JP2003073274A - キノリノン誘導体医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

キノリノン誘導体医薬組成物及びその製造方法

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JP2003073274A JP2002175603A JP2002175603A JP2003073274A JP 2003073274 A JP2003073274 A JP 2003073274A JP 2002175603 A JP2002175603 A JP 2002175603A JP 2002175603 A JP2002175603 A JP 2002175603A JP 2003073274 A JP2003073274 A JP 2003073274A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 消化管内で速やかに有効成分を溶出させるこ
とが可能で且つ保存安定性に優れたキノリノン誘導体医
薬組成物及びその製造方法を提供すること。 【解決手段】 構造式(I) 【化1】 で表わされるキノリノン誘導体を含有する医薬組成物で
あって、該キノリノン誘導体が、0.5〜10μmの平
均粒径を有し、粒径が15μm以下である粒子の割合が
90%以上を占める粒径分布を有しており、且つ、融解
エンタルピーが30J/g以上である粒子であり、該粒
子の表面が水溶性高分子を含有する水溶性組成物によっ
て被覆されているキノリノン誘導体医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗アレルギー剤と
して有用なキノリノン誘導体を含有する医薬組成物及び
その製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】構造式(I)
【0003】
【化3】
【0004】で表わされるキノリノン誘導体は、特開平
9−255659号公報に開示された化合物であって、
生体に対して毒性が低く、即時型喘息、遅延型喘息、気
管支喘息、小児喘息、過敏性肺臓炎、アトピー性皮膚
炎、アレルギー接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギ
ー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、食物アレルギ
ー、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性大腸炎、薬物ア
レルギー、自己免疫性疾患等、特に、即時型アレルギー
性疾患及び遅延型アレルギー性疾患に効果を示す抗アレ
ルギー剤として有用である。
【0005】しかしながら、前記キノリノン誘導体は難
溶性薬物であるため、前記の公報に記載された方法によ
り製造した医薬品製剤では、経口投与時の消化管内での
溶出速度が必ずしも十分ではなく、吸収率や吸収速度が
変動する可能性があった。このため、キノリノン誘導体
の消化管内での溶出速度を向上させ、吸収性を改善した
医薬組成物の開発が求められていた。
【0006】一方、特開平11−255649号公報に
は、前記キノリノン誘導体には、α形、β形、γ形、δ
形の4種の結晶多形が存在し、中でもβ形及びγ形の結
晶がα形の結晶と比較して生体吸収性に優れていること
が記載されている。また、同公報にはキノリノン誘導体
の各結晶形を自動メノウ乳鉢を用いて10分程度粉砕し
た粒子は粉砕前と比較して生体吸収性が向上する旨が記
載されている。しかしながら、キノリノン誘導体をこの
ような方法で粉砕すると、キノリノン誘導体結晶の結晶
化度が低下し、その結果、得られるキノリノン誘導体の
物理化学的安定性が低下するという問題があった。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、消化管内で速やかに有効成分を溶出させる
ことが可能で、且つ保存安定性に優れたキノリノン誘導
体医薬組成物及びその製造方法を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、キノリノン誘導体
粒子を、その融解エンタルピーを高水準に維持しつつ、
0.5〜10μmの平均粒径を有し、粒径が15μm以
下である粒子の割合が90%以上を占める粒径分布を有
する粒子に粉砕し、さらに、前記粒子を水溶性高分子を
含有する水溶性組成物で被覆することにより、消化管内
での溶出速度が向上し且つ長期間の保存安定性が向上す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】すなわち、本発明は上記課題を解決するた
めに、構造式(I)
【0010】
【化4】
【0011】で表わされるキノリノン誘導体を含有する
医薬組成物であって、該キノリノン誘導体が、0.5〜
10μmの平均粒径を有し、粒径が15μm以下である
粒子の割合が90%以上を占める粒径分布を有してお
り、且つ、融解エンタルピーが30J/g以上である粒
子であり、前記粒子の表面が水溶性高分子を含有する水
溶性組成物によって被覆されていることを特徴とするキ
ノリノン誘導体医薬組成物を提供する。
【0012】また、本発明は上記課題を解決するため
に、前記構造式(I)で表わされるキノリノン誘導体
を、0.5〜10μmの平均粒径を有し、粒径が15μ
m以下である粒子の割合が90%以上を占める粒径分布
を有しており、且つ、融解エンタルピーが30J/g以
上である粒子に粉砕する第1の工程と、前記第1の工程
で得られた粒子を水溶性高分子を含有する水溶性組成物
で被覆する第2の工程とを有することを特徴とするキノ
リノン誘導体医薬組成物の製造方法を提供する。
【0013】
【発明の実施の形態】 本発明において、「キノリノン
誘導体が、0.5〜10μmの平均粒径を有し、粒径が
15μm以下である粒子の割合が90%以上を占める粒
径分布を有する」とは、キノリノン誘導体の粒径分布を
エアロダイナミック飛行時間方式乾式粒度分布測定装置
(エアロサイザー:セントラル科学貿易)で測定した時
に得られる体積基準分布における空気動力学平均径が
0.5〜10μmであり、空気動力学径15μm以下で
ある粒子の割合が90%以上を占める粒径分布であるこ
とを意味する。
【0014】本発明で使用するキノリノン誘導体は、そ
の結晶形については特に制限されないが、本発明の医薬
組成物がより優れた生体への吸収性と安定性とを備える
ためには、前記キノリノン誘導体はβ形又はγ形である
ことが好ましい。なお、このような結晶多形について
は、粉末X線回折測定及び示差走査熱量分析(DSC)
等により特定することができる。
【0015】本発明で使用するキノリノン誘導体は、そ
の平均粒径が0.5〜10μmであり、好ましくは1〜
5μmである粒子である。平均粒径が0.5μm未満の
場合にはキノリノン誘導体の物理化学的安定性が著しく
低下し、10μmを超えて大きい場合にはキノリノン誘
導体が生体内で速やかに溶出し難い。
【0016】また、本発明で使用するキノリノン誘導体
は、粒径が15μm以下である粒子の割合が90%以上
を占める粒径分布を有するものであり、10μm以下で
あることが好ましい。粒径が15μmより大きい粒子の
割合が10%を超えて多く含有される場合にはキノリノ
ン誘導体が生体内で速やかに溶出し難い。
【0017】さらに、本発明で使用するキノリノン誘導
体は、その融解エンタルピー(ΔH)が30J/g以上
であるものであり、35J/g以上であることが好まし
い。融解エンタルピーが30J/g未満である場合には
キノリノン誘導体の物理化学的安定性が著しく低下す
る。ここで、本発明における融解エンタルピーとは、示
差走査熱量分析(DSC)において、キノリノン誘導体
結晶の融解に伴う吸熱ピークから得られる値であり、結
晶化度の指標となる。
【0018】本発明で使用するキノリノン誘導体は、前
述したような状態に粉砕された粒子にさらに水溶性高分
子を含有する水溶性組成物を被覆することによって得ら
れるものである。すなわち、本発明で使用するキノリノ
ン誘導体の粒径及び融解エンタルピーが上記の条件を満
たす場合、このようなキノリノン誘導体の表面は疎水性
が高く、生体内での溶出速度は十分に早いとは言えない
が、水溶性高分子を含有する水溶性組成物によって表面
を被覆することにより、濡れ性が改善され、速やかに溶
出可能となる。
【0019】前記水溶性高分子としては、特に制限はな
いが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HP
C)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPM
C)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム(CMC−Na)、ヒドロキシエチルセルロ
ース等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール等の合成高分子、プルラン、デキス
トリン等のデンプン誘導体が挙げられ、中でも、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース等のセル
ロース誘導体が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムがより好ましい。
【0020】このような水溶性高分子は1種類で用いて
もよく、必要に応じて2種類以上を混合して用いてもよ
い。
【0021】本発明にかかる水溶性高分子の使用量は特
に制限されないが、キノリノン誘導体100質量部に対
して0.5〜12質量部であることが好ましく、1〜1
0質量部であることがより好ましい。また、これら水溶
性高分子を2種類以上混合して使用する場合は、水溶性
高分子の合計量がキノリノン誘導体100質量部に対し
て0.5〜12質量部であることが好ましく、1〜10
質量部であることがより好ましい。
【0022】水溶性高分子の使用量がキノリノン誘導体
に対して0.5質量部未満である場合にはキノリノン誘
導体の濡れ性が十分に改善されず、速やかな溶出速度が
得られない傾向にあり、12質量部を超えて多い場合に
は濡れ性は十分に改善されるものの、被覆した水溶性高
分子自体の溶解時間が延長してキノリノン誘導体の速や
かな溶出速度が得られない傾向にある。
【0023】本発明で使用する水溶性組成物は、さらに
界面活性剤を含有することが好ましい。界面活性剤は、
上述の水溶性高分子と共にキノリノン誘導体の表面を被
覆するために用いることにより、更に優れたキノリノン
誘導体の生体内での溶出特性を与える。
【0024】前記界面活性剤としては、例えば、ショ糖
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
グリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸
塩、スルホコハク酸エステル塩が挙げられる。
【0025】中でも陰イオン界面活性剤であるアルキル
硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、スルホコハク
酸エステル塩がより好ましい。アルキル硫酸エステル塩
としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ、スルホ
コハク酸エステル塩としては、ジオクチルソジウムスル
ホサクシネートが挙げられる。このような界面活性剤は
1種類で用いてもよく、必要に応じて2種類以上を混合
して用いてもよい。
【0026】界面活性剤の使用量は、キノリノン誘導体
100質量部に対して0.1〜20質量部であることが
好ましく、0.1〜10質量部であることがより好まし
い。また、これら界面活性剤を2種類以上混合して使用
する場合は、界面活性剤の合計量がキノリノン誘導体1
00質量部に対して0.1〜20質量部であることが好
ましく、0.1〜10質量部であることがより好まし
い。
【0027】本発明の医薬組成物はそのまま用いても十
分に速やかな溶出速度を示すが、更に溶出速度を促進す
るため、崩壊剤を添加することが好ましい。崩壊剤とし
ては、例えば、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分ア
ルファー化デンプン等のデンプン及びその誘導体、カル
メロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロー
スナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
等のセルロース及びその誘導体、クロスポビドン等の合
成高分子が挙げられ、中でも、クロスカルメロースナト
リウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カル
メロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、クロスポビドンが好ましい。これらの崩壊剤は1
種類で用いてもよく、必要に応じて2種類以上を混合し
て用いてもよい。
【0028】このような崩壊剤の使用量は、キノリノン
誘導体100質量部に対して1〜30質量部であること
が好ましく、3〜20質量部であることがより好まし
い。また、これら崩壊剤を2種類以上混合して使用する
場合は、崩壊剤の合計量がキノリノン誘導体100質量
部に対して1〜30質量部であることが好ましく、3〜
20質量部であることがより好ましい。
【0029】上記の方法により得られた本発明の医薬組
成物は、前記キノリノン誘導体を有効成分として含有す
るものであればよく、その具体的な処方や剤形は特に制
限されないが、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、界面活性剤、コーティング剤、酸化防止剤、香料、
着色料を添加した後、散剤、顆粒剤、ドライシロップ、
錠剤、チュワブル錠、トローチ錠、発砲錠、カプセル
剤、丸剤等の剤形を有する医薬組成物として製剤化すれ
ばよい。これら医薬組成物の製造方法は、医薬組成物の
形態に応じて、当業者に利用可能な適宜の方法を採用す
ることが可能である。
【0030】前記賦形剤としては、例えば、でんぷん及
びその誘導体(デキストリン、カルボキシメチルスター
チ等)、セルロース及びその誘導体(メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、糖類
(乳糖、D−マンニトール、ブドウ糖等)、ケイ酸及び
ケイ酸塩類(天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシ
ウム)、炭酸塩(炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、
炭酸水素ナトリウム等)、水酸化アルミニウム・マグネ
シウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘
導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソ
ルビタンが挙げられる。
【0031】また、前記結合剤としては、例えば、でん
ぷん及びその誘導体(アルファー化デンプン、デキスト
リン等)、セルロース及びその誘導体(エチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等)、アラビアゴム、トラ
ガント、ゼラチン、糖類(ブドウ糖、白糖等)、エタノ
ール、ポリビニルアルコールが挙げられる。
【0032】また、前記滑沢剤としては、例えば、ステ
アリン酸、硬化油、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸及びその塩類(軽質
無水ケイ酸、天然ケイ酸アルミニウム等)、酸化チタ
ン、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、マクロゴールが挙げられる。
【0033】また、前記コーティング剤としては、例え
ば、セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル
酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート等)、セラック、ポリエチレングリコール類、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジン類(ポリ−
2−ビニルピリジン、ポリ−2−ビニル−5−エチルピ
リジン等)、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテ
ート、ポリビニルアルコールフタレート、メタアクリレ
ート・メタアクリル酸共重合体が挙げられる。
【0034】また、前記酸化防止剤としては、例えば、
亜硫酸塩類(亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム
等)、ロンガリット、エリソルビン酸、L−アスコルビ
ン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキ
シアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸
プロピル、アスコルビン酸パルミテート、dl−α−ト
コフェロールが挙げられる。
【0035】また、前記香料としては、例えば、dl−
メントール、l−メントール、シュガーフレーバー、ミ
ントフレーバー、バニラフレーバー、トウヒ油、ハッカ
油、ユーカリ油、ケイヒ油が挙げられる。
【0036】また、前記着色剤としては、例えば、イン
ジコカルミン、カラメル、リボフラビン、食用タール色
素、酸化鉄、酸化チタン、β−カロチン、クロロフィ
ル、レーキ色素が挙げられる。
【0037】また、本発明の医薬組成物中における前記
構造式(I)で表わされるキノリノン誘導体の含有量
は、その剤形によっても異なるが、一般に0.01〜9
9.5質量%が好ましい。
【0038】次に、本発明のキノリノン誘導体医薬組成
物の製造方法について説明する。
【0039】先ず、本発明の製造方法における第1の工
程について説明する。
【0040】従来の技術の欄に掲げた方法によって製造
されたキノリノン誘導体は、通常、平均粒径が20〜1
50μm程度の粒子である。しかしながら、このような
粒径を有する粒子では生体中での溶出が困難である。
【0041】キノリノン誘導体の粉砕に用いられる装置
は、粉砕後のキノリノン誘導体粒子を、その融解エンタ
ルピーを高水準に維持しつつ、0.5〜10μmの平均
粒径を有し、粒径が15μm以下である粒子の割合が9
0%以上を占める粒径分布を有する粒子に粉砕可能な装
置であればよく、例えば、衝撃式粉砕機(ハンマミ
ル)、ボールミル、湿式粉砕機、ジェット粉砕機が挙げ
られ、中でもジェット粉砕機を用いることが好ましい。
ジェット粉砕機を用いることにより、結晶の粉砕時に比
較的穏和な条件下で粉砕可能となり、結晶の融解エンタ
ルピーを高水準に維持しつつ粉砕することが可能とな
る。
【0042】なお、特開平11−255649号公報に
は、キノリノン誘導体を自動メノウ乳鉢を用いて10分
程度粉砕した場合に生体吸収性が向上する旨の記載があ
るが、このような粉砕によると粉砕されたキノリノン誘
導体結晶の結晶化度が低下し、その結果、その融解エン
タルピーが30J/g未満に低下するため、安定性が低
下するという問題があったが、前述したような粉砕法に
よれば、融解エンタルピーを高水準に維持したまま粉砕
可能である。
【0043】次に、本発明にかかる第2の工程について
説明する。
【0044】第1の工程で得られた粒子を被覆する方法
は、キノリノン誘導体の粒子表面の全て又はその一部が
水溶性高分子を含有する水溶性組成物によって被覆され
ている組成物が得られる方法であれば特に制限されない
が、例えば、(1) 水溶性高分子を含有する水溶性組成物
を水又は適当な有機溶媒に溶解した溶液をキノリノン誘
導体と混合し、湿式造粒した後、乾燥させる方法、(2)
キノリノン誘導体を核粒子とし水又は適当な有機溶媒に
溶解した水溶性高分子を含有する水溶性組成物をスプレ
ーコーティングする方法、(3) 水又は適当な有機溶媒に
溶解した水溶性高分子を含有する水溶性組成物の溶液中
にキノリノン誘導体を分散し、噴霧乾燥する方法が挙げ
られる。これら中でも、上記(1) の方法が好ましい。
【0045】また、本発明の医薬組成物の投与量は、症
状の軽重、年齢、投与方法、医師の診断結果等に応じて
適宜決定することができるが、例えば、前記構造式
(I)で表わされるキノリノン誘導体の投与量が、体重
1kgあたり一日に0.1〜2000mg/kgである
ことが好ましい。本発明の医薬組成物の投与は、症状の
軽重、医師の判断等に応じて、上記投与量を1〜7日間
のうちに1回にまとめて投与してもよく、数回に分けて
投与してもよい。
【0046】
【実施例】以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を
より具体的に説明するが、本発明は以下の実施例の範囲
に限定されるものではない。
【0047】(調製例)特開平9−255659号の実
施例38に記載された方法に従って、前記構造式(I)
で表わされる7−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シシンナモイルアミノ)−3−オクチルオキシ−4−ヒ
ドロキシ−1−メチル−2(1H)−キノリノン(以
下、単にキノリノン誘導体という。)を合成し、さら
に、特開平11−255649号の参考例2に記載され
た方法に従って、β形のキノリノン誘導体を得た。
【0048】以上の方法を2回行って、粉砕前のキノリ
ノンを得た。(以下、キノリノン誘導体(A)及びキノ
リノン誘導体(B)という。)
【0049】キノリノン誘導体(A)の粒度分布を測定
し、また、示差走査熱量分析(DCS)を行った結果、
平均粒径が25.3μm、全粒子に占める15μm以下
の粒子の割合は9.9%、融解エンタルピー(△H)は
49.9J/gであった。
【0050】同様にしてキノリノン誘導体(B)につい
ても測定した結果、平均粒径が33.3μm、全粒子に
占める15μm以下の粒子の割合は0.6%、△Hは5
2.7J/gであった。
【0051】次にキノリノン誘導体(A)及びキノリノ
ン(B)をジェット粉砕機(A−0ジェットミル:セイ
シン企業社製)で粉砕した(粉体供給速度 約0.75
g/min.空気圧 6〜7kg/cm)。このよう
にして得たキノリノン誘導体の粉砕物をそれぞれ、キノ
リノン(A−1)及びキノリノン(B−1)とする。
【0052】得られたキノリノン誘導体の粉砕品の粒度
分布を測定し、示差走査熱量分析(DSC)を行ない、
その結果を表1にまとめて示した。
【0053】<分析条件> 粒度分布測定:AEROSIZER(セントラル科学貿
易社製)で粒度分布を自動測定した。
【0054】DSC法:DSC7(Perkin El
mer社製)を使用し、昇温速度20℃/分の条件で2
5〜250℃の範囲で常法により測定した。
【0055】
【表1】
【0056】表1に示した結果から明らかなように、キ
ノリノン誘導体の粉砕品の平均粒径は10μm以下であ
った。また、キノリノン誘導体の粒径が15μm以下の
粒子の割合が100%を占めることが確認された。ま
た、DSC測定の結果から、粉砕品の融解エンタルピー
(ΔH)は、未粉砕品と比較して著しい低下は認められ
なかった。
【0057】(実施例1及び比較例1)キノリノン誘導
体(A)(比較例1)及びキノリノン誘導体(A−1)
(実施例1)について、粉末X線回折を測定し、その結
果を図1に示した。
【0058】さらに、これらのキノリノン誘導体の溶出
性を溶出試験(パドル法)により評価し、その結果を図
2に示した。
【0059】粉末X線回折法:RINT−ULTIMA
(理学電気社製)を使用し、Cu−Kα線、40KV、
30mAの条件で、5〜40°の範囲で常法により測定
した。
【0060】溶出試験法:日本薬局方第14改正の溶出
試験法第2法(パドル法)に従い、試験液に0.5%ラ
ウリル硫酸ナトリウムを用いて、パドル50回転/分の
条件により測定した。
【0061】 未粉砕品及び粉砕品の粉末X線回折パタ
ーンは図1に示したように一致し、共にβ形結晶を保持
していた。一方、粉砕品の溶出速度は図2に示したよう
に未粉砕品と比較し、顕著に上昇した。
【0062】以上の結果から、キノリノン誘導体をジェ
ット粉砕することで、非晶質化を抑制しつつ微細化さ
れ、溶出速度が向上することが分る。
【0063】(比較例2)比較例1で使用した粉砕前の
キノリノン誘導体(A)を、その粒径を10μm以下に
するためにメノウ乳鉢で30分間粉砕した。得られたキ
ノリノン誘導体についてDSC測定を行った結果、β形
結晶の融解に伴う吸熱ピークが消失しており、非晶質化
していることが確認された。
【0064】(実施例2〜6及び比較例3)キノリノン
誘導体を被覆する水溶性高分子として、ヒドロキシプロ
ピルセルロース(HPC−L:日本曹達社製、粘度=6
〜10cps)(実施例2)、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース(HPMC TC−5MW:信越化学社
製)(実施例3)、プルラン(林原商事社製)(実施例
4)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC
−Na:五徳薬品社製)(実施例5)、ポリビニルピド
リドン(PVP:五協産業社製)(実施例6)を用い
た。
【0065】表2に示した処方に従い、キノリノン誘導
体(A−1;粉砕品)、乳糖(200M DMV)、結
晶セルロース(アビセルPH101:旭化成社製)及び
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC
LH−31:信越化学社製)を乳鉢中で混合した。次
に、予め適量の水で溶解した各種の水溶性高分子の水溶
液を上記組成物に添加(キノリノン誘導体100に対し
て10質量部)、練合した後、20号篩で整粒し乾燥さ
せた。粒子を乾燥後、35号篩で整粒し、各種水溶性高
分子で表面被覆したキノリノン誘導体粒子を得た。
【0066】
【表2】
【0067】得られた顆粒の溶出性を溶出試験(フロー
スルーセル法)により評価した。すなわち、日本薬局方
第14改正の溶出試験法第3法(フロースルーセル法)
に従い、試験液に1%ポリソルベート80を用いて、流
量約7mlの条件により測定した。対照として、水溶性
高分子で被覆されていないキノリノン誘導体の粉砕品
(比較例3)の溶出速度も測定した。
【0068】各水溶性高分子で表面被覆したキノリノン
誘導体の粉砕品と、水溶性高分子で表面被覆されていな
いキノリノン誘導体の粉砕品の溶出試験の結果を図3に
示した。図3に示した結果から、各種水溶性高分子で表
面被覆したキノリノン誘導体の粉砕品は、水溶性高分子
で被覆されていないキノリノン誘導体の粉砕品と比較し
て、高い溶出速度を示し、水溶性高分子による表面被覆
がキノリノン誘導体の粉砕品の溶出速度を向上させるた
めに効果的であることが分る。また、各種水溶性高分子
の比較では、特に、HPC−L、CMC−Naを用いた
場合に溶出速度の向上が顕著であることが分る。
【0069】(実施例7〜11)表3に示した処方に従
い、キノリノン誘導体(A−1;粉砕品)、乳糖、結晶
セルロース及びL−HPCを乳鉢中で混合した。予め適
量の水で溶解したHPC−Lの水溶液をキノリノン誘導
体100質量部に対してそれぞれ4質量部(実施例
7)、6質量部(実施例8)、8質量部(実施例9)、
10質量部(実施例10)、12質量部(実施例11)
となるように上記組成物に添加、練合した後、20号篩
で整粒し乾燥させた。乾燥後、35号篩で整粒し、キノ
リノン誘導体顆粒を得た。得られたキノリノン誘導体顆
粒にステアリン酸マグネシウムを0.5%配合し、配合
末200mgを直径8mm−2段Rの杵臼を用い、油圧
プレスにて圧力600kgで静圧打錠し、錠剤を得た。
【0070】
【表3】
【0071】得られた錠剤の崩壊時間を日本薬局方第1
4改正の崩壊試験法に従い、試験液に水を用いて測定し
た(n=3)。得られた錠剤の崩壊試験の結果を図4に
示した。また、溶出試験は日本薬局方第14改正の溶出
試験法第2法(パドル法)に従い、試験液に0.5%ラ
ウリル硫酸ナトリウムを用いて、パドル50回転/分の
条件で行った。得られた錠剤の溶出試験の結果を図5に
示した。
【0072】図4に示した結果から、HPC−Lの添加
量が10質量%以下の場合に比較的速やかな崩壊性(3
0分以内)が得られることが分る。図5に示した結果か
ら、HPC−L添加量10質量%以下では比較的速やか
な溶出性(60分で溶出率75%以上)が得られること
が分る。
【0073】(実施例12〜18)表4に示した処方に
従い、キノリノン誘導体(A−1;粉砕品)、乳糖、結
晶セルロース(アビセルPH101)、各種崩壊剤を乳
鉢中で混合した。使用した崩壊剤は、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース(L−HPC LH−31:信越
化学社製)(実施例12)、クロスカルメロースナトリ
ウム(Ac−Di−Sol:旭化成社製)(実施例1
3)、カルメロース(NS−300:五徳薬品社製)
(実施例14)、カルメロースカルシウム(ECG−5
05:五徳薬品社製)(実施例15)、部分α化デンプ
ン(PCS:旭化成社製)(実施例16)、カルボキシ
メチルスターチナトリウム(プリモジェル:松谷化学社
製)(実施例17)、クロスポビドン(コリドンCL:
BASF社製)(実施例18)の7種類であり、それぞ
れをキノリノン誘導体に対して20質量%になるように
混合した。
【0074】次に、予め適量の水で溶解したHPC−L
の水溶液を表4に示した量となるように上記組成物に添
加、練合した後、20号篩で整粒し乾燥させた。粒子を
乾燥後、35号篩で整粒し、キノリノン誘導体顆粒を得
た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを0.5
%配合し、配合末200mgを直径8mm−2段Rの杵
臼を用い、油圧プレスにて圧力600kgで静圧打錠
し、錠剤を得た。
【0075】
【表4】
【0076】得られた錠剤の崩壊時間を日本薬局方第1
4改正の崩壊試験法に従い、試験液に水を用いて測定し
た(n=3)。得られた錠剤の崩壊試験の結果を図6に
示した。また、崩壊試験時の分散性が良好であった錠剤
については溶出試験を行った。溶出試験は日本薬局方第
14改正の溶出試験法第2法(パドル法)に従い、試験
液に0.5%ラウリル硫酸ナトリウムを用いて、パドル
50回転/分の条件で行った。分散性が良好であったL
−HPC、Ac−Di−Sol、ECG−505、プリ
モジェル、コリドンCLを使用した錠剤の溶出試験結果
を図7に示した。
【0077】図6に示した結果から、用いた全ての崩壊
剤において速やかな崩壊性(30分以内)が得られるこ
とが分る。但し、PCS、NS−300では崩壊時の分
散粒子が粗く、分散性が不良であった。また、図7に示
した結果から、何れの崩壊剤を用いた場合にも速やかな
溶出性(60分で溶出率75%以上)を示し、特に、A
c−Di−Sol、コリドンCL、ECG−505にお
いて速い溶出速度が得られることが分る。
【0078】(実施例19〜21)表5に示す処方に従
い、キノリノン誘導体(A−1;粉砕品)、乳糖、結晶
セルロース及びAc−Di−Solをバーチカルグラニ
ュレーター(VG−01:パウレック社製)で混合し
た。前記のAc−Di−Solは最終濃度を10質量%
(実施例19)、15質量%(実施例20)、20質量
%(実施例21)に調製した3種類を準備した。予め適
量の水で溶解したHPC−Lの水溶液を表5に示した量
となるように上記組成物に添加、練合した後、スピード
ミル(ND−10:岡田精工社製)で整粒、真空乾燥さ
せた。乾燥後、20号篩で整粒し、キノリノン誘導体顆
粒を得た。得られたキノリノン誘導体の顆粒にステアリ
ン酸マグネシウムを0.5%配合し、配合末200mg
を直径8mm−10Rの杵臼を用い、単発打錠機(N−
20:岡田精工社製)にて圧力600kgで打錠し、錠
剤を得た。
【0079】
【表5】
【0080】得られた錠剤の崩壊時間を日本薬局方第1
4改正の崩壊試験法に従い、試験液に水を用いて測定し
た(n=3)。得られた錠剤の崩壊試験の結果を表6に
示した。また、溶出試験は日本薬局方第14改正の溶出
試験法第2法(パドル法)に従い、試験液に0.5%ラ
ウリル硫酸ナトリウムを用いて、パドル50回転/分の
条件で行った。得られた錠剤の溶出試験の結果を図8に
示した。
【0081】
【表6】
【0082】表6に示した結果から、Ac−Di−So
l添加量10〜20質量%の範囲で速やかな崩壊性(3
0分以内)を示すことが分る。また、図8に示した結果
から、Ac−Di−Sol添加量10〜20質量%の範
囲で速やかな溶出性(60分で溶出率75%以上)が得
られることが分る。
【0083】(実施例22及び比較例4〜5)一昼夜絶
食させたビーグル犬(雄、12ヶ月齢)9頭に、1号カ
プセルに充填したキノリノン誘導体(B;未粉砕品)
(比較例4)、キノリノン誘導体(B−1;粉砕品)
(比較例5)及び実施例2で調製したキノリノン誘導体
のHPC顆粒(実施例22)をキノリノン誘導体として
10mg/kgの用量で経口投与した。尚、投与後30
mlの蒸留水を経口的に与えた。投与後、経時的に前腕
静脈より、血液2.5mlを採取し、遠心分離にて血清
を得た。血清に倍量のアセトニトリルを添加して除タン
パクした後、HPLCを用いて、キノリノン誘導体及び
その代謝物を定量した。
【0084】各採血時点のキノリノン誘導体及びその代
謝物の定量値から最高血中濃度(Cmax)の平均値及
び血中濃度時間曲線下面積(AUC)の平均値を求め
た。結果を表7に示した。表7に示した結果から、キノ
リノン誘導体の粉砕品は未粉砕品と比べて、Cmaxが
9倍、AUCが8.7倍に増大し、粉砕による吸収性改
善傾向が認められた。また、キノリノン誘導体のHPC
顆粒は未粉砕品と比べて、Cmaxが16.5倍、AU
Cが13.3倍に増大し、粉砕品と比べても、Cmax
が1.8倍、AUCが1.5倍に増大し、HPCによる
キノリノン誘導体の表面被覆の効果が認められることが
分る。以上の結果から、粉砕及び水溶性高分子による表
面被覆が消化管吸収性を改善することが分る。なお、表
7中、**は、t検定の結果がp<0.01であること
を示す。
【0085】
【表7】
【0086】(実施例23及び比較例6)表8に示す処
方に従い、キノリノン誘導体(B;未粉砕品)(比較例
6)、又はキノリノン誘導体(B−1;粉砕品)(実施
例23)、乳糖、結晶セルロース、Ac−Di−Sol
を乳鉢中で混合した。別に、適量の水で溶解したHPC
−Lの水溶液を表8に示した量となるように上記組成物
に添加、練合した後、20号篩で整粒、乾燥させた。乾
燥後、35号篩で整粒し、キノリノン誘導体未粉砕品及
び粉砕品を用いた顆粒を得た。
【0087】
【表8】
【0088】一昼夜絶食させたビーグル犬(雄、12ヶ
月齢)9頭に、1号カプセルに充填したキノリノン誘導
体(B;未粉砕品)を使用した顆粒、キノリノン誘導体
(B−1;粉砕品)を使用した顆粒を、キノリノン誘導
体として10mg/kgの用量で経口投与した。尚、投
与後30mlの蒸留水を経口的に与えた。投与後、経時
的に前腕静脈より、血液2.5mlを採取し、遠心分離
にて血清を得た。血清に倍量のアセトニトリルを添加し
て除タンパクした後、HPLCを用いて、キノリノン誘
導体及びその代謝物を定量した。
【0089】各採血時点のキノリノン誘導体及びその代
謝物の定量値から最高血中濃度(Cmax)の平均値及
び血中濃度時間曲線下面積(AUC)の平均値を求め
た。結果を表9に示した。表9に示した結果から、キノ
リノン誘導体の粉砕品を使用した顆粒は未粉砕品を使用
した顆粒と比べて、Cmaxが3.9倍、AUCが4.
3倍に増大し、吸収性改善効果が認められることが分
る。この結果から、製剤化における原体粒子径のコント
ロールが吸収性向上のための重要因子であることが示さ
れた。なお、表9中、*は、t検定の結果がp<0.0
5であることを示す。
【0090】
【表9】
【0091】(実施例24〜26)表10に示す処方に
従い、キノリノン誘導体(B−1;粉砕品)、乳糖、結
晶セルロース(アビセルPH101)、Ac−Di−S
ol及び各種界面活性剤を乳鉢中で混合した。界面活性
剤としては、ジオクチルソジウムスルホサクシネート
(Aldrich社製)(実施例24)、ラウリル硫酸
ナトリウム(関東化学社製)(実施例25)を用いた。
なお、界面活性剤非添加(実施例26)も併せて調製し
た。これらの組成物に適量の水で溶解したHPC(日本
曹達株式会社製、粘度=3〜5.9cps)の水溶液を
表10に示した量となるように添加、練合した後、乾
燥、整粒し、キノリノン誘導体の顆粒を得た。得られた
顆粒にステアリン酸マグネシウムを配合し、配合末20
0mgを直径8mmの杵臼を用い、油圧プレスにて圧力
600kgで静圧打錠し、錠剤を得た。
【0092】
【表10】
【0093】得られた錠剤の溶出性を日本薬局方第14
改正の溶出試験法第2法(パドル法)に従い、試験液に
0.2%ラウリル硫酸ナトリウムを用いてパドル100
回転の条件で行った。結果を図9に示した。
【0094】図9に示した結果から、水溶性高分子と界
面活性剤とで被覆した錠剤は水溶性高分子のみで被覆し
た錠剤に比べ、より好ましい溶出率を示し、水溶性高分
子と界面活性剤による表面被覆がキノリノン誘導体の粉
砕品の溶出率を向上させるために効果的であることが分
る。
【0095】(実施例27及び実施例28)表11に示
す処方に従い、キノリノン誘導体(B−1;粉砕品)、
ジオクチルソジウムスルホサクシネート、Ac−Di−
Sol、乳糖、結晶セルロース及びL−アスコルビン酸
を乳鉢中で混合した。この組成物に適量の水で溶解した
HPCの水溶液を表11に示した量となるように上記組
成物に添加、練合した後、乾燥、整粒し、キノリノン誘
導体顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシ
ウムを配合後、配合末200mgを直径8mm10Rの
杵臼を用い、打錠圧200kgで打錠し、錠剤を得た
(実施例27)。
【0096】また、キノリノン誘導体(B−1;粉砕
品)、Ac−Di−Sol、乳糖、結晶セルロース、L
−アスコルビン酸を乳鉢中で混合した。この組成物に、
適量の水で溶解したHPC−Lの水溶液を表11に示し
た量となるように上記組成物に添加、練合した後、乾
燥、整粒し、キノリノン誘導体顆粒を得た(実施例2
8)。
【0097】
【表11】
【0098】一週間馴化したアカゲザル(雄、体重:5
〜6kg前後)6頭に、カプセル剤又は錠剤の剤形でキ
ノリノン誘導体として200mg/頭の用量で経口投与
した。尚、投与後50mlの蒸留水を経口的に与えた。
投与後、経時的に大腿静脈より、血液2.0mlを採取
し、遠心分離にて血漿を得た。血漿にアセトニトリルを
添加して除タンパクした後、HPLCを用いて、キノリ
ノン誘導体及びその代謝物を定量した。
【0099】各採血時点のキノリノン誘導体及びその代
謝物の定量値から最高血中濃度(Cmax)の平均値及
び血中濃度時間曲線下面積(AUC)の平均値を求め
た。結果を表12に示した。表12に示した結果から、
キノリノン誘導体の粉砕品を水溶性高分子と界面活性剤
で被覆した錠剤はキノリノン誘導体の粉砕品を水溶性高
分子で被覆した錠剤と比べてCmaxが2.3倍、AU
Cが2.1倍以上であり、更なる吸収性改善効果がある
ことが分る。この結果から、吸収性向上にはキノリノン
誘導体粒子を水溶性高分子と界面活性剤で被覆すること
がより好ましいことが分る。なお、表12中、*は、t
検定の結果がp<0.05であることを示す。
【0100】
【表12】
【0101】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、前記構造式
(I)で表わされるキノリノン誘導体を消化管内で速や
かに溶出させることができ、且つ保存安定性に優れてい
るので、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、小児喘
息、過敏性肺臓炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触
性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性鼻炎、花粉症、
食物アレルギー、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性大
腸炎、薬物アレルギー、自己免疫性疾患等、特に、即時
型アレルギー性疾患及び遅延型アレルギー性疾患に効果
を示す抗アレルギー剤の製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】キノリノン誘導体の粉砕前後の粉末X線回折図
である。
【図2】キノリノン誘導体の粉砕前後において、溶出時
間と溶出率との関係を示した図表である。
【図3】キノリノン誘導体を被覆した水溶性高分子の種
類による溶出時間と溶出量との関係を示した図表であ
る。
【図4】キノリノン誘導体を被覆するヒドロキシプロピ
ルセルロースの添加率とキノリノン誘導体医薬組成物の
崩壊時間の関係を示した図表である。
【図5】キノリノン誘導体を被覆するヒドロキシプロピ
ルセルロースの添加率を変化させたキノリノン誘導体医
薬組成物の溶出率と溶出時間との関係を示した図表であ
る。
【図6】キノリノン誘導体医薬組成物に添加した崩壊剤
の種類とキノリノン誘導体医薬組成物の崩壊時間との関
係を示した図表である。
【図7】キノリノン誘導体医薬組成物に添加した崩壊剤
の種類と、キノリノン誘導体医薬組成物の溶出時間と溶
出率との関係を示した図表である。
【図8】崩壊剤としてAc−Di−Solを添加したキ
ノリノン誘導体医薬組成物の溶出時間と溶出率との関係
を示した図表である。
【図9】水溶性高分子及び界面活性剤で被覆したキノリ
ノン誘導体医薬組成物の溶出時間と溶出量との関係を示
した図表である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 11/06 A61P 11/06 17/00 17/00 27/02 27/02 27/16 27/16 37/02 37/02 37/08 37/08 (72)発明者 小畑 香樹 静岡県御殿場市駒門1丁目135番地 中外 製薬株式会社内 (72)発明者 木村 信之 千葉県佐倉市鏑木町379−13 (72)発明者 福井 啓之 千葉県千葉市若葉区東寺山町15−8 ジョ カーレ千葉205 (72)発明者 高垣 秀次 千葉県佐倉市六崎826−18 Fターム(参考) 4C076 AA31 BB01 CC07 CC10 CC15 CC16 CC18 DD55 DD68 EE23 EE31 EE38 EE53 FF06 FF21 FF33 GG03 4C086 AA01 BC28 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA41 NA03 NA10 NA11 ZA33 ZA59 ZA66 ZA89 ZB07 ZB13

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 構造式(I) 【化1】 で表わされるキノリノン誘導体を含有する医薬組成物で
    あって、該キノリノン誘導体が、0.5〜10μmの平
    均粒径を有し、粒径が15μm以下である粒子の割合が
    90%以上を占める粒径分布を有しており、且つ、融解
    エンタルピーが30J/g以上である粒子であり、前記
    粒子の表面が水溶性高分子を含有する水溶性組成物によ
    って被覆されていることを特徴とするキノリノン誘導体
    医薬組成物。
  2. 【請求項2】 前記水溶性高分子がセルロース誘導体で
    ある請求項1に記載のキノリノン誘導体医薬組成物。
  3. 【請求項3】 前記水溶性組成物が水溶性高分子及び界
    面活性剤を含有する請求項1に記載のキノリノン誘導体
    医薬組成物。
  4. 【請求項4】 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤で
    ある請求項3に記載のキノリノン誘導体医薬組成物。
  5. 【請求項5】 前記キノリノン誘導体医薬組成物がさら
    に崩壊剤を含む請求項1から4のいずれか1項に記載の
    キノリノン誘導体医薬組成物。
  6. 【請求項6】 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナト
    リウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カル
    メロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリ
    ウム及びクロスポビドンからなる群より選ばれる少なく
    とも一種である請求項5に記載のキノリノン誘導体医薬
    組成物。
  7. 【請求項7】 構造式(I) 【化2】 で表わされるキノリノン誘導体を、0.5〜10μmの
    平均粒径を有し、粒径が15μm以下である粒子の割合
    が90%以上を占める粒径分布を有しており、且つ、融
    解エンタルピーが30J/g以上である粒子に粉砕する
    第1の工程と、前記第1の工程で得られた粒子を水溶性
    高分子を含有する水溶性組成物で被覆する第2の工程と
    を有することを特徴とするキノリノン誘導体医薬組成物
    の製造方法。
  8. 【請求項8】 前記粉砕がジェット粉砕法によるもので
    ある請求項7に記載のキノリノン誘導体医薬組成物の製
    造方法。
  9. 【請求項9】 前記水溶性組成物が水溶性高分子及び界
    面活性剤を含有する請求項7に記載のキノリノン誘導体
    医薬組成物の製造方法。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009474A1 (ja) * 2003-07-24 2005-02-03 Shionogi & Co., Ltd. 難水溶性薬物を含むドライシロップ剤
WO2006137466A1 (ja) * 2005-06-23 2006-12-28 Kowa Company, Ltd. 医薬組成物
JP2007131587A (ja) * 2005-11-11 2007-05-31 Activas Pharma:Kk キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法
WO2008072533A1 (ja) * 2006-12-07 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 固形製剤の製造方法
WO2008129846A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 医薬組成物
JP5564943B2 (ja) * 2007-05-21 2014-08-06 東レ株式会社 結晶性微粉化粒子
US9034860B2 (en) 2006-12-07 2015-05-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose
US9402907B2 (en) 2011-08-10 2016-08-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing diamine derivative
US9918975B2 (en) 2010-03-19 2018-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for improving dissolution of anticoagulant agent

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009474A1 (ja) * 2003-07-24 2005-02-03 Shionogi & Co., Ltd. 難水溶性薬物を含むドライシロップ剤
WO2006137466A1 (ja) * 2005-06-23 2006-12-28 Kowa Company, Ltd. 医薬組成物
JP2007131587A (ja) * 2005-11-11 2007-05-31 Activas Pharma:Kk キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法
US9034860B2 (en) 2006-12-07 2015-05-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose
WO2008072533A1 (ja) * 2006-12-07 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 固形製剤の製造方法
WO2008129846A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 医薬組成物
JP2010090168A (ja) * 2007-03-29 2010-04-22 Daiichi Sankyo Co Ltd 医薬組成物
JP4463875B2 (ja) * 2007-03-29 2010-05-19 第一三共株式会社 医薬組成物
JPWO2008129846A1 (ja) * 2007-03-29 2010-07-22 第一三共株式会社 医薬組成物
TWI409064B (zh) * 2007-03-29 2013-09-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition
CN104324015A (zh) * 2007-03-29 2015-02-04 第一三共株式会社 药物组合物
CN101652139A (zh) * 2007-03-29 2010-02-17 第一三共株式会社 药物组合物
US9149532B2 (en) 2007-03-29 2015-10-06 Daiichi Sanykyo Company, Limited Pharmaceutical composition
US9707296B2 (en) 2007-03-29 2017-07-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition
JP5564943B2 (ja) * 2007-05-21 2014-08-06 東レ株式会社 結晶性微粉化粒子
US9918975B2 (en) 2010-03-19 2018-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for improving dissolution of anticoagulant agent
US9402907B2 (en) 2011-08-10 2016-08-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing diamine derivative

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