveles plasmáticos más elevados durante la primera semana después de la administración.

Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en perro Beagle Las formulaciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron también por vía intramuscular en perros Beagle que pesaban 10 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 25 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de perros fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d.

La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 46 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en la Figura citada, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona en perros Beagle produjo niveles plasmáticos iniciales bien controlados con niveles sostenidos y similares hasta al menos 35 días usando diferentes procedimientos de preparación como elaboración previa de solución polimérica seguido por adición de fármaco (vial, procedimiento A) o por reconstitución directa a partir de componentes sólidos (jeringas, procedimiento B).

Conclusiones Los experimentos anteriores demuestran claramente que, en una composición inyectable de liberación controlada destinada a liberar un fármaco contenido en la misma, la liberación brusca inicial del fármaco puede controlarse satisfactoriamente controlando al menos uno de los siguientes factores: " la viscosidad de la solución polimérica; ¦ la viscosidad inherente o intrínseca (riinh) del polímero; y ¦ la solubilidad en agua del fármaco.

Mediante el control adecuado de al menos uno de estos factores, la liberación del fármaco desde el implante puede controlarse con precisión durante al menos los primeros 14 días y hasta 6 meses después de una única administración. Las composiciones inyectables de la invención pueden formar, por tanto, una suspensión/disolución/dispersión dentro de una solución polimérica biodegradable y biocompatible que puede ser administrada por vía parenteral, por ejemplo, por medio de una jeringa y una aguja y que se solidifica dentro del organismo por difusión del disolvente, formando así el implante.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1) Un procedimiento para la preparación de una composición inyectable de liberación controlada, que comprende las etapas de: a) mezclado de un polímero biocompatible que es un polímero o copolímero basado en ácido láctico y/o ácido láctico más ácido glicólico que tiene una relación monomérica entre ácido láctico y glicólico en el intervalo de 48:52 a 100:0, en el que el polímero tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0,20-0,48 dl/g, con un fármaco que tiene una solubilidad en agua menor que 2 mg/ml y/o un metabolito o un profármaco del mismo en cualquier combinación, en el que el fármaco se selecciona a partir del grupo que consiste en fentanilo, olanzapina, risperidona y letrozol; b) mezclado de la mezcla obtenida en la etapa a) con un disolvente miscible con el agua que tiene un momento dipolar de aproximadamente 3,7-4,5 D y una constante dieléctrica de entre 30 y 50, caracterizado porque la viscosidad de la solución polimérica que comprende el polímero y el disolvente se ajusta al intervalo de entre 0,50 y 3,0 Pa.s,

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es DMSO.

3. El procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el fármaco es risperidona.

4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de añadir a la composición un agente modificador del pH escasamente soluble en agua.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el agente modificador del pH escasamente soluble en agua es Mg(OH)2 en una fracción molar de fármaco:Mg(OH)2 comprendida entre 2:3 y 2:5.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 5, en el que la composición está esterilizada.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que la esterilización se realiza esterilizando al menos uno entre el fármaco y el polímero biocompatible por irradiación en el intervalo 5-25 KGy.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fármaco y el polímero biocompatible se proporcionan en un primer recipiente y el disolvente miscible con el agua se proporciona en un segundo recipiente separado, en el que el contenido de los dos recipientes se mezcla cuando se necesita.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que al menos uno entre los recipientes primero y segundo es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechables o no.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que los recipientes son jeringas que pueden conectarse a través de un dispositivo conector o a través de una rosca directa.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el mezclado del contenido de las jeringas primera y segunda se realiza moviendo hacia delante y hacia atrás los émbolos de las jeringas.