CN106474063A - 一种含地奈德的外用气雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域,涉及含有地奈德的药物制剂,具体来说,涉及一种含地奈德的外用气雾剂。本发明的地奈德气雾剂的内容药物为含地奈德微粉的质量稳定的地奈德药物,由以下重量百分比的组分组成:地奈德微粉0.05%-0.2%及余量的药学上可接受的辅料。地奈德气雾剂直接喷涂于作用部位,分布均匀,起效快,另外直接喷涂的使用方法减少了与微生物的接触,密闭式避光储存容器避免了与空气中水分和氧气的接触,提高了药物稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及含有地奈德的药物制剂,具体来说,涉及一种含地奈德的外用气雾剂。
背景技术
地奈德属中弱效的糖皮质激素类药物,具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出等作用;通过影响参与炎症的一些基因转录,减轻、防止组织对炎症的反应,消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀,从而减轻炎症的表现;具有免疫抑制作用:防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答。地奈德的外用制剂可用于多种激素敏感性皮肤病的治疗如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症及瘙痒症等,因此在皮肤科的外用药物中占有重要地位。
目前地奈德制剂产品主要地奈德乳膏剂、地奈德油膏、地奈德洗剂和地奈德凝胶等,其中国内自主生产的地奈德产品主要为0.05%地奈德乳膏(力言卓)。这些产品用于各种激素敏感性皮肤病的治疗,临床评价为一种安全、有效的外用皮质激素类药物。但是现有剂型基本为涂抹给药且黏度较大,在使用过程中给使用者带来不适感,同时在涂抹过程中易引入微生物,从而加重病情。另外,无法判断具体使用的量,特别是对于儿童,此类产品长期使用会导致儿童生长发育迟缓,要求在有效前提下选择最低剂量。
气雾剂是通过特定容器设备将内容药物以雾状形式喷涂于施用部位的制剂。气雾剂是与适宜抛射剂共同封装于特定阀门系统的密闭耐压容器中借助抛射剂的压力将内容药物喷出,由于该剂型的不断完善和使用范围增加,在医药品领域中被广泛用于局部皮肤给药或呼吸道吸入给药,受到了患者和生产者的欢迎。但是,上述存在的产品的稳定性及产品含量均匀度的问题也是开发地奈德气雾剂所要解决的问题之一。
基于上述原因,本发明提供了一种新的地奈德剂型—地奈德气雾剂。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的之一在于提供一种含有地奈德微粉的质量稳定的地奈德药物,该地奈德药物活性成分稳定,含量均匀,可作为制备地奈德气雾剂的内容药物。本发明的目的之二在于提供一种质量稳定的地奈德气雾剂,所述地奈德气雾剂活性成分稳定,产品质量符合最新的药物质量控制标准。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
含有地奈德微粉的质量稳定的地奈德药物,由以下重量百分比的组分组成:地奈德微粉0.05%-0.2%及余量的药学上可接受的辅料。
进一步,所述的地奈德药物,所述地奈德微粉的粒径D90为5μm-20μm。
进一步,所述的地奈德药物,所述地奈德微粉的粒径D90为5μm-10μm。
进一步,所述的地奈德药物,所述地奈德药物为溶液型或混悬液型,这可根据所选的辅料进行控制。
本发明提供了由所述的地奈德药物为内容药物制备的地奈德剂型,优选为地奈德气雾剂。
本发明具体的提供了一种质量稳定的地奈德气雾剂,所述地奈德气雾剂的内容药物由以下重量百分比的组分组成:地奈德微粉0.05%-0.2%及余量的药学上可接受的辅料;所述辅料包括抛射剂、助溶剂和气雾剂基质辅料;所述气雾剂基质辅料可以选自助悬剂、表面活性剂中的一种或多种。
优选的,所述地奈德微粉粒径D90优选为5μm-20μm,更优选为5-10μm。
本发明所述气雾剂是借助抛射剂的压力将内容药物喷出,所述抛射剂为氟利昂类和/或烃类化合物。由于氟利昂和含氯烷烃对大气臭氧具有破坏作用,优选不含氯烃类化合物。优选氢氟烷烃类如四氟乙烷(HFA-134a)、七氟丙烷(HFA-227)等,用量优选为制剂的5%-99%(w/w),优选10%-99%(w/w),更优选40%-99%(w/w)。
优选的,所述助溶剂为醇类,优选乙醇、甘油和丙二醇中的一种或多种。本发明涉及的助溶剂用量优选为制剂的0-40%(w/w)。
优选的,所述表面活性剂选自阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂,阴离子表面活性剂优选油酸和/或SDS(十二烷基硫酸钠),两性离子表面活性剂优选卵磷脂,非离子表面活性剂优选泊洛沙姆;本发明所述的表面活性剂优选SDS和/或卵磷脂,所述表面活性剂的用量为制剂的0-2%(w/w),优选0.01-1%(w/w),更加优选0.01%-0.5%(w/w)。
优选的,所述助悬剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、卡波姆、聚维酮、西黄芪胶等高分子化合物,可延缓活性成分沉淀,提高制剂混悬液的稳定性。进一步,所述助悬剂优选水溶性纤维素聚合物(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)。本发明所述助悬剂的用量优选为制剂的0.05%-1%(w/w),更优选为0.1-0.5%(w/w)。
本发明提供的地奈德气雾剂是通过特定容器设备将内容药物以雾状形式喷涂于施用部位的制剂,优选特定容器设备为密闭式存储装置,使内容药物避免与空气中水分和氧气的接触,提高了药物的稳定性。
本发明提供的地奈德气雾剂的特定容器设备优选封接了定量阀的喷雾瓶,可以控制每喷剂量,避免了对儿童或皮肤敏感脆弱患者使用过量引发的不良反应。
本发明提供的地奈德气雾剂可以多剂量或单剂量形式使用,依据药液浓度和剂量设计为每喷0.05mL-0.15ml或其他合理剂量。
本发明的有益效果在于:
(1)患者顺应性增加:本发明提供的地奈德气雾剂直接喷涂于作用部位,喷涂面积大,操作方便,分布均匀,起效快,可避免引入外来微生物的接触,提高了使用的疗效。
(2)质量更加稳定:本发明提供的地奈德气雾剂的内容药物首先选用地奈德微粉,提高了活性成分的稳定性;其次,可通过采用密闭式存储装置避免与空气中水分和氧气的接触,提高了药物的稳定性;再者根据最新的药物质量控制标准控制了有关物质的限度,提高了产品的质量。
(3)安全性提高:本发明提供的地奈德气雾剂还可以通过封接了定量阀的气雾瓶控制每喷剂量,避免了对儿童或皮肤敏感脆弱患者使用过量引发的不良反应。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明,但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
本发明实施例中所用的地奈德微粉是采用气流粉碎机粉碎。以下实施例中,所采用的地奈德微粉粒径D90为5-10μm。
以下实施例中,制备地奈德气雾剂时,将内容药物封装于封接了定量阀门系统的喷雾瓶中,采用多剂量封装形式。
实施例1-6中的各物料均从市售渠道获得。
实施例1本发明地奈德气雾剂的制备
本发明地奈德气雾剂处方组成:
项目 | 物料质量百分比 | 物料量 |
地奈德 | 0.05% | 0.5g |
无水乙醇 | 15.0% | 150.0g |
HFA-134a | 84.95% | 849.5g |
总量 | 100.00% | 1000.0g |
制备方法:按照处方量将地奈德、无水乙醇、抛射剂HFA 134a混合并充分搅拌形成溶液,将该溶液通过加压灌装定量灌入已抓封好50μl定量特制阀门的气雾瓶中,即得。
实施例2本发明地奈德气雾剂的制备
本发明地奈德气雾剂处方组成:
物料质量百分比 | 物料量 | |
地奈德 | 0.05% | 0.5g |
无水乙醇 | 10.00% | 100.0g |
油酸 | 0.30% | 3.0g |
HFA-227 | 89.65% | 896.5g |
总量 | 100.00% | 1000.0g |
制备方法:按照处方量将地奈德、无水乙醇、油酸和抛射剂HFA-227混合并充分搅拌形成溶液,将该溶液通过加压灌装定量灌入已抓封好50μl定量特制阀门的气雾瓶中,即得。
实施例3本发明地奈德气雾剂的制备
本发明地奈德气雾剂处方组成:
物料质量百分比 | 物料量 | |
地奈德 | 0.05% | 0.5g |
丙二醇 | 3.98% | 39.8 |
油酸 | 0.52% | 5.2g |
HFA-134a | 95.45% | 954.5g |
总量 | 100.00% | 1000.0g |
制备方法:按照处方量将地奈德、丙二醇、油酸和抛射剂HFA-134a混合并充分搅拌形成溶液,将该溶液通过加压灌装定量灌入已抓封好50μl定量特制阀门的气雾瓶中,即得。
实施例4本发明地奈德气雾剂的制备
本发明地奈德气雾剂处方组成:
物料质量百分比 | 物料量 | |
地奈德 | 0.05% | 0.5g |
无水乙醇 | 2.48% | 24.8g |
吐温80 | 0.48% | 4.8g |
HFA-227 | 96.99% | 969.9g |
总量 | 100.00% | 1000.0g |
制备方法:按照处方量将地奈德、无水乙醇、吐温80和抛射剂HFA-227混合并充分搅拌形成溶液,将该溶液通过加压灌装定量灌入已抓封好50μl定量特制阀门的气雾瓶中,即得。
实施例5本发明地奈德气雾剂的制备
本发明地奈德气雾剂处方组成:
物料质量百分比 | 物料量 | |
地奈德 | 0.05% | 0.5g |
丙二醇 | 1.98% | 19.8g |
吐温80 | 0.15% | 1.5 |
羟丙基甲基纤维素 | 0.50% | 5.0g |
HFA-134a | 97.32% | 973.2g |
总量 | 100.00% | 1000.0g |
制备方法:按照处方量将地奈德、丙二醇、吐温80、羟丙基甲基纤维素和抛射剂HFA-134a混合并充分搅拌形成溶液,将该溶液通过加压灌装定量灌入已抓封好50μl定量特制阀门的气雾瓶中,即得。
实施例6本发明地奈德气雾剂的制备
本发明地奈德气雾剂处方组成:
制备方法:按照处方量将地奈德、无水乙醇、吐温80、微晶纤维素-羧甲基纤维钠(CL-611)和抛射剂HFA-227混合并充分搅拌形成溶液,将该溶液通过加压灌装定量灌入已抓封好50μl定量特制阀门的气雾瓶中,即得。
实验例1地奈德气雾剂物理稳定性
试验对象:
实施例1-6中制得的地奈德气雾剂。
试验方案:
①高温60℃考察10天;
②高低温循环4℃-40℃,考察12天;
③冻融循环-20℃-40℃,考察12天;
④室温25℃考察6月。
检测系统:
色谱柱:十八硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm,5μm);
流动相:乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液(40:60);
检测波长:245nm;
流速:1.0ml/min;
进样量:20μL。
处理方法:
取本品1瓶,充分振摇,除去帽盖,试喷5次后,用溶剂洗净套口,充分干燥,倒置药品于加入一定了洗手液的适宜烧杯中,将套口进入吸收页面下(至少2.5cm),喷射10次,每次喷射间隔5s并缓缓振摇。取出药瓶,用稀释剂洗净套口内外,合并入50ml棕色量瓶中,加入稀释剂(40%乙腈水溶液)约20ml,超声并振摇使地奈德完全溶解,取出放冷,加入稀释剂稀释至刻度,摇匀,经0.45μm滤膜滤过,续滤液作为供试品溶液。精密移取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取地奈德对照品适量,精密称定,加稀释剂超声使溶解,并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
式中:As—供试品溶液中主峰峰面积;
Ar—对照品溶液中主峰峰面积;
Wr—地奈德对照品称样量,g;
Cr—地奈德对照品的纯度,%;
S—地奈德对照品的稀释倍数。
试验结果:
详见表1-3,本发明制得地奈德气雾剂经室温放置6月、高温60℃考察10天、长期考察及高低温循环和冻融循环后,物理性状稳定;活性成分地奈德分散良好;充分振摇后考察其含量均匀度符合要求。储备气雾剂的气雾瓶每瓶总揿次大于其标示总揿数,每揿主药含量符合要求。由此可知,本发明的地奈德气雾剂物理稳定性良好。
表1 地奈德气雾剂每瓶总揿次①
实施例 | 理论总揿次 | 实际总揿次 |
实施例1 | 120 | 123 |
实施例2 | 120 | 121 |
实施例3 | 120 | 121 |
实施例4 | 120 | 122 |
实施例5 | 120 | 122 |
实施例6 | 120 | 120 |
注①:喷雾瓶每瓶总掀次按中国药典2010年版二部附录IL规定。
表2 地奈德气雾剂每揿主药含量②及含量均一性③
注②:每掀主药含量按中国药典2010年版二部附录IL规定,喷射次数为20次。每揿主要含量在80%-120%之间。
注③:含量均匀度考察的是气雾剂在起始阶段、中间阶段、末尾阶段主要含量的相对标准偏差,控制限度为RSD≤5.0%。
表3 地奈德气雾剂的物理性质
试验例2地奈德气雾剂化学稳定性
试验对象:
实施例1-6中制得的地奈德气雾剂。
试验方案:
①高温60℃考察10天;
②加速40℃考察6个月;
③冻融循环-20℃-40℃,考察12天。
检测方法:
色谱柱:十八硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm,5μm);
柱温:25℃;
检测波长:254nm;
流速:1.0ml/min;
稀释剂:0.1%三氟乙酸水溶液-乙腈(体积比60:40);
流动相A:0.1%三氟乙酸水溶液;流动相B:乙腈,按下表的条件进行梯度洗脱。
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 75 | 25 |
25 | 40 | 60 |
30 | 20 | 80 |
35 | 20 | 80 |
35.01 | 75 | 25 |
42 | 75 | 25 |
处理方法:
取本品1瓶,超声振摇3分钟使混匀,取内容物10.0g,精密称定,置20ml量瓶中,加入乙腈约8ml,超声振摇使主药溶解,取出放冷,加入乙腈稀释并定容,摇匀,经0.45μm滤膜滤过,续滤液作为供试品。精密移取续滤液1.0ml置100ml量瓶中,加入稀释剂(40%乙腈水溶液)稀释并定容,摇匀作为自身对照溶液。精密移取供试品和自身对照溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,计算杂质含量。
试验结果:
详见表4,本发明制得地奈德气雾剂经高温60℃考察10天、加速40℃考察6个月和冻融循环后质量稳定,有关物质符合质量标准限度要求。由此可知,本发明的地奈德气雾剂化学稳定性良好。
表4 本发明地奈德气雾剂的化学稳定性
注:0天为实施试验方案前的检测结果。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.含有地奈德微粉的质量稳定的地奈德药物,其特征在于:由以下重量百分比的组分组成:地奈德微粉0.05%-0.2%及余量的药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的地奈德药物,其特征在于:所述地奈德微粉的粒径D90为5μm-20μm。
3.根据权利要求2所述的地奈德药物,其特征在于:所述地奈德微粉的粒径D90为5μm-10μm。
4.根据权利要求1所述的地奈德药物,其特征在于:所述地奈德药物为溶液型或混悬液型。
5.以权利要求1-4任一项所述的地奈德药物制备的地奈德剂型。
6.一种质量稳定的地奈德气雾剂,其特征在于:所述地奈德气雾剂的内容药物由以下重量百分比的组分组成:地奈德微粉0.05%-0.2%及余量的药学上可接受的辅料;所述辅料包括抛射剂、助溶剂和气雾剂基质辅料;所述气雾剂基质辅料为助悬剂和/或表面活性剂。
7.根据权利要求6所述的地奈德气雾剂,其特征在于:所述助溶剂为乙醇、甘油和丙二醇中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的地奈德气雾剂,其特征在于:所述抛射剂为不含氯的烃类化合物。
9.根据权利要求6所述的地奈德气雾剂,其特征在于:所述助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、卡波姆、聚维酮、西黄芪胶中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的地奈德气雾剂,其特征在于:所述表面活性剂为油酸、十二烷基硫酸钠、卵磷脂和泊洛沙姆中的一种或多种。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170308 |