CN101291657A - α1-受体拮抗剂的缓释小丸制剂及其制备方法 - Google Patents

α1-受体拮抗剂的缓释小丸制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种缓释小丸制剂，其包含：含有α1－受体拮抗剂、形成小丸的物质和药学可接受的赋形剂的丸芯，以及含有肠溶衣物质和水不溶性聚合物的包衣层，所述包衣层包衣在所述丸芯上，所述制剂将血液中的治疗有效的药物水平保持足够的时间而没有初始突释，且由于包衣层中的水不溶性聚合物使得即使在小肠中也持续释放药物。

Description

α1-受体拮抗剂的缓释小丸制剂及其制备方法
发明领域
本发明涉及用于治疗与良性前列腺增生症有关的泌尿系病症的α1-受体拮抗剂的缓释小丸制剂及其制备方法。
发明背景
α1受体的激活引起平滑肌细胞收缩，其带来这样的效应如收缩脉管系统、升高血压和收缩泌尿道以限制尿流。阻断α1受体的化合物发挥相反的效应。
因此，α1受体拮抗剂是高血压、充血性心力衰竭和其他心血管疾病的潜在有效治疗剂。而且，特异性的α1-受体拮抗剂如坦洛新、阿夫唑嗪、多沙唑嗪和特拉唑嗪还被开发用于治疗指示良性前列腺增生症的泌尿系症状。α1-受体拮抗剂通过阻断组织(如：前列腺、膀胱颈和尿道)中的α1-受体，导致这些器官的平滑肌松弛以减少成因性阻塞。然而，由于α1-受体也存在于血管中，所以α1-受体拮抗剂的非控制释放可引起血管扩张或体位性低血压，这导致眩晕、直立性低血压和晕厥(参见Martin C.Michel，Eur Urol Supl.，4：15-24，2005)。
因此，非常重要的是保持α1-受体拮抗剂在血液中的治疗可接受的水平，而不在早期突然释放药物，为此目的已开发了多种缓释小丸制剂。
美国专利4,772,475公开了具有出色的控释特性的药物制剂可通过以基于单元的至少50重量％的量将控释剂添加到生理学活性物质与形成单元的物质的混合物中且不使用肠溶包衣来获得。然而，根据标准化的药典方法(桨法，150rpm)进行的上述制剂的释放特性测试的结果显示，活性化合物在模拟胃液中一小时释放16.2％至60.4％，这样的释放速率通常不足以称为延长释放剂型。
此外，据美国专利公布2004/0096502公开，通过将盐酸坦洛新、微晶纤维素、丙烯酸类聚合物和水的混合物粒化并用耐酸的丙烯酸类聚合物(即：肠溶衣物质)包衣小丸制备的小丸制剂显示这样的溶出释放曲线，其中在模拟胃液(pH 1.2)中，少于10％的坦洛新在最初两小时内释放。然而，由于肠溶衣物质一进入小肠就迅速溶解，所以得不到令人满意的坦洛新缓释曲线。
因此，本发明的发明人努力开发能够将治疗有效水平的α1-受体拮抗剂在血液中保持足够长的间，而无药物的初始突释的小丸制剂，并已发现包含用包含肠溶衣物质和水不溶性聚合物的层包衣的控释丸芯的小丸制剂显示令人满意的药物恒定释放曲线，这在本领域中还未曾实现。
发明概述
因此，本发明的目的是提供α1-受体拮抗剂的缓释小丸制剂，其在胃肠道中持续释放药物，而无初始突释。
本发明的另一目的是提供用于制备所述制剂的方法。
根据本发明的一个方面，提供了缓释小丸制剂，其包含：含有α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和药学可接受的赋形剂的丸芯，以及包衣在所述丸芯上的含有肠溶衣物质和水不溶性聚合物的包衣层。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备缓释小丸制剂的方法，其包括：
(1)将α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和药学可接受的赋形剂混合，并通过向其喷洒粘合剂溶液粒化所得混合物，以获得丸芯；和
(2)用包含肠溶衣物质和水不溶性聚合物的包衣液将所述丸芯包衣。
附图简述
当与附图结合时，从本发明的下述描述，本发明的上述和其他目的及特征会变得显而易见，附图显示：
图1：在本发明实施例4和5以及比较例1中制备的缓释小丸制剂的活性成分溶出曲线。
发明详述
本发明小丸制剂的组分详细描述如下：
1.丸芯
丸芯包含作为活性成分的α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和在控制药物释放方面起主要作用的药学可接受的赋形剂。丸芯具有从0.2至2mm，优选0.5至1.5mm的直径。当丸芯尺寸太小时，其变得难以控制药物释放；而当太大时，其变得难以按期望的含量均匀度填充到最终的单元剂量中。
1)药理学活性成分
在本发明中，使用α1-受体拮抗剂作为活性成分。α1-受体拮抗剂的代表性实例包括坦洛新、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪及它们的药学可接受的盐。
基于小丸制剂的总重，可按0.05至20重量％，优选0.1至10重量％的量使用所述活性成分。
2)形成小丸的物质
示例性的形成小丸的物质包括微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、几丁质、壳聚糖及它们的混合物。基于小丸制剂的总重，可按20至95重量％，优选50至90重量％的量使用所述形成小丸的物质。
当形成小丸的物质的量小于20重量％时，药物释放的偏差由于差的球形和宽粒度分布而变得更大。
3)药学可接受的赋形剂
本发明的丸芯还可包含至少一种已知的药学可接受的赋形剂，例如：粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂(disintergrant)、吸收剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。
示例性的粘合剂包括：水、水与乙醇的混合物、水溶性聚合物的水溶液、以及水不溶性聚合物的水悬浮液、水乳液和有机溶液。水溶性聚合物的代表性实例包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(copovidon)、聚乙烯醇等。水不溶性聚合物的代表性实例包括丙烯酸类共聚物，例如EudragitTM L30D-55、EudragitTM FS30D、EudragitTM RL30D、EudragitTM RS30D、EudragitTMNE30D(Deggusa)、Acryl-EzeTM(Colorcon Co.)；聚乙酸乙烯酯，例如KollicoatTM SR 30D(BASF Co.)；纤维素衍生物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素，例如SureleaseTM(Colorcon Co.)、AquacoatTM ECD和AquacoatTMCPD(FMC Co.)。
还可以根据需要使用润滑剂(例如：二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或聚乙二醇)、遮光剂(例如：氧化钛)、稀释剂(例如：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、崩解剂(例如：淀粉、琼脂、海藻酸和钠盐)、着色剂等。
可按基于小丸制剂总重的2至70重量％，优选5至50重量％的量使用药学可接受的赋形剂。
2.包衣层
包衣层包含为了接着控制药物释放的肠溶衣物质和水不溶性聚合物，并可按基于小丸制剂总重的1至20重量％，优选2至15重量％的量使用。根据药物类型，在包衣层中肠溶衣物质与水不溶性聚合物的重量比为9∶1至1∶9，但不限于此。
1)肠溶衣物质
本发明的肠溶衣物质是会在高于5.0的pH溶解的肠溶物质。这样的肠溶物质包括：甲基丙烯酸酯共聚物如EudragitTM L、S和FS30D(Deggusa Co.)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素等。
可按需将0至30重量％的增塑剂加至肠溶衣物质中。示例性的增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、柠檬酸三醋精、蓖麻油、癸二酸二丁酯、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇等。
2)水不溶性聚合物
示例性的水不溶性聚合物包括丙烯酸类共聚物，例如EudragitTMRL30D、EudragitTM RS30D、EudragitTM NE30D(Deggusa)；聚乙酸乙烯酯，例如KollicoatTM SR 30D(BASF Co.)；纤维素衍生物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素，例如SureleaseTM(Colorcon Co.)、AquacoatTM ECD。
3)药学可接受的赋形剂
可按需将上述药学可接受的赋形剂加至本发明的包衣层中。
此外，本发明提供了用于制备缓释小丸制剂的方法，其包括：
(1)将α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和药学可接受的赋形剂混合，通过向其喷洒粘合剂溶液粒化所得混合物，以获得丸芯；和
(2)用包含肠溶衣物质和水不溶性聚合物的包衣液将所述丸芯包衣。
在本发明中，在步骤2的包衣液中的肠溶衣物质和水不溶性聚合物可按其水悬浮液、水乳液或有机溶液的形式使用或直接使用。
随后，可将制备的小丸制剂填充进胶囊中，或与适当的赋形剂压制成片剂。
仅为说明的目的提供下述实施例示，而非意在限制本发明的范围。
实施例1：缓释小丸制剂的制备
(1)制备包含活性成分的小丸
将1.0g盐酸坦洛新(Ragactives，西班牙)、747g微晶纤维素和16g滑石在离心流化床制粒机(GPCG-1，格拉特，德国)中充分混合约1分钟。将粘合剂溶液(在580g水中的120g EudragitTM L30D-55)喷洒到制粒机中的混合物上，以形成小丸。小丸制备条件列于表1。由此获得的小丸为具有0.5至1.4mm的直径的球形颗粒，如表2所示。
<表1>
Figure A20068003896200081
<表2>
  粒度(μm)   重量(g)   比例(％)
  ＞1400   0.45   0.45
  710～1400   9.77   9.76
  500～710   88.39   88.34
  355～500   1.45   1.45
  ＜355   -   -
  总计   100.06   100.00
(2)用药物释放控制层将小丸包衣
用具有表3所列组成的药物释放控制层包衣在步骤(1)中获得的盐酸坦洛新小丸(800g)。包衣条件列于表4。最终，得到各自包含0.2mg盐酸坦洛新的168mg包衣小丸。
<表3>
  组成   重量(g)   固体(g)
  EudragitTM L30D-55   47.62   14.29
  EudragitTM NE30D   47.62   14.29
  柠檬酸三乙酯   2.86   2.86
  滑石   8.57   8.57
  水   116.67   -
  总计   223.34   40.01
<表4>
Figure A20068003896200091
实施例2：缓释小丸制剂的制备
(1)制备包含活性成分的小丸
将24.25g甲磺酸多沙唑嗪(Cipla，印度)、400g微晶纤维素、295.75g磷酸氢钙和40g滑石在离心流化床制粒机(GPCG-1，格拉特，德国)中充分混合约1分钟。将粘合剂溶液(在600g水中的133.3g EudragitTM L30D-55)喷洒到制粒机中的混合物上，以形成小丸。小丸制备条件列于表1。由此获得的小丸为具有0.5至1.4mm的直径的球形颗粒，如表5所示。
<表5>
  粒度(μm)   重量(g)   比例(％)
  ＞1400   8.78   8.79
  710～1400   79.22   79.28
  500～710   11.41   11.42
  355～500   0.52   0.52
  ＜355   -   -
  总计   99.93   100.01
(2)用药物释放控制层将小丸包衣
用具有表6所列组成的药物释放控制层包衣在步骤(1)中获得的甲磺酸多沙唑嗪小丸(700g)。包衣条件列于表4。最终，得到各自包含4.85mg甲磺酸多沙唑嗪的176mg包衣小丸。
<表6>
  组成   重量(g)   固体(g)
  EudragitTM L30D-55   35   10.5
  EudragitTM NE30D   81.67   24.5
  柠檬酸三乙酯   2.5   2.5
  滑石   10.5   10.5
  水   110.33   -
  总计   240   48
实施例3：缓释小丸制剂的制备
(1)制备包含活性成分的小丸
将50g盐酸阿夫唑嗪(Heumann PCS，德国)、550g微晶纤维素、120g磷酸氢钙和40g滑石在离心流化床制粒机(GPCG-1，格拉特，德国)中充分混合约1分钟。将粘合剂溶液(在600g水中的133.3g EudragitTM L30D-55)喷洒到制粒机中的混合物上，以形成小丸。小丸制备条件列于表1。由此得到小丸为具有0.7至1.4mm的直径的球形颗粒，如表7所示。
<表7>
  粒度(μm)   重量(g)   比例(％)
  ＞1400   4.48   4.48
  710～1400   91.96   92.04
  500～710   3.24   3.24
  355～500   0.23   0.23
  ＜355   -   -
  总计   99.91   99.99
(2)用药物释放控制层将小丸包衣
用具有表8所列组成的药物释放控制层包衣在步骤(1)中获得的盐酸阿夫唑嗪小丸(800g)。包衣条件列于表4。最终，得到各自包含10mg盐酸阿夫唑嗪的176mg包衣小丸。
<表8>
  组成   重量(g)   固体(g)
  EudragitTM L30D-55   16.67   5
  EudragitTM NE30D   150   45
  柠檬酸三乙酯   5   5
  滑石   15   15
  水   163.34   -
  总计   350   70
实施例4至5：缓释小丸制剂的制备
(1)制备包含活性成分的小丸
在充分混合0.5g盐酸坦洛新和351.5g微晶纤维素后，将粘合剂溶液(在230g水中的160g EudragitTM L30D-55)加至混合物中，通过高速混合器(NMG-5L，奈良，日本)将得到的混合物粒化以形成小丸。由此得到的小丸为具有0.5至1.4mm的直径的球形颗粒，如表9所示。
<表9>
Figure A20068003896200121
(2)用药物释放控制层将小丸包衣
用具有表10所列组成的药物释放控制层包衣在步骤(1)中得到的盐酸坦洛新小丸(800g)。包衣条件列于表4。最终，得到各自包含0.2mg盐酸坦洛新的168mg包衣小丸。
<表10>
Figure A20068003896200122
比较例1
(1)制备包含活性成分的小丸
在充分混合0.5g盐酸坦洛新和351.5g微晶纤维素后，将粘合剂溶液(在215g水中的160g EudragitTM L30D-55)加至混合物中，通过高速混合器(NMG-5L，奈良，日本)将得到的混合物粒化以形成小丸。由此得到的的小丸为具有0.3至0.7mm的直径的球形颗粒，如表11所示。
<表11>
  粒度(μm)   重量(g)   比例(％)
  ＞1400   1.57   1.57
  710～1400   7.78   7.78
  500～710   10.05   10.05
  355～500   78.01   78.03
  ＜355   2.57   2.57
  总计   99.98   100.00
(2)用药物释放控制层将小丸包衣
用具有表12所列组成的药物释放控制层包衣在步骤(1)中得到的盐酸坦洛新小丸(800g)。包衣条件列于表4。只用肠溶衣物质(EudragitTML30D-55)而无任何水不溶性聚合物进行包衣。最终，得到各自包含0.2mg盐酸坦洛新的168mg包衣小丸。
<表12>
  组成   重量(g)   固体(g)
  EudragitTM L30D-55   190.46   57.14
  EudragitTM NE30D   -   -
  柠檬酸三乙酯   5.72   5.72
  滑石   17.14   17.14
  水   233.34   -
  总计   446.66   80
试验例5：溶出试验
以相当于0.2mg盐酸坦洛新的小丸量，将实施例4和5以及比较例1中制备的小丸分别填充到胶囊中并用作试验样品。根据韩国药典中描述的溶出试验方法(第2种方法)，以100rpm转速，通过使用500ml的1号崩解试验液体(pH 1.2)与1ml重配的聚山梨醇酯80溶液(3→200)的混合物作为试验液体，进行溶出试验。在开始试验2小时后，收集10ml的等分洗脱液(第1等分)并除去试验液体，再向其中加入500ml磷酸盐缓冲液(pH 7.2，37±0.5℃)。一小时后，收集10ml等分洗脱液(第2等分)并向其中加入10ml新鲜磷酸盐缓冲液。接着，在开始试验5小时后，收集10ml等分洗脱液(第3等分)。分别用1.0ml 0.5N盐酸处理第2等分和第3等分洗脱液。对于上述各等分，按照下述条件，通过HPLC(高效液相色谱法)测定盐酸坦洛新浓度。各等分分别测试六个样品。
柱：LUNA C18(4.6×150mm，5μm)
检测器：UV 225nm
流速：调节至盐酸坦洛新保留时间为约6分钟
注射体积：100μl
柱温：40℃
流动相：用氢氧化钠将高氯酸(8.7ml)和氢氧化钠(3.0g)在水(1900ml)中的溶液的pH调节至2.0，向其中加入水直至最终体积为2000ml，然后取出1400ml溶液与600ml乙腈合并。
由此得到的结果示于表13和图1。
<表13>
Figure A20068003896200141
如表13所示，实施例4和5的包衣小丸能够始终维持盐酸坦洛新早期在pH 1.2释放和后期在pH 7.2释放。比较例1的在其包衣层中不含不溶性聚合物的包衣小丸能够在pH 1.2持续释放盐酸坦洛新，但在后期pH7.2则显示突释行为。
上述结果显示，本发明的小丸制剂(实施例4和5)由于其包衣层中的肠溶衣物质而抑制了药物在胃中的初始突释。尽管该制剂在进入小肠时失去肠溶衣物质，但由于其包衣层中存在水不溶性聚合物，因而能持续令人满意的药物释放。
尽管已描述和例示了本发明的实施方案，但显然在不背离本发明的精神的情况下，可以在其中进行各种改变和修饰，本发明的精神应当仅由所附的权利要求的范围限定。

Claims (15)

1.一种缓释小丸制剂，其包含：含有α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和药学可接受的赋形剂的丸芯，以及包衣在所述丸芯上的含有肠溶衣物质和水不溶性聚合物的包衣层。
2.权利要求1的缓释小丸制剂，其中所述α1-受体拮抗剂选自坦洛新、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪及它们的药学可接受的盐。
3.权利要求1的缓释小丸制剂，其中所述形成小丸的物质选自微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、几丁质、壳聚糖及它们的混合物。
4.权利要求1的缓释小丸制剂，其中基于所述小丸制剂的总重，所述形成小丸的物质的量为20至95重量％。
5.权利要求1的缓释小丸制剂，其中基于所述丸芯的总重，所述包衣层的量为1至20重量％。
6.权利要求1的缓释小丸制剂，其中在所述包衣层中，所述肠溶衣物质与所述水不溶性聚合物的重量比为9∶1至1∶9。
7.权利要求1的缓释小丸制剂，其中所述丸芯具有0.2至2.0mm的直径。
8.权利要求1的缓释小丸制剂，其中所述药学可接受的赋形剂选自粘合剂和润滑剂。
9.权利要求8的缓释小丸制剂，其中所述粘合剂选自水、水与乙醇的混合物、水溶性聚合物的水溶液、以及水不溶性聚合物的水悬浮液、水乳液和含水有机溶剂溶液。
10.权利要求9的缓释小丸制剂，其中所述水不溶性聚合物选自丙烯酸类共聚物、聚乙酸乙烯酯和纤维素衍生物。
11.权利要求1的缓释小丸制剂，其中所述肠溶衣物质为在高于5的pH溶解的肠溶聚合物。
12.权利要求11的缓释小丸制剂，其中所述肠溶衣物质选自甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
13.权利要求1的缓释小丸制剂，其中所述水不溶性聚合物选自丙烯酸类共聚物、聚乙酸乙烯酯和纤维素衍生物。
14.权利要求1的缓释小丸制剂，其为胶囊剂或片剂的形式。
15.用于制备缓释小丸制剂的方法，其包括：
(1)将α1-受体拮抗剂、形成小丸的物质和药学可接受的赋形剂混合，并通过向其喷洒粘合剂溶液粒化所得混合物，以获得丸芯；和
(2)用包含肠溶衣物质和水不溶性聚合物的包衣液将所述丸芯包衣。
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