WO2006137466A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2006137466A1
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WO
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ureido
propoxy
hydroxycyclohexyl
cyclopropyl
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PCT/JP2006/312470
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Tatsuharu Shimokawa
Akito Minamizono
Yoshio Tanizawa
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ )-
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising quinolinone as an active ingredient and having excellent dissolution properties of the active ingredient.
  • Japanese Patent No. 2964029 discloses (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- It is described that carbostyril derivatives such as (1 ⁇ ) -quinolinone can be used in the form of pharmaceutical preparations using commonly used binders and the like (paragraph 43 [0160] in the above publication) and that methylcellulose can be used as the binder. (Line 15 in the same paragraph).
  • the tablet discloses tablets as Formulation Example 1 in the same publication
  • the methylcellulose compounded in this tablet is described as “granulated with 5% aqueous solution of methylcellulose” in column 45, lines 4 to 5 of the same publication. It is used as a solution as Since the total amount is about 1% by weight of the total tablet weight, it can be understood that it is used as a binder during granulation as described in the above general explanation.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2964029
  • the subject of the present invention is (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- ( 1))
  • a pharmaceutical composition for oral administration containing quinolinone as an active ingredient, which is excellent in dissolution of the active ingredient.
  • Granulation prepared from a mixture comprising 6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -quinolinone
  • the elution of the active ingredient was remarkably improved, and it was found that it has extremely desirable properties as a pharmaceutical composition for oral administration.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the pharmaceutical composition wherein the granulated product is a granulated product prepared by wet granulation; the pharmaceutical composition wherein the wet granulation is performed using purified water.
  • the present invention provides the above-mentioned pharmaceutical composition containing hydroxypropylmethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose in powder form as an elution aid in the granulated product.
  • (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -Quinolinone is an elution aid for a pharmaceutical composition for oral administration containing as an active ingredient, and an elution aid comprising hydroxypropylmethylcellulose and Z or hydroxypropylcellulose is provided. It is.
  • the present invention is composed of hydroxypropyl methylcellulose and Z or hydroxypropylcellulose in powder form, and comprises ( ⁇ )-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R).
  • dissolution aid for incorporation in a granulated product containing 2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -quinolinone.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a poorly water-soluble (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] Since the dissolution property of -2- (1 ⁇ ) -quinolinone is remarkably improved and the active ingredient can be quickly transferred into the blood, the desired medicinal effect of the active ingredient can be sufficiently exerted.
  • FIG. 1 is a view showing the results of a dissolution test of the pharmaceutical composition of the present invention (Examples 1 to 4).
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a dissolution test of the pharmaceutical composition of the present invention (Examples 5 to 8).
  • FIG. 3 is a graph showing the results of a dissolution test of a pharmaceutical composition of Comparative Example (Comparative Examples 1 to 5). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2- Hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -quinolinone is a known substance described in Japanese Patent No. 2964029 and can be easily obtained by those skilled in the art.
  • As an active ingredient of the medicament of the present invention any hydrate or solvate of the above substances may be used.
  • the content of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but is about 1 to 99% by mass, preferably about 5 to 99% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. .
  • hydroxypropylmethylcellulose used in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose 2910, and hydroxypropylmethylcellulose 1828.
  • Metros SM Metros 90SH, Metros 65SH, Metros 60SH, TC-5E, TC-5R, TC-5S (above, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Metocel K100KLVP, Methocel K4MP, Methocel K15MP , Methocel K1 00MP, Methocel F, Methocel E4MP, Methocel E10MP CR (manufactured by Dow Chemical) and Marporose (Matsumoto Yushi Seiyaku) are commercially available.
  • the amount of hydroxypropylmethylcellulose contained in the granulated product used for the production of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3- [ (lR, 2R) -2-Hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -quinolinone, for example, about 0.001 to 1 part by weight, preferably 0.01 to 0.2 About parts by weight.
  • the type of hydroxypropyl cellulose used in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
  • HPC-H, HPC-M, HPC-L, HPC-SL, or HPC-SSL are commercially available.
  • the amount of hydroxypropylcellulose contained in the granulated product used for the production of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[( lR, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1-)-quinolinone, for example, about 0.001 to 1 part by weight, preferably about 0.01 to 0.2 part by weight per 1 part by weight is there.
  • hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose may be used in combination at any ratio. In that case
  • the total amount of both is (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohex Sil] ureido] -propoxy] -2-
  • ()-quinolinone is, for example, about 0.001 to 1 part by weight, preferably about 0.01 to 0.2 part by weight, per 1 part by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2
  • a pharmaceutical composition for oral administration containing-(1 ⁇ ⁇ ) -quinolinone as an active ingredient, and powdered hydroxypropyl methylcellulose and / or hydroxypropylcellulose and (-)-6- [3- [3 A granulated product prepared using a mixture containing 2-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -quinolinone As a feature.
  • the powdery hydroxypropylmethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose contained in the granulated product is an active ingredient having a pharmaceutical composition power (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2-Hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -quinolinone acts as a dissolution aid for rapid dissolution.
  • the method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as the above granulated product can be prepared. For example, the following steps:
  • a pharmaceutical composition in an appropriate form can be prepared according to a usual method.
  • the above mixture is composed of hydroxypropylmethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose in powder form and (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2- in powder form.
  • Hydoxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -quinolinone can be prepared by mixing by appropriate means available to those skilled in the art.
  • the granulated material may be prepared by a dry or wet method, but wet granulation is preferred. In wet granulation, granulation can be carried out simply by using only water, preferably purified water, which does not require the use of a binder.
  • the hydroxypropyl methylcellulose and / or hydroxypropyl cell mouth contained in the above mixture is used. It is desirable to select conditions such as stirring and addition of water so that the dissolution of the source does not occur as much as possible.
  • the granulated product can be sized as necessary to prepare a pharmaceutical composition.
  • the particle size of the granulated product is not particularly limited, but is usually about 0.5 to 5 mm, preferably about 1 mm.
  • the form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but it is desirable to prepare it as a solid pharmaceutical composition suitable for oral administration, for example, in the form of a tablet, granule, capsule or the like. It is preferable to prepare it as a composition.
  • tablets include uncoated tablets, wearable tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, dry-coated tablets, and multilayer tablets.
  • granules include powders or fine granules, and examples of capsules May include hard strength pushers or soft capsules. As the granule, the granule obtained by adjusting the granulated product may be used as it is!
  • excipients in preparing the pharmaceutical composition of the present invention, excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, absorption promoters, humectants, adsorbents commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions in the art.
  • one or more additives for pharmaceutical preparation such as a lubricant may be used.
  • lactose sucrose, sodium chloride sodium salt, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, or excipients such as key acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, Binders such as gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, or phosphoric acid, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate , Disintegrating agents such as stearic acid monoglyceride, starch or lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, quaternary ammonium salt base, or absorption promoters such as sodium lauryl sulfate Humectants such as glycerin or starch Adsorbents such as open air, lactose, kaolin, benton
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an active ingredient (-) _ 6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(lR, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1 ⁇ ) -Quinolinone can be used for the treatment and Z or prevention of thrombotic diseases and arteriosclerotic diseases based on pharmacological actions such as excellent antithrombotic action and suppressive action on intimal thickening .
  • the dosage of the pharmaceutical agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected according to conditions such as the type of disease, the patient's weight, age, and symptoms, the form of the pharmaceutical composition, etc.
  • the daily dose is approximately 0.1 to 10 mg per kg body weight. It is desirable to prepare a pharmaceutical composition so that it contains about 1 to 200 mg of the active ingredient in a unit dosage form such as a tablet or capsule.
  • Granules were prepared in the same manner as in Example 1 except that hydroxypropylmethylcellulose was 50 g, 30 g, or 10 g.
  • Granules were prepared in the same manner as in Example 1 except that hydroxypropylmethylcellulose was hydroxypropylcellulose (HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.).
  • Examples 6-8 Granules were prepared in the same manner as in Example 1 except that hydroxypropylcellulose was 50 g, 30 g, or 10 g.
  • Hydroxypropyl methylcellulose was used as hydroxyethyl cellulose (manufactured by Daicel Chemical Industries), and granules were prepared in the same manner as in Example 1 to give Comparative Example 1, and hydroxyethyl cellulose was used as 50g, 30g, or 10g. Granules were prepared in the same manner as in Comparative Example 2 to 4, respectively. Further, granules containing no hydroxypropylmethylcellulose were prepared in the same manner as in Example 1 and used as Comparative Example 5.
  • Test Example 1 Dissolution test
  • the dissolution test of the granules of Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 5 was performed.
  • Each granule ((-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1H) -quinolinone is 50
  • the test was started by adding 900 mg of purified water into purified water (900 mL), and at the temperature of 37 ⁇ 1 ° C and the paddle rotation speed of 100 rpm, immediately after the start of the test, 5 minutes, 15 minutes, 30
  • the dissolution test was performed up to 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes.
  • the sample solution collected at each time was filtered with a PTFE filter (DISMIC-25cs, manufactured by Toyo Roshi Kaisha, Ltd.) with a pore size of 0.45 ⁇ m, and (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R , 2R) -2-Hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- (1H) -quinolinone was eluted using a reversed-phase column (Tosohichi Co., Ltd .: TSKgel ODS-80Ts 4.6 X 150 mm) Measured by the high performance liquid chromatograph method used, the elution rate was calculated when the theoretical content was 100%. The results are shown in Fig. 1, Fig. 2 and Fig. 3.
  • hydroxypropylmethylcellulose T-5R
  • a stirring granulator manufactured by POWREC
  • 150 mL of purified water was added to the mixture to obtain a granulated product.
  • the resulting granulated product is dried using a fluidized bed granulation coating machine (Freund Sangyo Co., Ltd.), and the dried product is sized using a pulverizer (Dalton Co. Obtained.
  • the obtained condylar granules were mixed with 9 g of magnesium stearate and then tableted to obtain tablets.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises (-)-6- [3- [3-cyclopropyl-3-[(1R, 2R) -2-hydroxycyclohexyl] ureido] -propoxy] -2- Since the dissolution of (1 ⁇ ) -quinolinone is remarkably improved and the active ingredient can be rapidly transferred into the blood, the desired medicinal effect of the active ingredient can be sufficiently exerted.

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Abstract

　優れた抗血栓作用や血管内膜肥厚抑制作用などの薬理作用を有する　(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンを有効成分として含み、上記有効成分の溶出性に優れた医薬組成物であって、粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースと粉末状態の(-)-6-[3-[3-シクロプロピル-3-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]-プロポキシ]-2-(1H)-キノリノンとを含む混合物から調製された造粒物を含む医薬組成物。

Description

医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレ イド] -プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンを有効成分として含み、該有効成分の溶出性に 優れた医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロ ポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンは優れた抗血栓作用や血管内膜肥厚抑制作用を有し、血 栓性疾患や動脈硬化性疾患の治療や予防に有用であることが知られて 、る (特許 29 64029号公報)。この物質は経口投与用の医薬として、例えば錠剤の形態の医薬とし て開発が行なわれているが、本発明者らの研究によれば、上記物質は極めて水に溶 け難ぐ錠剤などの固形製剤の形態として調製された医薬組成物力 の溶出性が悪 V、ために充分な薬効が得られな 、と 、う問題があることが判明した。
[0003] 難溶性薬物を有効成分として含む医薬組成物から該有効成分の溶出性を改善す る手段としては、一般に有効成分である物質を微細化する方法や易溶性の誘導体に 変換する方法が知られている。し力し、上記の (-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R )-2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンの場合には微 細化しても溶出性が改善されず、また誘導体に化学変換すると薬効が変化して好ま しくないことが本発明者らの研究により判明した。
[0004] 特許 2964029号公報には、（-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒドロキシシ クロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンなどのカルボスチリル誘導体を 通常使用される結合剤などを用いて医薬製剤の形態として使用できること (上記公報 43欄 [0160]段落）、及び結合剤としてメチルセルロースなどを使用できることが記載さ れている（同段落 15行)。同公報には製剤例 1として錠剤が開示されているが、この錠 剤に配合されているメチルセルロースは、同公報 45欄 4〜5行目に「メチルセルローズ の 5%水溶液で顆粒化し」と記載されているように溶液として用いられており、しかも配 合量が錠剤全重量の 1重量 %程度であることから、上記の一般的説明にあるように造 粒の際の結合剤として用いられているものと理解できる。
特許文献 1：特許 2964029号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、（-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキ シル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンを有効成分として含む経口投与用の医 薬組成物であって、上記有効成分の溶出性に優れた医薬組成物を提供すること〖こ ある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、粉末状態のヒド ロキシプロピルメチルセルロース及び Z又はヒドロキシプロピルセルロースと上記 (-)-
6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンとを含む混合物から調製される造粒物を含む医薬組成物では、 上記有効成分の溶出が顕著に向上しており、経口投与用の医薬組成物として極め て望ましい性質を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成さ れたものである。
[0007] すなわち、本発明により、（-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒドロキシシク 口へキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンを有効成分として含む経口投与 用の医薬組成物であって、粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又 はヒドロキシプロピルセルロースと粉末状態の (-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R) -2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンとを含む混合物 から調製された造粒物を含む医薬組成物が提供される。
[0008] 本発明の好ましい態様によれば、上記造粒物が湿式造粒により調製された造粒物 である上記医薬組成物；上記湿式造粒を精製水を用いて行なう上記医薬組成物が 提供される。また、溶出補助剤である粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース 及び/又はヒドロキシプロピルセルロースを造粒物中に含む上記医薬組成物が本発 明により提供される。 [0009] また、別の観点からは、本発明により、（- )- 6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒ ドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンを有効成分として含 む経口投与用の医薬組成物の製造方法であって、下記の工程：
(1)粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセ ルロースと粉末状態の (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキシシクロへ キシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンとを含む混合物を調製する工程;及 び
(2)上記混合物を造粒して造粒物を調製する工程
を含む方法が提供される。
[0010] さらに別の観点からは、本発明により、（- )- 6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒ ドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンを有効成分として含 む経口投与用の医薬組成物のための溶出補助剤であって、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース及び Z又はヒドロキシプロピルセルロースからなる溶出補助剤が提供さ れる。この発明の好ましい態様によれば、粉末形態のヒドロキシプロピルメチルセル口 ース及び Z又はヒドロキシプロピルセルロースからなり、（-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]- 2-(1Η)-キノリノンを含 む造粒物中に配合するための上記溶出補助剤が提供される。
発明の効果
[0011] 本発明の医薬組成物は、水難溶性の (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒ ドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンの溶出性が顕著に 改善されており、有効成分を速やかに血中に移行させることができるので、上記有効 成分の所望の薬効を十分に発揮できる。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]本発明の医薬組成物（実施例 1〜4)の溶出試験の結果を示した図である。
[図 2]本発明の医薬組成物（実施例 5〜8)の溶出試験の結果を示した図である。
[図 3]比較例の医薬組成物（比較例 1〜5)の溶出試験の結果を示した図である。 発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明の医薬組成物の有効成分である (-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2- ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンは特許 2964029号 公報に記載された公知の物質であり、当業者は容易に入手することが可能である。 本発明の医薬の有効成分としては、上記物質の任意の水和物又は溶媒和物を用い てもよい。本発明の医薬組成物に含まれる上記有効成分の含有量は特に限定され ないが、医薬組成物の全質量に対して 1〜99質量 %程度であり、好ましくは 5〜99質量 %程度である。
[0014] 本発明の医薬組成物に用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースの種類は特 に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース 2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、又はヒドロキシ プロピルメチルセルロース 1828などを挙げることができ、より具体的には、メトローズ S M、メトローズ 90SH、メトローズ 65SH、メトローズ 60SH、 TC- 5E、 TC- 5R、 TC- 5S (以上 、信越化学工業製）、メトセル K100KLVP、メトセル K4MP、メトセル K15MP、メトセル K1 00MP、メトセル F、メトセル E4MP、メトセル E10MP CR、（以上、ダウ'ケミカル製）、及 びマーポローズ (松本油脂製薬製)などが市販されている。本発明の医薬組成物の 製造に用いられる造粒物中に含まれるヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は特 に限定されな 、が、（-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR, 2R)- 2-ヒドロキシシクロへキ シル]ウレイド]-プロポキシ ]- 2-(1Η)-キノリノン 1重量部に対して、例えば 0.001〜1重 量部程度であり、好ましくは 0.01〜0.2重量部程度である。
[0015] 本発明の医薬組成物に用いられるヒドロキシプロピルセルロースの種類は特に限定 されないが、例えば、 HPC- H、 HPC- M、 HPC- L、 HPC- SL、又は HPC- SSL (以上、 日 本曹達製)などが市販されている。本発明の医薬組成物の製造に用いられる造粒物 中に含まれるヒドロキシプロピルセルロースの量は特に限定されな 、が、 (-)-6-[3-[3- シクロプロピル- 3-[(lR, 2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]- 2-(1Η ) -キノリノン 1重量部に対し、例えば 0.001〜1重量部程度であり、好ましくは 0.01〜0.2 重量部程度である。
[0016] 本発明の医薬組成物の調製にあたってはヒドロキシプロピルメチルセルロース及び ヒドロキシプロピルセルロースを任意の割合で組み合わせて用いてもょ 、。その場合
、両者の合計量は、（- )-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R, 2R)- 2-ヒドロキシシクロへキ シル]ウレイド]-プロポキシ ]- 2-(1Η)-キノリノン 1重量部に対して、例えば 0.001〜1重 量部程度であり、好ましくは 0.01〜0.2重量部程度である。
[0017] 本発明の医薬組成物は、（-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒドロキシシク 口へキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンを有効成分として含む経口投与 用の医薬組成物であって、粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又 はヒドロキシプロピルセルロースと粉末状態の (-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R) -2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンとを含む混合物 を用いて調製された造粒物を含むことを特徴として 、る。該造粒物中に含まれる粉末 状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロース は医薬組成物力も有効成分である (-)-6- [3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)-2-ヒドロ キシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンが速やかに溶出するた めの溶出補助剤として作用する。
[0018] 本発明の医薬組成物の調製方法は、上記の造粒物を調製することができるもので あれば特に限定されないが、例えば、下記の工程：
(1)粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセ ルロースと (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ゥレイ ド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンとを含む混合物を調製する工程;及び
(2)上記混合物を造粒して造粒物を調製しする工程
を含むことが好ましい。得られた造粒物を用いて、通常の方法に従って適宜の形態 の医薬組成物を調製することができる。
[0019] 上記の混合物は粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロ キシプロピルセルロースと粉末状態の (-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒド 口キシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンとを当業者に利用可能 な適宜の手段により混合することにより調製できる。また、上記造粒物の調製は、乾 式又は湿式の 、ずれの方法で行なってもよ 、が、湿式造粒を行なうことが好まし 、。 湿式造粒においては、特に結合剤を使用する必要はなぐ水、好ましくは精製水の みを用いて簡便に造粒を行なうことができる。湿式造粒にあたっては、上記混合物中 に含まれるヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセル口 ースの溶解ができる限り生じないように攪拌や水の添加などの条件を選択することが 望ましい。得られた上記の造粒物中には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び z又はヒドロキシプロピルセルロースの少なくとも一部、好ましくは実質上全部が粉末 状態のまま残存して ヽる必要がある。造粒物は必要に応じて整粒して医薬組成物の 調製に用いることができる。造粒物の粒径は特に限定されないが、通常は 0.5〜5 mm 程度であり、好ましくは 1 mm程度である。
[0020] 本発明の医薬組成物の形態は特に限定されないが、経口投与に適する固形の医 薬組成物として調製することが望ましぐ例えば、錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤など の形態の医薬組成物として調製することが好ましい。錠剤としては、素錠、チユアブル 錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、有核錠、又は多層錠などを挙げることができ、 顆粒剤としては、散剤又は細粒剤などを挙げることができ、カプセル剤としては、硬力 プセル剤又は軟カプセル剤などを挙げることができる。顆粒剤としては、上記の造粒 物を整粒して得られた顆粒をそのまま用いてもよ!、。
[0021] 本発明の医薬組成物の調製にあたっては、当業界で医薬組成物の調製に通常用 いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、又 は滑沢剤等の製剤用添加物を 1種又は 2種以上用いてもよい。例えば、乳糖、白糖、 塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー ス、又はケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、 デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、又はリン酸力リウ ム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸 水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラ ゥリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、又は乳糖等の崩壊剤、白 糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモ-ゥム塩 基、又はラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン又はデンプン等の保湿剤 、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、又はコロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タ ルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、又はポリエチレングリコール等の滑沢剤等を用いる ことができる。例えば、医薬組成物の全重量に対して、賦形剤は 0〜99質量％、結合 剤は 0〜40質量％、崩壊剤は 0〜20質量％、崩壊抑制剤は 0〜10質量％、吸収促進 [0022] 本発明の医薬組成物は、有効成分である (-)_6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR, 2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンの優れた抗血栓 作用や血管内膜肥厚抑制作用などの薬理作用に基づいて、血栓性疾患や動脈硬 化性疾患の治療及び Z又は予防に使用することができる。本発明の医薬の投与量 は特に限定されず、疾患の種類、患者の体重、年齢、及び症状、医薬組成物の形態 などの条件に応じて適宜選択できるが、一般的には、有効成分の質量として体重 1 k gあたり 1日量として約 0.1〜10 mg程度である。錠剤やカプセル剤などの単位投与形 態中に有効成分を 1〜200 mg程度含有するように医薬組成物を調製することが望ま しい。
実施例
[0023] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例により限定されることはない。
実施例 1
(- )-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R, 2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロ ポキシ ]- 2-(1Η)-キノリノン 500g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5R、信越 化学工業製） 100gを V型混合機 (入江製作所製)に投入して 10分間混合した。得ら れた混合末を乾式造粒機 (ターボ社製）により乾式造粒し、得られたフレーク状の造 粒物をスピードミル（岡田精工製)を用いて粉砕し、粒子径が 1 mmの顆粒を得た。 実施例 2〜4
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを 50g、 30g、又は 10gとして、実施例 1と同様に 顆粒を調製した。
[0024] 実施例 5
ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシプロピルセルロース（HPC- L、 日本 曹達製)として、実施例 1と同様に顆粒を調製した。
実施例 6〜8 ヒドロキシプロピルセルロースを 50g、 30g、又は 10gとして実施例 1と同様に顆粒を調 製した。
比較例 1〜5
ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシェチルセルロース（ダイセル化学ェ 業製)として、実施例 1と同様に顆粒を調製して比較例 1とし、ヒドロキシェチルセル口 ースを 50g、 30g、又は 10gとして実施例 1と同様に顆粒を調製して、それぞれ比較例 2 〜4とした。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない顆粒を実施例 1と同 様に調製して比較例 5とした。
[0025] 試験例 1 :溶出試験
日本薬局方一般試験法の溶出試験法第 2法 (パドル法）に従って、上記の実施例 1 〜8及び比較例 1〜5の顆粒の溶出試験を行なった。各顆粒 ((-)-6-[3-[3-シクロプロ ピル- 3- [(1R, 2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2- (1H)-キノリノ ンが 50 mgを含有する量)を精製水 900 mL中に投入して試験を開始し、温度 37± 1°C 、パドル回転数 100 rpmの条件で試験開始直後から試験開始後 5分、 15分、 30分、 60 分、 90分、 120分まで溶出試験を行なった。各時間に採取した試料溶液は細孔径 0.4 5 μ mの PTFEフィルター（東洋濾紙製 DISMIC- 25cs)にて濾過し、（-)-6- [3- [3-シクロ プロピル- 3- [(1R, 2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2- (1H)-キノ リノンの溶出率は逆相系カラム（東ソ一社製： TSKgel ODS-80Ts 4.6 X 150 mm)を用 いた高性能液体クロマトグラフ法により測定し、理論含量を 100%としたときの溶出率 を算出した。結果を図 1、図 2、及び図 3に示す。
[0026] 実施例 9
(- )-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R, 2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロ ポキシ ]-2- (1H)-キノリノン 500 g、乳糖 500 g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC- L)
70 g、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5R) 30 gを攪拌造粒機（パウレ ック社製)で混合し、この混合物に精製水 150 mLを添加して造粒物を得た。得られ た造粒物を流動層造粒コーティング機 (フロイント産業社製)を用いて乾燥し、乾燥物 を粉砕機 (ダルトン社製)を用いて整粒して粒子径が 1 mmの顆粒を得た。得られた顆 粒をステアリン酸マグネシウム 9 gと混合した後、打錠して錠剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は、水難溶性の (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒ ドロキシシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンの溶出性が顕著に 改善されており、有効成分を速やかに血中に移行させることができるので、上記有効 成分の所望の薬効を十分に発揮できる。

Claims

請求の範囲
[1] (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド] -プロボ キシ] -2-(1Η)-キノリノンを有効成分として含む経口投与用の医薬組成物であって、 粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセル口 ースと粉末状態の (-)- 6-[3-[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシ ル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンとを含む混合物力も調製された造粒物を 含む医薬組成物。
[2] 上記造粒物が湿式造粒により得られた造粒物である請求の範囲第 1項に記載の医 薬組成物。
[3] 上記湿式造粒を精製水を用いて行なう請求の範囲第 2項に記載の医薬組成物。
[4] 請求の範囲第 1項に記載の医薬組成物の製造方法であって、下記の工程：
(1)粉末状態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセ ルロースと粉末状態の (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキシシクロへ キシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンとを含む混合物を調製する工程;及 び
(2)上記混合物を造粒して造粒物を調製する工程
を含む方法。
[5] 造粒を湿式造粒により行なう請求の範囲第 4項に記載の方法。
[6] 湿式造粒を精製水を用いて行なう請求の範囲第 5項に記載の方法。
[7] (-)-6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド] -プロボ キシ] -2-(1Η)-キノリノンを有効成分として含む経口投与用の医薬組成物のための溶 出補助剤であって、粉末形態のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロ キシプロピルセルロースからなり、（- )- 6- [3- [3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキ シシクロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノンを含む造粒物中に配合す るための溶出補助剤。
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