JPWO2003105848A1 - 放出制御医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、HMG−CoA還元酵素阻害剤ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含有する放出制御医薬組成物に関する。
背景技術
ピタバスタチン、その塩又はそのエステルは、優れたHMG−CoA還元酵素阻害活性を有し、高コレステロール血症治療薬として有用であることが知られている(USP5,856,336、EP0,304,063)。当該ピタバスタチン含有医薬等の高コレステロール血症治療薬は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用製剤として用いられる(USP6,465,477、WO97/23200)。そして通常の経口投与用製剤は、服用後0.5〜3時間で有効成分の血中濃度がピークになり、その後速やかに消失されるように設計されている。ところが、コレステロールの生体内での合成は深夜から朝にかけて行なわれることから、有効成分の血中濃度とコレステロールの生合成の時間帯とが合致しない可能性が高い。
また、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルは有効性が高く、かつ安全性の高いことが知られているが、副作用の発生を防止する観点から、過剰に高い血中濃度にはならないことが望ましい。
さらに、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルの優れた高コレステロール低下作用を長時間維持することも要求されている。
従って、本発明の目的は、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルの血中濃度を適度に長時間安定に維持し得る放出制御医薬組成物を提供することにある。
発明の開示
そこで本発明者は、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルの放出制御医薬組成物を開発すべく種々検討した。まず、前記課題を解決する方法として、0次の薬物放出性を有する徐放性製剤が提案された。しかし0次の薬物放出性を有する徐放性製剤のみでは、投与直後に血中濃度が上昇しにくく、同一用量の通常製剤と比較すると、最高血中濃度Cmaxが大きく低下し、さらに高コレステロール低下作用の指標にあたる血中濃度曲線下面積(AUC)も大幅に減少したため、前記課題を解決するには至らなかった。
そこでピタバスタチン、その塩又はそのエステルの吸収動態を検討したところ、通常の薬物の主な吸収部位が小腸であるのとは大きく相違し、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルの場合には、十二指腸で最もよく吸収され、さらに小腸だけでなく、大腸においても良く吸収されることが判明した。かかる知見に基づき、さらに検討した結果、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含み、少なくとも胃内でそれらの放出を開始する組成物と、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含む腸溶性組成物とを組み合せた製剤であれば、投与直後から適度な有効血中濃度を得、さらに長時間にわたって適度な血中濃度が維持されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、(A)ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含み、少なくとも胃内でそれらの放出を開始する組成物、及び(B)ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含む腸溶性組成物を含有することを特徴とする放出制御医薬組成物を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の放出制御医薬組成物は、(A)ピタバスタチン、その塩又はそのエステル(以下、ピタバスタチン類という)を含み、少なくとも胃内でピタバスタチン類の放出を開始する組成物と、(B)ピタバスタチン類を含む腸溶性組成物とを含有するものである。ここで組成物(A)は、少なくとも胃内でピタバスタチン類の放出を開始する組成物であり、胃内で組成物(A)中のピタバスタチン類のほとんどを放出する組成物であってもよいし、胃内で組成物(A)中のピタバスタチン類の一部のみを放出する組成物であってもよい。胃内で組成物(A)中のピタバスタチン類の30質量%以上を放出する組成物とするのが、投与直後のピタバスタチン類の有効血中濃度を確保するうえで好ましい。
また、腸溶性組成物(B)としては、pH3.0以上で溶解する成分でピタバスタチン類若しくはピタバスタチン類を含む組成物をコーティングするか、又はピタバスタチン類とpH3.0以上で溶解する成分を混合した組成物が好ましい。従って腸溶性組成物(B)に含有されるピタバスタチン類は、胃内では殆ど放出されず十二指腸付近を通過後に放出される。
本発明放出制御医薬組成物の有効成分であるピタバスタチン類はその特徴として、十二指腸で良く吸収される(表1参照)。よって胃内で組成物(A)から放出されたピタバスタチン類は殆ど十二指腸で吸収されると考えられる。これに対し腸溶性組成物(B)は十二指腸付近を通過後にピタバスタチン類を放出するため最初に小腸で吸収されることになる。小腸でのピタバスタチン類の吸収率は、十二指腸と比較し約3分の1であり(表1参照)、仮に小腸で急速にピタバスタチン類が放出されたとしても、急激な吸収は起きない。またピタバスタチン類がこれらの部位を通過するにはある程度の時間を要する。よって小腸〜大腸にかけては、ピタバスタチン類はある程度の時間をかけて緩やかに吸収されることになる。以上から本発明の放出制御医薬組成物は、理想的なピタバスタチン類血中濃度を保持することができる。
また通常の薬物では、消化管内における吸収部位が小腸であることより、小腸を通過し大腸に到達した薬物は殆ど吸収されない。そのため徐放性製剤の場合、同一用量の通常製剤と比較して生物学的利用率が低下する等の問題が生じる。しかし、ピタバスタチン類は十二指腸に続き大腸からの吸収率も良い(表1参照)ことから、本発明の放出制御医薬組成物では、同一用量の通常製剤と比較しても殆ど変らない生物学的利用率が得られる。
本発明放出制御医薬組成物に用いられるピタバスタチンは、化学名(+)−(3R,5S,6E)−7−〔2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸であり、前記のように優れたHMG−CoA還元酵素阻害剤であって、高コレステロール血症治療薬として有用であることが知られている。また、ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられるが、このうちカルシウム塩が特に好ましい。また、そのエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、i−プロピルエステル、n−プロピルエステル等のアルキルエステルが挙げられる。
組成物(A)は、前記の如く、胃内で組成物(A)中のピタバスタチン類の30質量%以上を放出する組成物とするのが好ましいが、さらに胃内で組成物(A)中のピタバスタチン類の30質量%以上60質量%未満を放出する組成物、60質量%以上85質量%未満を放出する組成物、85質量%以上を放出する組成物のように胃内でのピタバスタチン類放出量を制御するのが好ましい。ここで、胃内での放出率は、被検組成物(A)を、日局一般試験法 溶出試験法第2法(パドル法)を用いて、pH1.2の人工胃液900mL中に投入し、37±1℃、パドル回転数100rpmの条件で30分間撹拌した後のピタバスタチン類の溶出量を測定する、又は被検医薬組成物を、日局一般試験法 溶出試験法第2法(パドル法)を用いて、pH1.2の人工胃液900mL中に投入し、37±1℃、パドル回転数100rpmの条件で30分間撹拌した後のピタバスタチン類の溶出量を測定し、被検医薬組成物に含有される組成物(A)中のピタバスタチン類の含有量から計算することにより求めることができる。
組成物(A)からの胃内へのピタバスタチン類の放出率は、通常の基剤に徐放性成分を配合することにより調整することができる。ここで、組成物(A)に用いられる基剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、変性コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、木材セルロース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム等の賦形剤(増量剤);ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール(部分けん化物)等の結合剤;低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルボキシスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤、糖類、セルロース誘導体、ポリビニル誘導体、アルキレンオキシド重合体、油脂類、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アラビアゴム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、アルファー化デンプン、ペクチン、グルコマンナン、グルテン、カゼイン、ゼラチン、ゼイン等のコーティング剤を配合できる。
ここで糖類としては、乳糖、果糖、ブドウ糖、ショ糖、麦芽糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、トレハロース、フルクトース、シクロデキストリン、エリスリトール、還元パラチノース、ラクチトール等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
ポリビニル誘導体としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール(部分けん化物)等が挙げられる。
アルキレンオキシド重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。
油脂類としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
さらに、組成物(A)には、ピタバスタチン類の経時安定性を向上させる目的で組成物(A)の水溶液又は水分散液のpHを6.8以上、特に6.8〜7.8にし得る塩基性物質を配合するのが好ましく、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム及び炭酸水素ナトリウムのような制酸剤;L−アルギニン、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸二ナトリウム、コハク酸ナトリウム、塩化アンモニウム及び安息香酸ナトリウムのようなpH調節剤などを挙げることができる。これらのうちメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、L−アルギニン、リン酸水素二カリウムの使用が特に好ましい。
ここでいうpHは、本発明医薬組成物または各組成物(組成物(A)又は腸溶性組成物(B))の単位投与量の5w/v%懸濁液のpH値である。
組成物(A)への徐放性成分の配合は、ピタバスタチン類又はピタバスタチン類を含む組成物を徐放性成分でコーティングするか、ピタバスタチン類と徐放性成分を混合することにより得られるものが好ましい。ここでコーティング用徐放性成分としては生分解性ポリマー、セルロース誘導体、(メタ)アクリル酸系(共)重合体、アルキレンオキシド重合体、油脂類、シリコーン類、キチン、キトサン、カゼイン、トラガントガム、グアガム、ジェランガム及びアラビアゴム等が挙げられる。
生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリオルソエステル、ポリアミノ酸、ゼラチン等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、ポリオキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸セルロース、及びこれらの塩等が挙げられる。
(メタ)アクリル酸系(共)重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸重合体、アクリル酸メチル重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチルエーテル重合体等が挙げられる。
アルキレンオキシド重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。
油脂類としては、硬化油、モノグリセライド、トリグリセライド、ワックス、高級脂肪酸、ショ糖脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセリンエステル等が挙げられる。
シリコーン類としては、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油やジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコーン消泡剤、シリコーン樹脂エマルジョン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられる。
また混合用徐放性成分としては、生分解性ポリマー、デンプン類、デキストラン類、セルロース誘導体、(メタ)アクリル酸系(共)重合体、アルキレンオキシド重合体、油脂類、カラギーナン、キチン、キトサン、カゼイン、トラガントガム、グアガム、ジェランガム、パラフィン、シリコーン類、アラビアゴム、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン、アルギン酸、ペクチン酸、キサンタンガム等が挙げられる。
生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリオルソエステル、ポリアミノ酸、ゼラチン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルブミン、カゼイン、グロブリン、グルテン等が挙げられる。
デンプン類としては、α化アミロデンプン、ゼラチン化デンプン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシエチルデンプン、リン酸化デンプン、酸処理デンプン、酸化デンプン、ジアルデヒドデンプン、シンポイリングスターチ、デキストリン等が挙げられる。
デキストラン類としては、デキストラン、デキストラン硫酸、カルボキシメチルデキストラン等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、ポリオキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸セルロース、及びこれらの塩等が挙げられる。
(メタ)アクリル酸系(共)重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸重合体、アクリル酸メチル重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチルエーテル重合体等が挙げられる。
アルキレンオキシド重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。
油脂類としては、硬化油、硬化ヒマシ油、オリーブ油、モノグリセライド、トリグリセライド、ワックス、高級脂肪酸、ショ糖脂肪酸エステル、高級アルコール、高級脂肪酸グリセリンエステル等が挙げられる。
シリコーン類としては、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油やジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコーン消泡剤、シリコーン樹脂エマルジョン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられる。
腸溶性組成物(B)は、ピタバスタチン類又はピタバスタチン類を含む組成物をpH3.0以上、好ましくはpH4.0以上、さらに好ましくはpH5.0以上で溶解する成分でコーティングするか、又はピタバスタチン類とpH3.0以上、好ましくはpH4.0以上、さらに好ましくはpH5.0以上で溶解する成分を混合することにより得られるものが好ましい。ここで、pH3.0以上で溶解する成分としては、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性(メタ)アクリル酸系(共)重合体、腸溶性マレイン酸系共重合体、腸溶性ポリビニル誘導体などが挙げられる。なお、これらのpH3.0以上で溶解する成分は、pH1.2の人工胃液中では溶解しないことが必要である。
腸溶性セルロース誘導体としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートマレエート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートトリメリエート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキジエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなどが挙げられる。
腸溶性(メタ)アクリル酸系(共)重合体としては、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体などが挙げられる。
腸溶性マレイン酸系共重合体としては、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体などが挙げられる。
腸溶性ポリビニル誘導体としては、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセトアセテートフタレート等が挙げられる。
腸溶性組成物(B)には、さらに前記組成物(A)に配合し得る成分として列挙した、徐放性成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び塩基性物質を配合することができる。
本発明の放出制御医薬組成物は、組成物(A)及び腸溶性組成物(B)を含有するものであるが、組成物(A)中のピタバスタチン類と腸溶性組成物(B)中のピタバスタチン類との質量比は、本発明放出制御医薬組成物を経口投与した際のピタバスタチン類のCmaxを適度に制御し、AUCの減少を防止し、また長時間にわたり安定した血中濃度を得るように設計される。ここでいう適度なCmaxとは、1〜8mgのピタバスタチン類を含む、徐放性成分を含有しない組成物(A)をヒトに経口投与したときに得られる最高血中濃度をいう。
当該組成物(A)中のピタバスタチン類と、腸溶性組成物(B)中のピタバスタチン類との質量比は、組成物(A)中のピタバスタチン類の胃内での放出率により相違する。当該放出率が85質量%以上の場合の前記質量比は、1:1〜1:40、さらに1:1〜1:20、特に1:1〜1:7が好ましい。当該放出率が60質量%以上85質量%未満の場合の前記質量比は、15:1〜1:30、さらに10:1〜1:20、特に5:1〜1:15が好ましい。当該放出率が30質量%以上60質量%未満の場合の前記質量比は、30:1〜1:20、さらに20:1〜1:15、特に15:1〜1:10が好ましい。
本発明放出制御医薬組成物は、組成物(A)と腸溶性組成物(B)とを含有するものであり、より具体的には、組成物(A)と腸溶性組成物(B)とを混合した製剤、又は組成物(A)と腸溶性組成物(B)とを別々に製剤化して得られた製剤;又は腸溶性組成物(B)の外側を組成物(A)で覆った製剤等が挙げられる。
本発明放出制御医薬組成物の形態としては、経口投与用製剤、例えば錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が好ましい。ここで、錠剤には、裸錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、有核錠、多層錠が含まれる。顆粒剤には、散剤及び細粒剤が含まれる。カプセル剤には、硬カプセル剤、軟カプセル剤が含まれる。
本発明放出制御医薬組成物中のピタバスタチン類の配合量は、特に限定されないが0.01〜60質量%が好ましい。
本発明の放出制御医薬組成物中への通常の基剤、徐放性成分及び腸溶性成分の配合量は、これらの添加剤の種類、薬物放出制御の設計等によって異なるが、それぞれ0.01〜80質量%、さらに0.1〜50質量%、特に1.0〜30質量%が好ましい。
また、塩基性物質は前記のpHに調節する量、例えば0.01〜20質量%、増量剤は0〜90質量%、結合剤は0〜20質量%、崩壊剤は0〜30質量%、滑沢剤は0〜20質量%、甘味剤は0〜30質量%、矯味剤は0〜30質量%、着色剤は0〜5質量%配合することが好ましい。
本発明放出制御医薬組成物において、ピタバスタチン類の良好な血中濃度を得るための好ましい形態としては、次のものが挙げられる。
(1)腸溶性組成物(B)の周りに組成物(A)をコーティングした顆粒剤。
(2)上記(1)の腸溶性組成物(B)と組成物(A)を、増量剤、結合剤、崩壊剤等の医薬品添加物と混合し成形した顆粒剤。
(3)2種以上の溶出パターンを有する顆粒であって、少なくとも組成物(A)、腸溶性組成物(B)を含む顆粒剤。
(4)上記(1)、(2)及び/又は(3)の顆粒剤をカプセルに充填したカプセル剤。
(5)上記(4)で成形したカプセル剤と(A)組成物をカプセルに充填したカプセル剤。
(6)上記(1)、(2)及び/又は(3)の顆粒剤に増量剤、結合剤及び崩壊剤から選ばれる1種以上の医薬品添加物を配合して成形した錠剤。
(7)上記(3)の2種以上の溶出パターンを有する顆粒に増量剤、結合剤及び崩壊剤から選ばれる1種以上の医薬品添加物を配合して成形した多層錠。
(8)腸溶性組成物(B)と、組成物(A)を別層として成形した多層錠。
(9)腸溶性組成物(B)を核錠とし、組成物(A)を外層として成形した有核錠。
(10)(8)及び/又は(9)で成形した錠剤を核錠とし、組成物(A)を外層として成形した有核錠。
かくして得られる本発明の放出制御医薬組成物は、ピタバスタチン類の1日投与量として0.5〜64mg、好ましくは1〜32mg、特に好ましくは4〜16mgとなるように設計するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
(1)実施例1
精製水3000.0g中にピタバスタチンカルシウム塩240.0g、ショ糖615.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)360.0g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム48.0g、タルク12.0g及びクエン酸トリエチル45.0gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
精製白糖球状顆粒2280.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。薬物含有コーティング溶液を精製白糖球状顆粒にコーティングし、薬物層を形成することにより、顆粒A3600.0gを製造した。
エタノール6912.0g中にメタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(登録商標:オイドラギットL)831.6g、クエン酸トリエチル82.8g及びタルク165.6gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒A3600.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒Aにコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒A4680.0gを製造した。
精製水1000.0g中にピタバスタチンカルシウム塩80.0g、ショ糖205.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)120.0g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム16.0g、タルク4.0g及びクエン酸トリエチル15.0gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
腸溶性顆粒A4680.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。薬物含有コーティング溶液を腸溶性顆粒Aにコーティングし、薬物層を形成することにより得た顆粒5120.0gを256.0mgずつ分割分包し、顆粒剤20000包を製造した。
(2)実施例2
実施例1と同様な製造方法により、顆粒A300.0gを製造した。
エタノール1200.0g中にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(登録商標:オイドラギットRS)124.0g、ヒドロキシプロピルセルロース31.0g、クエン酸トリエチル15.5g及びタルク9.5gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、コーティング溶液を調製した。
顆粒A300.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。前述で調製したコーティング溶液を顆粒Aにコーティングし、顆粒480.0gを製造した。
精製水500.0g中にピタバスタチンカルシウム塩40.0g、ショ糖102.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)60.0g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム8.0g、タルク2.0g及びクエン酸トリエチル7.5gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
エタノール1312.5g中にヒドロキシメチルプロピルセルロースフタレート161.7g、クエン酸トリエチル16.1g及びタルク32.2gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒480.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。まず薬物含有コーティング溶液を顆粒にコーティングした後,腸溶性コーティング溶液を続けてコーティングし腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒910.0gを製造した。
精製水500.0g中にピタバスタチンカルシウム塩40.0g、ショ糖102.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)60.0g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム8.0g、タルク2.0g及びクエン酸トリエチル7.5gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
腸溶性顆粒910.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。薬物含有コーティング溶液を腸溶性顆粒にコーティングし、薬物層を形成することにより得た顆粒1130.0gを113.0mgずつ分割分包し、顆粒剤10000包を製造した。
(3)実施例3
実施例1と同様な製造方法により、顆粒A2400.0gを製造した。
精製水1500g中にヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)325.0gを加え、ディスパーサーを用いて溶解させた水溶液と、エタノール4000.0g中にエチルセルロース100.0g、クエン酸トリエチル32.5g及びタルク82.5gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させたエタノール溶液とを混合し、コーティング溶液を調製した。
顆粒Aの一部1800.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。コーティング溶液を顆粒Aにコーティングし、顆粒2340.0gを製造した。
エタノール1152.0g中にメタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(登録商標:オイドラギットS)138.6g、クエン酸トリエチル13.8g及びタルク27.6gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒Aの一部600.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒Aにコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒780.0gを製造した。
顆粒2340.0g及び腸溶性顆粒780.0gを混合し、312.0mgずつ分割分包し、顆粒剤10000包を製造した。
(4)実施例4
実施例1と同様な製造方法により、顆粒A2250.0gを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩60.0g、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(登録商標:オイドラギットRS)982.8g、乳糖655.2g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース90.0g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム12.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化し、顆粒1800.0gを製造した。
エタノール5225.5g中にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート311.85g、クエン酸トリエチル31.05g及びタルク62.1gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒Aの一部1350.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒Aにコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒1755.0gを製造した。
顆粒A900.0g、顆粒1800.0g及び腸溶性顆粒1755.0gを混合し297.0mgずつ分割分包し、顆粒剤15000包を製造した。
(5)実施例5
実施例1と同様な製造方法により、顆粒A1200.0gを製造した。
実施例1と同様な製造方法により、腸溶性顆粒A4680.0gを製造した。
顆粒A1200.0g及び腸溶性顆粒A4680.0gを混合し、1カプセルあたり294.0mgずつ充填し、カプセル剤(1号ゼラチンカプセル)20000個を製造した。
(6)実施例6
実施例1と同様な製造方法により、顆粒A1800.0gを製造した。
精製水2304.0g中にメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(登録商標:オイドラギットL−30D55)207.9g、クエン酸トリエチル20.7g及びタルク41.4gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒Aの一部900.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒Aにコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒1170.0gを製造した。
顆粒A900.0g、腸溶性顆粒1170.0g、結晶セルロース2146.2g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)147.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース588.0g及びステアリン酸マグネシウム58.8gを混合し、1錠あたり501.0mgとなるように打錠し、錠剤10000錠を製造した。
(7)実施例7
実施例1と同様な製造方法により、腸溶性顆粒A1950.0gを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩40.0g、乳糖3450.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース770.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)88.0g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム8.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製水を適量加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム44.0gを混合し、混合顆粒4400.0gを製造した。
腸溶性顆粒A1950.0g及び混合顆粒4400.0gを混合し、1錠あたり635.0mgとなるように打錠し、錠剤10000錠を製造した。
(8)実施例8
実施例1と同様な製造方法により、顆粒A600.0gを製造した。
実施例1と同様な製造方法により、腸溶性顆粒A780.0gを製造した。
顆粒A600.0g、結晶セルロース438.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)30.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース120.0g及びステアリン酸マグネシウム12.0gを混合したものと、腸溶性顆粒A780.0g、結晶セルロース569.4g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)39.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース156.0g及びステアリン酸マグネシウム15.6gを混合したものとを2層に、1錠あたり276.0mg(A層が120.0mg、B層が156.0mg)となるように打錠し、2層錠剤10000錠を製造した。
(9)実施例9
実施例7と同様な製造方法により、混合顆粒4400.0gを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩80.0g、カルボキシメチルエチルセルロース1010.4g、乳糖673.6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース200.0g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム16.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化し顆粒化した.この顆粒にステアリン酸マグネシウム20.0gを混合し、腸溶性混合顆粒2000.0gを製造した。
混合顆粒4400.0gと腸溶性混合顆粒2000.0gを2層に、1錠あたり640.0mg(A層が440.0mg、B層が200.0mg)となるように打錠し、2層錠剤10000錠を製造した。
(10)実施例10
ピタバスタチンカルシウム塩80.0g、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(登録商標:オイドラギットRS)568.8g、乳糖1603.2g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース120.0g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム16.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化し顆粒化した.この顆粒にステアリン酸マグネシウム12.0gを混合し、混合顆粒2400.0gを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩40.0g、カルボキシメチルエチルセルロース505.2g、乳糖336.8g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100.0g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム8.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化し顆粒化した.この顆粒にステアリン酸マグネシウム10.0gを混合し、腸溶性混合顆粒1000.0gを製造した。
混合顆粒2400.0gと腸溶性混合顆粒1000.0gを2層に、1錠あたり340.0mg(A層が240.0mg、B層が100.0mg)となるように打錠し、2層錠剤10000錠を製造した。
(11)実施例11
ピタバスタチンカルシウム塩60.0g、乳糖324.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース45.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)7.5g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム9.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製水を適量加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム4.5gを混合し、1錠あたり45.0mgとなるように打錠し、素錠450.0g(10000錠)を製造した。
エタノール2560.0g中にメタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(登録商標:オイドラギットS)154.0g、クエン酸トリエチル30.6g及びタルク15.4gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
素錠450.0gをコーティングパンに移し、40−45℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を素錠にコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性錠650.0g(10000錠)を製造した。
実施例7と同様な製造方法により、混合顆粒2200.0gを製造した。
核錠を腸溶性錠650.0g、外層を混合顆粒2200.0gとして、1錠あたり285.0mgとなるように有核打錠し、有核錠剤10000錠を製造した。
(12)実施例12
実施例7と同様な製造方法により、混合顆粒3300.0gを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩90.0g、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(登録商標:オイドラギットS)380.7g、乳糖253.8g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース48.5g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム18.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム9.0gを混合し、1錠あたり80.0mgとなるように打錠し、腸溶性錠800.0g(10000錠)を製造した。
核錠を腸溶性錠800.0g、外層を混合顆粒3300.0gとして、1錠あたり410.0mgとなるように有核打錠し、有核錠剤10000錠を製造した。
(13)実施例13
精製水4000.0g中にピタバスタチンカルシウム塩120.0g、ショ糖143.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)84.0g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム24.0g、タルク6.0g及びクエン酸トリエチル22.5gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
精製白糖球状顆粒400.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。薬物含有コーティング溶液を精製白糖球状顆粒にコーティングし、薬物層を形成することにより、顆粒800.0gを製造した。
アセトン2304.0g中にセルロースアセテートフタレート184.8g、クエン酸トリエチル18.4g及びタルク36.8gを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒800.0gを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約36℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒にコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒1040.0gを製造した。
腸溶性顆粒1040.0g、結晶セルロース759.2g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)52.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース208.0g及びステアリン酸マグネシウム20.8gを混合し、1錠あたり208.0mgとなるように打錠し、核錠2080.0g(10000錠)を製造した。
実施例7と同様な製造方法により、混合顆粒4400.0gを製造した。
この核錠2080.0gと外層としての混合顆粒4400.0gと合わせ、1錠あたり648.0mgとなるように有核打錠し有核錠剤10000錠を製造した。
製造例1及び2
表15に記載の処方により、ピタバスタチン放出制御錠が得られる。核錠を調製した後、この核錠に薬物放出制御皮膜層を形成する。メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(商品名:オイドラギットL、販売元:樋口商会)は、pH6〜14で溶解する腸溶性ポリマーであり、エチルセルロース(商品名:エトセル、製造元:Dow Chemical社)はpH非依存性の徐放性ポリマーである。得られる錠剤はピタバスタチンの放出制御錠剤である。
実施例14
製造例1の錠剤に表16のピタバスタチン含有組成物をさらにコーティングする。実施例14の錠剤は、最外層の速放性部分と内層の放出制御部分との組み合わせにより、投与直後からピタバスタチンの安定した放出性が長時間維持される。
実施例15
表17に記載の処方により、ピタバスタチン放出制御顆粒が得られる。核顆粒を調製した後、薬物放出制御皮膜層を形成する。核顆粒と、核顆粒を薬物放出制御皮膜層で形成した顆粒とを、混合して放出制御顆粒とすることができる。
実施例16
表18の処方により、実施例15と同様にして、実施例15の場合よりも放出性を遅らせた顆粒剤が得られる。
表17の核顆粒;表17の薬物放出制御皮膜形成顆粒;表18の薬物放出制御皮膜形成顆粒を混合してカプセルに充填すれば、ピタバスタチン放出性の制御されたカプセル剤が得られる。
表17の核顆粒;表17の薬物放出制御皮膜形成顆粒;表18の薬物放出制御皮膜形成顆粒を混合して成形打錠すれば、ピタバスタチン放出性の制御された錠剤が得られる。
表17の核顆粒と、表17の薬物放出制御皮膜形成顆粒とをそれぞれ層状に成形して打錠すれば、ピタバスタチン放出性の制御された多層錠が得られる。
製造例3
表19の処方により、ピタバスタチン放出制御錠が得られる。すなわち、表19の核錠を調製し、次いでその外層に表19の外層に相当する成分を用いて圧縮成形し、有核錠を得る。
比較例1
WO97/23200の実施例5を基本に作製した。
ピタバスタチンカルシウム塩400.0g、乳糖2160.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース300.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:TC−5R)50.0g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム60.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製水を594.0g加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム30.0gを混合し、1錠あたり120.0mgとなるように打錠し、錠剤25000錠を製造した。
比較例2
ピタバスタチンカルシウム塩320.0g、乳糖960.0g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(登録商標:Methocel K100LV)1600.0g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム128.0g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース160.0gを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製水を1108.8g加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム32.0gを混合し、1錠あたり160.0mgとなるように打錠し、錠剤20000錠を製造した。
試験例1 溶出試験
実施例5(組成物(A)と腸溶性組成物(B)配合製剤)、比較例1(通常製剤)及び比較例2(徐放性製剤)の各製剤からのピタバスタチンの溶出性を次法に従って行った。
溶出試験(日局一般試験法 溶出試験法第2法(パドル法))
塩化ナトリウム2.0gに塩化水素含量36%の塩酸7.0mL及び水を加えて溶かし1000mLとし、pH1.2の人工胃液を調製した。
0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液250mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム試液118mL及び水を加えて1000mLとし、pH6.8の人工腸液を調製した。
実施例5、比較例1及び比較例2の各1製剤をpH1.2の人工胃液900mL中に投入し、温度37±1℃、パドル回転数100rpmの条件で試験開始から試験開始後3時間目まで行なった.その後速やかに溶出試験液をpH6.8の人工腸液900mLに変更し、温度37±1℃、パドル回転数100rpmの条件でさらに21時間溶出試験を行ない、溶出量を測定した.各時間に採取した試料溶液は細孔径0.45μmのセルロースアセテート製メンブランフィルター(東洋濾紙製DISMIC−25cs)にて濾過し、ピタバスタチンの溶出率は逆相系カラム(野村化学株式会社製:Develosil ODS−HG−5)を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を図1に示す。
試験例2 吸収性試験
実施例5、比較例1及び比較例2の各製剤を、絶食条件下のHRA系ビーグル犬(体重約10kg)に、1製剤ずつ経口投与し、投与後24時間迄、経時的に採血し、遠心分離した後、高性能液体クロマトグラフ法により血中のピタバスタチンの濃度を測定した。その結果を表22と図2に示す。また薬物動態学的数値を表23に示す。この結果より、本発明の放出制御製剤は通常製剤と比べてCmaxを2分の1に低下させ、且つ通常製剤と同等のAUCを得ることが出来た。反面、0次の薬物放出性を有する徐放性製剤の場合では通常製剤よりもCmaxが大きく低下し、AUCも大幅に減少した。よって本放出制御製剤は安全かつ有効性の高い製剤である。
産業上の利用可能性
本発明の放出制御医薬組成物を用いれば、ピタバスタチン類の血中濃度が投与直後から長時間適度に維持されるので、安全かつ有効性の高い高コレステロール血症治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
図1は、実施例5、比較例1及び比較例2の組成物の溶出試験結果を示す図である。
図2は、実施例5、比較例1及び比較例2の組成物を犬に経口投与した場合の血漿中ピタバスタチン濃度の変化を示す図である。
Claims (7)
- (A)ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含み、少なくとも胃内でそれらの放出を開始する組成物、及び(B)ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含む腸溶性組成物を含有することを特徴とする放出制御医薬組成物。
- 組成物(A)が胃内で組成物(A)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルの30質量%以上を放出する組成物である請求項1記載の放出制御医薬組成物。
- 組成物(A)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルと、腸溶性組成物(B)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルとの質量比が30:1〜1:40である請求項1記載の放出制御医薬組成物。
- 組成物(A)が、胃内で組成物(A)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルの85質量%以上を放出する組成物であって、組成物(A)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルと、腸溶性組成物(B)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルとの質量比が1:1〜1:40である請求項1記載の放出制御医薬組成物。
- 組成物(A)が、胃内で組成物(A)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルの60質量%以上85質量%未満放出する組成物であって、組成物(A)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルと、腸溶性組成物(B)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルとの質量比が15:1〜1:30である請求項1記載の放出制御医薬組成物。
- 組成物(A)が胃内で組成物(B)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルの30質量%以上60質量%未満放出する組成物であって、組成物(A)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルと、腸溶性組成物(B)中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルとの質量比が30:1〜1:20である請求項1記載の放出制御医薬組成物。
- 腸溶性組成物(B)が、pH3以上で溶解する成分でピタバスタチン、その塩若しくはそのエステル、又はこれらが含まれる組成物をコーティングするか、あるいはピタバスタチン、その塩又はそのエステルとpH3以上で溶解する成分を混合することにより得られるものである請求項1〜6のいずれか1項記載の放出制御医薬組成物。
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