UA125535C2 - Фармацевтичні композиції - Google Patents
Фармацевтичні композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA125535C2 UA125535C2 UAA202000155A UAA202000155A UA125535C2 UA 125535 C2 UA125535 C2 UA 125535C2 UA A202000155 A UAA202000155 A UA A202000155A UA A202000155 A UAA202000155 A UA A202000155A UA 125535 C2 UA125535 C2 UA 125535C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- metformin
- layer
- acceptable salt
- valsartan
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 105
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims abstract description 58
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 56
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 47
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 92
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 47
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 38
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 37
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 33
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical group Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 32
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 229960004829 atorvastatin calcium trihydrate Drugs 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 13
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 5
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 65
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 22
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 17
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 17
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- -1 blood pressure Substances 0.000 description 12
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 8
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 6
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 6
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 5
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 241000237983 Trochidae Species 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 2
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- ORKWMXWNOBMAJB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N=C(N)N.CN(C)C(=N)N=C(N)N.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 ORKWMXWNOBMAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 150000004104 valsartan derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Цей винахід має відношення до твердих пероральних композицій з фіксованими дозами метформіну, аторвастатину і вальсартану або їх фармацевтично прийнятних солей, способів їх одержання та застосування згаданої композиції для лікування деяких захворювань.
Description
Цей винахід має відношення до твердих пероральних композицій з фіксованою дозою, які містять метформін (тейоптіп), аторвастатин (аюгуавіаїп) і вальсартан (маізапап) або відповідні фармацевтично прийнятні солі, та до способів їх одержання. Тверді пероральні композиції придатні для лікування пацієнта, який потребує лікування з приводу діабету 2 типу або переддіабету.
Цукровий діабет 2 типу являє собою все більш поширене захворювання, яке часто призводить до серцево-судинних ускладнень. Діабет може бути супровідним із серцево- судинними захворюваннями. Погіршення загального стану серцево-судинної системи пацієнта, який страждає на діабет, може супроводжуватися збільшенням витрат на медичне обслуговування, і може призвести до смерті. Існує прагнення до єдиного перорального лікарського засобу, який можна використовувати для лікування або зниження рівня гіперглікемії, пов'язаної з діабетом 2 типу, і полегшення або лікування супровідних захворювань, таких як гіперліпідемія та/або артеріальна гіпертензія. В літературних джерелах показано, що ранній інтенсивний контроль рівня глюкози в крові, артеріального тиску та рівня холестерину в крові знижує ризик серйозних клінічних наслідків, включаючи смерть, при діабеті. Дивись СпНап,
У.С.М., І апсеї Оіабеїез Епаостіпої. 2014; 2:969-79.
Бажаною є трикомпонентна таблетка, яка містить метформін, аторвастатин та вальсартан, проте комбінація фіксованих доз має декілька проблем, пов'язаних з виробництвом та розробкою. Існує схильність одного або декількох компонентів до взаємодії між собою під час виготовлення, зберігання, розповсюдження та/або застосування. Зокрема, трикомпонентну таблетку з фіксованими дозами пацієнт має проковтувати без роздавлювання або розламування таблетки, оскільки передчасне контактування між згаданими компонентами може призвести до утворення небажаних сторонніх речовин та може спричинити небажані зміни фізичної форми, які чинять негативний вплив на профілі розчинення лікарського засобу. Відомі фармацевтичні композиції, які містять два фармацевтично активних інгредієнта, для застосування в лікуванні діабету 2 типу. Такі композиції наявні у продажу. Наприклад, Іпухокатеї
ХА" містить канагліфлозин (сападійогіп) та гідрохлорид метформіну ХА, Котрбідіуле ХА м містить саксаглітпін (захадійріп) та гідрохлорид метформіну ХА. Крім того існують відомі двохкомпонентні композиції з фіксованими дозами для застосування в лікуванні діабету 2 типу,
Зо кожна з яких містить метформін та інгібітор ЗИ Т2 (натрій-глюкозний котранспортер 2-го типу) або інгібітор ОРРА (дипептидилпептидаза-4).
Не задоволеною лишається потреба в єдиному продукті для лікування діабету 2 типу шляхом комплексного регулювання рівня цукру в крові, ліпідів та артеріального тиску.
Комбінація компонентів з фіксованими дозами надає переваги, які полягають у зручності для пацієнтів та більш точному дотриманні рекомендацій лікаря щодо прийому лікарських засобів у відповідних дозах та з відповідними інтервалами, згідно з призначенням (дивись, наприклад,
Рап еї аїЇ., У. Сеп. Іпіет. Мей. 23(5): 611-4, 2008). Зокрема, існує потреба в єдиному комбінованому продукті, який є досить малим для того, щоб доросла людина міг легко проковтнути його, і, разом з цим таким, що є стабільним і зберігає характеристики розчинення активних компонентів, як забезпечено у відповідних наявних у продажу монотерапевтичних продуктів.
Композиції за цим винаходом являють собою лікарський засіб, який може покращити глікемічний контроль у пацієнтів, які потребують цього, та крім того одночасно лікувати у пацієнта, який цього потребує, гіперліпідемію та/або гіпертензію, які можуть бути пов'язані з або спричинені підвищеним рівнем глюкози в крові.
Цим винаходом надана єдина пероральна композиція, яка містить три фармацевтично активні інгредієнти, а саме метформін, аторвастатин та вальсартан або їх фармацевтично прийнятні солі, у фіксованій дозі, і ця композиція включає в себе двошарову частину, яка включає в себе метформіновий шар та вальсартановий шар, і покриття негайного вивільнення, яке містить аторвастатин. Цим винаходом надані композиції з фіксованою дозою, які є стабільними і мають бажані характеристики розчинення.
Зокрема, цим винаходом надана тверда пероральна композиція з фіксованою дозою, яка включає в себе двошарову частину, яка включає в себе а) шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів; і р) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька наповнювачів; і також включає в себе покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин бо або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів.
В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу цим винаходом надана тверда пероральна композиція з фіксованою дозою, яка включає в себе: а) шар пролонгованого вивільнення, який містить гідрохлорид метформіну ХА або гідрохлорид метформіну і один або декілька наповнювачів; р) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан і один або декілька наповнювачів; с) покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу згадані метформін або його фармацевтично прийнятна сіль є гідрохлорид метформіну.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу шар пролонгованого вивільнення містить гідрохлорид метформіну, гіпромелозу та мікрокристалічну целюлозу. Переважно шар пролонгованого вивільнення додатково містить стеарат магнію та колоїдний діоксид кремнію.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу гідрохлорид метформіну наявний у формі гранул, які крім того містять повідон та стеарат магнію. У ще одному варіанті здійснення шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін, додатково містить стеарилфумарат натрію або стеарат магнію, мікрокристалічну целюлозу, і колоїдний діоксид кремнію.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу кількість гідрохлориду метформіну, наявного у разовій дозі, вибрана з множини, яку складають приблизно 250 мг, приблизно 500 мг та приблизно 750 мг, і переважно становить приблизно 500 мг.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу згадані вальсартан або його фармацевтично прийнятна сіль є вальсартан.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу кількість вальсартану, наявного у разовій дозі, вибрана з множини, яку складають приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 60 мг, приблизно 70 мг та приблизно 80 мг, і переважно становить приблизно 80 мг.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу згаданими аторвастатином або його фармацевтично прийнятною сіллю є аторвастатину кальцію тригідрат.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу кількість аторвастатину кальцію тригідрату, наявного у разовій дозі, вибрана з множини, яку складають приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг та приблизно 20 мг, і переважно становить приблизно 10 мг.
Зо Одним з варіантів здійснення цього винаходу є тверда пероральна композиція з фіксованою дозою, яка включає в себе двошарову частину, яка включає в себе а) шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, де кількість метформіну у разовій дозі становить приблизно 500 мг;
Б) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, де кількість вальсартану у разовій дозі становить приблизно 80 мг; і також включає в себе покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, де кількість аторвастатину у разовій дозі становить приблизно 10 мг.
У ще одному варіанті здійснення цього винаходу тверда пероральна композиція з фіксованими дозами включає в себе: двошарову частину, яка включає в себе а) шар пролонгованого вивільнення, який містить у разовій дозі гідрохлорид метформіну у кількості, яка становить приблизно 500 мг;
Б) шар негайного вивільнення, який містить у разовій дозі вальсартан у кількості, яка становить приблизно 80 мг; і також включає в себе покривний шар негайного вивільнення, який містить у разовій дозі аторвастатину кальцію тригідрат у кількості, яка становить приблизно 10 мг.
В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу надана тверда пероральна композиція з фіксованою дозою, яка включає в себе а) шар пролонгованого вивільнення, який містить гідрохлорид метформіну або метформін
ХВ і один або декілька наповнювачів; і р) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан та один або декілька наповнювачів; с) покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатину кальцію тригідрат і один або декілька наповнювачів.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу композиція є таблеткою, переважно таблеткою фармацевтично прийнятного розміру, яка дорослою людиною може бути проковтнута неушкодженою.
Цим винаходом наданий спосіб одержання твердої пероральної композиції з фіксованими дозами за цим винаходом, який включає формування пресованої двошарової частини, яка включає в себе: а) шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів; та р) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів; і покривання шаром негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів.
Цим винаходом також наданий спосіб одержання твердої пероральної композиції з фіксованою дозою, яка включає в себе а) шар пролонгованого вивільнення, який містить гідрохлорид метформіну та один або декілька наповнювачів; і р) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька наповнювачів; с) покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів, де композиція з фіксованими дозами виготовлена у формі пресованої двошарової таблетки, яка включає в себе шар а) метформіновий, і шар Б) вальсартановий, і покрита активним покривним шаром с) аторвастатиновим.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу рН покривного шару негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, підтримують на рівні або вище рН 6.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу композиція з фіксованими дозами додатково містить проміжний покривний шар між двошаровою частиною, яка містить метформінвий та вальсартановий шари, та покривним шаром негайного вивільнення, який містить аторвастатин. Верхня оболонка негайного вивільнення може також наноситись поверх покривного шару негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.
Зо Композиція з фіксованими дозами переважно є придатною для лікування пацієнта, а який потребує лікування з приводу цукрового діабету 2 типу, або пацієнта, який має підвищену ймовірність розвитку діабету 2 типу. Композиція з фіксованими дозами може бути придатною для лікування пацієнта, який потребує лікування з приводу переддіабету. Композиція з фіксованими дозами придатна для лікування пацієнта, який потребує лікування з приводу метаболічного синдрому. Композиція з фіксованими дозами може бути придатна для лікування пацієнта, який потребує лікування з приводу переддіабету та одного або двох станів, вибраних із групи, яку складають артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія. Композиція з фіксованими дозами може бути придатною для лікування пацієнта, який потребує лікування з приводу діабету 2 типу та одного або двох станів, вибраних із групи, яку складають артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія.
Цим винаходом наданий спосіб лікування цукрового діабету 2 типу у пацієнта, який цього потребує, який включає введення ефективної кількості композиції за цим винаходом. Цим винаходом також наданий спосіб лікування переддіабету у пацієнта, який цього потребує, який включає введення ефективної кількості композиції за цим винаходом. Цим винаходом також наданий спосіб лікування метаболічного синдрому у пацієнта, який цього потребує, який включає введення ефективної кількості композиції за цим винаходом.
Цим винаходом надана композиція за цим винаходом для застосування в терапії. Цим винаходом надана композиція за цим винаходом для застосування при лікуванні цукрового діабету 2 типу. Цим винаходом також надана композиція за цим винаходом для застосування при лікуванні переддіабету. Цим винаходом також надана композиція для застосування при лікуванні метаболічного синдрому.
Цим винаходом запропоноване застосування композиції за цим винаходом при виробництві лікарського засобу для лікування цукрового діабету 2 типу. Цим винаходом також запропоноване застосування композиції за цим винаходом при виробництві лікарського засобу для лікування переддіабету. Цим винаходом також запропоноване застосування композиції за цим винаходом при виробництві лікарського засобу для лікування метаболічного синдрому.
В конкретному варіанті здійснення цього винаходу пацієнт, який зазнає лікування з приводу діабету 2 типу або переддіабету, також потребує лікування артеріальної гіпертензії та/або гіперліпідемії.
В конкретному варіанті здійснення цього винаходу композицію з фіксованими дозами за цим винаходом водять пацієнту один раз на добу.
Фармацевтично прийнятні солі та загальна методика їх одержання добре відомі в, цій галузі.
Дивись, наприклад, Р. еїані, єї аі., Напароок ої Ріпаптасешіса! Зайв: Ргорепієвз, Зеїіесіп апа ве, (МСНАЛМІЇєу-УСН, 2002); 5.М. Вегое, вї а!., "Рнаптасешіса! Зав", Чоштаї ої Рнапптасецііса!
Зсієпсев, Мої. 66, Мо. 1, дапиагу 1977.
У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, фармакокінетичні параметри, якими є площа під кривою (АОС) та максимальна концентрація (Стах), длЯ Кожного компонента знаходяться в межах 9095 довірчого інтервалу, який становить 800-125 95 параметрів для затвердженої регулятивним органом монотерапії.
У значенні, вживаному у цьому описі, "приблизно" означає плюс або мінус 10 95. Переважно термін "приблизно" означає плюс або мінус 5 95.
Термін "таблетка" у значенні, вживаному у цьому описі, означає пероральну фармацевтичну дозовану композицію будь-яких розмірів і форм. В одному з варіантів здійснення цього винаходу таблетка є пресованою. В одному з варіантів здійснення цього винаходу доросла людина може проковтнути таблетку без розламування або роздавлювання згаданої таблетки.
Термін "переддіабет" означає стан, при якому людина є схильною до розвитку цукрового діабету 2 типу.
Термін "лікування" або "курс лікування" охоплює терапевтичне лікування пацієнта з діагнозом захворювання. Терапевтичне лікування може бути симптоматичним лікуванням для полегшення симптомів стану або може зупинити або сповільнити прогресування стану.
У значенні, вживаному у цьому описі, "фармацевтично прийнятний розмір" означає розмір, який зазвичай підходить для ковтання таблетки дорослою людиною неушкодженою без розламування, розбиття або роздавлення. Зазвичай найбільший розмір таблетки не має перевищувати приблизно 22 мм. У значенні, вживаному у цьому описі, "найбільша площа поперечного перерізу" означає найбільшу площу поперечного перерізу таблетки, який лежить у площині, перпендикулярній найдовшій осі таблетки. У разі, якщо геометрична форма є нетрадиційною, наприклад, п'ятикутник, трикутник, ромб тощо, то найбільшою площею поперечного перерізу буде площа найменшого кола, овалу чи еліпса, які б повністю
Зо перекривали поперечний переріз згаданої геометричної форми. В одному з варіантів здійснення цього винаходу композиція з фіксованими дозами має овальну форму з розмірами меншими ніж 22 мм на 11 мм, переважно менше ніж 20 мм на 11 мм. Перевага може бути віддана тому, щоб згаданий фармацевтично прийнятний розмір при овальній або довгастій формі, був меншим ніж або становив приблизно 20 мм на 10 мм, переважно приблизно 14 мм на 9 мм. Перевага може бути віддана тому, щоб фармацевтично, прийнятний розмір при круглій формі був діаметром менше ніж приблизно 11 мм. Товщина композиції з фіксованими дозами може змінюватись, але, переважно вона знаходиться в межах від 7 мм до 9 мм.
У значенні, вживаному у цьому описі, термін "пролонговане вивільнення" означає, що активний агент поступово вивільняється зі згаданої композиції. Зазвичай активний агент вивільняється протягом періоду часу тривалістю до 12 год. після введення. Переважно активний агент, зокрема метформін або його фармацевтично прийнятна сіль, вивільняється протягом періоду часу тривалістю від 10 год. до 12 год. Вивільнення активного агента з композиції (розчинення) вимірюють в буфері рн 6,8, із застосуванням відомих методів контролю розчинення.
У значенні, вживаному у цьому описі, термін "негайне вивільнення" означає, що більша частина активного агенту швидко вивільняється з композиції. Переважно щонайменше 80 95 активного агента вивільняється протягом 30 хв після введення, а за варіантом, якому віддається перевага, не пізніше 15 хв. Вивільнення активного агента з композиції (розчинення) вимірюють в буфері рн 6,8, із застосуванням відомих методів контролювання розчинення.
У значенні, вживаному у цьому описі, термін "гіпромелоза" означає гідроксипропілметилцделюлозу (НРМСОС). Прикладом наявної в продажу сгсіпромелози є
Меїпосе! ""ИКтТООМ.
Термін "метформін" у значенні, вживаному у цьому описі, має відношення до метформіну або його фармацевтично прийнятної солі. Метформін є добре відомим наявним у продажу лікарським засобом для лікування діабету 2 типу. Метформін хімічно описується як 1,1- диметилбігуанід. Фармацевтично прийнятні солі метформіну охоплюють, наприклад, гідрохлорид метформіну, сіль фумарат метформіну, сіль сукцинат метформіну, сіль гідробромід метформіну, сіль и-хлорфеноксиацетат метформіну, ембонат метформіну та інші відомі метформінові солі моно- та двоосновних карбонових кислот. Сіль гідрохлорид метформіну є бо фармацевтично прийнятною сіллю, якій віддають перевагу.
Метформін переважно вводять у формі композиції пролонгованого вивільнення гідрохлориду метформіну, відомої також як ХА або ЕВ. Наведені для пояснення композиції метформіну пролонгованого вивільнення є відомими, дивись, наприклад, 5 6,723,340, 5 6,340,475 та 05 6,660,300.
Перевагу віддають тому, щоб метформін або його фармацевтично прийнятна сіль були наявні у складі композиції пролонгованого вивільнення, яка містить полімер, який регулює швидкість дифузії такий як, але без обмеження, гіпромелоза, розріджувачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію і колоїдний діоксид кремнію. Далі, перевагу віддають метформіновому шару, який містить гранулят гідрохлориду метформіну з повідоном та стеаратом магнію, де гранулят метформіну змішується з гіпромелозою та мікрокристалічною целюлозою, діоксидом кремнію та стератом магнію. Далі, перевагу віддають метформіновому шару, який містить гранулят гідрохлориду метформіну (приблизно 95 95 (мас.)), повідону (приблизно 4,5 95 (мас.)) та стеарату магнію (приблизно 0,5 95 (мас.)). У ще одному варіанті здійснення цього винаходу гранулят метформіну поєднують з гіпромелозою, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію та колоїдним діоксидом кремнію.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу метформін або його фармацевтично прийнятна сіль наявні у формі гранул. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу гранули метформіну крім того містять в'яжучу речовину, наприклад, повідон та карбоксиметилцелюлозу натрію, та факультативно змащувальну речовину, наприклад, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію та стеаринову кислоту. В'яжучою речовиною в гранулах, якій віддають перевагу, є повідон. Повідон може бути наявним у кількості до 5 95 від маси гранул, переважно приблизно 4,596. У згаданих гранулах змащувальною речовиною, якій віддається перевага, є стеарат магнію. Стеарат магнію може бути наявний у кількості до 1 95 від маси гранул, переважно приблизно 0,5 9.
Полімером, якому віддається перевага, який регулює розчинення в шарі пролонгованого вивільнення, в якому міститься метформін або його фармацевтично прийнятна сіль, є гіпромелоза. Перевага віддається гіпромелозі К2ООМ, гіпромелозі КТООМ та гіпромелозі К15М.
Особливу перевагу віддають гіпромелозі КТООМ. Гіпромелоза може бути наявною у кількості від 20 Фо до 45 95 від маси шару пролонгованого вивільнення, переважно від 33 95 до 42 95 від маси
Зо шару пролонгованого вивільнення, і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, від 35 95 до 39 90 від маси.
Гіпромелоза переважно має в'язкість від приблизно 4000 мПа:с до приблизно 200000 мПа:с, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, від приблизно 50000 мПа:с до приблизно 200000 мПа:с, і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, від 80000 мПа:с до 120000 мпПа-сс, виміряну у 2 95 розчині у воді. Перевага може бути віддана в'язкості, яка становить приблизно 100000 мПа:с (КТООМ).
В одному з варіантів здійснення цього винаходу шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, на додаток до гранул згаданого метформіну містить мікрокристалічну целюлозу. Мікрокристалічна целюлоза може бути наявна у кількості від 0,5 95 до 15 95 від маси цього шару пролонгованого вивільнення, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, від 5 95 до 10 95 від маси згаданого шару.
У ще одному з варіантів здійснення цього винаходу шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, на додаток до гранул згаданого метформіну містить колоїдний діоксид кремнію. Колоїдний діоксид кремнію може бути наявний у кількості до 1 90 від маси цього шару пролонгованого вивільнення.
У ще одному з варіантів здійснення цього винаходу шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, містить, окрім гранул метформіну, змащувальну речовину, наприклад, стеарилфумарат натрію, стеарат магнію або стеаринову кислоту. Згаданою змащувальною речовиною, якій віддається перевага, є стеарилфумарат натрію. Згадана змащувальна речовина, зокрема стеарилфумарат натрію, може бути наявна у кількості до 1 95 від маси цього шару пролонгованого вивільнення.
Шар пролонгованого вивільнення згаданої композиції, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, можна одержати із застосуванням стандартних способів таблетування, які включають етапи перемішування, подрібнення та виготовлення, які зазвичай застосовують на практиці, та які є добре відомими фахівцям в цій галузі. Перевага може віддаватися тому, щоб згаданий метформін змішували у сухому стані.
Шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно має загальну масу не більше 1000 мг. Більша перевага віддається загальній вазі від 900 мг до 1000 мг. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу цей шар має загальну масу, яка є меншою ніж загальна маса таблетки, яка відповідає затвердженому регулятивним органом монотерапевтичному продукту Сіисорпнаде? ХА (приблизно 1025 мг).
Вальсартан є добре відомим наявним у продажу лікарським засобом, який застосовується для лікування артеріальної гіпертензії. Вальсартан хімічно описується як М-(1-оксопентил)-М- (2-1 Н-тетразол-5-ілу1,1-біфеніл|-4-іл|метил/-І -валін. Вальсартан є вільною кислотою з рКа 3,9 та 4,7. Найпоширенішою твердою формою наявного у продажу вальсартану є напівкристалічна форма, яку також іноді називають кристалічною мезофазою, яка має ендотерму плавлення Тт приблизно 100 "С.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, містить мікрокристалічну целюлозу.
Мікрокристалічна целюлоза може бути наявною у кількості від 40 95 до 60 95 від маси цього шару негайного вивільнення. Альтернативно можуть бути додані інші традиційні розріджувачі та наповнювачі, такі як лактоза або маніт.
У ще одному варіанті здійснення цього винаходу шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, містить колоїдний діоксид кремнію.
Колоїдний діоксид кремнію може бути наявний у кількості від 0,5 95 до З 95 від маси цього покривного шару негайного вивільнення.
У ще одному варіанті здійснення цього винаходу шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, містить змащувальну речовину, наприклад, стеарилфумарат натрію, стеарат магнію або стеаринову кислоту. Перевага віддається змащувальній речовині, якою є стеарилфумарат натрію. Згадана змащувальна речовина, зокрема стеарилфумарат натрію, може бути наявна у кількості до 0,5 95 до З 95 від маси цього шару негайного вивільнення.
У ще одному варіанті здійснення цього винаходу шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, містить розпушувальну речовину, наприклад, натрію кроскармелозу або кросповідон. Перевага віддається розпушувальній речовині, якою є кроскармелоза натрію. Розпушувальна речовина, зокрема кроскармелоза натрію, може бути наявна у кількості від 295 до 15595 від маси цього шару негайного вивільнення.
Зо У ще одному варіанті здійснення цього винаходу шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, містить червоний залізоокисний пігмент.
Аторвастатин являє собою добре відомий наявний у продажу лікарський засіб, який застосовується для лікування гіперліпідемії. Тригідрат аторвастатину кальцію (тригідрат кальцієвої солі (2:1) ГТ8-(8"А")|-2-(4-фторфеніл)-В, б-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-
Кфеніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанової кислоти) є найпоширенішою твердою формою наявної у продажу лікарської речовини аторвастатину, і має відому рН-залежну хімічну нестабільність. При рНеб аторвастатин руйнується до небажаного побічного продукту, лактону.
Чутливість аторвастатину до кислот створює потенційну проблему, коли виготовляють композиції з активним вальсартаном, який є вільною кислотою. Багато поширених таблетувальних наповнювачів мають на поверхні рН«еб, що може призвести до утворення лактону аторвастатину при змішуванні та під час зберігання. Таким чином, безпосереднє поєднання аторвастатину з багатьма традиційними таблетувальними наповнювачами призводить до одержання продукту, нестабільного при звичайних умовах зберігання за нормами міжнародної конференції по узгодженню технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для медичного застосування (ІСН). Тому аторвастатин часто піддають вологому гранулюванню з лужним агентом, наприклад, карбонатом кальцію, для підвищення локального рН, щоб запобігти утворенню лактону.
Щоб зменшити кількість утвореного лактону, аторвастатин часто гранулюють з лужними наповнювачами, такими як солі лужних металів, карбонат кальцію або бікарбонат натрію.
Показано, що вальсартан у формі вільної кислоти утворює солі з подібними солями лужних металів. За наявності стабілізувальних наповнювачів зі згаданих солей лужних металів складно вводити вальсартан у композицію з фіксованими дозами так, щоб уникнути фізичного перетворення вальсартану у сольову форму, яка може мати інші характеристики розчинення й тим самим впливати на розчинення та абсорбцію іп мімо.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, містить плівкоутворювач, наприклад, гіпромелозу або полівінілацетат. Перевага віддається плівкоутворювачу, яким є гіпромелоза. Плівкоутворювач, зокрема гіпромелоза, може бути наявний у кількості від 40 95 до 90 95 від маси цього покривного шару негайного вивільнення.
У ще одному варіанті здійснення цього винаходу покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, містить пластифікатор, наприклад, РЕС4А00, РЕССЗ3350, РЕС8000 або триацетин. Перевагу віддають РЕСЗ3350, РЕСС80О00 та триацетину. Особливу перевагу віддають триацетину. Пластифікатор, зокрема триацетин, може бути наявний у кількості від З 95 до 1095 від маси цього покривного шару негайного вивільнення.
У ще одному варіанті здійснення цього винаходу покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, містить розпушувач, наприклад, тальк.
У ще одному варіанті здійснення цього винаходу покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, містить карбонат кальцію.
Карбонат кальцію може бути наявний у кількості від 5 95 до 20 95 від маси цього покривного шару негайного вивільнення.
В покривний шар негайного вивільнення можуть бути включені інші традиційні покривні компоненти, наприклад, речовини, які надають непрозорість (такі як діоксид титану), і пігменти.
Кількість метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлориду метформіну, у разовій дозі для включення в композицію з фіксованою дозою, становить переважно від приблизно 250 мг до приблизно 1000 мг. Кількість метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлориду метформіну, у разовій дозі, якій віддають перевагу, становить приблизно 250 мг, приблизно 500 мг, приблизно 750мг, приблизно 850мг або приблизно 1000 мг. Іншу кількість метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлориду метформіну, у разовій дозі, якій віддають перевагу, вибирають з множини, яку складають приблизно 250 мг, приблизно 500 мг та приблизно 750 мг. В композиції з фіксованими дозами кількість метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлориду метформіну, у разовій дозі, якій віддають перевагу, становить приблизно 500 мг.
Разова доза аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема аторвастатину кальцію тригідрату, для включення в композицію з фіксованими дозами становить переважно від 5 мг до 20 мг. Кількість аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема аторвастатину кальцію тригідрату, у разовій дозі, якій віддають
Зо перевагу, становить приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15мг або приблизно 20 мг.
Кількість метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема аторвастатину кальцію тригідрату, у разовій дозі, якій віддають перевагу, становить приблизно 10 мг.
Разова доза вальсартану або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема вальсартану, для включення в композицію з фіксованими дозами становить переважно від 40 мг до 80 мг.
Кількість вальсартану або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема вальсартану, у разовій дозі, якій віддають перевагу, становить приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 60 мг, приблизно 70 мг або приблизно 80 мг. Кількість вальсартану або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема вальсартану, у разовій дозі, якій віддають перевагу, становить приблизно 80 мг.
Таблетки можуть виготовлятися шляхом прямого пресування або із застосуванням інших традиційно застосовуваних процесів, таких як волога грануляція або суха грануляція (вальцювання). Додавання змащувальних речовин може бути корисним, і є відомим у цій галузі.
Характерними змащувальними речовинами є, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота та гідрогенізована рослинна олія.
Можуть бути додані додаткові наповнювачі за умови мінімізації загального розміру таблетки.
Наприклад, допоміжні засоби для грануляції, в'яжучі речовини та добавки для. підвищення плинності порошку, твердості таблеток та крихкості таблеток.
У значенні, вживаному у цьому описі, "покриття" та "оболонка" означає шар, доданий до двошарової частини композиції. Фахівцю буде зрозуміло, що покриття може бути додане для підвищення фармацевтичної досконалості, маскування смаку, підвищення стабільності, посилення забарвлення, легкості ковтання тощо.
У значенні, вживаному у цьому описі, "активне покриття" або "активна оболонка" означає покривний шар, який містить фармацевтично активний інгредієнт, такий як аторвастатин. Цей фармацевтично активний інгредієнт, аторвастатин, використовується в покривній суспензії або покривному розчині для утворення шару "активного покриття" над двошаровою частиною композиції.
У значенні, вживаному у цьому описі, "прозоре покриття" означає покриття таблетки, яке не змінює кольору вихідної таблетки, і яке не містить активного фармацевтичного засобу. Прозоре покриття факультативно додається поверх активного покриття.
Певний шар може бути нанесений між фармацевтично активними шарами або як оболонка для підвищення стійкості, фармацевтичної досконалості талабо для активного шару або активних шарів.
У значенні, вживаному у цьому описі, "проміжна оболонка" означає шар, який знаходиться між двошаровою частиною та активним покриттям.
У значенні, вживаному у цьому описі, "верхня оболонка" означає самий зовнішній шар композиції. Ця верхня оболонка може бути кольоровою, непрозорою або прозорою.
У значенні, вживаному у цьому описі, "РМУА" означає полівінілацетат.
Фахівцю буде легко зрозуміти, що композиції з фіксованими дозами за цим винаходом можуть бути виготовлені із застосуванням різних методик, відомих у цій галузі. У цьому розділі наведені приклади методик та умов, які можуть бути застосовані, але які не обмежують будь- яким чином обсяг цього винаходу.
Вальсартан змішують з целюлозним наповнювачем та іншими відповідними наповнювачами для таблетування. Цей шар напресовують (як шар 2) на гіпромелозну матричну таблетку метформіну (шар 1) для утворення двошарової таблетки. Шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтичну прийнятну сіль, зменшують до найменшого можливого розміру від 700 мг до не більше ніж 1000 мг, переважно від 800 мг до 1000 мг, і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, - від 900 мг до 1000 мг, що зберігає профіль розчинення, аналогічний профілю розчинення затвердженого регулятивним органом монопрепарату (Сіисорпадеф ХР). Після цього на - двошарову таблетку наносять аторвастатин, як компонент плівки негайного вивільнення. Для подальшого поліпшення стабільності та/або досконалості на таблетку факультативно можуть бути нанесені проміжна оболонка та/або верхня оболонка. Вибір плівкової покривної системи негайного вивільнення, яка забезпечує стабільне середовище, зокрема відповідний рН, є необхідним для забезпечення збереження стабільності аторвастатину. Загальновідомі плівкові покривні системи охоплюють системи на основі НРМС (гідроксипропілметилцелюлоза) та РМА (полівінілацетат). Плівкове покриття на основі НРМС може бути варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається перевага. Для досягнення бажаного рН та збереження стабільності активного інгредієнта в згадану покривну систему можуть бути включені засоби, які модифікують рн, такі як карбонат кальцію. 1) Вальсартан і відповідні наповнювачі для таблетування змішують разом одне з іншим, із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування. Для покращення плинності суміш вальсартану може бути гранульована із застосуванням відповідного обладнання для грануляції. При здійсненні стандартного способу гранулювання можуть також бути додані екстрагранульовані наповнювачі. 2) Метформін, гіпромелоза та інші відповідні наповнювачі для таблетування змішують одне з іншим, із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування. Для покращення процесу метформін може бути гранульований або подрібнений із застосуванням стандартних процесів. 3) Кінцеву суміш вальсартану та кінцеву суміш метформіну об'єднують у бажаних співвідношеннях для виготовлення двошарової таблетки із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для пресування двошарових таблеток. 4) На двошарові таблетки, які є осердям, може наноситись або може не наноситись субоболонка (проміжна оболонка). 5) Лікарську речовину аторвастатин диспергують у водній плівковій покривній системі з рнН- нейтральними наповнювачами та факультативно з лужним наповнювачем. В одному з варіантів здійснення цього винаходу плівкова оболонка може переважно містити плівкоутворювач, пластифікатор і факультативно розпушувач та модифікатор рн. В одному з варіантів здійснення цього винаходу плівкова оболонка може переважно містити плівкоутворювач і розпушувач.
Плівкоутворювач, якому віддають перевагу, вибирають з-посеред гіпромелози та полівінілацетату. Пластифікатор, якому віддають перевагу, вибирають з групи, яку складають
РЕС 3350, РЕСї 8000 та триацетин. Одним з розпушувачів, яким віддають перевагу, є тальк.
Плівкова оболонка може крім того містити один або декілька засобів, які змінюють рнН, таких як карбонат кальцію, для одержання покривної суспензії. б) Потім двошарові таблетки, які є осердям, покривають суспензією або розчином аторвастатину до бажаного збільшення маси для досягнення цільової дози. 7) Верхня оболонка може бути нанесена або не нанесена на згадані таблетки. Композиція з фіксованими дозами може також містити один або декілька додаткових інгредієнтів композиції, вибраних із широкого спектру наповнювачів, відомих у фармацевтичній галузі. Такі інгредієнти можуть охоплювати, але не обмежуватись ними, 60 розріджувачі, допоміжні засоби для пресування, в'яжучі речовини, гліданти, дезінтегранти,
змащувальні речовини, барвники, ароматизатори, підсилювачі смаку, підсолоджувачі та консерванти.
Перевагу віддають тому, щоб композиція з фіксованими дозами могла проковтуватись дорослою людиною без роздавлювання або розламування. Пероральна композиція за визначенням лікаря може бути введена один раз на добу або двічі на добу. Особливу перевагу віддають тому, щоб пероральну композицію можна було вводити один раз на добу.
При виготовленні фармацевтично прийнятного стабільного продукту може бути корисним відповідне контролювання виробничого процесу та пакування для забезпечення підтримування активності води на відповідних рівнях.
Таблетка може мати конкретну форму (наприклад, модифіковану овальну форму або форму капсули) та зовнішній вигляд (наприклад, двоколірна таблетка) для візуального зменшення об'єму, полегшення ковтання та збереження міцності таблетки.
Приклад 1
Таблетка з комбінацією фіксованих доз, що містить 500 мг гідрохлориду метформіну, 80 мг вальса рта ну, 10 мг аторвастатину кальцію три гідрату
Композицію готують з використанням компонентів, показаних у наведеній нижче Таблиці А.
Гіпромелозу, колоїдний діоксид кремнію, гранули гідрохлориду метформіну (95 95 вміст діючої речовини в грануляті) та мікрокристалічну целюлозу попередньо змішують у контейнері протягом 1-2 хв, подрібнюють грудки, і знову змішують у М-блендері протягом 10 хв. Стеарат магнію просіюють, після чого завантажують у той самий М-блендер, і цю суміш змішують протягом З хв.
Щодо шару 2, то вальсартан, мікрокристалічну целюлозу, колоїдний діоксид кремнію, червоний залізоокисний пігмент та кроскармелозу натрію попередньо змішують у контейнері протягом 1-2 хв, подрібнюють грудки, і змішують у М-блендері протягом 10 хв. Стеарат магнію просіюють, після чого завантажують у той самий МУ-блендер, і цю суміш змішують протягом З хв.
Суміші завантажують в окремі бункери пресу для виготовлення двошарових таблеток.
Використовуючи змінне овальне знаряддя (0,3605 х 0,7435 дюйма (9,1567 х 18,8849 мм)), готують двошарові таблетки, які включають в себе метформіновий шар, маса якого становить 900 мг, і вальсартановий шар, маса якого становить 170 мг.
Зо Покривні суспензії готують із застосуванням наявної у продажу покривної системи (наприклад, Орайгу, 03К19229 СіІваг їот Соіогсоп, МУеєвзі Роіпі, штат Пенсільванія, США).
Суспензії для проміжної оболонки та верхньої оболонки готують шляхом диспергування/розчинення покривної системи в деіонізованій воді до 5 95 загального вмісту твердих речовин та перемішування протягом не менше 30 хв. Суспензію готують партіями вагою до 1,28 кг, що включає надлишок. рН покривної суспензії при вимірюванні становить 6,44.
Активна оболонка готується фактично у такий самий спосіб, як проміжна оболонка і верхня оболонка, однак загальний вміст твердих речовин складається з 1,08 95 аторвастатину кальцію тригідрату та 3,92 95 покривної системи, що дає 5 95 загальний вміст твердих речовин. Покривну систему спочатку диспергують/розчиняють у деїіонізованій воді, і перемішують протягом не менше 30 хв. Аторвастатину кальцію тригідрат додають до покривної суміші, і перемішують протягом не менше 30 хв для повного диспергування аторвастатину. рН покривної суспензії при вимірюванні становить 6,69.
Двошарові таблетки, які є осердям, завантажують у машину для нанесення оболонки з 11 - дюймовим (279,4 мм) лотком для нанесення покриття та блоком розпилювальних головок (Зргауіпа бувівєт бргау Мо27Іе Зешр). Таблетки попередньо нагрівають до температури 40 "С у лотковому пристрої для нанесення покриття. Визначають середню масу 30 попередньо підігрітих таблеток. Для факультативного нанесення проміжної оболонки таблетки покривають до теоретичного приросту маси на 1 95, виходячи з того, що маса таблетки, яка є осердям, становить 1070 мг. Умови нанесення оболонки, швидкість розпилювання, температуру на вході та об'єм потоку регулюють так, щоб підтримувати температуру під час нанесення оболонки на рівні 40 "С. Після досягнення збільшення маси проміжної оболонки, активну оболонку наносять фактично так само, маючи за мету теоретичний приріст маси на 4,6729 95, виходячи з того, що маса таблетки, яка є осердям, становить 1070 мг. Умови нанесення покриття регулюють так, щоб підтримувати температуру під час нанесення оболонки на рівні 40 "С. Після досягнення приросту маси активної оболонки, факультативну верхню оболонку. наносять фактично так само, як і проміжну оболонку, маючи за мету теоретичний приріст маси на 1 95, виходячи з того, що маса таблетки, яка є осердям, становить 1070 мг. Умови нанесення покриття регулюють так, щоб підтримувати температуру під час нанесення оболонки на рівні 40 "С. Потім таблетки висушують у лотку для нанесення оболонки протягом 4-6 хв при температурі 60 "С, після чого їх 60 вивантажують у контейнер.
Таблиця А
МетформіноШар!її 77771111 (Стеаратмавнію.//-/-/:/:/ 77777771 111111111111900С1С
Шартівцілому 77777771 1111111111900сС1С
Вальсартан-Шар2ї//-/-/:/С/ї1717711111111111111111111
Проміжнепокритяїд -:/ 77/11
Ппромелоза 2910, в'язкістьбО00 мпаєс | 900:
ВЕДТТЕТИС Ст ПНЯ НО Ж Те
Активнаоболонка.д 77771111
Верхняоболонка.ї//-/://7с7ї1711111111111111111сСсС
Ппромелоза 2910, в'язкістьбО0О мпаєс | 900 721
ВЕДТТЕТИТС Ст ПН КОС Ж Те
Готова таблетка з комбінацією фіксованих доз має овальну форму і розмір 9,2 мм х 18,9 мм.
Розмір і маса таблетки прийнятні для пацієнта для прийому всередину без руйнування таблетки. Композиція, яка містить згадану комбінацію фіксованих доз з Прикладу 1, відповідає фармацевтично досконалим композиціям, які можна проковтнути без руйнування таблетки.
Приклад 2
Композицію фіксованими дозами приготовляють по суті так, як описано в Прикладі 1, за винятком того, що замість триацетину у кожному випадку використовують РЕСІ400.
Альтернативний препарат 1
Волога грануляція
Для порівняння двошарову таблетку приготовляють із застосуванням композиції, одержаної шляхом вологої грануляції. 1) Аторвастатину кальцію тригідрат піддають вологій грануляції з карбонатом кальцію та наповнювачами для гранулювання: гідроксипропілдДелюлозою, полісорбатом 80, мікрокристалічною целюлозою, лактозою та кроскармелозою натрію із використанням води як рідини для гранулювання. 2) Одержані вологі гранули ретельно висушують, і сортують за розміром із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання.
3) Вальсартан та відповідні наповнювачі для таблетування попередньо змішують із - застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування. 4) Після цього висушені та відсортовані за розміром гранули аторвастатину об'єднують із попередньо перемішаним вальсартаном, та змішують з іншим із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування. Потім до цієї суміші додають відповідну змащувальну речовину із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування. 5) Метформін, гіпромелозу та інші відповідні наповнювачі для таблетування змішують одне з іншим із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування. 6) Після цього дві згадані суміші об'єднують у бажаних співвідношеннях із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для пресування таблеток для одержання двошарової таблетки з дозою, еквівалентною дозі комбінації фіксованих доз Прикладу 1.
Альтернативний препарат 2
Суха суміш
Двошарову таблетку приготовляють із застосуванням простої сухої суміші. а) Аторвастатину кальцій тригідрат (сухий) попередньо змішують зі стабілізувальним наповнювачем, карбонатом кальцію, із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування.
Юр) Згаданий попередньо змішаний аторвастатин, вальсартан та придатні наповнювачі для таблетування змішують одне з іншим із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування. До цієї суміші додають відповідну змащувальну речовину із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування. с) Гідрохлорид метформіну, гіпромелозу та інші відповідні наповнювачі для таблетування змішують одне з іншим із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для змішування.
Я) Після цього дві згадані суміші об'єднують у бажаних співвідношеннях із застосуванням відповідного фармацевтичного обладнання для пресування таблеток для одержання двошарової таблетки з дозою, еквівалентною дозі комбінації Прикладу 1.
Таблетки піддають прискореному оцінюванню стабільності, і для оцінювання ефективності
Зо стабілізації аторвастатину у лікарській формі контролюють кількість лактону аторвастатину, який є головною речовиною, яка утворюється при деградації. Зразки зберігають у відкритій посудині при підвищеній контрольованій температурі та вологості. Зразки перевіряють на наявність сторонньої речовини лактону аторвастатину за допомогою ВЕРХ з УФ-детектуванням.
Дані, наведені в Таблиці В та Таблиці С, демонструють стабільність композицій Прикладу 1 та
Прикладу 2. Дані, наведені в Таблиці О та Таблиці Е, дозволяють припустити, що композиції
Прикладу 1 та Прикладу 2 забезпечують профілі розчинення, порівнянні з монопродуктом, схваленим відповідним регуляторним органом.
Стабільність аторвастатину
Композиція Прикладу 2 неочікувано в результаті показала більше утворення лактону аторвастатину, ніж очікувалось.
Таблиця В
Найменування випробування на стабільність: 40 "С/50 95 відносна вологість (Приллад2 77777771 |7717171711л046 | 076 | 099 | 1725
Також несподівано, що рН покривної суспензії аторвастатину в Прикладі 2 становить рн-4,53, незважаючи на те, що всі наповнювачі в оболонці не мають кислотних функціональних груп і є нейтральними за своєю природою.
Композицію Прикладу 1 порівнюють з Альтернативним препаратом 2 у дослідженні стабільності у стрес-умовах у відкритій посудині. Встановлено, що препарат Прикладу 1 має кращу стабільність без придатного для вимірювання збільшення кількості лактонової сторонньої речовини, виявленої у Прикладі 1. Це демонструє, що відокремлення аторвастатину від вальсартану та додавання його до покривного шару сприятливо впливає на стабільність.
Таблиця С до аторвастатину лактону, визначений при проведенні випробування на стабільність:
Найменування Початковий 50 "С/55 95 відносна 55 "С/45 95 відносна вміст вологість вологість 77777171. .| день | 2дні | їдень | згдні
Приклад 1
Альтернативний препарата 0001026 ова | ов | ов | ою
Розчинення
Розчинення двох активних речовин негайного вивільнення визначають із застосуванням
О5Р-апарату ІІ та ВЕРХ з УФ-детектуванням, та 50 мМ фосфатного буфера (рН 6,8) при 37 "С як розчинника. Експериментальні зразки, вкриті плівкою, позитивно порівнюються (із затвердженими регулятивним органом монопродуктами при випробуванні на розчинення.
Затвердженим регулятивним органом аторвастатиновим продуктом є І ірпюо!є, а затвердженим регулятивним органом вальсартановим продуктом є Ріомапе.
Таблиця Ю - Середній (п-6) 96 вивільнення через 30 хв
Найменування
Затверджений регулятивним органом 100 монопродукт
Приклад 1 0290111171111111111111041
Приклад 2
Розчинення метформіну визначають у 50 мМ фосфатному буфері (рН 6,8) при температурі 37 "С із застосуванням О5Р-апарата І з ВЕРХ та УФ-детектуванням. Відсоток вивільнення метформіну з вкритих плівкою експериментальних зразків позитивно порівнюється із затвердженим регулятивним органом монопродуктом (Ссійсорпаде? ХЕ) протягом 10 год.
Таблиця Е
Середній (п-6) 9о вивільнення гідрохлориду метформіну
Час (год.) Приклад 2 Затверджений регулятивним органом монопродукт 261 Г111111111701171Г11111111111111111111111681с721 пи ГИ ПО ТП ПОН Те ПО
Середній (п-6) 9о вивільнення гідрохлориду метформіну
Час (год.) Приклад 1 Затверджений регулятивним органом монопродукт 26 1171781117111111111111111111168111111
Розмір метформінового шару та швидкість розчинення
Визначали швидкість розчинення гідрохлориду метформіну у двох двошарових таблетках (метформін-вальсартан), в яких загальна маса метформінового шару була знижена по відношенню до наявного у продажу метформінового продукту Сіисорпаде? ХЕ, та порівнювали зі швидкістю розчинення Сіисорпаде? ХВ.
Двошарові таблетки виготовляють по суті так, як описано в Прикладі 1. Склад двошарової таблетки наведений нижче в Таблиці КЕ.
Таблиця ЕЕ
Гранули гідрохлориду метформіну (95 96)"
НРМС
Мікрокристалічна целюлоза
Стеарилфумарат натрію ши шик шш
Шар в цілому 100,0 нин
Вальсартан.////////77777777771111111111111111111180 118
Мікрокристалічна целюлоза
Кроскармелоза натрію
Стеарилфумарат натрію
Шар в цілому 100,0 нин
Гранули гідрохлориду метформіну (95 96)"
НРМС 363,2
Мікрокристалічна целюлоза
Стеарилфумарат натрію 98 | 70
Шар в цілому 975,1 100,0 нин
Вальсартан./////////777777777111111111111111111180127а
Мікрокристалічна целюлоза 154,9
Кроскармелоза натрію
Стеарилфумарат натрію
Шар в цілому 2941 100,0 "Склад гранул: 95 95 (мас.) гідрохлориду метформіну, 0,5 9о (мас.) стеарату магнію і 4,5 95 (мас.) повідону.
Розчинення гідрохлориду метформіну визначають у 50 мМ фосфатному буфері (рН 6,8) при температурі 37 "С із застосуванням О5Р-апарату І. Результати наведені нижче в Таблиці 0.
Таблиця С нІ""'нКеннННннТТнишшй 0 боро поєтовІюоєттою 1025 мг таблетка Сіисорпадеєх В
Двошарова таблетка з метформіновим шаром загальною масою 925 мг 31,9 46,8 58,7 80,3 36,7 100
Двошарова таблетка з метформіновим шаром загальною масою 975 мг 30,2 45,3 56,7 78,6 96,3 100
Добре відомо, що співвідношення площі поверхні та об'єму (ЗА/Уої) матричної таблетки ХА впливає на швидкість вивільнення лікарського засобу, при цьому більш високе 5БА/Мої призводить до більш швидкого вивільнення. Оскільки таблетка Сіисорпаде"ХА має овальну форму (разова доза гідрохлориду метформіну становить 500 мг) та важить приблизно 1025 мг, то можна очікувати, що таблетка аналогічного складу та форми, лише меншої маси, буде мати більш високу швидкість розчинення. Однак ці дані неочікувано показують, що розмір метформінового шару може бути зменшений без спричинення вимірюваної різниці швидкості розчинення.
Claims (17)
1. Тверда пероральна композиція з фіксованими дозами, яка включає в себе двошарову частину, яка включає в себе: а) шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів; і р) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька наповнювачів; і також включає в себе покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданими метформіном або його фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлорид метформіну.
3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що гідрохлорид метформіну наявний у вигляді гранул, які крім того містять повідон та стеарат магнію.
4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що шар пролонгованого вивільнення додатково містить стеарилфумарат натрію або стеарат магнію, колоїдний діоксид кремнію і мікрокристалічну целюлозу.
5. Композиція за будь-яким з пп. 2-4, яка відрізняється тим, що кількість гідрохлориду метформіну, наявного у разовій дозі, вибрана з множини, яку складають приблизно 250 мг, приблизно 500 мг та приблизно 750 мг.
6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що кількість гідрохлориду метформіну, наявного у разовій дозі, становить приблизно 500 мг.
7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що згаданими вальсартаном або його фармацевтично прийнятною сіллю є вальсартан.
8. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що кількість вальсартану, наявного у разовій дозі, вибрана з множини, яку складають приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 60 мг, приблизно 70 мг та приблизно 80 мг.
9. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що кількість вальсартану, наявного у разовій дозі, становить приблизно 80 мг.
10. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що згаданими аторвастатином або його фармацевтично прийнятною сіллю є аторвостатину кальцію тригідрат.
11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що кількість аторвостатину кальцію тригідрату, наявного у разовій дозі, вибрана з множини, яку складають приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг та приблизно 20 мг.
12. Композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що кількість аторвостатину кальцію тригідрату, наявного у разовій дозі, становить приблизно 10 мг.
13. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що згадана композиція є таблеткою.
14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що згадана таблетка має такий фармацевтично прийнятний розмір, що може бути неушкодженою проковтнута дорослою людиною.
15. Тверда пероральна композиція з фіксованими дозами, що включає в себе двошарову частину, яка включає в себе: а) шар пролонгованого вивільнення, який містить гідрохлорид метформіну у разовій дозі приблизно 500 мг і один або декілька наповнювачів; р) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан у разовій дозі приблизно 80 мг і один або декілька наповнювачів; і також включає в себе покривний шар негайного вивільнення, який містить аторвастатину кальцію тригідрат у разовій дозі приблизно 10 мг і один або декілька наповнювачів.
16. Спосіб одержання твердої пероральної композиції з фіксованими дозами за будь-яким з пп. 1-15, який включає формування пресованої двошарової частини, яка включає в себе: а) шар пролонгованого вивільнення, який містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів; та р) шар негайного вивільнення, який містить вальсартан або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів; і покривання покривним шаром негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів.
17. Спосіб за п. 16, в якому рН покривного шару негайного вивільнення, який містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, підтримують на рівні або вище рн 6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762533332P | 2017-07-17 | 2017-07-17 | |
| US201762538936P | 2017-07-31 | 2017-07-31 | |
| PCT/US2018/041378 WO2019018155A1 (en) | 2017-07-17 | 2018-07-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125535C2 true UA125535C2 (uk) | 2022-04-13 |
Family
ID=63036446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202000155A UA125535C2 (uk) | 2017-07-17 | 2018-07-10 | Фармацевтичні композиції |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11376223B2 (uk) |
| EP (1) | EP3654955A1 (uk) |
| JP (1) | JP6854384B2 (uk) |
| KR (1) | KR102409102B1 (uk) |
| CN (1) | CN110913843B (uk) |
| AU (1) | AU2018301924B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019028278A2 (uk) |
| CA (1) | CA3069948C (uk) |
| CL (1) | CL2020000120A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019015099A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190577A (uk) |
| DO (1) | DOP2020000010A (uk) |
| EC (1) | ECSP20003493A (uk) |
| IL (1) | IL272044A (uk) |
| JO (1) | JOP20200005A1 (uk) |
| MA (1) | MA49625A (uk) |
| MY (1) | MY198062A (uk) |
| PE (1) | PE20200174A1 (uk) |
| PH (1) | PH12020500120A1 (uk) |
| SA (1) | SA520410976B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201912482WA (uk) |
| UA (1) | UA125535C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019018155A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3654955A1 (en) * | 2017-07-17 | 2020-05-27 | Eli Lilly and Company | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE302597T1 (de) | 1997-06-06 | 2005-09-15 | Depomed Inc | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
| AP1224A (en) | 1998-03-19 | 2003-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method. |
| US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
| US8329217B2 (en) * | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| AU2003257814A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-25 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for lowering blood lipid level |
| US20050013863A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
| CN101674811B (zh) | 2007-02-09 | 2015-08-19 | 阿尔法制药有限公司 | 含有两种或更多种不同物理形态的活性药物成分的剂型 |
| EP2167048B1 (en) * | 2007-05-30 | 2016-10-26 | Wockhardt Limited | A novel tablet dosage form |
| MX2013000824A (es) | 2010-07-21 | 2013-10-28 | Nucitec Sa De Cv | Forma de dosificacion diaria unica para la prevencion y tratamiento del sindrome metabolico. |
| US9572784B2 (en) * | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
| CN104220068B (zh) * | 2012-03-30 | 2017-08-04 | 大熊制药株式会社 | 包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物 |
| KR20140028971A (ko) * | 2012-08-31 | 2014-03-10 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 이층정 복합제제 |
| KR101597004B1 (ko) * | 2013-07-25 | 2016-02-23 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 |
| BR102013028883A2 (pt) | 2013-11-08 | 2015-10-06 | Hypermarcas S A | forma farmacêutica oral para a prevenção de doenças vasculares, comprimido como forma farmacêutica e cápsula gelatinosa como forma farmacêutica |
| WO2016040462A2 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | ARKAY Therapeutics, LLC | Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome |
| EP3654955A1 (en) * | 2017-07-17 | 2020-05-27 | Eli Lilly and Company | Pharmaceutical compositions |
-
2018
- 2018-07-10 EP EP18746471.4A patent/EP3654955A1/en active Pending
- 2018-07-10 US US16/628,101 patent/US11376223B2/en active Active
- 2018-07-10 UA UAA202000155A patent/UA125535C2/uk unknown
- 2018-07-10 MY MYPI2020000220A patent/MY198062A/en unknown
- 2018-07-10 MA MA049625A patent/MA49625A/fr unknown
- 2018-07-10 JP JP2020501527A patent/JP6854384B2/ja active Active
- 2018-07-10 BR BR112019028278-5A patent/BR112019028278A2/pt unknown
- 2018-07-10 KR KR1020207001147A patent/KR102409102B1/ko active IP Right Grant
- 2018-07-10 PE PE2019002624A patent/PE20200174A1/es unknown
- 2018-07-10 WO PCT/US2018/041378 patent/WO2019018155A1/en unknown
- 2018-07-10 AU AU2018301924A patent/AU2018301924B2/en active Active
- 2018-07-10 CR CR20190577A patent/CR20190577A/es unknown
- 2018-07-10 CN CN201880047481.8A patent/CN110913843B/zh active Active
- 2018-07-10 CA CA3069948A patent/CA3069948C/en active Active
- 2018-07-10 SG SG11201912482WA patent/SG11201912482WA/en unknown
-
2019
- 2019-01-17 JO JOP/2020/0005A patent/JOP20200005A1/ar unknown
- 2019-12-30 CO CONC2019/0015099A patent/CO2019015099A2/es unknown
-
2020
- 2020-01-06 SA SA520410976A patent/SA520410976B1/ar unknown
- 2020-01-14 IL IL272044A patent/IL272044A/en unknown
- 2020-01-15 CL CL2020000120A patent/CL2020000120A1/es unknown
- 2020-01-15 DO DO2020000010A patent/DOP2020000010A/es unknown
- 2020-01-16 PH PH12020500120A patent/PH12020500120A1/en unknown
- 2020-01-17 EC ECSENADI20203493A patent/ECSP20003493A/es unknown
-
2022
- 2022-06-01 US US17/829,908 patent/US11918692B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL272044A (en) | 2020-03-31 |
| SG11201912482WA (en) | 2020-02-27 |
| KR102409102B1 (ko) | 2022-06-16 |
| WO2019018155A1 (en) | 2019-01-24 |
| ECSP20003493A (es) | 2020-08-31 |
| JP2020527147A (ja) | 2020-09-03 |
| KR20200015758A (ko) | 2020-02-12 |
| CR20190577A (es) | 2020-01-29 |
| MA49625A (fr) | 2020-05-27 |
| CA3069948A1 (en) | 2019-01-24 |
| SA520410976B1 (ar) | 2023-03-23 |
| PH12020500120A1 (en) | 2020-09-28 |
| CO2019015099A2 (es) | 2020-01-17 |
| BR112019028278A2 (pt) | 2020-07-14 |
| JP6854384B2 (ja) | 2021-04-07 |
| CN110913843A (zh) | 2020-03-24 |
| CA3069948C (en) | 2022-05-17 |
| AU2018301924A1 (en) | 2019-12-19 |
| PE20200174A1 (es) | 2020-01-24 |
| DOP2020000010A (es) | 2020-02-28 |
| MY198062A (en) | 2023-07-31 |
| CN110913843B (zh) | 2022-09-13 |
| US11376223B2 (en) | 2022-07-05 |
| CL2020000120A1 (es) | 2020-07-17 |
| EP3654955A1 (en) | 2020-05-27 |
| NZ760868A (en) | 2023-09-29 |
| US20210137842A1 (en) | 2021-05-13 |
| AU2018301924B2 (en) | 2021-07-29 |
| US20220287978A1 (en) | 2022-09-15 |
| US11918692B2 (en) | 2024-03-05 |
| JOP20200005A1 (ar) | 2020-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2341910B1 (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| KR880001090B1 (ko) | 디피리다몰의 경구용 제형의 제조방법 | |
| RU2372894C2 (ru) | Покрытая таблетка и способ ее получения | |
| US20100330177A1 (en) | Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor | |
| AU2019278014A1 (en) | Pharmaceutical combination, composition and combination formulation containing glucokinase activator and K-ATP channel blocker, preparation method thereof and use thereof | |
| JP2011513408A (ja) | メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物 | |
| US20140050784A1 (en) | Pharmaceutical compositions of memantine | |
| CZ298851B6 (cs) | Tableta pro rízené podávání úcinných látek | |
| US11918692B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20070134322A1 (en) | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram | |
| WO2009027786A2 (en) | Matrix dosage forms of varenicline | |
| US10314794B2 (en) | Metoprolol sustained-release composition and preparation method thereof | |
| AU2014295098B2 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| WO2019018158A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| KR20190120092A (ko) | 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 | |
| NZ760868B2 (en) | A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin | |
| AU2013366023A1 (en) | Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide | |
| EA044017B1 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| RU2780377C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и бигуанидное гипогликемическое лекарственное средство, а также способ их приготовления и их применение | |
| RU2775603C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение | |
| RU2772875C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор к-атф-каналов, способ их приготовления и их применение | |
| CA3224527A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising combination of sglt2 inhibitor and dpp-iv inhibitor | |
| RU2773029C2 (ru) | Галеновые композиции органических соединений | |
| RU2530558C2 (ru) | Способ получения лекарственной формы триметазидина пролонгированного действия | |
| WO2023012817A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising combination of dapagliflozin and sitagliptin |