CN111991355B - 含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物、制备方法及用途 - Google Patents

含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本技术涉及大麻二酚纳米粉、含大麻二酚纳米粉的组合物，该组合物在水性溶剂中的溶液，以及其用途。该技术还涉及该大麻二酚纳米粉的制备方法。含大麻二酚纳米晶体的组合物，改善了大麻二酚溶出度，并显著提高了其在体内的生物利用度。

Description

含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种稳定的含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物、用于该固体纳米粉组合物的稳定剂、其制备方法及用途。
背景技术
大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是大麻素类物质中的一种，分子式为C21H30O2，呈淡黄色，通常是从天然植物大麻中提取得到。大麻二酚几乎不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿及石油醚等有机溶剂。
大麻二酚的结构式如下面的式I所示：
Figure GDA0004245890770000011
大麻二酚是药用植物大麻中的主要化学成分，具有多方面药理活性，提取自大麻植株，是大麻中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎等药理作用。大麻二酚不仅可以作用于多种疑难疾病的治疗，还可以有效地消除四氢大麻酚(THC)对人体产生的致幻作用，被称为“反毒品化合物”(anti-marijuana compound)。2019年3月Erika Simmerman(Simmerman,E.,Xu,Q.,Yu,J.C.and Baban,B.(2019)Cannabinoids as a Potential Newand Novel Treatment for Melanoma:A Pilot Study in a Murine Model.Journal ofSurgical Research,235,210-215)等人在最新研究中通过小鼠模型试验，证明了大麻二酚对于小鼠体内的恶性黑色素瘤的生长有一定的抑制效果，并且发现大麻二酚可以提高小鼠的生存率并降低致瘤性。2019年3月，Liat Shbiro(Shbiro,L.,Hen-Shoval,D.,Hazut,N.,Rapps,K.,Dar,S.,Zalsman,G.,Mechoulam,R.,Weller,A.and Shoval,G.(2019)Effectsof Cannabidiol in Males and Females in Two Different Rat Models ofDepression.Physiology&Behavior,201,59-63.2018.12.019)等人研究表明大麻二酚也是有希望治疗抑郁症的新药。抑郁症是世界第四大疾病，很大一部分反应敏感的患者还会出现口干、腹痛、性功能障碍、焦虑增加、暴力表达甚至自杀等负面因素。Liat Shbiro等人还证明了大麻二酚对其他具有无助或快感缺乏症状的疾病具有临床价值，如阿尔茨海默病、多发性硬化症(MS)、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症。大麻二酚不仅可以作用于多种疑难疾病的治疗，还可以有效地消除四氢大麻酚(THC)对人体产生的致幻作用，被称为“反毒品化合物”(anti-marijuana compound)。因此，大麻二酚作为合法的医用大麻提取物，已成为全球医药领域研究的热点。
现有技术中，大麻二酚是淡黄色晶体、树脂、膏状物或油状物。本文中，大麻二酚通常指的是大麻二酚晶体。纳米形态的大麻二酚在本文中称为纳米(级)大麻二酚、大麻二酚纳米晶体。本文中，大麻二酚纳米晶体与纳米级大麻二酚意义相同，即大麻二酚处于“纳米级”固态粉末。本文中，术语纳米级大麻二酚、大麻二酚纳米粉、大麻二酚纳米晶体、纳米分子大麻二酚通用。
由于大麻二酚几乎不溶于水，因此大麻二酚在水中的溶解度极低，由此导致体内的生物利用度很低，由此限制了大麻二酚的开发和临床应用。现有的提高大麻二酚水溶性、生物利用度的技术包括包合物技术和微乳技术。这些现有技术中，为了增加大麻二酚在水中的溶解度，使用了大量的助剂，在体内安全性难以保障，且药物在体内的溶出度和生物利用度并不高。
纳米晶体技术，即制备纳米级药物晶体的技术，是一种新的增加难溶性药物溶解度及生物利用度的的药学途径。通过制备纳米晶体提高生物利用度主要是基于其纳米尺寸效应，以提高药物的溶解度、提高药物的溶出速度、生物黏附效应以增加胃肠滞留时间及多种吸收机制并存。
根据文献报道，具有高内聚能和高润湿系数的化合物易于制备纳米晶体。但是大麻二酚内聚能较小，且本身疏水性较强润湿系数较小(k＜0.05)，所以大麻二酚在做成纳米晶体时稳定性较差，会发生团聚现象，难以复溶或粒径易增大。特别是纳米晶体固化过程中会产生许多不稳定因素，包括增加纳米悬浮液浓度，增强它们之间的相互作用，导致它们聚集或融合，从而导致其复溶后再分散性变差。
现有技术中难以得到稳定的大麻二酚纳米晶体，因此也难于得到含纳米级大麻二酚的组合物，用来制备含纳米级大麻二酚的制剂如药物制剂，从而达到增强大麻二酚的使用效果如大麻二酚的的生物利用度的目的。
发明内容
本发明人通过研究，意外地发现能够通过引入表面活性剂、聚合物辅料和任选的抗氧剂而使得纳米级大麻二酚(大麻二酚纳米晶体)稳定存在，即大麻二酚稳定以纳米颗粒形式稳定存在，由此能够得到含纳米级大麻二酚的固体粉末组合物。该含纳米级大麻二酚的固体粉组合物自身稳定，并且随时间增长仍能够保持纳米级大麻二酚粒径的储存稳定性。
本文提供了一种含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物，包括纳米级大麻二酚、表面活性剂、聚合物辅料和任选的抗氧剂，其中纳米级大麻二酚的平均粒径范围小于1000nm，优选小于800nm，更优选小于500nm。
表面活性剂为能够用于大麻二酚起到增溶、分散和/或促进吸附作用的表面活性剂，表面活性剂选自包括下列的物质：泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯氢化蓖麻油及类聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯。
聚合物辅料为那些能够提供给大麻二酚纳米晶体粒子足够的空间位阻或静电排斥力的聚合物辅料。聚合物辅料选自包括下列的物质：聚维酮、微晶纤维素与羧甲纤维素钠的共聚物(MCCS)、甲基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、阿拉伯胶。
抗氧剂为能够防止大麻二酚被氧化的抗氧剂。抗氧剂选自包括下列的物质：叔丁基羟基苯甲醚(BHA)、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、没食子酸戊酯、叔丁基氢醌(TBHQ)、特丁基对苯二酚(EBHQ)、抗坏血酸及其衍生物、多酚抗氧剂、EDTA、有机酸抗氧剂。
本文提供了一种固体纳米粉组合物，其中包括表面活性剂0.15～50份，聚合物辅料0.02～0.05份，抗氧剂0.00 5～0.03份，以1份大麻二酚干物质计。
本文提供了一种制剂，包括含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物和载体。该制剂可以是药用载体。
本文还提供了一种稳定剂组合物，用于稳定纳米级大麻二酚，不团聚，不聚集，维持在纳米级范围。该用于纳米级大麻二酚的稳定剂组合物精选组合包括下列的组分：表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂。该表面活性剂能够增加活性物质大麻二酚的分散性；聚合物辅料主要是那些可用于药物制剂中的的、能够提供空间结构，以容纳或阻碍活性物质大麻二酚的聚合物辅料；抗氧剂例如为酚类抗氧剂或有机酸抗氧剂。稳定剂组合物中，表面活性剂的用量例如为0.2～0.45重量份；聚合物辅料的用量范围为0.02～0.05重量份；抗氧剂的用量范围在0.005～0.03重量份，以1重量份的大麻二酚干物质计。
该稳定剂组合物可用于制备含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物。通过该稳定剂组合物制得的含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物可以直接使用，也可根据需要加入合适的药用辅料制成所需剂型。
优选，表面活性剂、聚合物辅料和抗氧剂是可药用的，可以用于制备药用制剂。
发明人意外地发现，通过稳定剂组合物，得到的含纳米大麻二酚的固体纳米粉组合物，其中的纳米级大麻二酚的平均粒径能够稳定控制在所需的范围内，稳定性好。当其直接使用或者制备成药物制剂使用时，其辅料用量少，载药(大麻二酚)量高，具有良好的安全性，能够显著提高大麻二酚的溶出度和体内生物利用度。
本文还提供了一种制备含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物的方法。一种稳定的含大麻二酚纳米晶体的固体纳米粉组合物是通过稳定剂组合物和大麻二酚制备的。具体地，首先将稳定剂组合物加入溶剂，优选水性溶剂中得到溶液。该溶液可以是胶体水溶液状态。如果该稳定剂组合物不溶于水性溶剂或不充分溶于水性溶剂中时，得到分散液。然后在该得到稳定剂的溶液或分散液中加入原料大麻二酚。由于大麻二酚不溶于水性溶剂，由此得到大麻二酚的分散液。接下来，将该分散液中的大麻二酚纳米化，例如通过介质研磨的方式，由此得到含纳米级大麻二酚的分散液体系。之后，除掉溶剂，得到含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物。根据需要，可以直接使用该含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物作为纳米大麻二酚原料，也可以使用该固体纳米粉组合物作为纳米级大麻二酚原料，用于制备含纳米级大麻二酚的药物制剂。
本文制备含大麻二酚纳米晶体的固体组合物的方法操作简单，易于工业化生产。本文还涉及该含纳米晶体大麻二酚的固体组合物在制备含纳米大麻二酚药物制剂中的用途。
根据本文的一个实施方案，本文提供了一种用于纳米大麻二酚的稳定剂组合物，包括表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂。
根据本文的一个实施方案，本文还提供了一种稳定的含纳米大麻二酚的固体纳米粉组合物，包括纳米大麻二酚和稳定剂组合物。
根据本文的一个实施方案，本文还提供了一种稳定的含纳米大麻二酚的固体纳米粉组合物，包括纳米大麻二酚、表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂。
根据本文的一个实施方案，本文还提供了一种稳定的含纳米大麻二酚的药物制剂，该药物制剂可根据需要选择所需的剂型，包括水性制剂、油性制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、喷剂、吸入剂、乳剂，滴剂、栓剂、透皮制剂等常用药用载体。
根据本文的一个实施方案，本文还提供了制备含纳米大麻二酚的固体纳米粉组合物的方法，包括：
1)将稳定剂组合物加入水性溶剂中，得到溶液；
2)在上述溶液中加入原料大麻二酚，进行分散；
3)将分散后的溶液进行纳米化处理，得到纳米混悬液；
4)冷冻干燥得到固体纳米药剂组合物，其中含有纳米级大麻二酚。
本文提供了制备纳米大麻二酚组合物的方法，其中大麻二酚纳米材料的纳米粒径精确可控。
本文的稳定剂组合物使得大麻二酚晶体能够稳定地以纳米形态存在，即以大麻二酚纳米晶体形式存在。该大麻二酚纳米晶体的平均粒径小于1000nm，优选小于800nm，更优选小于600nm，还更优选小于500nm。
本文提供的稳定剂组合物有效抑制了纳米晶体粒子的成长，同时使其具有较好的物理和化学稳定性，其中的大麻二酚纳米晶体的纳米粒径精确可控，由此得到的含纳米级大麻二酚的组合物可以显著提高其在体内生物利用度。
由该方法得到的固体纳米粉组合物，当制成药物制剂时，其30天粒径平均增长小于4.5％，基于30天后的粒径变化相对于0天的粒径计算。
本发明的发明人开发出了一种能够稳定存在的含大麻二酚纳米晶体的固体纳米组合物，其中含有纳米级大麻二酚。该含有纳米大麻二酚的固体纳米组合物自身稳定，并且随时间增长具有储存稳定性。该含有纳米级大麻二酚的固体纳米组合物改善了大麻二酚在水中的溶解度，并显著提高了其体内生物利用度。
本文还提供了用于稳定纳米级大麻二酚的稳定剂组合物或者固体纳米粉组合物在制备含大麻二酚纳米晶体的制剂如药物制剂中的用途。由该固体纳米粉组合物制备得到药物制剂时，具有很高的载药量。其可以作为纳米大麻二酚晶体直接使用，载药量高。也可以根据需要，在固体纳米粉组合物中加入药用辅料，分别制备成所需的药物剂型，如液体药剂、片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、乳剂、喷剂、膜剂、栓剂、透皮制剂、滴鼻剂或滴丸剂等。
本文的含大麻二酚纳米晶体的组合物，改善了大麻二酚在水中的溶解度并显著提高了其在体内的生物利用度，扩大了可供开发的安全、有效、方便临床应用的制剂剂型的可能性，采用这种纳米晶体制备的大麻二酚药物制剂可以较小的给药剂量给药，同时能够实现更高的体内吸收。
附图说明
图1.工艺流程1
图2.工艺流程2
图3.工艺流程3
图4.50mg规格片剂在水介质中的溶出曲线
图5.50mg规格片剂在pH1.2盐酸介质中的溶出曲线
图6.两种不同片剂比格犬口服后的药物代谢动力学曲线
具体实施方案
稳定剂组合物
本发明提供了一种用于使纳米级大麻二酚稳定的稳定剂组合物。该稳定剂组合物包括表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂。该纳米级大麻二酚的平均粒径小于1000nm，优选小于800nm，更优选小于600nm，还更优选小于500nm。
该表面活性剂优选是对人体安全的，优选可药用的表面活性剂。不局限于理论，该可药用的表面活性剂在稳定剂组合物中能够起到分散和/或增溶的作用。
该表面活性剂例如选自包括下列的物质：泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯氢化蓖麻油及类聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯。
该表面活性剂的用量范围为0.15～0.5重量份，优选0.2～0.45重量份，更优选0.25～0.4重量份，还更优选0.3～0.35重量份，以1份纳米级大麻二酚干物质计。
不局限于理论，聚合物辅料在该稳定剂组合物中起到立体屏障作用，优选用于本发明的高分子聚合物辅料是那些能够凭借自身的分子孔隙或大分子的立体屏障作用；或者够提供空间结构，以容纳或阻碍活性物质大麻二酚纳米晶体；或者能够赋予大麻二酚纳米晶体静电排斥力，从而有效抑制大麻二酚纳米晶体聚结从而维持纳米晶体稳定的聚合物辅料，优选可药用的聚合物辅料。
该聚合物辅料例如选自包括下列的物质：聚维酮、微晶纤维素与羧甲纤维素钠的共聚物(MCCS)、甲基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、阿拉伯胶。具体聚合物辅料的选择本领域普通技术人员可以根据需要选择，聚维酮例如PVP K25、PVP K30、PVP K60，羟丙甲纤维素(HPMC)例如HPMC E4M、HPMC E10M、HPMCK4M、HPMC E5。
稳定剂组合物中，聚合物辅料的用量范围为0.02～0.05重量份，优选0.03～0.04，以1份大麻二酚干物质计。
抗氧剂是那些能够用于药物制剂中的抗氧剂，优选易溶于水的抗氧剂。
抗氧剂例如选自包括下列的物质：叔丁基羟基苯甲醚(BHA)、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、没食子酸戊酯、叔丁基氢醌(TBHQ)、特丁基对苯二酚(EBHQ)、抗坏血酸及其衍生物、多酚抗氧剂、EDTA、有机酸抗氧剂。多酚抗氧剂包括例如茶多酚、生育酚、迷迭香提取物、番茄红素、愈创树脂、核黄素、花青素。有机酸抗氧剂包括例如柠檬酸、植酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸。
抗氧剂的用量范围在0.005～0.03重量份，优选0.01-0.025重量份，更优选0.015-0.02重量份，以1份大麻二酚干物质计。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种稳定剂组合物，包括
0.15～0.5重量份起到分散和/或增溶作用的表面活性剂；
0.02～0.05重量份的能够凭借自身的分子孔隙或大分子的立体屏障作用，有效抑制纳米晶体聚结的聚合物辅料；
0.005～0.03重量份的抗氧剂，
所述重量份以1重量份大麻二酚干物质计。
固体纳米粉组合物
本文提供了一种含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物，包括大麻二酚纳米晶体、表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂。该组合物以纳米固体粉末的形式存在。
该固体纳米粉的平均粒径小于1000nm，优选平均粒径小于800nm，更优选平均粒径在小于600nm，还更优选平均粒径小于500nm，还更优选小于300nm，再更优选小于200nm，又更优选平均粒径小于100nm。优选地，纳米粉末组合物的平均粒径可在上述数值内组合，即在上述数值组合的范围内，例如1000nm-800nm，800nm-600nm、600nm-400nm，400nm-200nm，300nm-100nm范围内。当然，该平均粒径数值还包括小于900nm，700nm，500nm等。该固体纳米组合物的多分散系数PDI小于0.5。
用于固体纳米粉组合物中的大麻二酚原料可以是从大麻植物中提取的纯天然成分，也可以是合成的。该大麻二酚原料中大麻二酚的纯度高于90％(重量)，优选高于95％(重量)，更优选高于98％(重量)，还更优选高于99％(重量)，最优选高于99.9％。该大麻二酚原料中优选不含有四氢大麻酚(THC)，优选低于0.03％重量。
此外，为了最终得到固体纳米粉组合物，优选大麻二酚原料为粉末状，例如该原料粒径范围D90 1μm～55μm，优选D90为1μm～45μm，更优选D90为1μm～30μm，又优选D90为1μm～20μm，还优选D90为1μm～10μm或5～15μm。
该固体纳米粉组合物包含纳米级大麻二酚和稳定剂组合物，其中稳定剂组合物包括能够起到分散和/或增溶作用的表面活性剂；通过分子孔隙或立体屏障作用而有效抑制纳米晶体聚结的聚合物辅料；任选的抗氧化剂。其中，抗氧化剂可以根据需要添加。
该含纳米大麻二酚的组合物中所使用的稳定剂包括表面活性剂、抗氧剂，以及聚合物辅料。不局限于理论，好的稳定剂组合物不仅能够在纳米混悬液中有效地与大麻二酚纳米晶体的疏水性表面吸附，提供给纳米晶体粒子足够的空间位阻或静电排斥力，以防止粒子聚集，还能够在纳米晶体制备过程中减少结构损伤并维持纳米晶体的再分散性能。
该稳定剂组合物由表面活性剂、聚合物高分子辅料及抗氧剂组成。表面活性剂优选起到增溶、分散、促进吸附作用的表面活性剂。不局限于理论，该表面活性剂因具有两性基团而在纳米化过程中，更易吸附到大麻二酚活性物质的表面，降低其表面张力，更好的润湿药物，有利于大麻二酚粒子的分散，进而在介质研磨或均质化过程中形成纳米晶体。
不局限于理论，用于本发明的高分子聚合物辅料凭借自身的分子孔隙或大分子的立体屏障作用；或者能够提供空间结构，以容纳或阻碍活性物质大麻二酚纳米晶体；或者能够赋予大麻二酚纳米晶体静电排斥力的聚合物辅料，该聚合物辅料可以有效抑制大麻二酚纳米晶体固体化过程中的聚结而维持纳米晶体的稳定。
因大麻二酚分子中含有两个苯酚基团，容易氧化成醌，发生颜色变深。同时，稳定剂中含有聚合物辅料，如含有聚氧乙烯、聚乙二醇或聚乙烯等嵌段，而这些聚合物分子在合成过程中往往会残留过氧化物，为了防止大麻二酚分子被氧化，加入适当的抗氧剂尤为重要。
该表面活性剂优选是可药用表面活性剂。该表面活性剂例如选自包括下列的物质：泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯氢化蓖麻油及类聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯。表面活性剂的用量范围为0.15～0.5重量份，优选0.2～0.45重量份，更优选0.25～0.4重量份，还更优选0.3～0.35重量份，以1份大麻二酚干物质计。
聚合物辅料优选用于本发明的高分子聚合物辅料是那些能够凭借自身的分子孔隙或大分子的立体屏障作用；或者能够提供空间结构，以容纳或阻碍活性物质大麻二酚纳米晶体；或者能够赋予大麻二酚纳米晶体静电排斥力的聚合物辅料，该聚合物辅料能够有效抑制大麻二酚纳米晶体聚结从而维持纳米晶体稳定，优选可药用的聚合物辅料。该聚合物辅料例如选自包括下列的物质：聚维酮、微晶纤维素与羧甲纤维素钠的共聚物(MCCS)、甲基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、阿拉伯胶。稳定剂组合物中，聚合物辅料的用量范围为0.02～0.05重量份，优选0.03～0.04，以1份大麻二酚干物质计。
抗氧剂是那些能够用于药物制剂中的抗氧剂。抗氧剂例如选自包括下列的物质：叔丁基羟基苯甲醚(BHA)、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、没食子酸戊酯、叔丁基氢醌(TBHQ)、特丁基对苯二酚(EBHQ)、抗坏血酸及其衍生物、多酚抗氧剂、EDTA、有机酸抗氧剂。多酚抗氧剂包括例如茶多酚、生育酚、迷迭香提取物、番茄红素、愈创树脂、核黄素、花青素。有机酸抗氧剂包括例如柠檬酸、植酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸。抗氧剂的用量范围在0.005～0.03重量份，优选0.01-0.025重量份，更优选0.015-0.02重量份，以1份大麻二酚干物质计。
根据本文的一个实施方案，固体纳米组合物包括：
大麻二酚纳米晶体，
起到分散和/或增溶作用的表面活性剂；
能够凭借自身的分子孔隙或大分子的立体屏障作用；或者能够提供空间结构，以容纳或阻碍活性物质大麻二酚纳米晶体；或者能够赋予大麻二酚纳米晶体静电排斥力而有效抑制大麻二酚纳米晶体聚结的聚合物辅料；
任选的抗氧剂。
根据本文的一个实施方案，固体纳米组合物包括：
1重量份的大麻二酚纳米晶体，
0.15～0.5重量份起到分散和/或增溶作用的表面活性剂；
0.02～0.05重量份的能够凭借自身的分子孔隙或大分子的立体屏障作用；或者能够提供空间结构，以容纳或阻碍活性物质大麻二酚纳米晶体；或者能够赋予大麻二酚纳米晶体静电排斥力而有效抑制大麻二酚纳米晶体聚结的聚合物辅料；
0.005～0.03重量份的抗氧剂，
其中所述表面活性剂、聚合物辅料、抗氧化剂是能够药用的。
该含纳米大麻二酚的固体粉末组合物粉末能够保持长期稳定，其中的活性物质大麻二酚纳米晶体不聚集、不增长。基于30天后的粒径变化相对于0天的粒径计算，30天粒径平均增长小于4.5％，优选小于3％，更优选小于2％。
制剂及其制备
本发明得到的含纳米级大麻二酚的固体组合物本身为纳米粉状组合物，该含纳米大麻二酚的固体纳米粉组合物可直接使用，提供纳米级大麻二酚活性物质。也可以用于进一步制备各种制剂，包括药物制剂。
本文提供了一种含纳米级大麻二酚的制剂如药物制剂，包括上述含纳米级大麻二酚的固体纳米组合物和制剂载体或赋形剂如药用载体，得到各种剂型的制剂，如水性制剂、油性制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、喷剂、吸入剂、乳剂，滴剂、栓剂、透皮制剂等常用药用载体。优选，载体或赋形剂是与大麻二酚纳米晶体相容的药物载体或赋形剂。
当利用上述纳米大麻二酚的组合物制备药物制剂时，可显著提高药物制剂中活性成分大麻二酚的溶出度及其在体内的生物利用度。
制备方法
本文还提供了一种稳定剂组合物的方法，包括：将表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂均匀混合。
该表面活性剂优选是可药用表面活性剂。不局限于理论，该可药用的表面活性剂在稳定剂组合物中能够起到分散和/或增溶的作用。该表面活性剂例如选自包括下列的物质：泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯氢化蓖麻油及类聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯。表面活性剂的用量范围为0.15～0.5重量份，优选0.2～0.45重量份，更优选0.25～0.4重量份，还更优选0.3～0.35重量份，以1份大麻二酚干物质计。
不局限于理论，聚合物辅料在该稳定剂组合物中起到立体屏障作用，优选用于本发明的高分子聚合物辅料是那些能够凭借自身的分子孔隙或大分子的立体屏障作用，能够有效抑制大麻二酚纳米晶体聚结从而维持纳米晶体稳定的聚合物辅料，优选可药用的聚合物辅料。该聚合物辅料例如选自包括下列的物质：聚维酮、微晶纤维素与羧甲纤维素钠的共聚物(MCCS)、甲基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、阿拉伯胶。稳定剂组合物中，聚合物辅料的用量范围为0.02～0.05重量份，优选0.03～0.04，以1份大麻二酚干物质计。
抗氧剂是那些能够用于药物制剂中的抗氧剂。抗氧剂例如选自包括下列的物质：叔丁基羟基苯甲醚(BHA)、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、没食子酸戊酯、叔丁基氢醌(TBHQ)、特丁基对苯二酚(EBHQ)、抗坏血酸及其衍生物、多酚抗氧剂、EDTA、有机酸抗氧剂。多酚抗氧剂包括例如茶多酚、生育酚、迷迭香提取物、番茄红素、愈创树脂、核黄素、花青素。有机酸抗氧剂包括例如柠檬酸、植酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸。
抗氧剂的用量范围在0.005～0.03重量份，优选0.01-0.025重量份，更优选0.015-0.02重量份，以1份大麻二酚干物质计。
本文还提供了一种含纳米大麻二酚的稳定的固体纳米粉组合物的制备方法，包括下列步骤：
1)使用水性溶剂将稳定剂组合物溶解得到稳定剂溶液；
2)在上述溶液中加入大麻二酚原料，进行分散液；
3)将分散后的溶液纳米化，得到纳米混悬液；
4)干燥得到固体纳米粉。稳定剂包括表面活性剂、抗氧剂，以及聚合物辅料。
在步骤1)中，可以使用超声溶解以加快稳定剂的分散或溶解，也可以用其它方法加速分散或溶解。在某些情况下，该稳定剂组合物可以形成胶体水溶液状态。水性溶剂包括水和醇类溶剂，如乙醇，及其混合物。可以先制备得到稳定剂组合物，将其溶解在溶剂中。也可以在溶剂中，分别加入稳定剂组合物中的各组分，包括可药用的、表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂，使其充分分散。各组分按照各自所需的用量加入，如0.15～0.5重量份起到分散和/或增溶作用的表面活性剂；0.02～0.05重量份的能够凭借自身的分子孔隙或大分子的立体屏障作用，有效抑制纳米晶体聚结的聚合物辅料；0.005～0.03重量份的抗氧剂，该重量份是以1重量份的大麻二酚为基础的。
在步骤2)中，在稳定剂组合物的溶液中加入大麻二酚原料，原料大麻二酚的浓度为1％～25％(w/v)，优选为1％～20％(w/v)，还优选为5％～20％(w/v)，再优选为1％～15％(w/v)，更优选为1％～10％(w/v)或优选15％-20％(w/v)，基于水性溶剂的体积。药物浓度，即大麻二酚的浓度不宜太低或太高，太低会造成药物过于分散，药物与研磨介质、药物与药物之间不能有效碰撞，太高研磨介质与药物以及药物之间达到了最大剪切力总动能的临界值，主药之间相互的剪切力和接触点减小，研磨效果减弱。该大麻二酚原料是可药用的纯品的大麻二酚，优选该原料大麻二酚的平均粒径D90在微米级别，例如1-55μm范围内，例如7μm。为了易于分散，可以对原料大麻二酚进行预处理，使其具有更小的尺寸。
在步骤3)可以通过例如介质研磨、高压均质分散以及介质研磨和高压匀质分散联用的方式来使大麻二酚纳米化。介质研磨中的介质选自包括下列的物质：氧化锆研磨珠，该研磨珠的直径不大于0.5mm，研磨珠和水介质体积比为1:3～1:1。研磨珠直径不能太大，太大会造成药物粒径PDI值(多分散系数)增大。研磨珠用量要适宜，研磨珠用量较少时，接触点的数量会减少，研磨珠用量太多时，在球磨机提供相同动能的情况下产生的研磨珠撞击力度就会减弱。研磨过程温度不能太高，太高会造成物料的粘性增加脆性降低，从而导致粒径难以降低。研磨速度不是越高越好，过高的研磨速度会导致体系温度难以控制。
高压均质分散在500Bar至1300Bar的范围内采取阶梯增压的方式进行高压匀质分散。阶梯增压的增压阶梯为300-500bar/阶梯，优选增压阶梯为稳定的阶梯，如每一阶梯增压300Bar或400Bar，也可以在此300-500bar的范围内采用300、400、500Bar的增压方式。
干燥步骤4)中，可以选择的固体化方法包括冷冻干燥、喷雾干燥与喷雾冷冻干燥技术等。其中喷雾干燥需要较高的温度，而大麻二酚本身熔点较低，不适合采用较高的干燥温度。优选采用冷冻干燥的方法。
本文提供了一种大麻二酚药物制剂，其中包括固体纳米级大麻二酚和稳定剂。稳定剂用量为大麻二酚重量的0.175～0.58倍，优选0.2～0.5，更优选0.25～0.45，还更优选0.3～0.4。该大麻二酚药物制剂还可以包括可药用载体，该可药用载体的选择被用来制备液体制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、喷剂、乳剂，滴剂、栓剂、透皮制剂等。
根据本文的一个实施方式，按照图1的工艺流程1工艺流程制备大麻二酚纳米晶体，操作步骤如下：
1)制备稳定剂组合物，包括表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂。
2)称取适量的稳定剂组合物至合适体积的研磨罐中，加入水优选纯化水，根据需要使用超声，使其充分分散或溶解。
3)向上述溶液中加入大麻二酚原料，该大麻二酚原料粒径范围D907μm～55μm，加入浓度在10％～25％(w/v)，根据需要通过超声使稳定剂组合物充分分散。
4)向上述混悬液中加入氧化锆研磨珠(直径不大于0.5mm)，加入研磨珠量1:3～1:1(研磨珠和水介质体积比)，研磨温度不超过10℃，以500rpm速度，研磨适当时间，即得大麻二酚纳米晶体混悬液。
5)将上述混悬液置于不高于-40℃低温冷冻冰箱中冷冻合适的时间，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度不超过-40℃、真空度不超过20Pa条件下干燥适当时间，即得大麻二酚固体纳米晶体。
根据本文的另一个实施方式，按照图2的工艺流程2制备含大麻二酚纳米晶体的固体纳米晶体组合物，操作步骤如下：
1)制备稳定剂组合物，包括表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂。
2)称取适量的稳定剂至合适体积的研磨罐中，加入水优选纯化水，并根据需要利用超声进行分散。
3)向上述溶液中加入大麻二酚原料，该大麻二酚原料粒径范围D907μm～55μm，大麻二酚原料的加入量使得所得溶液的浓度在1％～5％(w/v)，利用超声使大麻二酚原料充分分散，接下来倒入高压均质机的物料杯中。药物浓度要适宜，太高会引起体系流动性变差，造成高压均质机狭缝堵塞，太低会造成均质化效率降低。
4)控制均质温度不超过10℃，先以500bar压力循环3次，再在1000bar压力下循环5次，最后以1300bar压力循环15～20次，即得大麻二酚纳米晶体混悬液。采用梯度增加均质压力的方式，主要是为了减小大颗粒的粒径，一方面可以避免大颗粒堵塞均质机狭缝，另一方面也可以使均质后的大麻二酚粒径更加均匀。另外循环次数也是根据均质后粒径来确定，循环次数过多使粒径不降反增，原因可能是长时间的高能量均质作用使纳米晶体产生奥氏熟化导致体系内粒径分布不均匀、药物颗粒聚集。
5)将上述混悬液置于不高于-40℃低温冷冻冰箱中冷冻合适的时间，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度不超过-40℃、真空度不超过20Pa条件下干燥适当时间，即得大麻二酚固体纳米晶体。
根据本文的再一个实施方式，按照图3的工艺流程3工艺流程制备大麻二酚纳米晶体，操作步骤如下：
1)制备稳定剂组合物。
2)称取适量的稳定剂至合适体积的研磨罐中，加入一定量的纯化水，超声分散。
3)向上述溶液中加入大麻二酚原料，该大麻二酚原料粒径范围D907μm～55μm，加入浓度在5％～25％(w/v)，超声使充分分散；
4)向上述混悬液中加入氧化锆研磨珠(直径不大于0.5mm)，加入研磨珠量1:3～1:1(氧化锆研磨珠和水介质体积比)，研磨温度不超过10℃，以500rpm速度，研磨适当时间，即得大麻二酚纳米晶体混悬液；
5)向上述大麻二酚纳米晶体混悬液加纯化水适量稀释至大麻二酚浓度在1％～5％(w/v)，倒入高压均质机的物料杯中；
6)控制均质温度不超过10℃，先以500bar压力循环3次，再在1000bar压力下循环10次，最后以1300bar压力循环15次，即得大麻二酚纳米晶体混悬液；
7)将上述混悬液置于不高于-40℃低温冷冻冰箱中冷冻合适的时间，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度不超过-40℃、真空度不超过20Pa条件下干燥适当时间，即得大麻二酚固体纳米晶体。
根据上述例举的实施方式制备的大麻二酚纳米晶体混悬液或固体纳米晶体，可以制成合适的药物制剂，这些制剂剂型可以是片剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、洗剂，冲洗剂、灌肠剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、凝胶剂、贴剂等。
由此制备得到的含大麻二酚纳米晶体的组合物可以直接作为大麻二酚纳米晶体活性物质使用。或者，可以进一步地，根据需要，加入药用载体或赋形剂，而制备含纳米级大麻二酚的药物。
由此得到含大麻二酚纳米晶体的固体纳米粉组合物的30天粒径平均增长小于4.5％，基于30天后的粒径变化相对于0天的粒径计算。
本文得到的含纳米大麻二酚的组合物带来了如下的有益效果：
1)本发明制备的大麻二酚纳米晶体混悬液或固体纳米晶体平衡溶解度得到改善。
2)本发明制备的大麻二酚晶体具有较好的物理和化学稳定性。
3)采用本发明制备的大麻二酚纳米晶体混悬液或固体纳米晶体制成的制剂体内生物利用度得到显著提升，扩大了可供开发的剂型范围。
4)采用这种纳米晶体制备的大麻二酚药物制剂可以较小的给药剂量实现更高的体内吸收。
实施例
实施例1一种大麻二酚纳米晶体的制备(介质研磨法)
称取6.25g泊洛沙姆P188、0.375g聚维酮K30、0.125g叔丁基羟基苯甲醚和0.125g柠檬酸，混合得到稳定剂，置于250mL研磨罐中，加50mL纯化水，超声使分散，加入D90 7μm的大麻二酚原料12.5g，超声使分散，加入氧化锆研磨珠(直径0.2mm)100g，将研磨罐安装于低温行星式球磨机中(型号：QM-KD2，厂家：南京南大仪器有限公司)，控制研磨温度为10℃，以500rpm速度，研磨6小时，研磨结束后经分离得到大麻二酚纳米晶体混悬液，将混悬液置于-40℃低温冷冻冰箱冷冻12小时，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度-40℃、真空度20Pa条件下干燥12小时，即得大麻二酚固体纳米晶体。
利用马尔文Nano-ZS90型纳米粒度测定仪测定上述制备所得大麻二酚纳米晶体混悬液及固体纳米晶体平均粒径及多分散系数(Polydispersity Index,PDI)，混悬液用适量纯化水稀释，固体纳米晶体粉末用适量纯化水超声分散后测定。
经测定，大麻二酚纳米晶体混悬液平均粒径为496nm，多分散系数PDI为0.38；固体纳米晶体平均粒径为521nm，多分散系数PDI为0.41。
实施例2一种大麻二酚纳米晶体的制备(介质研磨法)
称取含0.75g Cremphor RH40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、0.125g微晶纤维素与羧甲纤维素钠的共聚物(MCCS)和0.0125g迷迭香提取物的稳定剂于250mL研磨罐中，加50mL纯化水，超声使分散，加入D90 55μm的大麻二酚原料2.5g，超声使分散，加入氧化锆研磨珠(直径0.5mm)300g，将研磨罐安装于低温行星式球磨机中(型号：QM-KD2，厂家：南京南大仪器有限公司)，控制研磨温度为10℃，以500rpm速度，研磨8小时，研磨结束后经分离得到大麻二酚纳米晶体混悬液，将混悬液置于-40℃低温冷冻冰箱冷冻12小时，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度-40℃、真空度20Pa条件下干燥12小时，即得大麻二酚固体纳米晶体。
测定其平均粒径和多分散系数PDI，测定方法同实施例1。
经测定,大麻二酚纳米晶体混悬液平均粒径为421nm，多分散系数PDI为0.42；固体纳米晶体平均粒径为468nm，多分散系数PDI为0.47。
实施例3一种大麻二酚纳米晶体的制备(高压均质法)
称取含0.25g泊洛沙姆P338、0.02g羟丙甲纤维素E4M和0.03g茶多酚的稳定剂于250mL烧杯中，加100mL纯化水，超声使分散，加入D90 7μm的大麻二酚原料1g，超声使分散，倒入高压均质机(型号：AH2010，厂家：加拿大ATS)的物料杯中，控制均质温度为10℃，先以500bar压力循环3次，再在1000bar压力下循环5次，最后以1300bar压力下循环15次，即得大麻二酚纳米晶体混悬液，将混悬液至于-40℃低温冷冻冰箱冷冻12小时，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度-40℃、真空度20Pa条件下干燥18小时，即得大麻二酚固体纳米晶体。
测定其平均粒径和多分散系数PDI，测定方法同实施例1。
经测定,大麻二酚纳米晶体混悬液平均粒径为369nm，多分散系数PDI为0.33；固体纳米晶体平均粒径为407nm，多分散系数PDI为0.41。
实施例4一种大麻二酚纳米晶体的制备(高压均质法)
称取0.75g Cremphor RH60(聚氧乙烯60氢化蓖麻油)、0.2g阿拉伯胶、0.075g二叔丁基羟基甲苯(BHT)和0.05g苹果酸稳定剂于250mL烧杯中，加100mL纯化水，超声使分散，加入D90 55μm的大麻二酚原料5g，超声使分散，倒入高压均质机(型号：AH2010，厂家：加拿大ATS)的物料杯中，控制均质温度为10℃，先以500bar压力循环3次，再在1000bar压力下循环5次，最后以1300bar压力下循环20次，即得大麻二酚纳米晶体混悬液，将混悬液至于-40℃低温冷冻冰箱冷冻12小时，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度-40℃、真空度20Pa条件下干燥18小时，即得大麻二酚固体纳米晶体。
测定其平均粒径和多分散系数PDI，测定方法同实施例1。
经测定,大麻二酚纳米晶体混悬液平均粒径为321m，多分散系数PDI为0.37；固体纳米晶体平均粒径为368nm，多分散系数PDI为0.43。
实施例5一种大麻二酚纳米晶体的制备(介质研磨-高压均质联合法)
称取含2.5g泊洛沙姆P407、0.25g微晶纤维素与羧甲纤维素钠的共聚物(MCCS)和0.125g没食子酸丙酯的稳定剂于250mL研磨罐中，加50mL纯化水，超声使其分散，加入D90 7μm的大麻二酚原料12.5g，超声使其分散，加入氧化锆研磨珠(直径0.2mm)150g，将研磨罐安装于低温行星式球磨机中(型号：QM-KD2，厂家：南京南大仪器有限公司)，控制研磨温度为10℃，以500rpm速度，研磨1小时，研磨结束后经分离得到大麻二酚纳米晶体混悬液，加适量纯化水将所得的大麻二酚纳米晶体混悬液稀释5倍，倒入高压均质机(型号：AH2010，厂家：加拿大ATS)的物料杯中，控制均质温度为10℃，先以500bar压力循环3次，再在1000bar压力下循环5次，最后以1300bar压力下循环15次，即得大麻二酚纳米晶体混悬液，将混悬液至于-40℃低温冷冻冰箱冷冻12小时，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度-40℃、真空度20Pa条件下干燥24小时，即得大麻二酚固体纳米晶体。
测定其平均粒径和多分散系数PDI，测定方法同实施例1。
经测定,大麻二酚纳米晶体混悬液平均粒径为85m，多分散系数PDI为0.23；固体纳米晶体平均粒径为97nm，多分散系数PDI为0.27。
实施例6一种大麻二酚纳米晶体的制备(介质研磨-高压均质联合法)
称取含1g TPGS、0.1g聚维酮(PVP)K30和0.063g生育酚的稳定剂于250mL研磨罐中，加50mL纯化水，超声使分散，加入D90 55μm的大麻二酚原料2.5g，超声使分散，加入氧化锆研磨珠(直径0.5mm)300g，将研磨罐安装于低温行星式球磨机中(型号：QM-KD2，厂家：南京南大仪器有限公司)，控制研磨温度为10℃，以500rpm速度，研磨2小时，研磨结束后经分离得到大麻二酚纳米晶体混悬液，加适量纯化水将所得的大麻二酚纳米晶体混悬液稀释5倍，倒入高压均质机(型号：AH2010，厂家：加拿大ATS)的物料杯中，控制均质温度为10℃，先以500bar压力循环3次，再在1000bar压力下循环5次，最后以1300bar压力下循环15次，即得大麻二酚纳米晶体混悬液，将混悬液至于-40℃低温冷冻冰箱冷冻12小时，置于冷冻干燥机中，于冷阱温度-40℃、真空度20Pa条件下干燥24小时，即得大麻二酚固体纳米晶体。
测定其平均粒径和多分散系数PDI，测定方法同实施例1。
经测定,大麻二酚纳米晶体混悬液平均粒径为165m，多分散系数PDI为0.26；固体纳米晶体平均粒径为198nm，多分散系数PDI为0.31。
实施例7采用普通大麻二酚原料制备的50mg规格的片剂
处方组成见表1.
表1.制剂处方
Figure GDA0004245890770000181
Figure GDA0004245890770000191
制备工艺：第一步按表1称取大麻二酚原料25g，加入微粉硅胶3g、泊洛沙姆P4075g、MCCS 0.5g、PG 0.25g及交联聚维酮4.5g混匀待用；第二步称取微晶纤维素21.75g和乳糖38g过60目筛混匀；第三步将上述混合物加入第一步大麻二酚原料混合物中，继续过60目筛混匀；第四步称取硬脂酸镁2g加入上一步混粉中进行终混；第五步将终混粉末直接压片即得50mg规格片剂。
实施例8采用大麻二酚固体纳米晶体制备50mg规格片剂
处方组成见表2.
表2.制剂处方
Figure GDA0004245890770000192
制备工艺：第一步按表2称取大麻二酚固体纳米晶体30.75g，加入乳糖38g、微粉硅胶3g及交联聚维酮4.5g混匀待用；第二步称取微晶纤维素21.75g和乳糖38g过60目筛混匀；第三步将上述混合物加入第一步大麻二酚固体纳米晶体混合物中，继续过60目筛混匀；第四步称取硬脂酸镁2g加入上一步混粉中进行终混；第五步将终混粉末直接压片即得50mg规格片剂。
实施例9溶解度测定
取实施例1-6中所制备大麻二酚固体纳米晶体粉末及大麻二酚原料和各组稳定剂的物理混合物(按照实施例1-6中比例混合均匀)进行测定。
测定方法：取过量的各组样品，置于50mL具塞的锥形瓶中，分别加入20mL纯化水及pH1.2盐酸溶液，在(37±0.5)℃下磁力搅拌24小时，取样，置于离心管中，以5000rpm速度离心5min后，取上清液经0.22μm滤膜滤过，取续滤液，采用HPLC进行测定。由测定结果可知：大麻二酚做成纳米晶体后溶解度得到显著提升。具体测定结果见表3-表4。
表3.水中溶解度
编号 类别说明 平衡溶解度
1 实施例1物理混合物 3.8μg/mL
2 实施例2物理混合物 4.5μg/mL
3 实施例3物理混合物 3.8μg/mL
4 实施例4物理混合物 4.7μg/mL
5 实施例5物理混合物 4.1μg/mL
6 实施例6物理混合物 4.4μg/mL
7 实施例1固体纳米晶体 28.2μg/mL
8 实施例2固体纳米晶体 29.3μg/mL
9 实施例3固体纳米晶体 32.7μg/mL
10 实施例4固体纳米晶体 31.3μg/mL
11 实施例5固体纳米晶体 38.6μg/mL
12 实施例6固体纳米晶体 37.8μg/mL
表4.pH1.2盐酸溶液中溶解度
Figure GDA0004245890770000201
Figure GDA0004245890770000211
实施例10固体纳米晶体稳定性考察
取实施例1-6制得的固体纳米晶体于室温条件放置，分别考察放置10天、20天、30天大麻二酚粒径及含量。粒径测定方法同实施例1，含量测定采用HPLC方法。测定结果见表5及表6.从考察结果可知，室温放置30天内粒径和含量均稳定，说明本发明制备的固体纳米晶体物理和化学稳定性较好。
表5.粒径稳定性结果
Figure GDA0004245890770000212
表6.含量稳定性结果
Figure GDA0004245890770000213
Figure GDA0004245890770000221
实施例11普通大麻二酚原料片剂及大麻二酚固体纳米晶体片剂溶出曲线测定
取实施例7和实施例8所制备的片剂，采用中国药典溶出方法第二法即桨法，转速50rpm，溶出体积900mL，分别测定水及pH1.2盐酸溶出介质中的溶出曲线。由测定结果可知，大麻二酚做成纳米晶体后制成的片剂(50mg)其在四种溶出介质的溶出数据得以显著提升。具体测定结果见图4和图5。
实施例12普通大麻二酚原料片剂及大麻二酚固体纳米晶体片剂比格犬体内药动学实验
1)给药及采血方案：取健康比格犬6只(雌雄各半)，随机分为两组，采用两制剂两周期交叉试验设计。实验前禁食12h，然后分别给药实施例7中用到的普通大麻二酚原料作为对照品(大麻二酚对照品)制成的片剂及实施例8所制备的大麻二酚固体纳米晶体制成的片剂(规格50mg)各一片，2次给药间隔为1周。实验前，在比格犬静脉处安置一支滞留针，给药前取空白血样，给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10和12h取血2mL，置于涂有肝素的离心管中，以3000rpm离心15min，取上层血浆，置于-20℃的冰箱里保存待测。
2)检测仪器
Agilentl260型高效液相色谱；4000Q-Trap型串联质谱仪[AB公司，配有电喷雾电离(ESI)源]。
3)色谱和质谱条件
色谱条件：色谱柱Kromasil C18柱(2.1mm×150mm，5μm)；流动相10mmol/L甲酸铵水溶液(A)-乙腈(B)，梯度洗脱(程序见表7)；流速0.3mL/min；柱温30℃；进样量5uL。
表7.梯度洗脱表
Figure GDA0004245890770000222
Figure GDA0004245890770000231
质谱条件：离子源ESI源；检测方式正离子检测；扫描方式多反应监测(MRM)；检测离子m/z 315.3→193.2(1)，m/z 256.1→167.1(2)；扫描时间200ms；喷雾电压4kV；雾化温度500℃；雾化气(GAS 1)40L/min；气帘气20L/min；碰撞气压力medium；辅助气(GAS 2)50L/min；去簇电压97.6V；碰撞电压31.9V。
1)溶液配制
对照品溶液：精密称取大麻二酚对照品20mg置10mL量瓶中，用适量甲醇溶解并定容，混匀得2mg/mL的贮备液。进一步稀释成不同浓度对照品工作液。
内标工作溶液：精密称取2.5mg苯海拉明对照品，同上配制成浓度为50ng/mL的内标工作溶液。
2)血浆样品预处理
血浆样品室温下解冻，4℃下1.5×103×g离心10min。精密吸取上清液100μL，置于一个1.5mL EP塑料离心管中，加入浓度为50ng/mL的内标溶液10μL，涡旋混合10s；加入500μL甲醇进行蛋白质沉淀，涡旋振荡3min，4℃下6.2×103×g离心10min；分取上清液300μL置于另一EP塑料离心管中，4℃下1.38×104×g离心5min；分取上清液100μL，自动进样5μL进行HPLC-MS分析，峰面积内标法定量检测。
3)药代动力学结果统计
通过比格犬口服后的药物代谢动力学比较来考察大麻二酚粒径差异对口服途径生物利用度的影响。比格犬单剂量50mg/只口服给药后的血药浓度-时间曲线见图3，药物代谢动力学参数见表8.从结果可知，大麻二酚纳米晶体制成的片剂Tmax(即达峰时间，指血管外给药后药物在血浆中药物浓度达到最高所需时间)提前了1小时，峰浓度是普通大麻二酚的11.9倍，AUC0-12h是普通大麻二酚的9.8倍，体内生物利用度得到显著提升。Cmax表示最大血药浓度，指血管外给药后药物在血浆中最高浓度。AUC0-12是指给药后，0-12小时内药时曲线下面积。
表8.两种不同片剂比格犬口服后的药物代谢动力学参数
Figure GDA0004245890770000232
Figure GDA0004245890770000241
实施例13普通大麻二酚原料和大麻二酚纳米晶体在大鼠体内药效学实验
实验模型：采用习得性无助实验模型对比相同给药剂量下，分别灌胃给药普通大麻二酚原料(D90 7μm，采用mastersizer3000粒度仪，方法为湿法，分散介质为水加少量助悬剂测定)和大麻二酚纳米晶体(实施例5制得)体内药效学差异。
具体实验方案。
选取健康大鼠(约250g)40只，随机分成4组，每组10只，分别为正常组、模型对照组、25mg/Kg大麻二酚普通原料给药组、25mg/Kg大麻二酚纳米晶体给药组。
大鼠穿梭箱由两个体积一致的实验箱构成，每个实验箱中间用带门洞的隔板隔为两个相等小室，各为20cm×6.5cm×20cm，中间有一个小门(7cm×7cm)。顶部安有一个8W的钨丝灯。每个实验箱通过主控器与计算机相连，箱底部为不锈钢网删，网格间的距离是1cm，与电击装置相连。
大鼠被分为无助组和对照组，并被分别放置在一个有两个隔室(中间设有通道)的穿梭箱中。无助组在穿梭箱中遭受了一系列无法回避的足底电击，而对照组则未受到电击。两天后，这些大鼠又被放回到了穿梭箱中，并接受了连续3天的条件性逃避训练。
习得性无助抑郁模型诱导期：第一天实验时将大鼠放入电击诱导实验箱中，每箱一只，连续给予60次无信号不可逃避的双室足底电击，采用40V的电击，每次电击持续15s，间歇期半随机化(程序控制为45s、60s、75s)，每只大鼠训练一次。正常组动物放入实验箱内同样时间(1h)，但不给于足底电击。第二天实验类同。
条件性回避反应学习期：第三天(电击诱导48h后)进行条件性回避训练，每天一次。训练时，将大鼠放入穿梭箱中，每箱一只，适应5min后，连续进行30个运行周期。每个运行周期的时间为30s，依次为3s条件刺激(灯光)期，3s条件+非条件刺激(电击35V)期和24s间歇期(不给于任何刺激)。当大鼠在仅有灯光的条件刺激期穿梭到箱的另一侧以免遭电击时，记为回避反应；当大鼠在同时具有灯光和电击刺激的情况下穿梭到箱的另一侧以躲避电击时，则记为逃避反应。实验程序由计算机控制，回避次数及逃避次数由计算机自动记录。第四、五天实验方法和第三天相同，但是不用进行穿梭箱适应。观测指标为逃避失败次数＝30-(回避次数+逃避次数)。
在训练结束后的5天内，每天给予对应组大鼠相应药物，计算逃避失败次数，并对第四、五天逃避失败次数进行统计分析。实验结果见表9。
表9.习得性无助实验结果
Figure GDA0004245890770000251
根据表9，与模型组相比，大麻二酚纳米晶体给药组明显减少了逃避失败次数，而普通大麻二酚原料给药组无明显减少逃避失败次数。由此表明，在相同给药剂量下，纳米晶体给药组和正常组无显著性差异，而大麻二酚原料给药组和大麻二酚纳米晶体给药组有显著性差异，说明纳米晶体体内生物利用度更高。
本申请上述实验表明本文的大麻二酚纳米粉易溶于水，增加了大麻二酚在水中的溶解度，提供了大麻二酚纳米组合物在不同剂型中的应用，该纳米大麻二酚组合物制成药物制剂后，可显著提高其制剂溶出度和体内生物利用度。
本文的稳定剂组合物使得大麻二酚晶体能够稳定地以纳米形态存在，不仅提供给纳米晶体粒子足够的空间位阻/静电排斥力，还有效抑制了纳米晶体粒子的成长，同时使其具有较好的物理和化学稳定性，其中的大麻二酚纳米材料的纳米粒径精确可控，由此得到的该含纳米大麻二酚的组合物可以显著提高其在体内生物利用度。
由该方法得到的纳米固体药剂组合物30天粒径平均增长小于4.5％，基于30天后的粒径变化相对于0天的粒径计算。
本文还提供了用于纳米大麻二酚的稳定剂组合物、固体纳米粉组合物在制备含大麻二酚的药物制剂中的用途。
本发明的发明人开发出的能够稳定存在的含纳米级大麻二酚的固体纳米组合物，其中该纳米级大麻二酚在1000nm以下，粒度可控。该含有纳米大麻二酚的固体纳米组合物自身稳定，并且随时间增长具有储存稳定性。该含有纳米大麻二酚的固体纳米组合物改善了大麻二酚在水中的溶解度，并显著提高其体内生物利用度；其几乎全部由药物组成，具有很高的载药量。其可以作为纳米大麻二酚晶体直接使用，也可根据需要，加入药用辅料，制备成所需药物剂型，如液体药剂、片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、乳剂、喷剂、膜剂、栓剂、透皮制剂、滴鼻剂或滴丸剂等。
本文的含大麻二酚纳米晶体的组合物，改善了大麻二酚溶出度，并显著提高了其在体内的生物利用度，扩大了可供开发的安全、有效、方便临床应用的制剂剂型的可能性，采用这种纳米晶体大麻二酚制备的药物制剂可以较小的给药剂量给药，同时能够实现更高的体内吸收。

Claims (9)

1.一种含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物，包括纳米级大麻二酚、表面活性剂、聚合物辅料和抗氧剂；
以1重量份大麻二酚干物质计，各组分用量如下：表面活性剂0.15～0.5重量份，聚合物辅料0.02～0.05重量份，抗氧剂0.005～0.03重量份；
其中所述表面活性剂选自包括下列的物质：泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油；所述聚合物辅料选自包括下列的物质：聚维酮、微晶纤维素与羧甲纤维素钠的共聚物、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶；其中所述抗氧剂选自包括下列的物质：叔丁基羟基苯甲醚、二叔丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、没食子酸戊酯、叔丁基氢醌、特丁基对苯二酚、抗坏血酸及其衍生物、多酚抗氧剂、EDTA、有机酸抗氧剂；
所述含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物的制备方法包括以下步骤：
1)将表面活性剂、聚合物辅料和抗氧剂加入水性溶剂中，得到溶液或分散体；
2)在上述溶液或分散体中加入原料大麻二酚，进行分散；
3)将步骤2)得到的分散体进行纳米化处理；
4)干燥得到固体纳米粉组合物，含有大麻二酚纳米晶体。
2.根据权利要求1的组合物，其中纳米级大麻二酚的平均粒径范围小于1000nm。
3.根据权利要求2的组合物，其中纳米级大麻二酚的平均粒径范围小于800nm。
4.根据权利要求3的组合物，其中纳米级大麻二酚的平均粒径范围小于500nm。
5.根据权利要求1的组合物，该组合物包括药用载体，用作药物制剂。
6.一种制备如权利要求1所述的含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物的方法，包括：
1)将表面活性剂、聚合物辅料和抗氧剂加入水性溶剂中，得到溶液或分散体；
2)在上述溶液或分散体中加入原料大麻二酚，进行分散；
3)将步骤2)得到的分散体进行纳米化处理；
4)干燥得到固体纳米粉组合物，含有大麻二酚纳米晶体。
7.根据权利要求6的方法，其中所述步骤3)纳米化处理通过介质研磨、高压均质分散或上述两种方法组合而进行。
8.根据权利要求7的方法，其中所述高压均质分散在500Bar至1300Bar的压力范围内采取阶梯增压的方式进行。
9.权利要求1-5中任一项的固体纳米粉组合物在制备含纳米级大麻二酚的制剂中的用途，所述制剂为药物制剂。
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