JP2023547092A - ベンズイミダゾール誘導体化合物を含有する口腔内崩壊錠およびその調整方法 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体化合物を含有する口腔内崩壊錠およびその調整方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ベンズイミダゾール誘導体化合物を含有する口腔内崩壊錠およびその調製方法に関する。

Description

本発明は、ベンズイミダゾール誘導体化合物を含む口腔内崩壊錠およびその調製方法に関し、より具体的には、テゴプラザン、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを含む湿潤顆粒を含有する口腔内崩壊錠、ならびにその調製方法に関する。
テゴプラザンは、(S)-4-(5,7-ジフルオロクロマン-4-イルオキシ)-N,N,2-トリメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド(または7-{[(4S)-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]オキシ}-N,N,2-トリメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド)であり、カリウム競合酸ブロッカー(P-CAB)は、アシッドポンプアンタゴニスト(APA)と同様のメカニズムを持つ。これはカリウムイオンと競合して、胃の壁細胞にある胃酸の成分であるH+イオンを胃管腔に分泌する酵素であるH+/K+-ATPアーゼ(プロトンポンプ)に結合し、そのことにより胃酸の分泌を抑制する。
テゴプラザンは逆流性食道炎の治療薬として使用されており、逆流性食道炎の患者の7割以上が60代以上の嚥下困難な高齢者である。これらの患者の多くは、飲み込む能力が低く、したがって、錠剤、カプセルなどの経口剤形を服用するのに多くの困難を抱えている。
口腔内崩壊錠はこのような患者にとって便利であるが、テゴプラザンは低濃度でも苦味のある薬剤であり、テゴプラザンの口腔内崩壊錠への展開にも限界がある。
したがって、テゴプラザンの苦味をマスキングして優れた官能特性を示しながら、口腔内で短時間に崩壊する口腔内崩壊錠の開発が求められている。
国際特許公開 WO2007/072146
本発明は、テゴプラザン、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを含む湿潤顆粒を含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。
本発明は、口腔内崩壊錠の調製方法であって、(1)テゴプラザン、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを含む湿潤顆粒を調製すること；(2)該湿潤顆粒に一つ以上の薬学的に許容される添加剤を加えることにより混合物を調製すること；および(3)該混合物を圧縮して錠剤とすること、を含む方法を提供することができる。
本発明は、上記の調整方法により調製された口腔内崩壊錠を提供することができる。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本発明が属する技術分野で一般的に使用される意味を有すると理解されるべきである。さらに、単数形は複数形を含み、また、文脈によって別段の定義がない限り、その逆も同様である。
本明細書において、項目は、明細書の説明の便宜のために分けているが、いずれか一つの項目の内容が、その項目に依存するものとして解釈されるべきではない。
口腔内崩壊錠
本発明は、下記の式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを含む湿潤顆粒を含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。
Figure 2023547092000002
上記の式1で表される化合物は、(S)-4-(5,7-ジフルオロクロマン-4-イルオキシ)-N,N,2-トリメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミドと命名され、テゴプラザンと呼ばれる。
本発明において、「薬学的に許容される塩」とは、任意の無機酸、有機酸または塩基と形成される塩であって、それを投与された対象に重大な刺激を与えず、テゴプラザンの生物活性および物性を損なわないものを意味し得る。本明細書で使用される塩には、薬学的に許容される遊離酸で形成される酸付加塩など、当技術分野で従来から使用されている塩が含まれ得る。薬学的に許容される塩は、ピドリン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物塩、臭化水素塩/臭化物塩、ヨウ化水素塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸、キシナホ酸塩からなる群より具体的に選択され得るが、これらに限定されるものではない。塩としては、前記テゴプラザンの薬理活性を従来通り示し発揮できるものであれば、特に限定されることなく使用することができる。
本発明において「水和物」とは、テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩と水とが非共有結合性の分子間力により結合したものを意味し、化学量論量または非化学量論量の水を含んでもよい。
本発明において、「溶媒和物」とは、テゴプラザンまたはその薬学的に許容される塩と水以外の溶媒とが非共有結合性の分子間力により結合したものを意味し、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含んでもよい。
本明細書において、テゴプラザンは、上記の式1で表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物すべてを意味し得る。
本発明において、テゴプラザンは、結晶または非晶質の形態で存在し得る。
本発明の口腔内崩壊錠は、湿潤顆粒を含んでもよく、該湿潤顆粒は、上記の式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を有効成分として含んでもよい。
本発明の口腔内崩壊錠は、上記の式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を含むという特性により、アシッドポンプ拮抗作用を介する疾患の治療に使用することができる。
胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘発潰瘍、胃炎、ヘリコバクター・ピロリ感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、非びらん性逆流症(NERD)、内臓関連痛、胸やけ、吐き気、食道炎、嚥下障害、唾液分泌、気道病変、および喘息からなる群より選択される少なくとも一つであってもよく、特に胃食道逆流症(GERD)であってもよいが、これらに限定されるものではない。
「胃食道逆流症(GERD)」とは、胃内容物が食道に逆流し、日常生活に支障をきたす症状や合併症を引き起こす場合を意味し、びらん性食道炎(EE)と非びらん性逆流症(NERD)とに分けられる場合がある。
本発明の口腔内崩壊錠は、治療有効量のテゴプラザンを含むことができる。
本発明において、「治療有効量」とは、アシッドポンプ拮抗作用を介する疾患を予防または治療するのに有効な量を意味し得る。
本発明の口腔内崩壊錠は湿潤顆粒を含んでもよく、該湿潤顆粒は甘味剤を含んでもよい。
本発明において、湿潤顆粒は、式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを1：0.001～1：0.4の重量比で含むことができる。
式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とは、具体的には1:0.001～1:0.4、1:0.005～1:0.35、1:0.01～1:0.3、特定的には1:0.05～1:0.2の重量比で含まれるが、これらに限定されるものではない。
この点、本発明の具体的な一実施形態においては、本発明の口腔内崩壊錠が、式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを1：0.05～1：0.2の重量比で含む場合、生成する関連物質の総量が少なくなり、そのことにより優れた安定性を示すことが確認された(表8)。
本発明において、甘味剤は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムカリウム、ステビオサイド、酵素修飾ステビア、スクロース、イソマルト、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、ステビオールグリコシド、エリスリトール、キシロース、キシリトール、ラクチトール、ネオテーム、リボース、トマチン、ポリグリシトール、アドバンタム、タガトース、トレハロース、グルコース、マルトース、デキストロース、白糖、フルクトース、蜂蜜、グリチルリチン、モネリン、ラブソシド、クルクリン、コーンシロップ、ラクトース、オリゴ糖、およびそれらの混合物、特に、スクラロース、アスパルテーム、マルチトールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
この点について、本発明の具体的な一実施形態において、本発明の口腔内崩壊錠は、生成する関連物質の総量が少なく、そのことにより甘味剤の種類によらず優れた安定性を示すことが確認された(表8)。
本発明において、甘味剤は、錠剤の総重量に対して0.01～10重量％、特定的には0.01～8重量％、0.07～6重量％、0.1～4重量％、より特定的には0.1～3重量％、さらに特定的には0.7～2重量％の量で含まれてもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の口腔内崩壊錠は、薬学的に許容される添加剤をさらに含んでもよい。
「薬学的に許容される添加剤」とは、投与された対象に深刻な刺激を与えず、テゴプラザンの生物学的活性および物理的特性を損なわない添加剤であればよく、具体的には、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の口腔内崩壊錠は、薬学的に許容される添加剤として、さらに崩壊剤を含んでもよい。
本発明において、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、アルファー化デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、およびそれらの混合物であり、特にクロスポビドンであってもよいが、これらに限定されるものではない。
崩壊剤としてクロスポビドンを用いる場合、粒子の大きさは、具体的には10～130μm、より具体的には10～40μmであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、崩壊剤は、錠剤の全重量に対して、1～50重量％、特定的には1～40重量％、1～30重量％、1～20重量％、1～10重量％、より特定的には2～7重量％の量で含まれてもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の口腔内崩壊錠は、薬学的に許容される添加剤として、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤、またはそれらの混合物をさらに含んでもよい。
本発明において、希釈剤は、マンニトール、ラクトース、デンプン、微結晶セルロース、ルディプレス(BASF)、ペアリトール(pearlitol)フラッシュ(Roqutte)、リン酸二水素カルシウム、デキストロース、マルトース、エリスリトール、スクロース、マルチトール、トリハロース、グルコース、キシリトール、Fメルト(富士化学工業)、ソルビトール、アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、およびそれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つであってもよく、特に、マンニトール、キシリトール、ペアリトールフラッシュまたはそれらの混合物であってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、希釈剤は、錠剤の総重量に対して1～99重量％、特定的には1～99重量％、5～97重量％、10～95重量％、15～92重量％、より特定的には20～90重量％の量で含まれてもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、香味剤は、ペパーミントフレーバー、ヨーグルトフレーバー、フルーツフレーバー、およびそれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つであってもよく、具体的にはペパーミントフレーバーであってもよいが、これらに限定されるものではない。フルーツフレーバーは、具体的には、アップルフレーバー、グレープフレーバー、ストロベリーフレーバー、またはレモンフレーバーであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、香味剤は、錠剤の総重量に対して0.01～10重量％、特定的には0.05～8重量％、0.1～6重量％、0.2～4重量％、より特定的には0.3～3重量％の量で含まれてもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の口腔内崩壊錠は、湿潤顆粒に含まれる甘味剤に加えて、さらに甘味剤を含んでもよく、さらに含まれる甘味剤は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムカリウム、ステビオサイド、酵素修飾ステビア、スクロース、イソマルト、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、ステビオールグリコシド、エリスリトール、キシロース、キシリトール、ラクチトール、ネオテーム、リボース、トマチン、ポリグリシトール、アドバンタム、タガトース、トレハロース、グルコース、マルトース、デキストロース、白糖、フルクトース、蜂蜜、グリチルリチン、モネリン、ラブソシド、クルクリン、コーンシロップ、ラクトース、オリゴ糖、およびそれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つであってもよく、特に、マルチトール、スクラロース、酵素的に修飾されたステビアまたはそれらの混合物であってもよいが、これらに限定されるものではない。
湿潤顆粒に含まれる甘味剤とそこにさらに含まれる甘味剤とは、同じ種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。
本発明において、湿潤顆粒に含まれる甘味剤を第1甘味剤といい、さらに含まれる甘味剤を第2甘味剤ということがある。この場合、「第1」、「第2」等は、複数の成分を区別するためだけに使用され、それらの優先順位を示すものではない。
本発明の口腔内崩壊錠は、湿潤顆粒に含まれる甘味剤とそこにさらに含まれる甘味剤を区別することなく、錠剤の全重量に対して、0.01～10重量％、特定的には0.01～5重量％、より特定的には0.1～3重量％の量で甘味剤を含まれてもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル、水素添加植物油、ロウ(ワックス)、グリセリン脂肪酸エステル、ジベヘン酸グリセロール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つであってもよく、特に、ステアリン酸金属塩、コロイド状二酸化ケイ素またはそれらの混合物であってもよいが、これらに限定されるものではない。ステアリン酸金属塩は、より具体的には、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、滑沢剤は、錠剤の総重量に対して0.1～10重量％、特定的には0.1～10重量％、0.2～8重量％、0.3～7重量％、0.4～6重量％、より特定的には0.5～5重量％の量で含まれてもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、湿潤顆粒は、高速剪断造粒または流動層造粒によって調製することができるが、これらに限定されるものではない。
湿潤顆粒には、粉体粒子を造粒液(結合剤溶液)で集めたものが含まれ、造粒液は、乾燥状態の粒子間に接着力を付与するために、結合剤や結合力を付与できる添加剤を単独または併用して用いることができる。
本発明において、湿潤顆粒は、アルコール、水、およびそれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つと甘味剤とを含む結合剤溶液を用いて調製することができる。
甘味剤を含む結合剤溶液を用いて調製した湿潤顆粒は、テゴプラザンの粒子と賦形剤が顆粒内で物理的に密接に結合、すなわち付着・コーティングされてもよい。
本発明において、結合剤溶液は結合剤または結合力を付与できる添加剤をさらに含んでもよい。
結合剤または結合力を付与できる添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、天然ゴム、合成ゴム、コポビドン、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つであってもよく、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよいが、これらに限定されるものではない。
結合剤または結合力を付与できる添加剤は、溶液として添加してもよいし、一次粉体粒子と混合した乾燥材として添加してもよい。
この点に関して、本発明の一つの具体的な実施形態では、湿潤顆粒は、58％(w/w)エタノールおよびスクラロースの水溶液を含む結合剤溶液；50％(w/w)エタノールおよびスクラロースの水溶液を含む結合剤溶液；50％(w/w)エタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびスクラロースの水溶液を含む結合剤溶液；50％(w/w)エタノールおよびマルチトールの水溶液を含む結合剤溶液；または50％(w/w)エタノールおよびアスパルテームの水溶液を含む結合剤溶液；などを調製した。
本発明の口腔内崩壊錠は、30秒以内に速やかに崩壊し得る。
この点、本発明の具体的な一実施形態において、本発明の口腔内崩壊錠は、インビトロ崩壊実験、インビボ崩壊実験および崩壊試験機における崩壊実験において、30秒以内に崩壊することが確認された(表2)。
本発明の口腔内崩壊錠は、苦味がマスキングされた優れた官能特性を示し得る。
この点、本発明の具体的な一実施形態において、本発明の口腔内崩壊錠は、苦味が極めて少なく、口腔内で柔らかく崩壊する感覚を有するため、そのことにより苦味を改善する効果があり、優れた官能特性を示すことが確認された(表3)。
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で短時間に崩壊し、かつ、苦味がマスキングされる等の優れた官能特性を示し、そのことにより患者の服薬コンプライアンスを大幅に向上させることができる。したがって、本発明の口腔内崩壊錠は、胃食道逆流症患者、特に嚥下困難な胃食道逆流症患者の治療に有効であると考えられる。
本発明の口腔内崩壊錠は、優れた溶出率を示し得る。
この点、本発明の具体的な一実施形態において、本発明の口腔内崩壊錠は、放出遅延がなく、基準薬剤であるK-CAP錠と同程度のレベルで、テゴプラザンの優れた溶出率を示すことが確認された(表4、図1および図2)。
本発明の口腔内崩壊錠は、優れた安定性を示し得る。
この点、本発明の具体的な一実施形態では、本発明の口腔内崩壊錠は、ストレス条件および加速条件下で生成する関連物質の総量が少なく、そのことにより優れた安定性を示すことが確認された(表6)。
この点、本発明の具体的な一実施形態では、本発明の口腔内崩壊錠は、ストレス条件および加速条件下において、錠剤表面の水分や熱による外観の変化がなく、優れた外観安定性を示すことが確認された(図3)。
口腔内崩壊錠の調製方法
本発明は、口腔内崩壊錠の調製方法であって、
(1)下記の式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを含む湿潤顆粒を調製すること；
(2)該湿潤顆粒に一つ以上の薬学的に許容される添加剤を加えることにより混合物を調製すること；および
(3)該混合物を圧縮して錠剤とすること、を含む方法を提供することができる。
Figure 2023547092000003
本発明の口腔内崩壊錠の調整方法において、上記口腔内崩壊錠の項に記載の内容は、矛盾しない限り同様に適用することができる。したがって、上記口腔内崩壊錠の湿潤顆粒、それに含まれる成分、各成分の含有量、各成分の重量比、用途、効果等は、矛盾がない限り、本発明の口腔内崩壊錠の調製方法にそのまま適用することができる。
本発明において、甘味剤は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムカリウム、ステビオサイド、酵素修飾ステビア、スクロース、イソマルト、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、ステビオールグリコシド、エリスリトール、キシロース、キシリトール、ラクチトール、ネオテーム、リボース、トマチン、ポリグリシトール、アドバンタム、タガトース、トレハロース、グルコース、マルトース、デキストロース、白糖、フルクトース、蜂蜜、グリチルリチン、モネリン、ラブソシド、クルクリン、コーンシロップ、ラクトース、オリゴ糖、およびそれらの混合物からなる群より選択されたいずれか一つであってもよく、特に、スクラロース、アスパルテーム、マルチトールなどでもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、湿潤顆粒を調製することは、アルコール、水、およびそれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つと甘味剤とを含む結合剤溶液を用いた湿式造粒によって行うことができる。結合剤溶液は、具体的にはアルコールと水の混合物、より具体的にはエタノールの水溶液、より具体的には58％(w/w)エタノールの水溶液または50％(w/w)エタノールの水溶液を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、結合剤溶液は結合剤または結合力を付与できる添加剤をさらに含んでもよい。
本発明において、結合剤または結合力を付与できる添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、天然ゴム、合成ゴム、コポビドン、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つであってもよく、またヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、湿潤顆粒は、高速剪断造粒または流動層造粒であってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、薬学的に許容される添加剤は、崩壊剤、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤、またはそれらの混合物であってもよいが、これらに限定されるものではない。
崩壊剤、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤などについては、前記口腔内崩壊錠の項目で説明したものと同様である。
本発明において、甘味剤は、湿潤顆粒を調製する際に使用することができ、さらに混合物を調製する工程において薬学的に許容される添加剤として添加してもよい。
湿潤顆粒を調製する際に用いる甘味剤と、混合物を調製する際にさらに添加する甘味剤は、同じ種類のものであってもよいし、異なる種類のものであってもよい。
本発明では、湿潤顆粒を調製する際に用いる甘味剤を第1甘味剤といい、混合物を調製する際に用いる甘味剤を第2甘味剤ということがある。この場合、「第1」、「第2」等は、複数の成分を区別するためだけに使用され、それらの優先順位を示すものではない。
本発明において、錠剤への圧縮は、本発明が属する技術分野において一般的に用いられている任意の打錠方法を用いて行うことができる。
本発明は、上記調製方法によって調製された口腔内崩壊錠を提供することができる。
口腔内崩壊錠の医薬的用途
本発明は、口腔内崩壊錠を投与することを含む、アシッドポンプ拮抗活性を介する疾患の予防または治療方法を提供することができる。
本発明は、アシッドポンプ拮抗活性を介する疾患を予防または治療するための口腔内崩壊錠の用途を提供することができる。
本発明は、アシッドポンプ拮抗活性を介する疾患を予防または治療するための薬剤の調製における、口腔内崩壊錠の用途を提供することができる。
アシッドポンプ拮抗活性を介する疾患は、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘発潰瘍、胃炎、ヘリコバクター・ピロリ感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、非びらん性逆流症(NERD)、内臓関連痛、胸やけ、吐き気、食道炎、嚥下障害、唾液分泌、気道病変、および喘息からなる群より選択される少なくとも一つであってもよく、特に胃食道逆流症(GERD)でもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の口腔内崩壊錠の医薬用途においては、上記口腔内崩壊錠の項に記載の内容は、矛盾しない限り同様に適用することができる。したがって、上記口腔内崩壊錠の湿潤顆粒、それに含まれる成分、各成分の含有量、各成分の重量比、用途、効果等は、矛盾がない限り、本発明の口腔内崩壊錠の医薬用途にそのまま適用することができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で短時間に崩壊し、苦味がマスキングされるなどの優れた官能特性を示し、そのことにより患者の服薬コンプライアンスを大幅に改善することができる。
また、薬物粒子を高分子物質や脂質成分でコーティングしたり、腸溶性や胃溶性の基剤でコーティングしたりして苦味をマスキングする従来の方法に比べて、調製工程が簡便で経済的であるとともに、薬物の崩壊と放出に遅延がなく、速い崩壊速度と優れた放出率(速度)を示し、均一な錠剤や小さな顆粒粒子を生成し、そのことにより患者の服薬コンプライアンスを改善する。
また、高甘味度の甘味剤や香味剤を様々なパターンで添加するだけで苦味をマスキングする従来の方法に比べ、本方法は、水分や熱による外観の変化(例えば、黒褐色の斑点の発生)が見られず、そのことにより外観安定性に優れ、生成する関連物質の総量が少なく安定性に優れている。
図1は、実施例1に従って調製された錠剤およびK-CAP錠剤に関して、pH1.2における薬物溶出率を示す図である。 図2は、実施例1に従って調製された錠剤およびK-CAP錠剤に関して、pH4.0における薬物溶出率を示す図である。 図3は、実施例1および比較例1に従って調製された錠剤の、ストレス(stress)条件および加速条件下における物性の変化を示す図である。
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。ただし、これらの例示的な実施形態は、本発明を説明する目的でのみ提供され、したがって、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例1：テゴプラザン口腔内崩壊錠1の調製
以下の表1の実施例1に記載の材料および内容に従って、口腔内崩壊錠を調製した。具体的には、甘味剤であるスクラロースを58％(w/w)エタノール水溶液に加え、完全に溶解するまで2時間以上攪拌して結合剤溶液を調製した。主成分であるテゴプラザンと賦形剤であるマンニトール200SDを25メッシュの篩にかけ、高速剪断ミキサーで混合し、結合剤溶液を加えて練合し、造粒した。造粒物を流動層乾燥機で乾燥し整粒した。サイズ調整品に賦形剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤としてペアリトールフラッシュ、クロスポビドンCL-SF、マルチトール、酵素修飾ステビア、ペパーミントフレーバー、コロイド状二酸化ケイ素を添加し、さらにステアリン酸マグネシウムを添加して混合、滑沢化させた。その後、打錠機を用いて通常の打錠法により錠剤圧縮を行った。各錠剤は、重量が350mgで、硬度が5～8kPの範囲になるように調製した。
実施例2：テゴプラザン口腔内崩壊錠2の調製
下記表1の実施例2に記載した材料および内容に従って、口腔内崩壊錠を調製した。具体的には、50％(w/w)エタノール水溶液に結合剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(ファーマコート603)を加えて完全に溶解させた後、甘味剤であるスクラロースを加え、その後、完全に溶解するまで2時間以上撹拌して結合剤溶液を調製した。主成分であるテゴプラザンと賦形剤であるマンニトール200SDを25メッシュの篩にかけ、流動層造粒機(GPCG1、グラット(Glatt)社製)に加え、結合剤溶液を噴霧して顆粒状に調製し、整粒を施した後、粒剤とした。サイズ調整後の製品に賦形剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤としてペアリトールフラッシュ、クロスポビドンCL-SF、マルチトール、酵素修飾ステビア、ペパーミントフレーバー、コロイド状二酸化ケイ素を添加し、さらにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し滑沢化させた。その後、打錠機を用いた通常の打錠方法により錠剤圧縮を行った。各錠剤は、重量350.5 mgで、硬度5～8kPの範囲になるように調製した。
実施例3：テゴプラザン口腔内崩壊錠3の調製
下記表1の実施例3に記載した材料および内容に従って、口腔内崩壊錠を調製した。具体的には、50％(w/w)エタノール水溶液に甘味剤であるマルチトールを添加し、その後、完全に溶解するまで2時間以上攪拌して結合剤溶液を調製した。主成分であるテゴプラザンと賦形剤であるマンニトール200SDを25メッシュの篩にかけ、高速剪断型混合機で混合し、結合剤溶液を加えて混練し、造粒した。造粒物を流動層乾燥機で乾燥し、粒度調整を行った。サイズ調整品に賦形剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤としてペアリトールフラッシュ、クロスポビドンCL-SF、マルチトール、酵素修飾ステビア、ペパーミントフレーバー、コロイド状二酸化ケイ素を添加し、さらにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し滑沢化させた。その後、打錠機を用いた通常の打錠方法により錠剤圧縮を行った。各錠剤は、重量350 mgで、硬度5～8kPの範囲となるように調製した。
実施例4：テゴプラザン口腔内崩壊錠4の調製
下記表1の実施例4に記載した材料および内容に従って、口腔内崩壊錠を調製した。具体的には、50％(w/w)エタノール水溶液に甘味剤であるアスパルテームを添加し、その後完全に溶解するまで2時間以上攪拌して結合剤溶液を調製した。主成分であるテゴプラザンと賦形剤であるマンニトール200SDを25メッシュの篩にかけ、高速剪断型混合機で混合し、結合剤溶液を加えて混練し、造粒した。造粒物を流動層乾燥機で乾燥し、粒度調整を行った。サイズ調整品に賦形剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤としてペアリトールフラッシュ、クロスポビドンCL-SF、マルチトール、酵素修飾ステビア、ペパーミントフレーバー、コロイド状二酸化ケイ素を加え、さらにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し滑沢化させた。その後、打錠機を用いた通常の打錠方法により錠剤圧縮を行った。各錠剤は、重量350 mgで、硬度5～8kPの範囲となるように調製した。
実施例5：テゴプラザン口腔内崩壊錠5の調製
下記表1の実施例5に記載した材料および内容に従って、口腔内崩壊錠を調製した。具体的には、エタノールの50％(w/w)水溶液に甘味剤であるスクラロースを添加し、その後完全に溶解するまで2時間以上攪拌して結合剤溶液を調製した。主成分であるテゴプラザンと賦形剤であるキシリトールを25メッシュの篩で篩過し、高速剪断型ミキサーで混合し、結合剤溶液を加えて練合し、造粒した。造粒物を流動層乾燥機で乾燥し、粒度調整を行った。サイズ調整品に賦形剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤としてペアリトールフラッシュ、クロスポビドンCL-SF、マルチトール、酵素修飾ステビア、ペパーミントフレーバー、コロイド状二酸化ケイ素を加え、さらにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し滑沢化させた。その後、打錠機を用いた通常の打錠方法により錠剤圧縮を行った。各錠剤は、重量350 mgで、硬度5～8kPの範囲となるように調製した。
比較例1．テゴプラザン口腔内崩壊錠6の調製
下記表1の比較例1に記載した材料および内容に従って、口腔内崩壊錠を調製した。具体的には、表1の比較例1に記載の材料を全て25メッシュの篩にかけ、混合し、打錠機を用いた通常の打錠方法により錠剤圧縮を行った。各錠剤は、重量350 mgで、硬度5～8kPの範囲となるように調製した。
Figure 2023547092000004
実験例1：崩壊時間の評価
口腔内崩壊錠は、口腔内で崩壊しながら投与する必要があり、そのため、速やかな崩壊が求められる。そこで、実施例1～5および比較例1に従って調製した錠剤の崩壊時間を測定した。
インビトロ崩壊実験は、シャーレ(100×10 mm)上に直径90 mmのろ紙(WH1442090 参照)を置き、10％塩化コバルト(II)六水和物の水溶液10 mLをシャーレのろ紙に完全にしみ込ませた。その後、錠剤を置き、毛細管現象により水が錠剤の端面まで到達するまでの時間を肉眼で色の変化を確認しながら測定した(3回測定)。
インビボ崩壊実験では、10名の被験者に水なしで錠剤を摂取してもらい、口腔内で唾液により錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
崩壊試験機での崩壊実験は、韓国薬局方一般試験法の崩壊試験法に準じて測定した(n＝6)。
各試験の平均値を下記表2に示す。
Figure 2023547092000005
その結果、実施例1～5および比較例1に従って調製した錠剤は、インビトロ崩壊実験、インビボ崩壊実験、および崩壊試験機での崩壊実験のいずれにおいて30秒以内に速やかに崩壊することが確認された。
実験例2：官能評価
上記実施例1～5および比較例1に従って調製した錠剤を、10名の被験者に水なしで服用させた後、官能評価(刺激感および苦味の評価)を実施した。各被験者は、刺激感および苦味について点数(0点～5点)を記録し、得られた点数は平均して下記表3に示した。
Figure 2023547092000006
その結果、甘味剤を粉末状で添加する直接打錠法で調製した比較例1は、苦味が非常に強く、口内で不快感が強いことが確認された。一方、高速剪断造粒で調製した実施例1および3～5、流動層造粒で調製した実施例2は、甘味剤を含む結合剤溶液がテゴプラザンおよび賦形剤の粒子を付着・被覆するため、苦味が非常に少なく、口腔内でスムーズな崩壊感があり、そのことにより苦味の緩和効果とともに、優れた官能特性を示すことが確認された。
実験例3：溶出率評価
上記実施例1に従って調製した錠剤と、HKイノエン株式会社の50 mg K-CAP錠との間で、薬物の溶出率を医薬品同等性試験規格の第3章比較溶出試験に基づいて比較した。試験開始時に、pH 1.2の溶出試験液は0、5、10、15、30分に、pH 4.0の溶出試験液は0、5、10、15、30、45、60、90、120分にサンプルを採取し、以下の条件で液体クロマトグラフィーに供し、その後テゴプラザンの溶出率を算出して以下の表4、図1、2に示した。
＜溶解条件＞
・回転数：50回転/分
・試験液量：900 mL
・試験液温度：37±0.5℃
・試験溶液：韓国薬局方のpH 1.2およびpH 4.0の溶液
＜液体クロマトグラフィー条件＞
・カラム：内径約4.6 mm、長さ15 cmのステンレスチューブに粒子径5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシル化シリカゲルを充填したカラム
・カラム温度：30℃前後の一定温度
・サンプル注入量：10μL
・移動相：0.01 mol/L酢酸アンモニウム緩衝液：ACN＝11：9
・流速：1.0 mL/分
・検出器：紫外線吸光度計(測定波長262 nm)
Figure 2023547092000007
その結果、実施例1に従って調製された錠剤は、テゴプラザンの放出遅延を生じることなく、対照薬であるK-CAP錠と同程度の優れた溶出率を示すことが確認された。
実験例4：安定性評価
実施例1および比較例1のストレス条件および加速条件における安定性を評価するために、HDPEボトルおよびPTP(アルミニウム)包装材において、ストレス条件(60℃、80％RH)および加速条件(40℃、75％RH)での安定性試験を行い、関連物質の総量およびその外観変化をそれぞれ下記表6および図3に示す。
＜液体クロマトグラフィー条件＞
・カラム：内径約4.6 mm、長さ15 cmのステンレスチューブに粒子径2.7μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシル化シリカゲルを充填したカラム
・カラム温度：30℃前後の一定温度
・サンプル注入量：10μL
・移動相A：0.01 mol/L酢酸アンモニウム緩衝液：ACN＝19：1
移動相B：ACN
・流速：0.8 mL/分
・検出器：紫外線吸光度計(測定波長220 nm)
Figure 2023547092000008
Figure 2023547092000009
その結果、実施例1に従って調製した錠剤は、比較例1に従って調製した錠剤と比較して、ストレス条件および加速条件下で生成する関連物質の総量が少なく(表6)、比較例1の錠剤はストレス条件および加速条件下で錠剤表面に黒褐色の斑点を生じるが、実施例1に従って調製した錠剤はストレス条件および加速条件下で外観に変化がなく(図3)、そのことにより優れた安定性を示すことが確認された。
実験例5：甘味剤の種類と重量比による安定性評価
顆粒に含まれる甘味剤の種類および顆粒中のテゴプラザンと甘味剤の重量比によるストレス条件下での安定性を評価するために、下記表7に記載の材料および含量に従って口腔内崩壊錠を調製(実施例6～10および比較例2は、実施例1と同様の方法で調製)し、ストレス条件下(60℃、80％RH)での安定性試験を実施した。
関連物質の総量は下の表8に示す。
Figure 2023547092000010
Figure 2023547092000011
その結果、テゴプラザンと甘味剤の重量比が1：0.05～1：0.2の実施例6～10の錠剤は、テゴプラザンと甘味剤の重量比が1：0.5の比較例2の錠剤に比べて、生成する関連物質の総量が少なく、そのことにより優れた安定性を示すことが確認された。
一方、甘味剤の種類別では、スクラロースを含む実施例8の錠剤、アスパルテームを含む実施例9の錠剤、およびマルチトールを含む実施例10の錠剤は、いずれも生成する関連物質の総量が少なく、そのことにより甘味剤の種類にかかわらず優れた安定性を示すことが確認された。
以上、本発明の特定の部分を詳細に説明したが、このような詳細な説明は、例示的な実施形態を説明するためにのみ記載され、本発明の範囲を限定するものとは解釈されないことは、当業者には明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって定義されることを理解されたい。

Claims (34)

  1. 本発明は、下記の式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを含む湿潤顆粒を含有する口腔内崩壊錠。
    Figure 2023547092000012
  2. 湿潤顆粒は、式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを1：0.001～1：0.4の重量比で含む、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
  3. 湿潤顆粒が、式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを1：0.05～1：0.2の重量比で含む、請求項2に記載の口腔内崩壊錠。
  4. 甘味剤が、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムカリウム、ステビオサイド、酵素修飾ステビア、スクロース、イソマルト、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、ステビオールグリコシド、エリスリトール、キシロース、キシリトール、ラクチトール、ネオテーム、リボース、トマチン、ポリグリシトール、アドバンタム、タガトース、トレハロース、グルコース、マルトース、デキストロース、白糖、フルクトース、蜂蜜、グリチルリチン、モネリン、ラブソシド、クルクリン、コーンシロップ、ラクトース、オリゴ糖、およびそれらの混合物からなる群より選択される一つである、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
  5. 甘味剤を錠剤の総重量に対して0.01～10重量％の量で含む、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
  6. 口腔内崩壊錠がさらに崩壊剤を含む、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
  7. 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、アルファー化デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウムおよびそれらの混合物からなる群より選択される一つである、請求項6に記載の口腔内崩壊錠。
  8. 崩壊剤を錠剤の総重量に対して1～50重量％の量で含む、請求項6に記載の口腔内崩壊錠。
  9. 希釈剤、着香剤、甘味剤、滑沢剤、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
  10. 希釈剤が、マンニトール、ラクトース、デンプン、微結晶性セルロース、ルディプレス、ペアリトールフラッシュ、リン酸二水素カルシウム、デキストロース、マルトース、エリスリトール、スクロース、マルチトール、トリハロース、グルコース、キシリトール、Ｆメルト、ソルビトール、アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、およびそれらの混合物からなる群より選択される一つである、請求項9に記載の口腔内崩壊錠。
  11. 希釈剤を錠剤の総重量に対して1～99重量％の量で含む、請求項9に記載の口腔内崩壊錠。
  12. 香味剤が、ペパーミントフレーバー、ヨーグルトフレーバー、フルーツフレーバー、およびそれらの混合物からなる群より選択される一つである、請求項9記載の口腔内崩壊錠。
  13. 香味剤を錠剤の総重量に対して0.01～10重量％の量で含む、請求項9に記載の口腔内崩壊錠。
  14. 滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、タルク、コロイダルシリカ、ショ糖脂肪酸エステル、水素添加植物油、ワックス、グリセリン脂肪酸エステル、ジベヘン酸グリセロール、およびそれらの混合物からなる群より選択される一つである、請求項9に記載の口腔内崩壊錠。
  15. 滑沢剤を錠剤の総重量に対して0.1～10重量％の量で含む、請求項9に記載の口腔内崩壊錠。
  16. 湿潤顆粒が、アルコール、水およびそれらの混合物からなる群より選択される一つと甘味剤とを含む結合剤溶液を用いて調製される、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
  17. 結合剤溶液が、結合剤または結合力を付与できる添加剤をさらに含む、請求項16に記載の口腔内崩壊錠。
  18. 結合剤または結合力を付与できる添加剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、天然ゴム、合成ゴム、コポビドン、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択される一つである、請求項17記載の口腔内崩壊錠。
  19. 湿潤顆粒が、高速剪断造粒または流動層造粒により調製される、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
  20. 口腔内崩壊錠が30秒以内に崩壊する、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
  21. 口腔内崩壊錠が、苦味をマスキングしたものである、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
  22. 口腔内崩壊錠が、アシッドポンプ拮抗作用を介する疾患の予防または治療に用いられる、請求項1に記載の口腔内崩壊錠。
  23. アシッドポンプ拮抗作用を介する疾患が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘発潰瘍、胃炎、ヘリコバクター・ピロリ感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、非びらん性逆流症(NERD)、内臓関連痛、胸やけ、吐き気、食道炎、嚥下障害、唾液分泌、気道病変、および喘息からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項22に記載の口腔内崩壊錠。
  24. 口腔内崩壊錠の調製方法であって、
    (1)下記の式1で表される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物と甘味剤とを含む湿潤顆粒を調製すること；
    (2)該湿潤顆粒に一つ以上の薬学的に許容される添加剤を加えることにより混合物を調製すること；および
    (3)該混合物を圧縮して錠剤とすること、
    を含む方法。
    Figure 2023547092000013
  25. 甘味剤が、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムカリウム、ステビオサイド、酵素修飾ステビア、スクロース、イソマルト、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、ステビオールグリコシド、エリスリトール、キシロース、キシリトール、ラクチトール、ネオテーム、リボース、トマチン、ポリグリシトール、アドバンタム、タガトース、トレハロース、グルコース、マルトース、デキストロース、白糖、フルクトース、蜂蜜、グリチルリチン、モネリン、ラブソシド、クルクリン、コーンシロップ、ラクトース、オリゴ糖、およびそれらの混合物からなる群より選択される一つである、請求項24に記載の方法。
  26. 湿潤顆粒の調製が、アルコール、水、およびそれらの混合物からなる群より選択される一つと甘味剤とを含む結合剤溶液による湿式造粒によって行われる、請求項24に記載の方法。
  27. 結合剤溶液が結合剤または結合力を付与できる添加剤をさらに含む、請求項26に記載の方法。
  28. 結合力を付与できる結合剤または添加剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、天然ゴム、合成ゴム、コポビドン、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択される一つである、請求項27の方法。
  29. 湿式造粒が高速剪断造粒または流動層造粒である、請求項26に記載の方法。
  30. 薬学的に許容される添加剤が、崩壊剤、希釈剤、香味剤、甘味剤、滑沢剤、またはそれらの混合物である、請求項24に記載の方法。
  31. 請求項24～30のいずれか1項に記載の調製方法により調製された口腔内崩壊錠。
  32. 請求項1～23のいずれか1項に記載の口腔内崩壊錠を投与することを特徴とする、アシッドポンプ拮抗作用を介する疾患の予防または治療方法。
  33. アシッドポンプ拮抗作用を介する疾患の予防または治療のための、請求項1～23のいずれか1項に記載の口腔内崩壊錠の使用。
  34. 請求項1～23のいずれか1項に記載の口腔内崩壊錠の、アシッドポンプ拮抗作用を介する疾患の予防または治療剤の調整における使用。
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