CN103006606A

CN103006606A - 吡贝地尔缓释片及其制备方法

Info

Publication number: CN103006606A
Application number: CN2013100041810A
Authority: CN
Inventors: 杨亚军; 何仲贵; 马建国
Original assignee: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Current assignee: Ningxia Kang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2013-01-07
Filing date: 2013-01-07
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2033-01-07
Also published as: CN103006606B

Abstract

本发明提供了一种吡贝地尔缓释片及其制备方法，该吡贝地尔缓释片的原料按重量组成百分比计包含：吡贝地尔10％-80％；骨架材料1％-70％；填充剂10％-80％；润滑剂0.1％-5％；粘合剂适量。该吡贝地尔缓释片提高了吡贝地尔的释放度，提高了药物的稳定性，使其克服了因血浆药物浓度的波动而使药物疗效下降等缺点，维持了长时间稳定的血药浓度，避免了由药物浓度波动刺激多巴胺受体产生的运动并发症，满足了多巴胺受体持续激活的需要，提高了病人的依从性，保证了其临床疗效。

Description

吡贝地尔缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种吡贝地尔缓释片及其制备方法。

背景技术

吡贝地尔是一种中枢性多巴胺受体激动剂，作用于突触后D2和D3受体。提高多巴胺受体的兴奋性，从而提高受体与多巴胺结合的水平，恢复乙酰胆碱和多巴胺系统间的平衡而起效应作用。

帕金森病的运动功能障碍源于黑质多巴胺能神经元的缺失。迄今虽无治愈的措施，但左旋多巴作为多巴胺的前体可改善临床症状，仍然是治疗帕金森病应用最为广泛的药物。然而，血浆药物浓度的波动影像此类药物的临床应用，而左旋多巴的长期使用往往导致疗效下降，并有大多数的帕金森病人逐渐发生运动功能障碍等并发症。为避免上述缺陷，多巴胺受体激动剂得到了长足的发展，其具有半衰期长、有利于克服症状波动、不产生自由基团或潜在的毒性代谢产物的优点，因此多巴胺受体激动剂在帕金森病的治疗中起着越来越重要的作用。Lebrun等人从单用和与多巴胺合用治疗各期帕金森病的可选择性、安全性和用药方案制定的难易性等方面对溴隐停、罗平尼罗、培高利特、普拉克索和吡贝地尔进行了比较，认为吡贝地尔可选择性强，能用于帕金森病的各个阶段，安全性好，给药方案简单，是治疗帕金森病的首选药。

吡贝地尔作为D2、D3多巴胺受体激动剂，具有较好的耐受性，能改善帕金森病症状，尤其是震颤的改善，而且吡贝地尔具有作用明显、副作用小、药物剂量容易控制等优点。

但是现有的吡贝地尔给药效果均不好，稳定性差的不足，具有因血浆药物浓度的波动而使药物疗效下降等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种溶出率高，稳定性好的吡贝地尔缓释片。

为此，在本发明中提供了一种吡贝地尔缓释片，其原料按重量组成百分比计包含：吡贝地尔10％-80％；骨架材料1％-70％；填充剂10％-90％；润滑剂0.1％-5％；粘合剂适量。

同时，在本发明中还提供了一种上述的吡贝地尔缓释片的制备方法，按顺序包括以下制备步骤：(1)将吡贝地尔、骨架材料、填充剂粉碎后混合均匀；(2)加入粘合剂制软材，制粒，干燥；(3)将干燥后的颗粒加入润滑剂，混匀，压片即得所述吡贝地尔缓释片。

本发明的有益效果：本发明提供了吡贝地尔缓释片提高了吡贝地尔的释放度，提高了药物的稳定性，使其克服了因血浆药物浓度的波动而使药物疗效下降等缺点，维持了长时间稳定的血药浓度，避免了由药物浓度波动刺激多巴胺受体产生的运动并发症，满足了多巴胺受体持续激活的需要，提高了病人的依从性，保证了其临床疗效。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照具体实施方式，对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

在本发明的一种典型的实施方式中，一种吡贝地尔缓释片，其原料按重量组成百分比计包含：吡贝地尔10％-80％；骨架材料1％-70％；填充剂10％-80％；润滑剂0.1％-5％；粘合剂适量。

在本发明中通过合理的配置原料以及原料的配比之间的关系，有效地提高了吡贝地尔的释放度，提高了药物的稳定性，使其克服了因血浆药物浓度的波动而使药物疗效下降等缺点，维持了长时间稳定的血药浓度，避免了由药物浓度波动刺激多巴胺受体产生的运动并发症，满足了多巴胺受体持续激活的需要，提高了病人的依从性，保证了其临床疗效。

优选地，在本发明中所采用的骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯醇或甲壳素的一种、二种或二种以上的组合物。

优选地，在本发明中所采用填充剂包括但不限于微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精中的一种、二种或二种以上的组合物。

优选地，在本发明中所采用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶的一种、二种或二种以上的组合物。

优选地，在本发明中所采用的粘合剂包括但不限于水、乙醇或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮的一种、二种或二种以上混合物。

在本发明的一种具体的实施方式中，吡贝地尔缓释片中骨架材料为羟丙基甲基纤维素；填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉；润滑剂为硬脂酸镁；粘合剂为聚维酮。在这种实施方式中所制备的吡贝地尔缓释片溶出度、稳定性都较好。

同时，在本发明的一种典型的实施方式中，上述吡贝地尔缓释片的制备方法，按顺序包括以下制备步骤：(1)将吡贝地尔、骨架材料、填充剂粉碎后混合均匀；(2)加入粘合剂制软材，制粒，干燥；(3)将干燥后的颗粒加入润滑剂，混匀，压片即得所述吡贝地尔缓释片。该方法简单，容易实现，而且所制备的吡贝地尔缓释片的溶出度、稳定性都较好。

以下将给出上述吡贝地尔缓释片的制备方法中各步骤的具体实施方式。

优选地，在上述吡贝地尔缓释片的制备方法中，制备步骤(1)进一步包括：将各原料粉碎，过60-80目筛，备用；将吡贝地尔、骨架材料、填充剂分别均分为10-20等份，按份逐步混合，每加入一份混合一次，至完全混匀为止。通过这种方式混合药物，其均匀度更高，有利于药物的溶出，也有利于药物的稳定性。更为优选地，将吡贝地尔、骨架材料、填充剂混合均匀后震荡10-30分钟，备用。通过震荡的方式能够使得三种药物的混合均匀性更佳。

优选地，在上述吡贝地尔缓释片的制备方法中，制备步骤(2)进一步包括：加入粘合剂制软材，切粒，过25-30目筛制粒，在50-80℃条件下干燥30-90分钟。在一种具体的实施方式中，当加入的粘合剂不为水时，将其与水配置成浓度为8％的粘结剂使用效果更好。

以下将结合具体实施例1-5进一步说明本发明的有益效果。

实施例1：

原料及配备：

制备工艺：

(1)将原辅料过80目筛，备用；

(2)称取处方量的吡贝地尔，骨架材料，填充剂分别均分为20等份，依次添加混匀，以10次/s的频率震荡10分钟；

(3)加入适量的粘合剂，制软材，过26目筛制粒，60度烘箱中干燥1小时；

(4)过26目筛整粒，加入适量润滑剂，混合均匀，压片，进行检查，溶出度数据见表1。

表1实施例1所制备的吡贝地尔缓释片的释放度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	11.27	19.47	34.11	56.47	70.35	83.64	92.55	99.90	103.06
2#	11.58	19.37	35.65	60.18	76.86	89.09	98.66	101.74	102.84
										3#	10.86	19.26	33.39	53.59	67.76	79.07	87.83	93.80	101.74
4#	12.19	19.89	33.82	54.13	70.64	81.38	91.49	98.32	102.87
										5#	10.14	17.93	31.73	53.25	70.27	84.28	94.73	100.24	103.54
6#	10.76	18.39	32.05	53.92	69.73	82.06	92.59	99.57	100.36
										Mean	11.13	19.05	33.46	55.26	70.94	83.25	93.05	98.93	102.40

实施例2：

原料及配比：

制备工艺：

(1)将原辅料过60目筛，备用；

(2)称取处方量的吡贝地尔，骨架材料，填充剂分别均分为10等份，依次添加混匀，以20次/s的频率震荡30分钟；

(3)加入适量的粘结剂，制软材，过25目筛制粒，50度烘箱中干燥1小时；

(4)过25目筛整粒，加入适量润滑剂，混合均匀，压片，进行检查，溶出度数据见表2。

表2实施例2所制备的吡贝地尔缓释片的溶出度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	10.65	19.26	33.28	53.28	69.07	80.61	90.10	96.72	102.67

2#	9.01	16.69	31.30	51.58	68.58	81.65	92.39	99.54	101.31
										3#	8.50	15.96	29.34	48.37	64.01	75.91	83.93	89.35	93.59
4#	11.88	21.43	36.49	57.24	75.02	88.25	97.92	100.72	101.34
										5#	10.78	18.34	31.13	52.77	69.83	83.90	90.90	98.90	100.00
6#	10.31	18.92	30.78	50.47	71.40	84.57	93.57	99.57	101.57
										Mean	10.17	18.43	32.05	52.29	69.65	82.48	91.47	97.47	100.08

实施例3：

原料及配比：

制备工艺：

(1)将原辅料过80目筛，备用；

(2)称取处方量的吡贝地尔，骨架材料，填充剂分别均分为15等份，依次添加混匀，以10次/s的频率震荡20分钟；

(3)加入适量的粘合剂，制软材，过30目筛制粒，80度烘箱中干燥1小时；

(4)过30目筛整粒，加入适量润滑剂，混合均匀，压片，进行检查，溶出度数据见表3。

表3实施例3所制备的吡贝地尔缓释片的溶出度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	9.80	18.19	29.89	49.44	68.98	81.88	91.88	98.88	101.88
2#	10.17	18.60	31.22	52.32	70.82	81.74	91.74	99.74	101.74
										3#	9.84	19.01	30.41	48.89	70.11	80.10	90.10	100.10	100.10
4#	9.26	17.19	29.64	50.26	69.04	77.95	87.95	97.85	102.02
										5#	9.78	14.34	30.13	48.77	69.83	78.90	88.90	98.98	100.36
6#	10.31	13.92	28.78	50.47	71.40	79.57	89.57	99.47	101.25
										Mean	9.87	16.88	30.01	50.03	70.03	80.02	90.02	99.17	101.23

实施例4：

原料及配备：

制备工艺：同实施例1，溶出度数据见表4。

表4实施例4所制备的吡贝地尔缓释片的溶出度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	9.67	18.36	29.38	49.33	69.89	81.18	91.58	99.08	101.25
2#	9.96	19.86	30.27	50.07	70.12	81.47	91.47	98.47	101.61
										3#	10.56	19.08	30.62	49.38	70.51	80.01	92.01	100.00	100.08
4#	10.64	19.32	29.52	50.60	69.64	79.59	89.59	97.90	100.69
										5#	9.88	18.13	30.17	48.98	69.38	79.86	89.09	99.09	101.34
6#	10.20	18.68	29.09	50.19	71.04	79.75	89.75	97.67	100.60
										Mean	10.15	18.91	29.84	49.76	70.10	80.31	90.58	98.70	100.93

实施例5：

原料及配比：

制备工艺：同实施例1，溶出度数据见表5。

表5实施例5所制备的吡贝地尔缓释片的溶出度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	10.05	19.07	31.41	51.20	65.13	80.86	91.38	98.39	100.26
2#	9.78	18.96	30.66	50.98	66.02	78.69	89.36	99.42	101.04
										3#	9.99	19.26	29.19	51.32	65.38	79.10	90.07	98.05	100.23
4#	10.38	20.08	29.64	49.69	65.83	77.95	87.95	97.38	101.42
										5#	10.18	19.73	30.09	50.27	64.99	78.90	88.90	98.11	100.35
6#	10.34	19.92	30.18	49.83	65.01	79.57	89.57	99.07	100.19
										Mean	10.12	19.44	30.20	50.55	65.39	79.18	89.54	98.40	100.58

对比例1：

原料及配备：

制备工艺：

(1)将原辅料过40目筛，备用；

(2)称取处方量的吡贝地尔，骨架材料，填充剂混匀，以5次/s的频率震荡10分钟；

(3)加入适量的粘合剂，制软材，过10目筛制粒，40度烘箱中干燥1小时；

(4)过10目筛整粒，加入适量润滑剂，混合均匀，压片，进行检查，溶出度数据见表6。

表6对比例1所制备的吡贝地尔缓释片的释放度检查结果

标示累积释放量％	0.5h	1h	2h	4h	6h	8h	10h	12h	24h
										1#	7.32	15.27	25.31	46.49	55.46	67.64	89.37	97.90	101.22
2#	7.58	15.54	25.75	46.38	59.86	62.09	80.66	98.74	102.13
										3#	6.86	15.99	25.39	45.29	55.46	69.42	77.83	95.80	98.74
4#	6.99	15.12	24.82	45.13	59.89	65.38	76.37	97.37	102.85

5#	6.86	14.93	24.73	45.89	53.27	69.28	74.73	96.54	101.34
										6#	7.18	14.89	25.05	45.92	57.73	71.06	79.59	97.57	99.36
Mean	7.13	15.29	25.18	45.68	56.95	67.48	78.37	96.93	101.52

对比上述表1-表5中实施例1-5所制备的吡贝地尔缓释片试验数据与表6所制备的吡贝地尔缓释片试验数据。结果可知，本发明实施例1-5所提供的吡贝地尔缓释片溶出度的效果明显优于对比例1所制备的吡贝地尔缓释片，由此可见，将吡贝地尔缓释片的原料与制备方法控制在本发明所提出的范围之内，采用本发明所提供的制备方法所制备的吡贝地尔缓释片的溶出度效果更为优异。

为了进一步证明本发明所提供的吡贝地尔的药物稳定性，以下将进一步对本发明所提供的吡贝地尔进行药物稳定性试验。

本发明实施例1-5所提供的吡贝地尔缓释片的都具有较好的稳定性，为了节省篇幅，以下将列出实施例1-5中所制备的吡贝地尔缓释片的部分稳定性数据，具体试验方法如下：

(1)取实施例1所制备的吡贝地尔缓释片制成5份样品，将5份样品分别于高温60℃、40℃、RH75％、RH92.5％和光照强度4500Lx±500Lx条件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天相比较，试验结果见表7。

表7吡贝地尔缓释片影响因素试验结果

(2)取实施例2所制备的吡贝地尔缓释片制成样品，按市售包装，在温度40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置6个月。于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次进行检测，并与0月结果相比较，试验结果见表8。

表8吡贝地尔缓释片加速试验结果

(3)取实施例3所制备的吡贝地尔缓释片样品，在温度25℃±2℃、RH60％±10％的条件下放置6个月。每3个月取样1次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样进行检测，并将结果与0月比较，试验结果见表9。

表9吡贝地尔缓释片室温留样试验结果

由表6-8中数据可以看出，由本发明实施例所制备的吡贝地尔缓释片的药物稳定性优异。

同时，本发明实施例1-5所提供的吡贝地尔缓释片的都具有较好的稳定的血药浓度。为了节省篇幅，以下仅列出实施例4所制备的吡贝地尔的稳定的血药浓度数据，在实际操作中，其他实施例的血药浓度数据与实施例4所制备的吡贝地尔的稳定的血药浓度数据相符。具体试验方法如下：

取实施例4所制备的吡贝地尔缓释片样品，以成年Beagle犬为实验对象，分别于服药前(0h)及服药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.5、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、24.0h取Beagle犬股静脉血样进行检测，测试结果如图1所示。

由图1可以看出，采用本发明实施例所制备的吡贝地尔缓释片样品在受体内25小时后血药浓度依然能够达到接近20ng/ml，由此可见，本发明所提供的这种吡贝地尔缓释片作用持久，长达24小时以上。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种吡贝地尔缓释片，其特征在于：其原料按重量组成百分比计包含：

。

2.根据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于：所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯醇或甲壳素的一种、二种或二种以上的组合物。

3.根据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精中的一种、二种或二种以上的组合物。

4.根据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶的一种、二种或二种以上的组合物。

5.根据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于：所述粘合剂为水、乙醇或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮的一种、二种或二种以上混合物。

6.根据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于：所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素；所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉；所述润滑剂可为硬脂酸镁；所述粘合剂为聚维酮。

7.一种如权利要求1-6中任一项所述的吡贝地尔缓释片的制备方法，其特征在于：按顺序包括以下制备步骤：

(1)将吡贝地尔、骨架材料、填充剂粉碎后混合均匀；

(2)加入粘合剂制软材，制粒，干燥；

(3)将干燥后的颗粒整粒后，加入润滑剂，混匀，压片即得所述吡贝地尔缓释片。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述制备步骤(1)进一步包括：

将各原辅料粉碎，过60-80目筛，备用；将吡贝地尔、骨架材料、填充剂分别按等量递加法混合，至混匀为止。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述制备步骤(2)进一步包括：

加入粘合剂制软材，过20-30目筛制粒，在50-80℃条件下干燥30-90分钟。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述制备步骤(3)进一步包括：

干燥后颗粒过20～30目筛整粒后，加入润滑剂，混匀，压片即得所述吡贝地尔缓释片。