CN114796147B - 一种卡培他滨骨架缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡培他滨骨架缓释制剂及其制备方法,其中骨架制剂包含载药层、缓释骨架层和保护层组成,其中缓释骨架层含有亲水凝胶骨架材料,经过研究发现在PEO WSR301与PEO N750的重量份之比为1:1~3的范围内药品的缓释效果更好,所得缓释制剂载药量大并且缓释效果好,所得卡培他滨骨架缓释制剂释药量平稳,血药浓度波动量小,另外所得制剂的稳定性好,药品可长期存放。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及一种卡培他滨骨架缓释制剂及其制备方法
背景技术
癌症是威胁人类生命安全最严重的疾病之一,近年来伴随人口老龄化的加快以及生活方式的改变,癌症的发病率不断提升,目前癌症的治疗方案多样,除个别可以采用手术治疗外,大多还是以放疗和化疗为主,在众多的癌症疾病中肠癌患者数量众多,其中主要患病群体为直肠癌,早期直肠癌的治疗主要通过手术方式,但是手术治疗不彻底,术后复发率高,且疾病一旦发现均为癌症晚期,疾病通常难以有效治愈。
卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物,主要用于乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向。卡培他滨是5-funiaomiding的前体药物,该药物在体内经肠道小肠绒毛吸收,经过肝脏以及肿瘤组织代谢最终转化为5-氟尿嘧啶。
卡培他滨现有制剂是常规的普通片剂,有150mg和500mg两种规格,两种制剂吸收迅速完全,卡培他滨代谢产物达峰时间在0.5h左右,该产品药效受食物影响较大,进餐后服药分别降低卡培他滨的最高血药浓度和生物利用度的60%和35%。
抗肿瘤药物需要维持较好的药物稳态才能具有最优的治疗效果,目前普遍认为采用持续静脉推注的方式效果较好,其次为静脉滴注,但是无论是静脉推注还是滴注都需要患者住院治疗,住院治疗对于多数患者来说一方面时间成本较大,另一方面经济不节约,因此研究一种可以口服并且能持续维持血药浓度稳态的药物至关重要。
专利CN200710048137.4公开了一种卡培他滨口服缓控释制剂及其制备法。该口服缓控释制剂按重量百分比含有以下成分:1)卡培他滨,或其药学上可接受的盐,或其酯类衍生物的量为50~90%;2)10~50%的药学上可接受的辅料,其中包括4~44%药学上可接受的起缓控释作用的辅料。该发明公开的缓释制剂为膜控释缓控释微丸、肠溶膜控释制剂、包衣型缓控释片剂中的一种,该药物的缓控释效果虽然较好,但是药品载药量较小。
发明内容
基于现有技术存在的问题本发明研究探索了一种卡培他滨骨架缓释制剂,经过对缓释骨架种类的探索发现亲水凝胶型缓释骨架有利于药物的载药以及缓释释放,其中意外的发现采用PEO的聚合物的混合物作为骨架材料效果更优,采用其他成分例如羟丙甲基纤维素、海藻酸钠以及壳聚糖等作为骨架材料缓释效果较差,选用PEO作为骨架材料的过程中在PEO WSR301与PEO N750的重量份之比为1:1~3的范围内药品的缓释效果更好,所得缓释制剂载药量大并且缓释效果好。
一种卡培他滨骨架缓释制剂,所述骨架制剂包含载药层、缓释骨架层和保护层组成,其中缓释骨架层含有亲水凝胶骨架材料。
进一步优选的,所述的卡培他滨骨架缓释制剂,所述亲水凝胶骨架材料为聚氧乙烯。,聚氧乙烯(PEO)是一种能在缓控释制剂方面取代HPMC的亲水凝胶聚合物,因其低毒、生物可降解、具有独特的膨胀/溶蚀特性。
进一步优选的,所述的卡培他滨骨架缓释制剂,所述亲水凝胶骨架材料为PEOWSR301与PEO N750的混合物,其中PEO WSR301与PEO N750的重量份之比为1:1~3。
进一步优选的,所述的卡培他滨骨架缓释制剂,所述载药层占制剂总重量份的20%~30%,缓释骨架层占制剂总重量份的40%~60%。
进一步优选的,所述的卡培他滨骨架缓释制剂,所述载药层组成如下:
进一步优选的,所述的卡培他滨骨架缓释制剂,所述缓释骨架层组成如下:
PEO WSR301-PEO N750 20~30份
95%乙醇 200~300份
滑石粉 5~10份。
进一步优选的,所述的卡培他滨骨架缓释制剂,所述保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 20~30份
纯化水 80~120份。
本发明还公开了一种制备培他滨骨架缓释制剂的方法,所述制备方法为:
1)载药层制备:将卡培他滨与水杨酸、微晶纤维素和共聚维酮混合制软材、挤出滚圆、流化床干燥、筛分;
2)流化床包衣机对载药层、缓释骨架层和保护层进行包衣得卡培他滨骨架缓释制剂。
本发明所得卡培他滨骨架缓释制剂释药量平稳,血药浓度波动量小,另外所得制剂的稳定性好,药品可长期存放。
附图说明
图1为实施例1采用不同的骨架缓释材料所得制剂的体外释放曲线;
图2为实施例2-4与对比实施例1-4制剂的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明的实施例方式并不受下述实施例的限制,其他任何在本发明实质的基础上所作的进一步改变、修饰、替代、组合以及简化均应视为等效替换,包含在本发明的能保护范围之内。
材料来源
聚氧乙烯(药用级,PEO WSR 205、WSR 303、N750、N12K、N10、WSR 301、N60K,天津大都国际事业有限公司)其他制剂所用常规药用辅料均市售取得。
体外溶出度测定
体外溶出曲线相似性评价
按照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015年版四部)第二法装置(桨法),以蒸馏水为溶出介质,体积为900mL,转速为100r·min-1,温度(37.5±0.5)℃,依法操作,分别于1、2、4、6、8、12、18、24h取样5mL,样品用0.8μm的微孔滤膜滤过,滤液稀释后于250nm波长处测定吸收度,以外标法计算累积释放度,
实施例1选用不同缓释材料制备制剂
制备五种片剂,每一种片剂中分别添加等量的卡培他滨、乳糖、微晶纤维以及滑石粉,其中第一片剂加入聚氧乙烯为骨架缓释材料;第二片剂选用壳聚糖为骨架缓释材料;第三片剂选用但硬脂酸甘油酯为骨架缓释材料;第四片剂选用聚甲基丙烯酸甲酯为骨架缓释材料;第五片剂选用巴西棕榈蜡为骨架缓释材料。
以上制剂的制备方法:将卡培他滨与乳糖、微晶纤维素混合,添加滑石粉以及骨架缓释材料(第五制剂为将巴西棕榈蜡熔化都加入卡培他滨并放冷研磨加入其它辅料制备而来)、粉碎过筛、制粒、压片,所得片剂的体外释放度见图1。
根据图1可以看出,制备卡培他滨缓释制剂时在众多的骨架缓释制剂中采用聚氧乙烯为骨架材料可以取得较好的缓释效果,其对卡培他滨具有较好的缓释效果,能控制卡培他滨的缓慢释放,达到缓释的目的。
实施例2含有聚氧乙烯缓释骨架制制剂
载药层组成如下:
缓释骨架层组成如下:
PEO WSR301-PEO N750 30g
95%乙醇 200g
滑石粉 8g
其中PEO WSR301与PEO N750的重量份比例为1:3
保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 20g
纯化水 100g。
所述制剂的制备方法为:
原辅料过100目筛,
载药层制备:将卡培他滨与水杨酸、微晶纤维素和共聚维酮混合制软材其中使用湿法制粒机,设置搅拌800rpm,切碎1200rpm,过程中看软材湿润程度加入纯化水;挤出滚圆制备含药丸芯并用流化床沸腾干燥.挤出滚圆工艺包括挤出和滚圆两个步骤,挤出步骤将软材挤压通过筛孔成致密条状,滚圆步骤的锯齿底盘将挤出物料条切碎,离心作用将切碎颗粒滚圆,并致密、筛分得载药层,
缓释骨架层制备:将处方量药用PEO WSR301与PEO N750混合并与95%乙醇和纯化水按比例配制溶液,并采用流化床对载药层进行包衣,流化床参数设置进风风量45m3/h、进风温度52℃、雾化压力220kPa、物料温度32℃,加入滑石粉作为抗粘剂。
保护层制备:羟丙基甲基纤维素加入到热水中搅拌分散后,加入冷水搅拌冷却后即可溶解,流化床设置参数进风风量38m3/h、进风温度55℃、雾化压力290kPa、物料温度45℃。
流化床包衣机对缓释骨架层进行包衣、混匀、粉末压片得卡培他滨骨架缓释制剂。
实施例3含有聚氧乙烯缓释骨架制制剂
载药层组成如下:
缓释骨架层组成如下:
PEO WSR301-PEO N750 25g
95%乙醇 260g
滑石粉 10g
其中PEO WSR301与PEO N750的重量份比例为1:1
保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 25g
纯化水 110g。
所述制剂的制备方法同实施例1
实施例4含有聚氧乙烯缓释骨架制制剂
载药层组成如下:
缓释骨架层组成如下:
PEO WSR301-PEO N750 22g
95%乙醇 240g
滑石粉 7g
其中PEO WSR301与PEO N750的重量份比例为1:1
保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 21g
纯化水 90g。
所述制剂的制备方法同实施例1
对比实施例1含有聚氧乙烯缓释骨架制制剂
载药层组成如下:
缓释骨架层组成如下:
PEO WSR301-PEO N750 48g
95%乙醇 360g
滑石粉 15g
其中PEO WSR301与PEO N750的重量份比例为1:5
保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 42g
纯化水 150g。
制备方法同实施例1
对比实施例2含有聚氧乙烯缓释骨架制制剂
载药层组成如下:
缓释骨架层组成如下:
PEO WSR301-PEO N10 30g
95%乙醇 200g
滑石粉 8g
其中PEO WSR301与PEO N750的重量份比例为1:3
保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 20g
纯化水 100g。
制备方法同实施例1
对比实施例3含有聚氧乙烯缓释骨架制制剂
载药层组成如下:
保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 20g
纯化水 100g。
制备方法同实施例1,其中缓释骨架包衣层制备步骤省略对比实施例4含有聚氧乙烯缓释骨架制制剂载药层组成如下:
缓释骨架层组成如下:
PEO WSR301 30g
95%乙醇 200g
滑石粉 8g
保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 20g
纯化水 100g。
制备方法同实施例1
另外缓释骨架层仅采用PEO N750所得体外释放结果与对比实施例4类似。
制剂效果分析
实施例2-4和对比例1-4所得制剂进行加速试验,并对制剂的稳定性比较将实施例2-4和对比例1-4所得制剂分别置于高温(40℃)、高湿(相对湿度75±5%)的恒温恒湿箱内加速试验6个月,分别于0天、3个月、6个月检测有关物质。
实施例和对比例加速6个月稳定性的比较
体外释放度试验
释放度测定法测定。以0.1mol/L的盐酸溶液700ml为溶出介质,转速每分钟50转,依法操作,经1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时分别取样10ml。滤过,并及时在操作容器中补充相同温度的溶出介质10ml,精密量取续滤液5ml,置100ml量瓶中,用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度,作为供试品溶液,按照紫外-可见分光光度法在250nm的波长处分别测定吸收度,计算制剂在不同时间的释放量,所得制剂体外释放度见附图2。
Claims (2)
1.一种卡培他滨骨架缓释制剂,其特征在于,所述骨架制剂由载药层、缓释骨架层和保护层组成,其中缓释骨架层含有亲水凝胶骨架材料,所述亲水凝胶骨架材料为PEO WSR301与PEO N750的混合物,其中PEO WSR301与PEO N750的重量份之比为1:1~3;所述载药层组成如下:
卡培他滨 60份
水杨酸 20~40份
微晶纤维素 300~400份
共聚维酮 15~25份
所述缓释骨架层组成如下:
PEO WSR301-PEO N750 20~30份
95%乙醇 200~300份
滑石粉 5~10份
所述保护层组成如下:
羟丙基甲基纤维素 20~30份
纯化水 80~120份。
2.一种制备权利要求1所述的卡培他滨骨架缓释制剂的方法,其特征在于,所述制备方法为:
(1)原辅料过筛
(2)载药层制备:将卡培他滨与水杨酸、微晶纤维素和共聚维酮混合制软材、挤出滚圆、流化床干燥、筛分;
(3)缓释骨架层制备:将亲水凝胶骨架材料与有机溶剂以及纯化水混合,并对载药层包衣;
(4)保护层制备:将羟丙基甲基纤维素在水溶液中分散,采用流化床包衣机对缓释骨架层进行包衣、混匀、粉末压片得卡培他滨骨架缓释制剂。
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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