ES2280560T3 - Formulacion de suspension oral estabilizada. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica físicamente estable, tixotrópica, oralmente administrable, en la que la composición comprende: un fármaco que tiene una solubilidad en agua que no es mayor que 10 mg/ml a 37ºC; y un vehículo líquido acuoso que comprende: (a) un agente humectante farmacéuticamente aceptable, (b) un agente espesante tixotrópico, farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad tixotrópica de 0, 4% hasta 2% en peso, y (c) un agente de suspensión inorgánico farmacéuticamente aceptable; y en la que el agente espesante tixotrópico es goma de xantana, y en la que el agente de suspensión inorgánico es dióxido de silicio coloidal.
Description
Formulación de suspensión oral estabilizada.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas suministrables por vía oral que comprenden un fármaco
de baja solubilidad en agua, y al uso de tales composiciones en la
fabricación de medicamentos.
Las formas de dosificación líquidas, por ejemplo
disoluciones, suspensiones, elixires y jarabes, se han convertido en
un método importante mediante el cual se suministran fármacos a
sujetos. Se sabe que tales formas de dosificación proporcionan una
facilidad de administración para algunos pacientes que tienen
dificultad a la hora de tragar formas de dosificación sólidas, e
incrementan la aceptación entre ciertas poblaciones de pacientes
potenciando el sabor y/o textura del fármaco que se administra.
Otra ventaja adicional de las formas de dosificación líquidas es
que la medición de las dosis es variable de forma continua,
proporcionando una flexibilidad de dosis infinita. Los beneficios
de una facilidad para tragarlas, y de la flexibilidad de la dosis,
son particularmente ventajosos para bebés, niños y ancianos.
En algunos casos, las suspensiones pueden ser
una forma de dosificación líquida ventajosa. Por ejemplo, algunos
fármacos son químicamente inestables en disolución, pero son
estables cuando se suspenden. Adicionalmente, algunos fármacos
tienen un sabor desagradable cuando se encuentran en disolución,
pero tienen un buen sabor cuando se administran como partículas no
disueltas.
Desafortunadamente, muchos fármacos útiles son
hidrófobos, teniendo una baja solubilidad en medios acuosos, y por
lo tanto son difíciles de formular como suspensiones en un vehículo
acuoso. Específicamente, debido a estas propiedades, a menudo se
requieren agentes humectantes para facilitar la suspensión de
partículas farmacéuticas hidrófobas en medios acuosos. Se sabe que
los agentes humectantes tensioactivos (es decir,
surfactantes), por ejemplo el laurilsulfato de sodio, incrementan
la capacidad de suspensión de fármacos hidrófobos en medios
acuosos, al menos en parte, reduciendo la tensión interfacial entre
las partículas del fármaco y el vehículo de suspensión, permitiendo
de ese modo la penetración del vehículo de suspensión en los
agregados del fármaco y/o en los poros de las partículas de
fármaco. Además de los efectos ventajosos de suspensión del fármaco,
sin embargo, el uso de tensioactivos en suspensión conduce también a
menudo al resultado indeseable de un fármaco libre para
solubilizarse y/o disolverse. Puesto que el fármaco solubilizado y/o
disuelto es susceptible a la degradación química y/o a la
interacción con otros ingredientes, las suspensiones que comprenden
el fármaco libre pueden ser químicamente inestables.
Otras consecuencias indeseables del uso de
cantidades relativamente elevadas de tensioactivo, para facilitar
la suspensión de fármacos con baja solubilidad, es que, puesto que
los tensioactivos estabilizan las burbujas de aire, el aire
atrapado durante la homogeneización o la agitación de tal suspensión
tiende a permanecer atrapado en ella. Puesto que este aire atrapado
varía dependiendo de la fuerza de agitación, la duración de la
agitación y el tiempo desde la agitación, el volumen de la
suspensión cambia necesariamente, haciendo difícil o imposible la
extracción volumétrica de dosis uniformes a lo largo del tiempo.
Si un fármaco de baja solubilidad en agua se va
a administrar como una suspensión, es deseable que la suspensión
muestre una baja sedimentación, a fin de proporcionar una
uniformidad de dosis adecuada. Contrariamente, cuando se produce
una rápida sedimentación, como en el caso de un vehículo no
estructurado, la suspensión se debe agitar antes de cada
administración, a fin de lograr una uniformidad de dosis. Siendo los
otros factores iguales (por ejemplo tamaño de partículas del
fármaco, uniformidad y densidad), a medida que aumenta la viscosidad
de un vehículo de suspensión particular, disminuye la velocidad de
sedimentación de las partículas del fármaco. Por lo tanto, es
deseable que una suspensión sea adecuadamente viscosa, para inhibir
o ralentizar la sedimentación de partículas de fármaco. Sin
embargo, aunque tal incremento de viscosidad facilita la estabilidad
química, también puede hacer difícil el vertido o la administración
de la suspensión. Muchas suspensiones conocidas en la técnica han
fracasado para resolver adecuadamente este aparente equilibrio de
factores entre una estabilidad física adecuada y una capacidad para
ser vertidas adecuada.
La patente U.S. nº 5.112.604 de Beaurline
describe una formulación en suspensión oral capaz de proporcionar
uniformidad de dosis durante un período de alrededor de 90 días. Sin
embargo, no se describe allí ninguna información relacionada con la
reología o la capacidad para verterla.
En muchos casos, también son deseables las
suspensiones defloculadas. En un vehículo estructurado, las
partículas más grandes generalmente sedimentan de forma más rápida
que lo que lo hacen las partículas más pequeñas. Por lo tanto, es
deseable una suspensión defloculada, en la que las partículas de
fármaco existen como entidades separadas (en oposición a agregados
o flóculos sueltos), con respecto a una velocidad de sedimentación
lenta. Una ventaja adicional de las suspensiones defloculadas es
que no requieren la adición de agentes floculantes. Los agentes
floculantes habituales, tales como electrolitos (por ejemplo
silicato de aluminio y magnesio, o cloruro de aluminio), pueden dar
como resultado la catálisis de reacciones químicas y la degradación
subsiguiente del fármaco u otros ingredientes. Por lo tanto, con
respecto a tanto la velocidad de sedimentación reducida como a la
estabilidad química, es más deseable una suspensión defloculada que
una suspensión floculada.
En consecuencia, existe la necesidad en la
técnica de formulaciones en suspensión de fármacos de baja
solubilidad en agua, suspensiones las cuales sean química y
físicamente estables, y que tengan propiedades reológicas adecuadas
para verterlas y para administrarlas.
Una clase ilustrativa de fármacos para la cual
es manifiesta esta necesidad es la clase de fármacos inhibidores de
ciclooxigenasa-2 (COX-2) selectivos,
de baja solubilidad en agua. Se han dado a conocer numerosos
compuestos que tienen efecto inhibidor selectivo de
ciclooxigenasa-2 (COX-2) terapéutica
y/o profilácticamente útil, y se afirma que tienen utilidad en el
tratamiento o la prevención de trastornos específicos mediados por
COX-2 o de tales trastornos en general. Entre
dichos compuestos se encuentra un gran número de
pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas, como se
da a conocer en la patente U.S. nº 5.760.068 otorgada a Talley et
al., incluyendo, por ejemplo, el compuesto
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
a la que se hace referencia también en esta memoria como celecoxib
(I), y el compuesto
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-bencenosulfonamida,
al que se hace referencia también en esta memoria coma deracoxib
(II).
Otros compuestos que, según se da a conocer,
tienen efecto inhibidor selectivo de COX-2
terapéutica y/o profilácticamente útil son
isoxazolil-bencenosulfonamidas sustituidas, como se
da a conocer en la patente U.S. nº 5.633.272 otorgada a Talley
et al., incluyendo el compuesto
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida,
al que se hace referencia también en esta memoria como valdecoxib
(III).
Otros compuestos adicionales dados a conocer,
que tienen efecto inhibidor selectivo de COX-2
terapéutica y/o profilácticamente útil, son
(metilsulfonil)fenil-furanonas sustituidas,
como se da a conocer en la patente U.S. nº 5.474.995 otorgada a
Ducharme et al., incluyendo el compuesto
3-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona,
al que se hace referencia también en esta memoria como rofecoxib
(IV).
La patente U.S. nº 5.981.576, otorgada a Belley
et al., describe una serie adicional de
(metilsulfonil)fenil-furanonas las cuales se
afirma que son útiles como fármacos inhibidores selectivos de
COX-2, incluyendo
3-(1-ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-5H-furan-2-ona
y
3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona.
La patente U.S. nº 5.861.419, otorgada a Dube
et al., describe piridinas sustituidas que se afirma que son
útiles como fármacos inhibidores selectivos de
COX-2, incluyendo por ejemplo el compuesto
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina
(V), también denominado aquí como etoricoxib.
La Solicitud de patente europea nº 0863134
describe el compuesto
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
que se afirma que es útil como fármaco inhibidor selectivo de la
COX-2.
La patente U.S. nº 6.034.256 describe una serie
de benzopiranos que se afirma que son útiles como fármacos
inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo el
compuesto ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
(VI).
\newpage
Se han descrito formas de dosificación líquidas
que comprenden fármacos inhibidores selectivos de
COX-2 de baja solubilidad en agua. Por ejemplo, la
patente U.S. nº 5.760.068, antes citada, describe que su objeto,
las pirazolil-bencenosulfonamidas, de las cuales son
ejemplos el celecoxib y deracoxib, se pueden administrar
parenteralmente como disoluciones isotónicas en un intervalo de
disolventes, incluyendo polietilenglicol y propilenglicol.
La patente U.S. nº 5.633.272, citada
anteriormente, describe que su objeto, las
isoxazolil-bencenosulfonamidas, de las cuales un
ejemplo es valdecoxib, se pueden administrar parenteralmente como
disoluciones isotónicas en un intervalo de disolventes, incluyendo
polietilenglicol y propilenglicol.
La patente U.S. nº 5.474.995, citada
anteriormente, describe que su objeto, las
(metilsulfonil)fenilfuranonas, de las cuales un ejemplo es
rofecoxib, se pueden administrar parenteralmente en una disolución
isotónica en 1,3-butanodiol. También se describen
en la patente U.S. nº 5.474.995 jarabes y elixires para la
administración oral, formulados con propilenglicol como agente
edulcorante.
Además, en la patente PCT nº WO 00/32189, cedida
junto con la presente, se describe una suspensión de celecoxib en
partículas, en un vehículo no estructurado de zumo de manzana. No se
proporciona allí ninguna información sobre la estabilidad química o
física de tal composición.
Como se indica aquí más abajo, el tratamiento
con fármacos inhibidores de COX-2 de baja
solubilidad en agua está indicado en un conjunto muy amplio de
trastornos y patologías mediados por
ciclooxigenasa-2. Por lo tanto, si se pudiese
preparar una suspensión acuosa, oralmente administrable, física y
químicamente estable, pero aún fácilmente vertible de un fármaco de
baja solubilidad, por ejemplo un fármaco inhibidor selectivo de
COX-2, se podría obtener un avance significativo en
el tratamiento de dichas patologías y trastornos, particularmente
en aquellos en los que se desee formas de dosificación fáciles de
tragar de diversos fármacos.
Ahora se proporciona una composición
farmacéutica oralmente administrable que comprende un fármaco de
baja solubilidad en agua y un vehículo líquido acuoso que comprende
(a) un agente humectante farmacéuticamente aceptable, (b) un agente
espesante tixotrópico farmacéuticamente aceptable, y (c) un agente
de suspensión inorgánico farmacéuticamente aceptable, en la que al
menos una porción sustancial del fármaco se suspende en forma de
partículas en el vehículo para formar una suspensión, y en la que el
agente humectante, el agente espesante y el agente de suspensión
están presentes en cantidades totales y relativas de forma que la
suspensión es tixotrópica, está sustancialmente defloculada, y es
sustancialmente estable de forma física. Más específicamente, la
invención proporciona una composición farmacéutica físicamente
estable, tixotrópica, oralmente administrable, en la que la
composición comprende: un fármaco que tiene una solubilidad en agua
no mayor que 10 mg/ml a 37ºC, y un vehículo líquido acuoso que
comprende: (a) un agente humectante farmacéuticamente aceptable, (b)
un agente espesante tixotrópico farmacéuticamente aceptable,
presente en una cantidad tixotrópica desde 0,4% hasta 2% en peso, y
(c) un agente de suspensión inorgánico farmacéuticamente aceptable;
y en la que el agente espesante tixotrópico es goma de xantana, y en
la que el agente de suspensión inorgánico es dióxido de silicio
coloidal.
En una realización preferida, el fármaco es un
fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de baja
solubilidad en agua.
La expresión "sustancialmente estable de forma
física", como se usa para describir una suspensión en este
documento, significa que (a) las partículas del fármaco permanecen
suspendidas en el vehículo de suspensión de forma que se obtiene
uniformidad de dosis, según se determina, por ejemplo, a partir de
dos o más alícuotas extraídas volumétricamente, durante un período
de almacenamiento a temperatura ambiente estacionaria de al menos
48 horas después de que se prepara la suspensión, y/o (b) la
suspensión muestra una dispersión de partículas del fármaco
sustancialmente uniforme, y ninguna separación sustancial de fases
durante un período de almacenamiento a temperatura ambiente
estacionaria de al menos 48 horas después de la preparación.
La expresión "uniformidad de dosis" aquí
significa que, con respecto a dos o más alícuotas extraídas
volumétricamente de la misma suspensión, ya sea extraídas
simultáneamente o a diferentes puntos de tiempo, y extraídas de la
misma localización o de localizaciones diferentes dentro de la
suspensión, todas las alícuotas contienen cantidades
sustancialmente similares (es decir \pm alrededor de 15%) de
fármaco suspendido, y cantidades sustancialmente similares de
fármaco libre. Una cantidad de fármaco en un volumen dado de
suspensión se puede medir mediante cualquier método adecuado, por
ejemplo mediante cromatografía de líquidos de altas
prestaciones.
Una suspensión "tixotrópica" aquí es una
suspensión para la que, cuando el esfuerzo aplicado es continuo y/o
aumenta, disminuye sustancialmente la viscosidad. Esta definición
incluye suspensiones definidas en cualquier otra parte como
pseudoplásticas o de poca viscosidad por cizallamiento.
El término "floculada" se refiere aquí a
partículas de fármaco en suspensión que coagulan y/o se aglomeran
juntas para formar agregados o flóculos poco empaquetados. Una
"suspensión floculada" aquí es una suspensión en la que al
menos una porción visible de todas las partículas del fármaco son
partículas de fármaco floculadas. La expresión "sustancialmente
defloculada" aquí se refiere a partículas de fármaco en
suspensión que no se coagulan ni se aglomeran juntas para formar
flóculos. Una "suspensión defloculada" aquí es una suspensión
en la que sustancialmente ninguna porción visible de partículas de
fármaco están floculadas.
Típicamente, dadas una suspensión floculada y
una suspensión defloculada que tienen la misma distribución de
tamaños de partículas de fármaco, la misma forma de partículas de
fármaco, la misma densidad de partículas de fármaco, y la misma
viscosidad del vehículo, las partículas de fármaco en la suspensión
defloculada sedimentarán más lentamente que lo que lo harán las
partículas de fármaco en la suspensión floculada. Adicionalmente,
cuando se colocan en un vehículo de suspensión de baja viscosidad,
por ejemplo un vehículo no estructurado, las partículas de fármaco
defloculadas generalmente sedimentarán para formar una capa muy
empaquetada de sedimento, que no se dispersa fácilmente con una
agitación moderada, mientras que las partículas floculadas
generalmente sedimentarán para formar una capa suelta, algodonosa,
de sedimento, que se puede volver a dispersar con agitación
moderada.
Un "vehículo estructurado" aquí es un
vehículo que comprende uno o más agentes de suspensión que
proporcionan viscosidad, los cuales reducen sustancialmente la
velocidad de sedimentación de las partículas dispersadas.
Las composiciones de la invención son útiles
para tratar y/o prevenir una enfermedad o trastorno mediado por
COX-2.
Se ha encontrado que las composiciones de la
invención resuelven al menos algunas de las dificultades aludidas
anteriormente, de manera sorprendentemente eficaz. En primer lugar,
las composiciones de la invención son sustancialmente estables de
forma física. En segundo lugar, las composiciones de la invención
son tixotrópicas y, por lo tanto, son fácilmente vertibles y se
administran fácilmente con la agitación suave. En tercer lugar,
debido al menos en parte a la concentración reducida de fármaco
libre, las composiciones de la invención tienen una estabilidad
química potenciada.
Otras características de esta invención serán en
parte manifiestas y en parte se señalarán en lo sucesivo.
La Fig. 1 muestra el volumen de sedimento que
resulta de la centrifugación de las suspensiones
S1-S3 de Celecoxib del Ejemplo 1 a 1500 rpm durante
5, 10 y 30 minutos, como se describe en el Ejemplo 3.
La Fig. 2 muestra el volumen de sedimento que
resulta de la centrifugación de suspensiones S1 y S3 de Celecoxib
del Ejemplo 1 a 2500 rpm durante 30, 60 y 90 minutos, como se
describe en el Ejemplo 3.
La Fig. 3 muestra el volumen de sedimento que
resulta de la centrifugación de suspensiones S1-S3
de Celecoxib del Ejemplo 1 a 3000 rpm durante 5, 10 y 20 minutos,
como se describe en el Ejemplo 3.
Las nuevas composiciones farmacéuticas según la
presente invención comprenden una o más unidades de dosificación
oralmente administrables. La expresión "oralmente
administrable" significa aquí adecuada para la administración
oral. La expresión "administración oral" incluye aquí cualquier
forma de suministro de un agente terapéutico o de una composición
del mismo a un sujeto en el que el agente o composición se coloca en
la boca del sujeto, ya sea que el agente o composición se trague o
no. De este modo, "administración oral" incluye la
administración bucal y sublingual, así como la esofágica. La
absorción del agente se puede producir en cualquier parte o partes
del tubo digestivo, incluyendo la boca, esófago, estómago, duodeno,
yeyuno, íleo y colon. La expresión "unidad de dosificación"
significa aquí una porción de una composición farmacéutica que
contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuada para una
administración oral individual para proporcionar un efecto
terapéutico. Típicamente, una unidad de dosificación, o una
pluralidad pequeña (de hasta alrededor de 4) de unidades de
dosificación, proporciona una cantidad suficiente del agente para
dar como resultado el efecto deseado.
Cada unidad de dosificación o pluralidad pequeña
de unidades de dosificación comprende, en una cantidad total
terapéutica y/o profilácticamente eficaz, un fármaco de baja
solubilidad en agua. Un "fármaco de baja solubilidad en agua"
o "fármaco muy poco soluble en agua" se refiere aquí a
cualquier fármaco o compuesto que tiene una solubilidad en agua,
medida a 37ºC, no mayor que alrededor de 10 mg/ml, y preferiblemente
no mayor que alrededor de 1 mg/ml. Se contempla que las
composiciones de la invención son especialmente ventajosas para
fármacos que tienen una solubilidad en agua, medida a 37ºC, no mayor
que alrededor de 0,1 mg/ml.
La solubilidad en agua para muchos fármacos se
puede determinar fácilmente a partir de libros de referencia
farmacéutica estándares, por ejemplo The Merck Index, 11ª
ed., 1989 (publicado por Merck & Co., Inc., Rahway, NJ); la
United States Pharmacopoeia, 24ª ed. (USP 24), 2000; The
Extra Pharmacopoeia, 29ª ed., 1989 (publicada por
Pharmaceutical Press, Londres); y la Physicians Desk
Reference (PDR), 2001 ed. (publicada por Medical Economics Co.,
Montvale, NJ), cada uno de los cuales se incorpora aquí
individualmente como referencia.
Por ejemplo, los fármacos individuales de baja
solubilidad según se define aquí incluyen aquellos fármacos
categorizados como "ligeramente solubles", "muy ligeramente
solubles", "prácticamente insolubles" e "insolubles"
en USP 24, p. 2254-2298, y aquellos fármacos
categorizados por requerir 100 ml o más de agua para disolver 1 g
del fármaco, según se enumera en USP 24, p.
2299-2304.
Ilustrativamente, los fármacos adecuados de baja
solubilidad en agua incluyen, sin limitación, fármacos de las
siguientes clases: abortivos, inhibidores de ACE, agonistas
\alpha- y \beta-adrenérgicos, agentes
bloqueantes \alpha- y \beta-adrenérgicos,
supresores adrenocorticales, hormonas adrenocorticotrópicas,
inhibidores del consumo de alcohol, inhibidores de aldosa reductasa,
antagonistas de aldosterona, anabolizantes, analgésicos (incluyendo
analgésicos narcóticos y no narcóticos), andrógenos, antagonistas
del receptor de angiotensina II, anoréxicos, antiácidos,
antihelmínticos, agentes contra el acné, antialérgicos, agentes
contra la alopecia, antiamebianos, antiandrógenos, agentes
antianginosos, antiarrítmicos, antiarterioscleróticos, agentes
antiartríticos/antirreumáticos (incluyendo inhibidores selectivos de
COX-2), antiasmáticos, antibacterianos, auxiliares
antibacterianos, anticolinérgicos, anticoagulantes,
anticonvulsionantes, antidepresivos, antidiabéticos, agentes contra
la diarrea, antidiuréticos, antídotos contra veneno,
antidiscinéticos, antieczemáticos, antieméticos, antiestrógenos,
antifibróticos, antiflatulentos, antifúngicos, agentes contra el
glaucoma, antigonadotropinas, agentes contra la gota,
antihistamínicos, antihiperactivos, antihiperlipoproteinémicos,
antihiperfosfatémicos, antihipertensores, agentes
antihipertiroideos, antihipotensores, agentes antihipotiroideos,
antiinflamatorios, antimaláricos, antimaníacos,
antimetemoflobinémicos, agentes contra la migraña, antimuscarínicos,
antimicobacterianos, agentes antineoplásicos y auxiliares,
antineutropénicos, antiosteoporósicos, antipagéticos, agentes
antiparkinsonianos, agentes antifeocromocitómicos, agentes
antineumocísticos, agentes contra la hipertrofia prostática,
antiprotozoarios, antipruríticos, antipsoriásicos, antipsicóticos,
antipiréticos, antirrickettsianos, antiseborreicos,
antisépticos/desinfectantes, antiespasmódicos, antisifilíticos,
antitrombocitémicos, antitrombóticos, antitusivos, antiulcerosos,
antiurolíticos, antivenenos, agentes antivirales, ansiolíticos,
inhibidores de aromatasa, astringentes, antagonistas de
benzodiacepinas, inhibidores de la resorción ósea, agentes
bradicárdicos, antagonistas de bradiquinina, broncodilatadores,
bloqueadores de los canales de calcio, reguladores del calcio,
inhibidores de carbónico anhidrasa, cardiotónicos, antagonistas de
CCK, agentes quelantes, agentes colelitolíticos, coleréticos,
colinérgicos, inhibidores de colinesterasa, reactivadores de
colinesterasa, estimulantes del SNC, anticonceptivos, agentes que
eliminan el tejido muerto, descongestivos, despigmentadores,
supresores de la dermatitis herpetiforme, adyuvantes digestivos,
diuréticos, agonistas de receptores de dopamina, antagonistas de
receptores de dopamina, ectoparasiticidas, eméticos, inhibidores de
encefalinasa, enzimas, cofactores enzimáticos, estrógenos,
espectorantes, antagonistas del receptor de fibrinógeno,
suplementos fluorados, estimulantes de la secreción gástrica y
pancreática, citoprotectores gástricos, inhibidores de la bomba de
protones gástrica, inhibidores de la secreción gástrica,
gastroprocinéticos, glucocorticoides, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, principios estimulantes de las
gónadas, inhibidores de la hormona del crecimiento, factores
liberadores de la hormona del crecimiento, estimulantes del
crecimiento, hematínicos, hematopoyéticos, hemolíticos,
hemostáticos, antagonistas de heparina, inductores de la enzima
hepática, hepatoprotectores, antagonistas del receptor de histamina
H_{2}, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de HMG CoA
reductasa, inmunomoduladores, inmunosupresores, sensibilizadores de
insulina, resinas de intercambio iónico, queratolíticos, hormonas
estimulantes de la lactancia, laxantes/purgantes, antagonistas de
leucotrienos, agonistas de LH-RH, lipotrópicos,
inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de lupus
eritematoso, inhibidores de metaloproteinasas de la matriz,
mineralocorticoides, mióticos, inhibidores de monoamina oxidasa,
mucolíticos, relajantes musculares, midriáticos, antagonistas
narcóticos, neuroprotectores, nootrópicos, hormonas ováricas,
oxitócicos, inhibidores de pepsina, agentes de pigmentación,
expansores del volumen del plasma, activadores/abridores de los
canales de potasio, progestágenos, inhibidores de prolactina,
prostaglandinas, inhibidores de proteasa, productos
radiofarmacéuticos, inhibidores de
5\alpha-reductasa, estimulantes respiratorios,
inhibidores de la transcriptasa inversa, sedantes/hipnóticos,
serínicos, inhibidores de la recaptación de serotonina
noradrenalina, agonistas del receptor de serotonina, antagonistas
del receptor de serotonina, inhibidores de la recaptación de
serotonina, análogos de somatostatina, trombolíticos, antagonistas
del receptor de tromboxano A_{2}, hormonas tiroideas, hormonas
tirotrópicas, tocolíticos, inhibidores de topoisomerasa I y II,
uricosúricos, vasomoduladores que incluyen vasodilatadores y
vasoconstrictores, vasoprotectores, inhibidores de xantina oxidasa,
y sus combinaciones.
Los ejemplos ilustrativos no limitantes de
fármacos adecuados de baja solubilidad en agua incluyen
acetohexamida, ácido acetilsalicílico, alclofenac, alopurinol,
atropina, benztiazida, carprofeno, celecoxib, clordiacepóxido,
clorpromacina, clonidina, codeína, fosfato de codeína, sulfato de
codeína, deracoxib, diacereína, diclofenaco, diltiazem, estradiol,
etodolaco, etopósido, etoricoxib, fembufeno, fenclofenaco,
femprofeno, fentiazaco, flurbiprofeno, griseofulvina, haloperidol,
ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, quetoprofeno, lorazepam,
acetato de medroxiprogesterona, megestrol, metoxalen,
metilprednisona, morfina, sulfato de morfina, naproxeno,
nicergolina, nifedipina, ácido niflúmico, oxaprozina, oxazepam,
oxifembutazona, paclitaxel, fenindiona, fenobarbital, piroxicam,
pirprofeno, prednisolona, prednisona, procaína, progesterona,
pirimetamina, rofecoxib, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfisoxazol,
sulindaco, suprofeno, temazepam, ácido tiaprofénico, tilomisol,
tolmetic, valdecoxib, etc.
La cantidad de fármaco incorporada en una forma
de dosificación de la invención se puede seleccionar según
principios conocidos de farmacia. Se contempla específicamente una
cantidad terapéuticamente eficaz. La expresión "cantidad
terapéutica y/o profilácticamente eficaz", como se usa aquí, se
refiere a una cantidad de fármaco que es suficiente para provocar la
respuesta terapéutica y/o profiláctica requerida o deseada.
Preferiblemente, el agente terapéutico está presente en la
suspensión en una concentración de al menos alrededor de 0,01%, al
menos alrededor de 0,1%, al menos alrededor de 1% o al menos
alrededor de 10%, hasta una concentración de, preferiblemente, no
más de alrededor de 90%, no más de alrededor de 75%, no más de
alrededor de 50%, o no más de alrededor de 35%, en una base
peso/peso. Excepto que se indique de otro modo, todos los valores
de porcentajes dados aquí están destinados a ser calculados en una
base en peso/peso.
En una realización particularmente preferida, el
fármaco es un fármaco inhibidor selectivo de COX-2
de baja solubilidad en agua. Se puede usar cualquiera de tal
fármaco inhibidor selectivo de COX-2 conocido en la
técnica, incluyendo sin limitación los compuestos descritos en las
patentes y publicaciones enumeradas a continuación.
Patente U.S. Nº 5.344.991 otorgada a Reitz y
Li.
Patente U.S. Nº 5.380.738 otorgada a Norman
et al.
Patente U.S. Nº 5.393.790 otorgada a Reitz et
al.
Patente U.S. Nº 5.401.765 otorgada a Lee.
Patente U.S. Nº 5.418.254 otorgada a Huang y
Reitz.
Patente U.S. Nº 5.420.343 otorgada a Koszyk y
Weier.
Patente U.S. Nº 5.434.178 otorgada a Talley y
Rogier.
Patente U.S. Nº 5.436.265 otorgada a Black et
al.
Patente U.S. Nº 5.466.823 citada
anteriormente.
Patente U.S. Nº 5.474.995 citada
anteriormente.
Patente U.S. Nº 5.475.018 otorgada a Lee y
Bertenshaw.
Patente U.S. Nº 5.486.534 otorgada a Lee et
al.
Patente U.S. Nº 5.510.368 otorgada a Lau et
al.
Patente U.S. Nº 5.521.213 otorgada a Prasit
et al.
Patente U.S. Nº 5.536.752 otorgada a Ducharme
et al.
Patente U.S. Nº 5.543.297 otorgada a Cromlish
et al.
Patente U.S. Nº 5.547.975 otorgada a Talley
et al.
Patente U.S. Nº 5.550.142 otorgada a Ducharme
et al.
Patente U.S. Nº 5.552.422 otorgada a Gauthier
et al.
Patente U.S. Nº 5.585.504 otorgada a Desmond
et al.
Patente U.S. Nº 5.593.992 otorgada a Adams et
al.
Patente U.S. Nº 5.596.008 otorgada a Lee.
Patente U.S. Nº 5.604.253 otorgada a Lau et
al.
Patente U.S. Nº 5.604.260 otorgada a Guay y
Li.
Patente U.S. Nº 5.616.458 otorgada a Lipsky
et al.
Patente U.S. Nº 5.616.601 otorgada a Khanna
et al.
Patente U.S. Nº 5.620.999 otorgada a Weier et
al.
Patente U.S. Nº 5.633.272 citada
anteriormente.
Patente U.S. Nº 5.639.780 otorgada a Lau et
al.
Patente U.S. Nº 5.643.933 otorgada a Talley
et al.
Patente U.S. Nº 5.658.903 otorgada a Adams et
al.
Patente U.S. Nº 5.668.161 otorgada a Talley
et al.
Patente U.S. Nº 5.670.510 otorgada a Huang y
Reitz.
Patente U.S. Nº 5.677.318 otorgada a Lau.
Patente U.S. Nº 5.681.842 otorgada a Dellaria y
Gane.
Patente U.S. Nº 5.686.460 otorgada a Nicolai
et al.
Patente U.S. Nº 5.686.470 otorgada a Weier et
al.
Patente U.S. Nº 5.696.143 otorgada a Talley
et al.
Patente U.S. Nº 5.710.140 otorgada a Ducharme
et al.
Patente U.S. Nº 5.716.955 otorgada a Adams et
al.
Patente U.S. Nº 5.723.485 otorgada a Güngör y
Teulon.
Patente U.S. Nº 5.739.166 otorgada a Reitz et
al.
Patente U.S. Nº 5.741.798 otorgada a Lazer et
al.
Patente U.S. Nº 5.756.499 otorgada a Adams et
al.
Patente U.S. Nº 5.756.529 otorgada a Isakson y
Talley.
Patente U.S. Nº 5.776.967 otorgada a Kreft et
al.
Patente U.S. Nº 5.783.597 otorgada a Beers y
Wachter.
Patente U.S. Nº 5.789.413 otorgada a Black et
al.
Patente U.S. Nº 5.807.873 otorgada a Nicolaï y
Teulon.
Patente U.S. Nº 5.817.700 otorgada a Dube et
al.
Patente U.S. Nº 5.830.911 otorgada a Failli
et al.
Patente U.S. Nº 5.849.943 otorgada a Atkinson y
Wang.
Patente U.S. Nº 5.859.036 otorgada a Sartori
et al.
Patente U.S. Nº 5.861.419 citada
anteriormente.
Patente U.S. Nº 5.866.596 otorgada a Sartori y
Teulon.
Patente U.S. Nº 5.869.524 otorgada a Failli.
Patente U.S. Nº 5.869.660 otorgada a Adams et
al.
Patente U.S. Nº 5.883.267 otorgada a Rossen
et al.
Patente U.S. Nº 5.892.053 otorgada a Zhi et
al.
Patente U.S. Nº 5.922.742 otorgada a Black et
al.
Patente U.S. Nº 5.929.076 otorgada a Adams y
Garigipati.
Patente U.S. Nº 5.932.598 otorgada a Talley
et al.
Patente U.S. Nº 5.935.990 otorgada a Khanna
et al.
Patente U.S. Nº 5.945.539 otorgada a Haruta
et al.
Patente U.S. Nº 5.958.978 otorgada a Yamazaki
et al.
Patente U.S. Nº 5.968.958 otorgada a Guay et
al.
Patente U.S. Nº 5.972.950 otorgada a Nicolaï y
Teulon.
Patente U.S. Nº 5.973.191 otorgada a Marnett y
Kalgutkar.
Patente U.S. Nº 5.981.576 citada
anteriormente.
Patente U.S. Nº 5.994.381 otorgada a Haruta
et al.
Patente U.S. Nº 6.002.014 otorgada a Haruta
et al.
Patente U.S. Nº 6.004.960 otorgada a Li et
al.
Patente U.S. Nº 6.005.000 otorgada a Hopper
et al.
Patente U.S. Nº 6.020.343 otorgada a Belley
et al.
Patente U.S. Nº 6.020.347 otorgada a DeLaszlo y
Hagmann.
Patente U.S. Nº 6.034.256 citada
anteriormente.
Patente U.S. Nº 6.040.319 otorgada a Corley
et al.
Patente U.S. Nº 6.040.450 otorgada a Davies
et al.
Patente U.S. Nº 6.046.208 otorgada a Adams et
al.
Patente U.S. Nº 6.046.217 otorgada a Friesen
et al.
Patente U.S. Nº 6.057.319 otorgada a Black et
al.
Patente U.S. Nº 6.063.804 otorgada a De Nanteuil
et al.
Patente U.S. Nº 6.063.807 otorgada a Chabrier de
Lassauniere y Broquet.
Patente U.S. Nº 6.071.954 otorgada a LeBlanc
et al.
Patente U.S. Nº 6.077.868 otorgada a Cook et
al.
Patente U.S. Nº 6.077.869 otorgada a Sui y
Wachter.
Patente U.S. Nº 6.083.969 otorgada a Ferro et
al.
Patente U.S. Nº 6.096.753 otorgada a Spohr et
al.
Patente U.S. Nº 6.133.292 otorgada a Wang et
al.
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00/18753.
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00/24719 citada anteriormente.
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00/26216.
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00/31072.
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00/40087.
Publicación de Patente Internacional Nº WO
00/56348.
Solicitud de Patente Europea Nº 0 799 823.
Solicitud de Patente Europea Nº 0 846 689.
Solicitud de Patente Europea Nº 0 863 134 citada
anteriormente.
Solicitud de Patente Europea Nº 0 985 666.
Las composiciones de la invención son
especialmente útiles para compuestos que tienen la fórmula
(VII):
en la que R^{3} es un grupo
metilo o amino, R^{4} es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi
C_{1-4}, X es N o CR^{5}, en el que R^{5} es
hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente átomos de
carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de
cinco a seis miembros que está no sustituido, o que está sustituido
en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo.
Anillos preferidos de cinco a seis miembros de este tipo son
anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y
piridina, sustituidos en no más de una
posición.
Ilustrativamente, celecoxib, deracoxib,
valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
y
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona,
más particularmente celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, y
aún más particularmente celecoxib y valdecoxib, son útiles en
composiciones de la invención.
La invención se ilustra en esta memoria con
referencia particular a celecoxib, y debe entenderse que cualquier
otro fármaco de baja solubilidad en agua puede sustituir, en caso
deseado, total o parcialmente a celecoxib en las composiciones
descritas en esta memoria.
Cuando el fármaco es celecoxib, la composición
comprende típicamente celecoxib en una cantidad total terapéutica
y/o profilácticamente eficaz de alrededor de 2 mg hasta alrededor de
1000 mg por unidad de dosificación. Cuando el fármaco es un fármaco
inhibidor selectivo de COX-2 distinto de celecoxib,
la cantidad del fármaco por unidad de dosificación es
terapéuticamente equivalente a alrededor de 2 mg hasta alrededor de
1000 mg de celecoxib.
Se comprenderá que una cantidad terapéutica y/o
profilácticamente eficaz de un fármaco para un individuo depende,
entre otros, del peso corporal del individuo. Un
"individuo" al que puede administrarse un agente terapéutico o
composición del mismo incluye en esta memoria un paciente humano de
cualquier sexo y de cualquier edad, e incluye también cualquier
animal no humano, particularmente un animal doméstico o de compañía,
ilustrativamente un gato, perro o caballo.
Cuando el individuo es un infante, niño o un
animal pequeño (por ejemplo, un perro), por ejemplo, una
cantidad de celecoxib relativamente baja, en el intervalo preferido
de alrededor de 2 mg hasta alrededor de 1000 mg, probablemente es
consistente con la eficacia terapéutica. En los casos en que el
individuo es un humano adulto o un animal de gran tamaño (por
ejemplo, un caballo), la eficacia terapéutica es probable que
requiera unidades de dosificación que contengan una cantidad
relativamente mayor de celecoxib. Para un adulto humano, una
cantidad terapéuticamente eficaz de celecoxib por unidad de
dosificación en una composición de la presente invención es
típicamente alrededor de 50 mg hasta alrededor de 400 mg. Cantidades
especialmente preferidas de celecoxib por unidad de dosificación
son alrededor de 100 mg hasta alrededor de 200 mg.
Para otros fármacos inhibidores selectivos de
COX-2, una cantidad del fármaco por unidad de
dosificación puede estar comprendida en un intervalo que se sabe
que es terapéuticamente eficaz para tales fármacos. Preferiblemente,
la cantidad por unidad de dosificación está comprendida en un
intervalo que proporciona equivalencia terapéutica a celecoxib en
los intervalos de dosificación indicados inmediatamente arriba.
Una composición en suspensión de celecoxib de la
presente invención comprende preferiblemente alrededor de 0,01
hasta alrededor de 15%, más preferiblemente alrededor de 0,01 hasta
alrededor de 10%, y aún más preferiblemente alrededor de 0,01 hasta
alrededor de 5% en peso total, de celecoxib. Generalmente, estas
concentraciones corresponderán a celecoxib en una cantidad de
alrededor de 1% hasta alrededor de 90%, más preferiblemente
alrededor de 1% hasta alrededor de 75%, más preferiblemente
alrededor de 1% hasta alrededor de 50%, y aún más preferiblemente
alrededor de 1% hasta alrededor de 35%, en peso de todos los
componentes secos, no líquidos.
Cuando el fármaco inhibidor selectivo de
COX-2 es distinto de celecoxib y es terapéuticamente
eficaz a dosis más bajas que celecoxib, la cantidad mínima de
fármaco inhibidor de COX-2 en suspensión puede ser
menor que la indicada inmediatamente antes para celecoxib; por
ejemplo, en el caso de valdecoxib, el fármaco puede estar presente
en una cantidad de alrededor de 0,1% en peso total.
Preferiblemente alrededor de 50% hasta 100%, más
preferiblemente alrededor de 75% hasta 100%, aún más preferiblemente
alrededor de 85% hasta 100%, e incluso más preferiblemente
sustancialmente todo el celecoxib presente en las composiciones de
la invención está suspendido en forma de partículas. También se
prefiere en las composiciones de la invención que menos de
alrededor de 25%, más preferiblemente menos de alrededor de 10%, aún
más preferiblemente menos de alrededor de 5%, y todavía más
preferiblemente sustancialmente ninguna porción del celecoxib está
en forma disuelta y/o solubilizada.
El celecoxib en partículas presente en las
composiciones en suspensión de la invención tiene preferiblemente
un tamaño de partículas D_{90} de alrededor de 0,5 \mum hasta
alrededor de 50 \mum, más preferiblemente alrededor de 0,5 \mum
hasta alrededor de 40 \mum, y aún más preferiblemente 0,5 \mum
hasta alrededor de 30 \mum. D_{90} se define aquí como una
medida lineal del diámetro que tiene un valor tal que el 90% en
peso de las partículas en la formulación, en la dimensión más larga
de las partículas, son más pequeñas que el diámetro.
En las composiciones en suspensión de la
invención están presentes uno o más agentes humectantes. Se cree
que el uno o más agentes humectantes facilitan la suspensión de las
partículas de fármaco de baja solubilidad en agua, pero pueden tener
otras funciones.
Los tensioactivos, polímeros hidrófilos y
ciertas arcillas pueden ser útiles como agentes humectantes para
ayudar a la suspensión de un fármaco hidrófobo tal como el
celecoxib. Los tensioactivos, incluyendo tensioactivos no iónicos,
aniónicos, catiónicos y bipolares, son agentes humectantes
preferidos en composiciones en suspensión de la invención. Ejemplos
no limitantes de tensioactivos que se pueden utilizar como agentes
humectantes en composiciones de la invención incluyen compuestos de
amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctilsulfosuccinato de
sodio, polioxietilen-alquilfenil-éteres, por
ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros
(copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno),
glicéridos y aceites de ácidos grasos con polioxietileno, por
ejemplo mono- y diglicéridos
polioxietileno(8)-caprílico/cápricos (por
ejemplo, Labrasol^{TM} de Gattefossé), aceite de ricino
polioxietilenado(35) y aceite de ricino hidrogenado
polioxietilenado(40);
polioxietilen-alquiléteres, por ejemplo
polioxietilen(20)-cetoestearil-éter, ésteres
de ácidos grasos con polioxietileno, por ejemplo estearato de
polioxietileno(40), ésteres de
polioxietileno-sorbitán, por ejemplo polisorbato 20
y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween^{TM} 80 de ICI), ésteres de
ácidos grasos con propilenglicol, por ejemplo laurato de
propilenglicol (por ejemplo, Lauroglicol^{TM} de
Gattefossé), laurilsulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los
mismos, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de
trietanolamina, ésteres de ácidos grasos con glicerilo, por ejemplo
monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo
monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de
sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los
mismos. Una clase preferida de agentes humectantes son los ésteres
de polioxietileno-sorbitán.
Los agentes humectantes preferidos son cloruro
de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio,
dioctilsulfosuccinato de sodio, nonoxinol 9, nonoxinol 10, y
octoxinol 9, mono- y diglicéridos
polioxietilen(8)-caprílico/cápricos, aceite
de ricino polioxietilenado(35),
polioxietilen(20)-cetoestearil-éter, aceite
de ricino hidrogenado polioxietilenado(40),
polioxietilen(10)-oleil-éter, estearato de
polioxietileno(40), polisorbato 20, polisorbato 40,
polisorbato 60, polisorbato 80, laurato de propilenglicol,
laurilsulfato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de
sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, y
tiloxapol. Un agente humectante particularmente preferido es
polisorbato 80.
Demasiada cantidad o una selección inapropiada
de agente humectante, por ejemplo tensioactivos, puede ser
indeseable por varias razones. Una concentración elevada de
tensioactivo libre puede dar como resultado partículas de fármaco
floculadas que sedimentan más rápidamente que lo que lo hacen las
partículas de fármaco defloculadas. Una concentración elevada de
tensioactivo libre también puede conducir a un fármaco disuelto y/o
solubilizado que, en comparación con el mismo fármaco en forma de
partículas, puede ser más susceptible a la degradación química, y
puede producir un sabor desagradable. Por lo tanto, en una
realización particularmente preferida, uno o más agentes
humectantes están presentes en una cantidad total suficiente para
facilitar la suspensión de las partículas del fármaco, pero en una
cantidad sustancialmente no solubilizante del fármaco ni disolvente
del fármaco.
En otra realización preferida, uno o más agentes
humectantes están presentes en cantidades totales y relativas
suficientes para suspender en forma de partículas al menos alrededor
de 75%, más preferiblemente al menos alrededor de 85%, y aún más
preferiblemente sustancialmente todo el fármaco, pero en cantidades
totales y relativas menores que las que darán como resultado que
esté presente en la composición alrededor de 25% o más,
preferiblemente alrededor de 10% o más, y más preferiblemente
sustancialmente cualquier porción del fármaco solubilizado y/o
disuelto.
Demasiado tensioactivo también puede conducir a
la retención de aire atrapado dentro de la composición en
suspensión de la invención. Generalmente, cuando una suspensión se
homogeneiza durante la preparación, el aire es incorporado allí.
Sin estar limitados por la teoría, se cree que los tensioactivos y
otros agentes humectantes estabilizan las burbujas de aire al menos
en parte disminuyendo la tensión superficial en la superficie de la
burbuja. De este modo, en comparación con una suspensión que
comprende cantidades relativamente elevadas de tensioactivo libre,
se cree que una suspensión que tiene una concentración reducida de
tensioactivo libre muestra burbujas de aire atrapadas de forma
menos estable y, subsiguientemente, muestra una uniformidad de
dosis/volumen mejorada.
Generalmente, uno o más agentes humectantes
constituye, en total, alrededor de 0,01% hasta alrededor de 2%,
preferiblemente alrededor de 0,1% hasta alrededor de 1,5%, y más
preferiblemente alrededor de 0,25% hasta alrededor de 0,75%, del
peso total de la composición.
Las composiciones de la invención comprenden uno
o más agentes espesantes tixotrópicos. Los agentes espesantes
tixotrópicos son polímeros naturales o sintéticos que, cuando se
añaden a un medio acuoso, proporcionan características tixotrópicas
al mismo. El agente espesante tixotropico es goma de xantana. Otros
agentes espesantes tixotrópicos son polímeros celulósicos tales como
metilcelulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel
de FMC Corp.), polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa,
etc., y gomas de polisacáridos, tales como goma guar, goma arábiga y
goma de tragacanto.
El agente espesante tixotrópico está presente en
las composiciones de la invención en una cantidad total de 0,4%
hasta 2%, en una base de peso/peso. Aunque la expresión goma de
polisacárido se usa algunas veces aquí para referirse a un agente
espesante tixotrópico, tales agentes no están limitados a gomas de
polisacáridos.
El agente de suspensión inorgánico usado en las
composiciones de la invención es dióxido de silicio coloidal.
Aunque se sabe que el dióxido de silicio
coloidal a concentraciones relativamente elevadas (por
ejemplo, alrededor de 5 hasta alrededor de 15%) proporciona
características tixotrópicas en ciertas preparaciones de gel y
semisólidas, se ha descubierto inesperadamente que una pequeña
cantidad de dióxido de silicio coloidal (por ejemplo,
alrededor de 2% o menos) tiene un efecto sinérgico con la goma de
polisacárido, potenciando las características tixotrópicas de las
composiciones de la invención. Específicamente, la presencia tanto
del dióxido de silicio coloidal como de una goma de polisacárido, en
las composiciones de la invención, potencia las características
tixotrópicas más de lo que era de esperar a partir de la adición de
los efectos potenciadores de la tixotropía individuales de los dos
componentes respectivos.
Sorprendentemente, también se ha descubierto que
la adición de una pequeña cantidad de dióxido de silicio coloidal a
las composiciones en suspensión de la invención conduce a una
estabilidad química mejorada del fármaco presente en ellas. Sin
estar retenidos por una teoría particular, se cree actualmente que
el dióxido de silicio coloidal en las composiciones de la invención
absorbe el agente humectante, dando como resultado una menor
concentración de agente humectante libre en comparación con una
composición de otro modo similar que no tiene dióxido de silicio
coloidal; a su vez, se cree que la menor concentración de agente
humectante libre da como resultado una reducción de la
concentración de fármaco libre y, subsiguientemente, un aumento de
la proporción de fármaco presente en forma de partículas, que es
menos susceptible a la degradación química que lo que lo es el
fármaco libre.
El dióxido de silicio coloidal en las
composiciones de la invención también proporciona la ventaja
sorprendente de una retención producida de aire atrapado y,
subsiguientemente, una uniformidad mejorada de la dosis. Como se
describe más arriba, el agente humectante libre puede estabilizar
burbujas de aire atrapadas dentro de una suspensión. Sin estar
atados por la teoría, se cree que la absorción de agente humectante
libre por el dióxido de silicio coloidal presente en las
composiciones de la invención da como resultado una reducción de la
concentración de agente humectante libre y, subsiguientemente,
burbujas de aire atrapadas más inestables.
Se puede usar en las composiciones de la
invención cualquier fuente farmacéuticamente aceptable de dióxido
de silicio coloidal. Los sinónimos no limitantes para, y los
ejemplos de, dióxidos de silicio coloidales adecuados incluyen
Aerosil^{TM} de Degussa,
Cab-O-Sil^{TM} de Cabot
Corp., sílice pirolizada, ácido silícico anhidro ligero, anhídrido
silícico, dióxido de silicio pirolizado, sílice coloidal, etc.
En una realización actualmente preferida, el
dióxido de silicio coloidal tiene una superficie específica de
alrededor de 50 hasta alrededor de 400, más preferiblemente
alrededor de 100 hasta alrededor de 400, y aún más preferiblemente
alrededor de 150 hasta alrededor de 400 m^{2}/g. Los dióxidos de
silicio coloidales preferidos también tienen un diámetro de
partículas medio ponderal de alrededor de 7 hasta alrededor de 40
nm, y más preferiblemente alrededor de 10 hasta alrededor de 25 nm.
Cab-O-Sil^{TM} es un
dióxido de silicio coloidal particularmente preferido para uso en
las composiciones de la invención.
Generalmente, en las composiciones de la
invención, están presentes uno o más agentes en suspensión
inorgánicos en una cantidad total de alrededor de 0,01% hasta
alrededor de 3,0%, preferiblemente alrededor de 0,1% hasta alrededor
de 2,0%, y más preferiblemente alrededor de 0,25% hasta alrededor de
1,0%, en peso.
Una característica beneficiosa de las
composiciones de la invención es que, en estado estacionario, son
sustancialmente estables físicamente pero, con agitación suave, son
fácilmente vertibles. La expresión "fácilmente vertible"
significa aquí que la composición se verterá fácilmente desde un
recipiente adecuado, tal como un tarro o bote. El límite elástico
relativamente elevado de las composiciones de la invención promueve
la estabilidad física. "Límite elástico" aquí (también
denominado aquí como viscosidad máxima) es una medida de la
resistencia inicial de la suspensión a fluir bajo esfuerzo.
Las cantidades totales y relativas de agente
humectante, de agente de suspensión inorgánico, y de agente
espesante tixotrópico se pueden optimizar fácilmente, dentro de los
intervalos aquí proporcionados, por el experto en la técnica a fin
de proporcionar características reológicas adecuadas, defloculación
de partículas del fármaco, y concentración mínima de fármaco libre.
Tal optimización tendrá en cuenta otros factores pertinentes tales
como el fármaco particular, el tamaño de partículas del fármaco, la
uniformidad y densidad, la concentración del fármaco, los
excipientes adicionales presentes, el período de caducidad deseado,
etc.
Para los fines prácticos, el hecho de que una
composición particular sea tixotrópica aquí se puede determinar
según el Ensayo I.
Ensayo
I
Después de dejar reposar durante al menos 60
minutos, se extrae una muestra de 1 ml a partir de una suspensión
de ensayo, y se coloca en una copa P45 de un viscosímetro HAAKE
CV100 (equipado con un husillo PK30-4), que se
mantiene a 25ºC durante todo el ensayo.
Se aplica a la muestra un esfuerzo de
cizallamiento, y se aumenta por incrementos desde 0 hasta 3 s^{-1}
durante un período de 3 minutos, y seguidamente se disminuye por
incrementos desde 3 hasta 0 s^{-1} durante otro período de 3
minutos. La viscosidad dinámica se mide a una velocidad de
cizallamiento de 2 s^{-1}, cuando se obtiene un estado
estacionario. El límite elástico se calcula usando regresión lineal
de los datos desde 2 s^{-1} hasta 3 s^{-1}.
Si, durante el ensayo, la muestra tiene una
viscosidad máxima de alrededor de 5 hasta alrededor de 50
Pa\cdots, y una viscosidad dinámica, medida a 2 s^{-1}, de
alrededor de 0,3 hasta alrededor de 20 Pa\cdots, la composición se
considera tixotrópica.
Preferiblemente, el agente espesante tixotrópico
y el agente de suspensión inorgánico están presentes en cantidades
totales y relativas de manera que, cuando se analiza una composición
de la invención según el Ensayo I, la composición tiene una
viscosidad máxima de alrededor de 5 hasta alrededor de 40, más
preferiblemente alrededor de 5 hasta alrededor de 30, y aún más
preferiblemente alrededor de 5 hasta alrededor de 25 Pa\cdots, y,
a una velocidad de cizallamiento de 2 s^{-1}, la composición
tiene una viscosidad dinámica de alrededor de 0,3 hasta alrededor
de 20, preferiblemente alrededor de 0,4 hasta alrededor de 15, y aún
más preferiblemente alrededor de 0,5 hasta alrededor de 7
Pa\cdots.
Generalmente, el agente espesante tixotrópico y
el agente de suspensión inorgánico estarán presentes en una relación
en peso de alrededor de 10:1 hasta alrededor de 1:10,
preferiblemente alrededor de 5:1 hasta alrededor de 1:5, y más
preferiblemente alrededor de 2:1 hasta alrededor de 1:2.
De forma importante, debido a que las
composiciones de la invención están sustancialmente defloculadas y
son sustancialmente estables físicamente, no se requiere ninguna
agitación ni manual ni mecánica a fin de volver a dispersar las
partículas del fármaco o para mezclar la suspensión antes de la
administración. La agitación moderada facilitará la vertibilidad de
las composiciones en suspensión de la invención.
Las composiciones de la invención pueden
comprender cualesquiera excipientes adicionales, farmacéuticamente
aceptables. El término "excipiente" significa en esta memoria
cualquier sustancia, que no es en sí misma un agente terapéutico,
utilizada como portador o vehículo para el suministro de un agente
terapéutico a un individuo, o añadida a una composición
farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación,
almacenamiento, disgregación, dispersión, disolución, liberación u
organolépticas, o para permitir o facilitar la formación de una
unidad de dosificación de la composición en un artículo discreto
tal como una cápsula adecuada para administración oral. Los
excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no de
limitación, diluyentes, polímeros, sustancias añadidas para
enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable,
saborizantes, colorantes, conservantes, perfumes, y sustancias
añadidas para mejorar el aspecto de la composición.
Las composiciones de la invención se pueden
preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, no limitado a
procedimientos descritos en esta Memoria. Un procedimiento
ilustrativo comprende mezclar celecoxib, uno o más agentes
humectantes, una goma de polisacárido, y dióxido de silicio, junto
con cualesquiera otros excipientes deseados, para formar una mezcla
de polvo, y homogeneizar la mezcla de polvo junto con agua, para
formar una suspensión.
Cuando las composiciones de la invención
comprenden un fármaco inhibidor de COX-2 de baja
solubilidad en agua, son útiles en el tratamiento y la prevención
de una intervalo muy amplio de trastornos mediados por
COX-2, que incluyen, pero sin carácter restrictivo,
trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales
composiciones son especialmente útiles como agentes
anti-inflamatorios, tal como en el tratamiento de
la artritis, con la ventaja adicional de tener significativamente
menos efectos secundarios perjudiciales que las composiciones de
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) convencionales,
que carecen de selectividad por COX-2 con respecto
a COX-1. En particular, las composiciones de la
invención tienen un potencial reducido de toxicidad
gastrointestinal e irritación gastrointestinal, incluyendo
ulceración y hemorragia gastrointestinal superior, un potencial
reducido de efectos secundarios renales, tales como reducción de la
función renal que conduce a retención de fluidos y exacerbación de
la hipertensión, un efecto reducido sobre los tiempos de
hemorragia, incluyendo la inhibición de la función plaquetaria, y
posiblemente una menor capacidad para inducir ataques de asma en
individuos asmáticos sensibles a la aspirina, en comparación con las
composiciones de NSAID convencionales. De este modo, las
composiciones de la invención son particularmente útiles como una
alternativa a los NSAID convencionales cuando tales NSAID están
contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas,
gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o
con un antecedente recurrente de lesiones gastrointestinales;
hemorragia gastrointestinal, trastornos de la coagulación, incluyend
anemia, tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de
hemorragia; enfermedad renal; o en pacientes antes de cirugía, o
pacientes que toman anticoagulantes.
Las composiciones contempladas son útiles para
tratar una diversidad de trastornos artríticos, incluyendo pero sin
limitarse a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis
gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis
juvenil.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento
de asma, bronquitis, dismenorreas, parto prematuro, tendinitis,
bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus,
apoptosis, incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago,
hepatopatía, incluyendo hepatitis, afecciones relacionadas con la
piel, tales como psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y
deterioro por radiación ultravioleta, incluyendo quemaduras solares,
e inflamación post-operatoria, incluyendo la que
sigue a cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía
refractiva.
Dichas composiciones son útiles para tratar
afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de colon
irritable, y colitis ulcerosa.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento
de la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza de
tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica,
enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo
I, enfermedad neuromuscular de las articulaciones, incluyendo
miastenia grave, enfermedad de la materia blanca, incluyendo
esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de
Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad,
hinchamiento producido después de lesiones, incluyendo edema
cerebral, isquemia miocárdica, etcétera.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento
de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis,
retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de lesiones agudas del
tejido del ojo.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento
de inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones
víricas y fibrosis quística, y en la resorción ósea, tal como la
asociada con osteoporosis.
Tales composiciones son útiles para tratamiento
de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como
demencias corticales, incluyendo enfermedad de Alzheimer,
neurodegeneración, y deterioro del sistema nervioso central
resultante de apoplejía, isquemia y traumatismo. El término
"tratamiento", en el presente contexto, incluye la inhibición
parcial o total de las demencias, incluyendo la enfermedad de
Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples,
demencia pre-senil, demencia alcohólica y demencia
senil.
Dichas composiciones son útiles en el
tratamiento de rinitis alérgica, síndrome disneico, síndrome de
choque por endotoxinas, y hepatopatía.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento
del dolor, incluyendo pero sin limitarse a dolor postoperatorio,
dolor dental, dolor muscular, y dolor resultante de cáncer. Por
ejemplo, tales composiciones son útiles para alivio del dolor,
fiebre e inflamación en una diversidad de afecciones que incluyen
fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas que incluyen
resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y en el
cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras y
distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo
artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las
articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante,
bursitis, quemaduras, y traumatismos tras procedimientos quirúrgicos
y dentales.
Tales composiciones son útiles para el
tratamiento y la prevención de trastornos cardiovasculares
relacionados con inflamación, incluyendo enfermedades vasculares,
arteriopatía coronaria, aneurisma, rechazo vascular,
arterioesclerosis, ateroesclerosis, incluyendo ateroesclerosis por
trasplante cardiaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía,
trombosis, incluyendo trombosis venosa, angina, incluyendo angina
inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida
por bacterias, incluyendo inflamación inducida por Chlamydia,
inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con
procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular, incluyendo
cirugía de derivación arterial coronaria, procedimientos de
revascularización, incluyendo angioplastia, colocación de
endoprótesis ("stents"), endarterectomía, u otros
procedimientos invasivos que implican arterias, venas y
capilares.
Tales composiciones son útiles en el tratamiento
de trastornos relacionados con la angiogénesis en un individuo, por
ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Tales composiciones
son útiles en el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis;
afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injertos de córnea,
neovascularización ocular, neovascularización retiniana, incluyendo
neovascularización tras una lesión o infección, retinopatía
diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma
neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica;
afecciones patológicas, pero no cancerosas, tales como hemangiomas,
incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe,
y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor
femenino, tales como endometriosis.
Tales composiciones son útiles en la prevención
y el tratamiento de tumores benignos y malignos y de neoplasias,
incluyendo cáncer, tales como cáncer colorrectal, cáncer cerebral,
cáncer de huesos, neoplasia derivada de las células epiteliales
(carcinoma epitelial), tal como carcinoma de las células basales,
adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de los
labios, cáncer de la boca, cáncer esofágico, cáncer del intestino
delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer hepático,
cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer del
cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel,
tal como los cánceres de células escamosas y de células basales,
cáncer de próstata, carcinoma de las células renales, y otros
cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales en todo el
cuerpo. Neoplasias para las cuales se consideran particularmente
útiles las composiciones de la invención son cáncer
gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer hepático, cáncer de
vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de próstata,
cáncer del cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y
cáncer de piel. Tales composiciones pueden utilizarse también para
tratar la fibrosis que aparece con la terapia de radiación. Tales
composiciones pueden utilizarse para tratar individuos que padecen
pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa
familiar (FAP). Adicionalmente, dichas composiciones pueden
utilizarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes que
corren el riesgo de padecer FAP.
Tales composiciones inhiben la contracción de la
musculatura lisa inducida por prostanoides, inhibiendo la síntesis
de prostanoides contráctiles, y por consiguiente pueden ser útiles
en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y
trastornos relacionados con eosinófilos. También pueden ser útiles
para reducir la pérdida ósea, particularmente en mujeres
post-menopáusicas (es decir, tratamiento de
la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma.
Usos preferidos para las composiciones de la
invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y
osteoartritis, para tratamiento del dolor en general
(particularmente dolor tras cirugía oral, dolor tras cirugía
general, dolor tras cirugía ortopédica, y ataques repentinos agudos
de osteoartritis), para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, y para la quimioprevención del cáncer de colon.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide u
osteoartritis, las composiciones de la invención pueden utilizarse
a fin de proporcionar una dosificación diaria de celecoxib de
alrededor de 50 mg hasta alrededor de 1000 mg, con preferencia
alrededor de 100 mg hasta alrededor de 600 mg, de modo más
preferible alrededor de 150 mg hasta alrededor de 500 mg, de modo
todavía más preferible alrededor de 175 mg hasta alrededor de 400
mg, por ejemplo alrededor de 200 mg. Una dosis diaria de celecoxib
de alrededor de 0,7 hasta alrededor de 13 mg/kg de peso corporal,
con preferencia alrededor de 1,3 hasta alrededor de 8 mg/kg de peso
corporal, de modo más preferible alrededor de 2 hasta alrededor de
6,7 mg/kg de peso corporal, y de modo todavía más preferible
alrededor de 2,3 hasta alrededor de 5,3 mg/kg de peso corporal, por
ejemplo alrededor de 2,7 mg/kg de peso corporal, es apropiada
generalmente cuando se administra en una composición de la
invención. La dosis diaria puede administrarse en una hasta
alrededor de cuatro dosis al día, preferiblemente una o dos dosis al
día.
Para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer o el cáncer, las composiciones de la invención pueden
utilizarse para que proporcionen una dosificación diaria de
celecoxib de alrededor de 50 mg hasta alrededor de 1000 mg, con
preferencia alrededor de 100 mg hasta alrededor de 800 mg, de modo
más preferible alrededor de 150 mg hasta alrededor de 600 mg, y de
modo todavía más preferible alrededor de 175 mg hasta alrededor de
400 mg, por ejemplo alrededor de 400 mg. Una dosis diaria de
alrededor de 0,7 hasta alrededor de 13 mg/kg de peso corporal, con
preferencia alrededor de 1,3 hasta alrededor de 10,7 mg/kg de peso
corporal, de modo más preferible alrededor de 2 hasta alrededor de
8 mg/kg de peso corporal, y de modo todavía más preferible alrededor
de 2,3 hasta alrededor de 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo
alrededor de 5,3 mg/kg de peso corporal, es apropiada generalmente
cuando se administra en una composición de la invención. La dosis
diaria puede administrarse en una hasta alrededor de cuatro dosis al
día, preferiblemente una o dos dosis al día.
Para el tratamiento del dolor, las composiciones
de la invención pueden utilizarse de modo que proporcionen una
dosificación diaria de celecoxib de alrededor de 50 mg hasta
alrededor de 1000 mg, con preferencia alrededor de 100 mg hasta
alrededor de 600 mg, de modo más preferible alrededor de 150 mg
hasta alrededor de 500 mg, y de modo todavía más preferible
alrededor de 175 mg hasta alrededor de 400 mg, por ejemplo alrededor
de 200 mg. Una dosis diaria de celecoxib de alrededor de 0,7 hasta
alrededor de 13 mg/kg de peso corporal, con preferencia alrededor
de 1,3 hasta alrededor de 8 mg/kg de peso corporal, de modo más
preferible alrededor de 2 hasta alrededor de 6,7 mg/kg de peso
corporal, y de modo todavía más preferible alrededor de 2,3 hasta
alrededor de 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo alrededor de
2,7 mg/kg de peso corporal, es apropiada generalmente cuando se
administra en una composición de la invención. La dosis diaria puede
administrarse en una hasta alrededor de cuatro dosis al día. Se
prefiere la administración a un régimen de una sola unidad de
dosificación de 50 mg cuatro veces al día, una sola unidad de
dosificación de 100 mg o dos unidades de dosificación de 50 mg dos
veces al día, o una sola unidad de dosificación de 200 mg, dos
unidades de dosificación de 100 mg o cuatro unidades de dosificación
de 50 mg una vez al día.
Para fármacos inhibidores selectivos de
COX-2 distintos de celecoxib, pueden seleccionarse
dosis apropiadas mediante referencia a la bibliografía de patentes
citada anteriormente en esta Memoria.
Además de ser útiles para el tratamiento humano,
las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de
granja, etcétera, particularmente mamíferos. De modo más
particular, las composiciones de la invención son útiles para el
tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en
caballos, perros y gatos.
Las composiciones de la presente invención se
pueden usar en un método terapéutico para tratar una afección o
trastorno en el que está indicado el tratamiento con un fármaco
inhibidor de COX-2, comprendiendo el método
administrar oralmente una composición de la invención a un individuo
que lo necesite. El régimen de dosificación para prevenir,
proporcionar alivio de, o mejorar la afección o el trastorno
corresponde preferiblemente al tratamiento de una sola vez al día o
dos veces al día, pero puede modificarse de acuerdo con una
diversidad de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo,
dieta y estado médico del individuo, y la naturaleza y gravedad del
trastorno. Así, el régimen de dosificación empleado realmente puede
variar entre límites amplios, y puede desviarse por consiguiente de
los regímenes de dosificación preferidos expuestos
anteriormente.
El tratamiento inicial puede comenzar con un
régimen de dosificación como se ha indicado arriba. El tratamiento
se continúa generalmente en caso necesario a lo largo de un periodo
de varias semanas hasta varios meses o años hasta que la afección o
el trastorno se haya controlado o eliminado. Los individuos que se
someten a tratamiento con una composición de la invención pueden
vigilarse normalmente por cualquiera de los métodos bien conocidos
en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis
continuo de los datos de dicha monitorización permite la
modificación del régimen de tratamiento durante la terapia a fin de
administrar dosis óptimamente eficaces en cualquier momento, y a
fin de que pueda determinarse la duración del tratamiento. De este
modo, el régimen de tratamiento y el protocolo de dosificación
pueden modificarse racionalmente a lo largo de la terapia a fin de
administrar la cantidad más baja de la composición que exhiba una
eficacia satisfactoria, y a fin de que la administración se
continúe solamente durante el tiempo necesario para tratar con éxito
la afección o el trastorno.
Las presentes composiciones pueden utilizarse en
terapias de combinación con opioides y otros analgésicos,
incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu,
antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es
decir, no adictivos), inhibidores de la absorción de monoaminas,
agentes reguladores de la adenosina, derivados cannabinoides,
antagonistas de la Sustancia P, antagonistas del receptor de
neuroquinina-1 y bloqueadores de los canales de
sodio, entre otros. Terapias de combinación preferidas comprenden el
uso de una composición de la invención con uno o más compuestos
seleccionados del grupo que consiste en aceclofenaco, acemetacín,
ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol,
acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina),
S-adenosil-metionina, alclofenaco,
alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprín, alfaprodina,
bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco,
aminoclortenoxazín, ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
2-amino-4-picolina,
aminopropilón, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio,
ampiroxicam, amtolmetin guacilo, anileridina, antipirina,
salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac,
benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilón, benzidamina,
bencilmorfina, bermoprofeno, bezitramida,
a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida,
acetato del ácido 5-bromosalicílico,
bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamaco,
bumadizón, buprenorfina, butacetín, butibufeno, butofanol,
acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno,
carsalam, clorobutanol, clortenoxazín, salicilato de colina,
cincofeno, cinmetacín, ciramadol, clidanaco, clometacín,
clonitazeno, clonixín, clopiraco, clavo, codeína,
metil-bromuro de codeína, fosfato de codeína,
sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina,
dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco
sódico, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína,
enol-acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina,
acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol,
dimep-heptanol, dimetiltiambuteno, butirato de
dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam,
emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato,
etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitazeno, eugenol,
felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno,
fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido
flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona,
flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacín,
salicilato de glicol, guayazuleno, hidrocodona, hidromorfona,
hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de
imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoladol,
isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicam, cetobemidona,
cetoprofeno, cetorolaco, p-lactofenetida, lefetamina,
levorfanol, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, doxoprofeno,
acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido
meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol,
mesalamina, metazocina, hidrocloruro de metadona, metotrimeprazina,
ácido metiazínico, metofolina, metopón, mofebutazona, mofezolaco,
morazona, morfina, hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina,
salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina,
salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína,
nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina,
opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona,
oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina,
perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de
fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona,
acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo,
feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona,
piprofeno, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno,
proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram,
propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico,
ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio,
salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida ácido
o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalte,
salverina, simefrida, salicilato de sodio, sufentanilo,
sulfasalazina, sulindaco, superoxido dismutasa, suprofeno,
suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato,
tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida,
tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol,
tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y
zomepiraco (véase The Merck Index, 12ª edición (1996),
Therapeutic Category and Biological Activity Index, listas con
encabezamiento en dicha publicación "Analgesic",
"Anti-inflammatory" y "Antipiretic").
Terapias de combinación particularmente
preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con
un compuesto opioide, más particularmente cuando el compuesto
opioide es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los
mismos.
El compuesto a administrar en combinación con un
fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 puede
formularse separadamente del fármaco, o se puede coformular con el
fármaco en una composición de la invención. Cuando se
co-formula un fármaco inhibidor selectivo de la
COX-2 con un segundo fármaco, por ejemplo un fármaco
opioide, el segundo fármaco puede formularse en forma de liberación
inmediata, de comienzo rápido, de liberación sostenida o de
liberación dual.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan con
fines ilustrativos. Los Ejemplos permitirán una mejor comprensión de
la invención, y una mejor percepción de sus ventajas.
Se prepararon seis suspensiones de celecoxib que
comprenden los componentes mostrados en la Tabla 1. Todos los
componentes se mezclaron, y las suspensiones se homogeneizaron
durante 5 minutos usando un emulsionador mezclador de laboratorio
Silverson.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las Suspensiones S1-S6 de
celecoxib del Ejemplo 1 se mantuvieron a temperatura ambiente
durante 24 horas antes de tomar muestras. Entonces, se extrajo una
muestra de 1,5 ml de cada suspensión, y se centrifugó
individualmente a 15.800 g durante 60 minutos, o a 43.000 g durante
10 minutos. Después de la centrifugación, se retiraron de cada
suspensión alícuotas de 0,1 a 0,5 ml de sobrenadante, con una
pipeta; cada alícuota se diluyó individualmente con metanol (de 1:2
a 2:10) para precipitar la goma de xantana. Las muestras diluidas se
centrifugaron entonces a 15.800 g durante 15 minutos. La
concentración de fármaco libre, mostrada en la Tabla 2, se
determinó para las Suspensiones S1 y S3-S5 vía el
análisis de cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC)
del sobrenadante diluido.
Como se muestra en la Tabla 2, las Suspensiones
de celecoxib que comprenden dióxido de silicio coloidal
(S3-S5) tuvieron una concentración reducida de
fármaco libre, en comparación con la Suspensión S1 de celecoxib que
no comprendía dióxido de silicio coloidal. Estos datos sugieren que
el fármaco en Suspensión de celecoxib que comprende dióxido de
silicio coloidal es menos susceptible a la degradación química que
en aquellas suspensiones sin dióxido de silicio coloidal.
Para evaluar los efectos del dióxido de silicio
coloidal sobre la sedimentación y la estabilidad física, se
centrifugaron individualmente, a tres velocidades diferentes,
alícuotas de 10 ml de las Suspensiones S1-S3 de
celecoxib. Los volúmenes de sedimento resultantes se cuantificaron
(Figs. 1-3) a varios puntos de tiempo durante la
centrifugación. Como se muestra en la Fig. 1, después de 5, 15 y 30
minutos de centrifugación a 1500 rpm, la Suspensión S2 de celecoxib
(que comprende dióxido de silicio coloidal pero no goma de xantana)
dio como resultado un volumen de sedimento de 0,0375 ml, mientras
que no se observó sedimento en las vasijas que contienen las
Suspensiones S1 (goma de xantana pero no dióxido de silicio
coloidal) y S3 (tanto goma de xantana como dióxido de silicio
coloidal) de celecoxib.
Como se muestra en la Fig. 2, después de la
centrifugación a 2500 rpm durante 30, 60 y 90 minutos, la Suspensión
S1 de celecoxib mostró un volumen de sedimento mayor que lo que lo
hizo la Suspensión S3 de celecoxib. Además, como se muestra en la
Fig. 3, la centrifugación de las Suspensiones S1 y S2 de celecoxib,
a 3.000 rpm durante 5, 10 y 20 minutos, dio como resultado un
volumen de sedimento mayor que lo que lo hizo la centrifugación de
la Suspensión S3 de celecoxib en las mismas condiciones.
Estos datos indican que la presencia de tanto la
goma de xantana como el dióxido de silicio coloidal aumenta
enormemente las propiedades de antisedimentación de las suspensiones
de celecoxib, en comparación con suspensiones que comprenden goma
de xantana o dióxido de silicio coloidal solos. Este efecto
antisedimentación indica un incremento en la estabilidad física de
la suspensión de celecoxib.
La reología de las Suspensiones
S1-S4 y S6 de celecoxib se determinó según el Ensayo
I descrito anteriormente. En la Tabla 3 se muestran las viscosidades
dinámicas, medidas a 2 s^{-1}, y los límites elásticos
resultantes.
Como se muestra en la Tabla 3, la presencia
tanto de la goma de xantana como del dióxido de silicio coloidal
(Suspensiones S3 y S4 de celecoxib) tuvo un efecto sinérgico sobre
el límite elástico, en comparación con la Suspensión de celecoxib
que comprende dióxido de silicio coloidal pero no goma de xantana
(S2 y S6), y la Suspensión de celecoxib que comprende goma de
xantana pero no dióxido de silicio coloidal (S1). Este incremento
en el límite elástico indica la presencia de una resistencia
relativamente elevada a fluir a bajos esfuerzos, por ejemplo
esfuerzos gravitacionales implicados en la sedimentación de las
partículas. A pesar de los elevados límites elásticos mostrados por
las Suspensiones S3 y S4 de celecoxib, las viscosidades dinámicas,
medidas a una velocidad de cizallamiento de 2 s^{-1}, fueron
todavía relativamente bajas, indicando una buena fluidez de las
suspensiones después de que se alcanzó el límite elástico. Estos
datos indican que las Suspensiones S3 y S4 de celecoxib son espesas
en el reposo, pero fluyen tras una agitación moderada. Este espesor
incrementado en el reposo dará como resultado un incremento de la
estabilidad física.
Se prepararon cinco suspensiones de celecoxib,
S7-S11, que contienen los componentes mostrados en
la Tabla 4. Todos los componentes se mezclaron, y las suspensiones
se homogeneizaron durante 5 minutos usando un emulsionador mezclador
de laboratorio Silverson.
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La reología de las Suspensiones
S7-S11 de celecoxib se determinaron según el Ensayo
I descrito anteriormente. En la Tabla 5 se muestran las viscosidades
dinámicas, medidas a 2 s^{-1}, y los límites elásticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 5, la presencia de
una cantidad muy baja de goma de xantana (0,2% o menos) en las
Suspensiones S8, S9 y S10 de celecoxib fue insuficiente, incluso con
dióxido de silicio presente (S8 y S10), para proporcionar una
estabilidad física adecuada y características tixotrópicas a las
suspensiones. Por el contrario, la goma de xantana a 0,5%
proporcionó características reológicas adecuadas a la Suspensión
S11 de celecoxib. Los resultados para la Suspensión S7 de celecoxib
sugieren que concentraciones elevadas de azúcar en las
composiciones de la invención incrementan enormemente tanto el
límite elástico como la viscosidad dinámica, de forma que la
suspensión no es fácilmente vertible incluso después de una
agitación suave.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica físicamente
estable, tixotrópica, oralmente administrable, en la que la
composición comprende:
- un fármaco que tiene una solubilidad en agua que no es mayor que 10 mg/ml a 37ºC; y
- un vehículo líquido acuoso que comprende:
- (a)
- un agente humectante farmacéuticamente aceptable,
- (b)
- un agente espesante tixotrópico, farmacéuticamente aceptable, presente en una cantidad tixotrópica de 0,4% hasta 2% en peso, y
- (c)
- un agente de suspensión inorgánico farmacéuticamente aceptable; y
- en la que el agente espesante tixotrópico es goma de xantana, y en la que el agente de suspensión inorgánico es dióxido de silicio coloidal.
2. Una composición según la reivindicación 1,
en la que el fármaco está suspendido en forma de partículas en el
vehículo, para formar una suspensión que está defloculada.
3. Una composición según la reivindicación 1,
en la que:
- el fármaco es un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, que es un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3} es metilo o amino,
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4},
- X es N o CR^{5},
- R^{5} es hidrógeno o halógeno, e
- Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros,
- en la que:
- el anillo de cinco a seis miembros está no sustituido, o está sustituido con oxo, halo, metilo o halometilo, y
- el anillo de cinco a seis miembros se selecciona del grupo que consiste en ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina.
4. Una composición según la reivindicación 1,
en la que el fármaco comprende un fármaco inhibidor selectivo de
ciclooxigenasa-2 seleccionado del grupo que consiste
en celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
y ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.
5. Una composición según la reivindicación 1,
en la que el agente humectante se selecciona del grupo que consiste
en compuestos de amonio cuaternario, dioctilsulfosuccinato de sodio,
polioxietilen-alquilfenil-éteres, poloxámeros,
glicéridos y aceites de ácidos grasos con polioxietileno,
polioxietilen-alquil-éteres, ésteres de ácidos
grasos con polioxietileno, ésteres de
polioxietilen-sorbitán, ésteres de ácidos grasos con
propilenglicol, laurilsulfato de sodio, ácidos grasos y sus sales,
ésteres de ácidos grasos con glicerilo, ésteres de sorbitán,
tiloxapol, y sus mezclas.
6. Una composición según la reivindicación 1,
en la que:
- el fármaco está presente en una cantidad de 0,01% hasta 15% en peso,
- el agente humectante está presente en una cantidad de 0,01% a 2% en peso, y
- el agente de suspensión inorgánico está presente en una cantidad de 0,01% a 3% en peso.
7. Un método para aumentar la estabilidad
física de una composición farmacéutica tixotrópica acuosa, en el
que:
- la composición comprende un fármaco que tiene una solubilidad en agua que no es mayor que 10 mg/ml a 37ºC,
- el método comprende añadir a la composición:
- un agente espesante tixotrópico farmacéuticamente aceptable, en una cantidad tixotrópica de 0,4% hasta 2% (en peso), y un agente de suspensión inorgánico, farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 0,01% hasta 3,0%, de tal manera que el agente espesante tixotrópico y el agente de suspensión inorgánico actúen sinérgicamente para incrementar la estabilidad física de la composición, y
- un agente humectante;
- en el que el agente espesante tixotrópico es goma de xantana, y en el que el agente de suspensión inorgánico es dióxido de silicio coloidal.
8. Un método según la reivindicación 7, en el
que el fármaco está suspendido en forma de partículas en la mezcla,
para formar una suspensión que está defloculada.
9. Un método según la reivindicación 7, en el
que:
- el fármaco es un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, que es un compuesto de fórmula:
- R^{3} es metilo o amino,
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4},
- X es N o CR^{5},
- R^{5} es hidrógeno o halógeno, e
- Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros,
- en la que:
- el anillo de cinco a seis miembros está no sustituido, o está sustituido con oxo, halo, metilo o halometilo, y
- el anillo de cinco a seis miembros se selecciona del grupo que consiste en ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina.
10. Un método según la reivindicación 7, en el
que el fármaco comprende un fármaco inhibidor selectivo de
ciclooxigenasa-2 seleccionado del grupo que consiste
en celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
y ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.
11. Un método según la reivindicación 7, en el
que el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en
compuestos de amonio cuaternario, dioctilsulfosuccinato de sodio,
polioxietilen-alquilfenil-éteres, poloxámeros,
glicéridos y aceites de ácidos grasos con polioxietileno,
polioxietilen-alquil-éteres, ésteres de ácidos
grasos con polioxietileno, ésteres de
polioxietilen-sorbitán, ésteres de ácidos grasos con
propilenglicol, laurilsulfato de sodio, ácidos grasos y sus sales,
ésteres de ácidos grasos con glicerilo, ésteres de sorbitán,
tiloxapol, y sus mezclas.
12. Un método según la reivindicación 7, en el
que:
- el fármaco está presente en una cantidad de 0,01% hasta 15% en peso, y
- el agente humectante está presente en una cantidad de 0,01% a 2% en peso.
13. Una composición farmacéutica físicamente
estable, tixotrópica, oralmente administrable, según la
reivindicación 1, en la que:
- el agente espesante tixotrópico, farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad tixotrópica de 0,25% hasta 2% en peso, y
- el fármaco comprende un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3} es metilo o amino,
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4},
- X es N o CR^{5},
- R^{5} es hidrógeno o halógeno, e
- Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros,
- en la que:
- el anillo de cinco a seis miembros está no sustituido, o está sustituido con oxo, halo, metilo o halometilo.
14. Un método según la reivindicación 7, en el
que:
- el método comprende añadir a la composición:
- el agente espesante tixotrópico, farmacéuticamente aceptable, en una cantidad tixotrópica de 0,25% hasta 2% (en peso), y
\newpage
- el fármaco comprende un compuesto de fórmula:
- R^{3} es metilo o amino,
- R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4},
- X es N o CR^{5},
- R^{5} es hidrógeno o halógeno, e
- Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros,
- en la que:
- el anillo de cinco a seis miembros está no sustituido, o está sustituido con oxo, halo, metilo o halometilo.
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