KR20040025740A - 안정화된 경구 현탁액 제제 - Google Patents

안정화된 경구 현탁액 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20040025740A
KR20040025740A KR10-2004-7001860A KR20047001860A KR20040025740A KR 20040025740 A KR20040025740 A KR 20040025740A KR 20047001860 A KR20047001860 A KR 20047001860A KR 20040025740 A KR20040025740 A KR 20040025740A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
drug
present
polyoxyethylene
weight
Prior art date
Application number
KR10-2004-7001860A
Other languages
English (en)
Inventor
루광웨이
Original Assignee
파마시아 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 코포레이션 filed Critical 파마시아 코포레이션
Publication of KR20040025740A publication Critical patent/KR20040025740A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Abstract

습윤제, 요변성 증점제 및 무기 현탁화제를 함유하는 수성 액체 비히클에 현탁된 저 수용해성의 약물을 함유하는 경구 전달성 약학 조성물을 제공한다. 조성물은 요변성이고, 실제적으로 해응집되어 있고, 실제적으로 물리적으로 안정하다.

Description

안정화된 경구 현탁액 제제{STABILIZED ORAL SUSPENSION FORMULATION}
액체 제형, 예컨대, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽은 약물을 대상자에게 전달하는 중요한 방법이 되었다. 이러한 제형은 고체 제형을 삼키는데 어려운 일부 환자에게 투여하는데 용이함을 제공하고, 투여되는 약물의 맛 및/또는 질감을 개선시켜 특정 환자군에서의 수용을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 액체 제형의 추가의 이점은 투여량의 계량을 연속적으로 가변시킬 수 있고, 무한한 투여량 유연성을 제공한다는 것이다. 삼킴의 용이함 및 용량의 유연성의 이점은 특히 영아, 어린이 및 노인들에게 유리하다.
일부의 경우에서, 현탁액은 유리한 액체 제형일 수 있다. 예컨대, 일부 약물은 용액에서 화학적으로 불안정하나, 현탁시 안정하다. 또한, 일부 약물은 용액형태에서는 불쾌한 맛이나, 비용해 입자로 투여하는 경우에는 풍미가 좋다.
불행히도, 많은 유용한 약물은 수성 매질에서 저 용해도를 갖는 소수성이어서, 수성 비히클에서 현탁액으로 제형화하는 것이 어렵다. 특히, 이러한 특성으로 인해, 습윤제가 수성 매질에서 소수성 약물 입자의 현탁을 촉진시키기 위하여 종종 필요하다. 표면 활성 습윤제 (즉, 계면활성제), 예컨대 소듐 라우릴 술페이트가 약물 입자와 현탁액 비히클 사이의 계면 장력을 감소시켜, 현탁액 비히클이 약물 응집물 및/또는 약물 입자 기공으로 침투하는 것을 가능케하여 적어도 부분적으로 수성 매질에서의 소수성 약물의 현탁성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 유리한 약물-현탁 효과외에, 현탁액에서의 계면활성제의 사용은 또한 가용된 및/또는 용해된 유리 약물의 바람직하지 못한 결과를 초래한다. 가용된 및/또는 용해된 약물은 화학적 분해 및/또는 다른 성분과의 상호작용에 취약하기 때문에, 유리 약물을 함유하는 현탁액은 화학적으로 불안정할 수 있다.
저 용해성 약물의 현탁을 촉진하기 위해 상대적으로 높은 계면활성제의 양을 사용하는 또 다른 바람직하지 못한 결과는, 계면활성제가 기포를 안정화시키기 때문에, 이러한 현탁액의 균질화 또는 진탕동안 동반되는 공기가 포획된 상태로 남는 경향이 있다는 것이다. 이러한 포획된 공기는 교반력, 교반기간 및 교반경과시간에 따라 변하기 때문에, 현탁액 부피가 필연적으로 변화되어 시간에 따른 균일한 투여량의 부피적 추출을 어렵게하거나 불가능하게한다.
만일 저 수용해성의 약물이 현탁액으로 투여되면, 현탁액은 적합한 투여량 균일성을 제공하기 위하여 완만한 침강을 보이는 것이 바람직하다. 역으로, 신속한 침강이 발생하면, 비구조된 비히클의 경우에서와 같이, 현탁액은 투여량 균일성을 달성하기 위하여 매 투여전에 진탕시켜야 한다. 기타의 인자(예컨대, 약물 입자 크기, 균일성 및 밀도)가 동등하면, 특정 현탁액 비히클의 점도가 증가함에 따라, 약물 입자의 침강속도가 감소한다. 따라서, 현탁액은 적당히 점성이어서 약물 입자의 침강을 억제하거나 완만화시키는 것이 바람직하다. 그러나, 이러한 증가된 점도는 물리적 안정성을 촉진시키는 반면, 이는 또한 현탁액을 붓거나 또는 투여하는 것을 어렵게 한다. 당해 기술에 공지된 많은 현탁액은 적당한 물리적 안정성과 적당한 주형적성 (pourability) 사이의 상기의 분명한 균형을 적절히 제기하는데 실패하였다.
U.S. 특허 No. 5,112,604 (Beaurline 에게 허여)에서는 약 90 일 동안 투여량 균일성을 제공할 수 있는 경구 현탁액 제제가 개시되어 있다. 그러나, 레올로지 또는 주형적성과 관련된 정보는 개시되어 있지 않다.
해응집된(deflocculated)현탁액이 또한 많은 경우에서 바람직하다. 구조화된 비히클에서, 입자가 클수록 작은 입자보다 더 빠르게 침강한다. 따라서, 약물 입자가 별개의 물질 (느슨한 응집체 또는 플록(flocs)에 반대로)로 존재하는 해응집된 현탁액이 완만한 침강속도면에서 바람직하다. 해응집된 현탁액의 추가의 이점은 이것들이 응집화제의 첨가를 필요로 하지 않는다는 것이다. 전해질과 같은 통상의 응집화제 (예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 알루미늄 클로라이드)는 화학적 반응의 촉매화 및 약물 또는 기타 성분의 후속 분해를 초래할 수 있다. 따라서, 감소된 침강 속도 및 화학적 안정성에 있어서, 해응집된 현탁액이 응집된 현탁액보다 좀더 바람직할 수 있다.
따라서, 현탁액이 화학적 및 물리적으로 안정하고, 붓기(pouring) 및 투여에 대해 적합한 레올로지 특성을 갖는 저 수용해성의 약물의 현탁액 제제가 당해 기술에서 요구되고 있다.
이러한 요구가 명확한 약물의 설명적 클래스는 저 수용해성의 선택적 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 억제성 약물의 클래스이다. 수많은 화합물이 치료학적으로 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 억제 효과를 가진 것으로 보고되어 있고, 특정 COX-2 매개 장애 또는 통상적으로 이러한 장애의 치료 또는 예방에서 유용성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 이러한 화합물들중에서, 상기 화합물은, 예컨대, 화합물 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (또한 본원에서 셀레코시브 (I)로 지칭), 및 화합물 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸)-lH-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 (또한 데라코시브 (II)로 지칭)을 포함한, U.S. 특허 No. 5,760,068 (Talley 등에게 허여)에 보고된 다수의 치환 피라졸릴 벤젠술폰아미드이다.
치료적으로 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 COX-2 억제 효과를 갖는 것으로 보고된 다른 화합물은, 화합물 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (또한, 본원에서 발데코시브 (III) 로 지칭)을 포함한 U.S. 특허 No. 5,633,272 (Talley 등에게 허여)에 보고된 치환 이속사졸릴 벤젠술폰아미드이다.
치료적으로 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 COX-2 억제 효과를 갖는 것으로 보고된 또 다른 화합물은, 화합물 3-페닐-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온 (또한 본원에서 로페코시브 (IV) 로 지칭)을 포함한 U.S. 특허 No. 5,474,995 (Ducharme 등에게 허여)에 보고된 치환(메틸술포닐)페닐 푸라논이다.
U.S. 특허 No. 5,981,576 (Belley 등에게 허여)에는 3-(1-시클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온 및 3-(1-시클로프로필에톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 포함한 선택적 COX-2 억제성 약물로 유용한 것으로 알려진 (메틸술포닐)페닐 푸라논의 추가의 시리즈가 개시되어 있다.
U.S. 특허 No. 5,861,419 (Dube 등에게 허여) 에는 예컨대, 화합물 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘 (V) (또한 본원에서 에토리코시브(V)로 지칭)을 포함한, 선택적 COX-2 억제성 약물로 유용한 것으로 알려진 치환 피리딘이 개시되어 있다.
유럽 특허 출원 No. 0 863 134 에는 선택적 COX-2 억제성 약물로 유용한 것으로 알려진 화합물 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온이 개시되어 있다.
U.S. 특허 No. 6,034,256 에는 화합물 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (VI)을 포함한, 선택적 COX-2 억제성 약물로 유용한 것으로 알려진 일련의 벤조피란이 개시되어 있다.
저 수용해성의 선택적 COX-2 억제성 약물을 함유하는 액체 제형이 개시되어 있다. 예컨대, 전술한 U.S. 특허 No. 5,760,068 에는 셀레코시브 및 데라코시브가 예시되어 있는, 이의 주제인 피라졸릴 벤젠술폰아미드를 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한 용매의 범위에서 등장 용액으로 비경구적으로 투여할 수 있음이 개시되어 있다.
전술한 U.S. 특허 No. 5,633,272 에는 발데코시브가 예시되어 있는, 이의 주제인 이속사졸릴 벤젠술폰아미드를 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한 용매의 범위에서 등장 용액으로 비경구적으로 투여할 수 있음이 개시되어 있다.
전술한 U.S. 특허 No. 5,474,995 에는 로페코시브가 예시되어 있는, 이의 주제인 (메틸술포닐)페닐 푸라논이 1,3-부탄디올의 등장 용액으로 비경구적으로 투여될 수 있음이 개시되어 있다. 또한 U.S. 특허 No. 5,474,995 에는 감미제로서 프로필렌 글리콜로 제형화된 경구 투여용 시럽 및 엘릭서가 개시되어 있다.
더욱이, 사과 쥬스의 비구조화 비히클내 입상 셀레코시브 현탁액이 공동 양도된 PCT 특허 No. WO 00/32189 에 개시되어 있다. 여기에는 이러한 조성물의 화학적 또는 물리적 안정성에 대한 정보는 제공되어 있지 않다.
이하 나타낸 바와 같이, 저 수용해성의 COX-2 억제성 약물에 의한 치료가 매우 광범위한 시클로옥시게나아제-2 중재 장애 및 증상에서 지적되어 있다. 따라서, 만일 경구 전달가능하고, 물리적 및 화학적으로 안정하며, 또한 여전히 용이하게 유동가능하면, 저 용해성의 약물의 수성 현탁액, 예컨대, 선택적 COX-2 억제성 약물을 제조할 수 있으며, 현저한 진전이 많은 증상 및 장애의 치료에서, 특히 다양한 약물의 제형을 삼키는 것의 용이함이 요구되는 곳에서 실현될 수 있다.
발명의 개요
(a) 약학적으로 허용가능한 습윤제, (b) 약학적으로 허용가능한 요변성 증점제, 및 (c) 약학적으로 허용가능한 무기 현탁화제를 함유하는 수성 액체 비히클 및 및 저 수용해성의 약물을 함유하는 경구 전달성 약학적 조성물을 이제 제공하며, 상기에서, 약물의 적어도 실제적인 부분은 비히클내 입상 형태로 현탁되어 현탁액을 형성하고, 습윤제, 증점제 및 현탁화제는 현탁액이 요변성이고, 실제적으로 해응집되고 및 실제적으로 물리적으로 안정되도록하는 정도의 총량 및 상대량으로 존재한다.
바람직한 구현예로서, 약물은 저 수용해성의 약물의 선택적 COX-2 억제성 약물이다.
본원에서 현탁액을 기술하기 위하여 사용하는 용어 "실제적으로 물리적으로 안정한" 은 (a) 현탁액의 제조후 적어도 48 시간의 정적 실온 저장기간동안, 예컨대 부피측정적으로 취한 둘 이상의 분취량으로부터 측정시, 투여량 균일성이 수득될 수 있을 정도로 약물 입자가 현탁액 비히클내 현탁된 상태로 남아있고, 그리고/또는 (b) 현탁액이 실제적으로 균일한 약물 입자 분산 및 실제적으로 제조후 적어도 48 시간의 정적 실온 저장 기간동안 상분리를 보이지 않는 것을 의미한다.
본원에서의 용어 "투여량 균일성" 은, 동시에 또는 상이한 시점에서 취한 및 현탁액내에서 동일한 또는 상이한 위치에서 취한 동일한 현탁액에서 부피측정적으로 취한 둘 이상의 분취량에 대해, 모든 분취량은 실제적으로 유사한 양 (즉, ±약 15%) 의 현탁된 약물 및 실제적으로 유사한 양의 유리 약물을 포함하는 것을 의미한다. 현탁액의 소정의 양에서의 약물의 양은 임의의 적합한 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피로 측정할 수 있다.
본원에서 "요변성" 현탁액은 적용된 응력이 지속하고/거나 증가하는 경우, 점도가 실제적으로 감소하는 현탁액이다. 상기의 정의에는 의가소성 또는 전단박화인 것으로 다른곳에서 정의된 현탁액을 포함한다.
본원에서의 용어 "응집화된" 은 현탁액내 약물 입자가 함께 응고하고/거나 응집하여 느슨하게 채워진 응집체 또는 플럭을 형성하는 것을 의미한다. 본원에서"응집화된 현탁액" 은 모든 약물 입자의 적어도 가시적 부분이 응집화된 약물 입자인 현탁액이다. 본원에서의 용어 "실제적으로 응집화된" 은 현탁액내 약물 입자가 함께 응고 및/또는 응집하여 플럭을 형성하지 않는 것을 의미한다. 본원에서의 "해응집화된 현탁액"은 약물 입자의 가시적 부분이 실제적으로 응집화되지 않은 현탁액이다.
통상적으로, 만일 응집화된 현탁액 및 해응집화된 현탁액이 동일한 약물 입자 크기 분포, 약물 입자 형상, 약물 입자 밀도 및 비히클 점도를 가지면, 해응집된 현탁액내 약물 입자는 응집화된 현탁액에서 약물 입자가 침강하는 것보다 더 느리게 침강할 것이다. 또한, 저 점도의 현탁액 비히클, 예컨대, 비구조화 비히클내에 넣는 경우, 해응집된 약물 입자는 통상적으로 침강하여 보통정도로 진탕시 용이하게 분산되지 않는 빽빽하게 채워진 침강층을 형성하는 반면, 응집화된 입자는 통상적으로 침강하여 보통정도의 진탕으로 재분산될 수 있는 솜털형태의 느슨한 침강층을 형성할 것이다.
본원에서 "구조화된 비히클" 은 분산된 입자의 침강 속도를 실제적으로 감소시키는 하나 이상의 점성 부여 현탁화제를 함유하는 비히클이다.
본 발명의 조성물의 치료적 및/또는 예방적 용도를 위한 방법, 및 COX-2 중재 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 약제의 제조에서 본 발명의 조성물을 사용하는 방법이 본 발명에 의해서 또한 제공된다.
본 발명의 조성물은 놀랍도록 효과적인 방법으로 상기에 언급되어 있는 곤란성의 적어도 일부를 해결하는 것으로 밝혀졌다. 첫째, 본 발명의 조성물은 실제적으로 물리적으로 안정하다. 둘째, 본 발명의 조성물은 요변성이어서 용이하게 부을 수 있고, 온건한 교반으로 투여된다. 셋째, 적어도 부분적으로 감소된 유리 약물 농도로 인해, 본 발명의 조성물은 개선된 화학적 안정성을 갖는다.
본 발명의 다른 특징은 부분적으로 명백해질 것이고, 부분적으로 이하 지적될 것이다.
본 발명은 저 수용성의 약물을 함유하는 경구 전달성 약학 조성물, 이러한 조성물을 이를 필요로 하는 대상자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 약제의 제조에서의 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다
도 1 은 실시예 3 에 기재되어 있는 바와 같이, 1500 rpm, 5, 10 및 30 분간의 실시예 1 의 셀레코시브 현탁액 Sl-S3 의 원심분리로부터 발생된 침강 부피를 나타낸다.
도 2 는 실시예 3 에 기재되어 있는 바와 같이, 2500 rpm, 30, 60 및 90 분간의 실시예 1 의 셀레코시브 현탁액 Sl 및 S3 의 원심분리로부터 발생된 침강 부피를 나타낸다.
도 3 은 실시예 3 에 기재되어 있는 바와 같이, 3000 rpm, 5, 10 및 20 분간의 실시예 1 의 셀레코시브 현탁액 Sl-S3 의 원심분리로부터 발생된 침강 부피를 나타낸다.
본 발명에 따른 신규한 약학적 조성물은 하나 이상의 경구 전달성 투여량 단위를 함유한다. 본원에서의 용어 "경구 전달성" 은 경구 투여에 적합한 것을 의미한다. 본원에서 용어 "경구 투여" 는 대상자에게 치료제 또는 이의 조성물의 전달의 임의의 형태를 포함한다. 상기 제제 또는 조성물은 삼키는 것의 여부에무관하게 대상자의 입에 넣는 것이다. 따라서, "경구 투여" 에는 볼 및 설하 뿐만아니라 식도 투여가 포함하며, 상기 제제의 흡수는 입, 식도, 위, 십이지장, 공장, 회장 및 대장을 포함하는 위장관의 임의의 일부 또는 일부들에서 발생할 수 있다. 본원에서 용어 "투여량 단위" 는 치료적 효과를 제공하기 위한 단일 경구 투여에 적합한 치료제의 양을 포함하는 약학적 조성물의 분량을 의미한다. 통상적으로 1 투여량 단위, 또는 소량의 다수의 (약 4 이하) 투여량 단위는 목적하는 효과를 가져오는 제제의 충분량을 제공한다.
저 수용해성의 약물
각 투여량 단위 또는 소량의 다수의 투여량 단위는, 치료적으로 및/또는 예방적으로 유효한 총량으로, 저 수용해성의 약물을 함유한다. 본원에서의 "저 수용해성의 약물" 또는 "난수용해성 약물" 은, 37℃ 에서 측정시, 약 10 mg/ml 이하, 바람직하게는 약 1 mg/ml 이하의 수중 용해도를 갖는 임의의 약물 또는 화합물을 의미한다. 본 발명의 조성물은, 37℃ 에서 측정시, 약 0.1 mg/ml 이하의 수중 용해도를 갖는 약물에 대해 특히 유리한 것으로 예상된다.
많은 약물에 대한 수중 용해도는 표준 약학 참조 문헌, 예컨대The Merck Index, 11 th ed., 1989 (Merck & Co., Inc., Rahway, NJ); theUnited States Pharmacopoeia, 24th ed. (USP 24), 2000;The Extra Pharmacopoeia, 29th ed., 1989 (Pharmaceutical Press, London); 및 thePhysicians Desk Reference(PDR), 2001 ed. (Medical Economics Co., Montvale, NJ)으로부터 용이하게 측정할 수 있으며, 이들 각각은 개별적으로 본원에 참조로 포함되어 있다.
예컨대, 본원에 정의된 바와 같은 저 용해성의 각 약물은 USP 24, pp. 2254-2298 에서 "약간 가용성", "매우 약간 가용성", "실제적으로 불용성" 및 "불용성" 으로 대별된 약물을 포함하며; 그리고 상기 약물은 USP 24, pp. 2299-2304 에 열거되어 있는 바와 같이, 약물 1g 을 용해시키는데 100 ml 이상의 물이 요구되는 것으로 대별된다.
예시로서, 저 수용해성의 적합한 약물은, 제한없이, 하기의 클래스 유래의 약물을 포함한다: 낙태약, ACE 저해제, α- 및 β-교감신경 효현제, α- 및 β-교감신경 차단제, 부신피질 억제제, 부신피질자극 호르몬, 알코올 억제제, 알도스 리덕타제 저해제, 알도스테론 길항제, 아나볼릭스, 진통제 (마취성 및 비마취성 진통제포함), 안드로겐, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아노렉식스(anorexics), 제산제, 안텔민틱(anthelminthics), 항여드름제, 항알러지제, 항알로페시아제, 항원충제, 항안드로겐제, 항협심증제, 항부적맥제, 항아테리오스클러로틱(antiarteriosclerotics), 항관절염/항류마티스제 (선택적 COX-2 저해제 포함), 항천식제, 항균제, 항균보조제, 항콜린제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨제, 항설사제, 항이뇨제, 해독제, 항디스키네틱스(antidyskinetics), 항에크제마틱스(antieczematics), 진토제, 항에스토로겐제, 항피브로틱스(antifibrotics), 항팽만제, 무좀제, 항녹내장제, 항고나도트로핀제, 항통풍제, 항히스타민제, 항하이퍼액티브(antihyperactives), 항과지질단백혈증제, 항과인산염혈증제, 항고혈압제, 항과티로이드제, 항저혈압제, 항저티로이드제, 항염증제, 항말라리아제, 항조제, 항메트헤모글로빈혈증제, 항편두통제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제 및 보조제, 항뉴트로페닉스(antineutropenics), 항골다공증제, 항파게틱스(antipagetics), 항파킨슨제, 항갈색세포종제, 항주폐포자충증제, 항전립선 비대증제, 항원충제, 항소양증제, 항건선제, 항정신병제, 항발열제, 항리케치아제, 항지루제, 방부제/소독제, 진경제, 항시필리틱스(antisyphylitics), 항혈소판증가제, 항진해제, 항궤양제, 항요결석제, 항사독제, 항바이러스제, 항불안제, 아로마타제 저해제, 수렴제, 벤조디아제핀 길항제, 골흡수 저해제, 브라디카딕제, 브라디키닌 길항제, 기관지확장제, 칼슘 채널 차단제, 칼슘 조절제, 카본 안히드라제 저해제, 강심제, CCK 길항제, 킬레이트화제, 담석용해제, 담즙분비제, 콜린제, 콜린에스테라제 저해제, 콜린에스테라제 반응제, CNS 자극제, 피임제, 괴사부위제거제, 충혈제거제, 탈색제, 포진상 피부염 억제제, 소화보조제, 이뇨제, 도파닌 수용체 효현제, 도파닌 수용체 길항제, 외부기생충살충제, 토제, 엔케팔리나제 저해제, 효소, 효소 보조인자, 에스트로겐, 거담제, 피브리노겐 수용체 길항제, 플루오라이드 보충제, 위 및 췌장 분비자극제, 위 사이토프로텍턴트, 위 양성자 펌프 저해제, 위 분비 저해제, 가스트로프로키네틱스(gastroprokinetics), 글루코코르티코이드, α-글루코시다제 저해제, 고나드-작극성 성분, 성장호르몬 저해제, 성장호르몬방출 인자, 성장 자극제, 헤마티닉스(hematinics), 조혈제, 헤모리틱스(hemolytics), 지혈제, 헤파린 길항제, 간효소유도제, 간보호제, 히스타민 H2수용체 길항제, HIV 프로테아제 저해제, HMG CoA 리덕타제 저해제, 면역조절제, 면역억제제, 인슐린 감작제, 이온 교환수지, 각질용해제, 수유자극 호르몬, 하제/사하제, 류코트리엔 길항제, LH-RH 효현제, 친화제, 5-리폭시게나제 저해제, 루프스 에리써마토서스 억제제, 매트릭스 메탈로프로테나아제 저해제, 미네랄로코르티코이드, 축동제, 모노아민 옥시다아제 저해제, 점액용해제, 근육이완제, 산동약, 마약성 길항제, 신경보호제, 뇌강화제, 난소 호르몬, 자궁수축제, 펩신 저해제, 착색제, 혈장부피 확장제, 포타슘 채널 활성제/오픈어, 프로게스토겐, 프로락틴 저해제, 프로스타글라딘, 프로테아제 저해제, 방사선-약품, 5α-리덕타제 저해제, 호흡기 자극제, 역전사효소 저해제, 진정제/수면제, 세레닉스(serenics), 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 저해제, 세로토닌 수용체 효현제, 세로토닌 수용체 길항제, 세로토닌 흡수 저해제, 소마토스타틴 상동제, 혈전용해제, 트롬보산 A2 수용체 길항제, 티로이드 호르몬, 티로트로픽 호르몬, 진통용해제, 토포이소머라제 I 및 II 저해제, 요산배설 촉진제, 혈관확장제 및 혈관수축제를 포함하는 혈관조절제, 혈관보호제, 잔틴 옥시다아제 저해제 및 이의 배합물.
저 수용해성의 약물의 적합한 약물의 비제한적 설명의 예에는 아세토헥사미드, 아세틸살리실산, 알클로페낙, 알로푸리놀, 아트로핀, 벤즈티아지드, 카프로펜, 셀레코시브, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 클로니딘, 코데인, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 데라코시브, 디아세레인, 디클로페낙, 딜티아젬, 에스트라디올, 에토돌락, 에토포시드, 에토리코시브, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜프로펜, 펜티아작, 플루르비프로펜, 그리세오풀빈, 할로페리돌, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 로라제팜, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤,메톡살렌, 메틸프레드니손, 모르핀, 모르핀 술페이트, 나프록센, 니세르골린, 니페디핀, 니플루믹, 옥사프로진, 옥사제팜, 옥시펜부타존, 파클리탁셀, 페닌디온, 페노바르비탈, 피록시캄, 피르프로펜, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카인, 프로게스테론, 피리메타민, 로페코시브, 술파디아진, 술파머라진, 술피속사졸, 술린닥, 수프로펜, 테마제팜, 티아프로펜산, 틸로미솔, 톨메틱, 발데코시브 등이 포함된다.
본 발명의 제형에 도입되는 약물의 양은 공지된 약학의 법칙에 따라 선택할 수 있다. 약물의 치료적 유효량이 구체적으로 예기된다. 본원에서 사용하는 용어 "치료적 및/또는 예방적 유효량" 은 요구되는 또는 요망되는 치료적 및/또는 예방적 반응을 유도해내기에 충분한 약물의 양을 의미한다. 바람직하게는, 치료제는, 중량/중량 기준으로, 약 0.01% 이상, 약 0.1 % 이상, 약 1 % 이상 또는 약 1O% 이상의 농도에서 , 바람직하게는, 약 90% 이하, 약 75% 이하, 약 50% 이하 또는 약 35% 이하까지의 농도로 현탁액에 존재한다. 만일 다른 지시가 없으면, 본원에 주어진 모든 % 는 중량/중량을 기준으로 계산된 것을 의미한다.
특히 바람직한 구현예로서, 약물은 저 수용해성 약물의 선택적 COX-2 억제성 약물이다. 제한없이, 하기에 열거된 특허 및 공보에 개시된 화합물을 포함하여, 당해 기술에 알려진 임의의 이러한 선택적 COX-2 억제성 약물을 사용한다.
U.S. 특허 No. 5,344,991 (Reitz & Li 에게 허여).
U.S. 특허 No. 5,380,738 (Norman 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,393,790 (Reitz 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,401,765 (Lee 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,418,254 (Huang & Reitz 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,420,343 (Koszyk & Weier 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,434,178 (Talley & Rogier 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,436,265 (Black 등에게 허여)
전술한 U.S. 특허 No. 5,466,823.
전술한 U.S. 특허 No. 5,474,995.
U.S. 특허 No. 5,475,018 (Lee & Bertenshaw 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,486,534 (Lee 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,510,368 (Lau 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,521,213 (Prasit 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,536,752 (Ducharme 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,543,297 (Cromlish 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,547,975 (Talley 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,550,142 (Ducharme 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,552,422 (Gauthier 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,585,504 (Desmond 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,593,992 (Adams 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,596,008 (Lee 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,604,253 (Lau 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,604,260 (Guay & Li 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,616,458 (Lipsky 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,616,601 (Khanna 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,620,999 (Weier 등에게 허여)
전술한 U.S. 특허 No. 5,633,272.
U.S. 특허 No. 5,639,780 (Lau 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,643,933 (Talley 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,658,903 (Adams 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,668,161 (Talley 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,670,510 (Huang & Reitz)
U.S. 특허 No. 5,677,318 (Lau. 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,681,842 (Dellaria & Gane 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,686,460 (Nicolai 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,686,470 (Weier 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,696,143 (Talley 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,710,140 (Ducharme 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,716,955 (Adams 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,723,485 (Gungor & Teulon 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,739,166 (Reitz 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,741 798 (Lazer 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,756,499 (Adams 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,756,529 (Isakson. & Talley 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,776,967 (Kreft 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,783,597 (Beers & Wachter 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,789,413 (Black 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,807,873 (Nicolai & Teulon 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,817,700 (Dube 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,830,911 (Failli 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,849,943 (Atkinson & Wang 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,859,036 (Sartori 등에게 허여)
전술한 U.S. 특허 No. 5,8 61,419.
U.S. 특허 No. 5,866,596 (Sartori & Teulon 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,869,524 (Failli 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,869,660 (Adams 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,883,267 (Rossen 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,892,053 (Zhi 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,922,742 (Black 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,929,076 (Adams & Garigipati 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,932,598 (Talley 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,935,990 (Khanna 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,945,539 (Haruta 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,958,978 (Yamazaki 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,968,958 (Guay 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,972,950 (Nicolai & Teulon 에게 허여)
U.S. 특허 No. 5,973,191 (Marnett & Kalgutkar 에게 허여)
전술한 U.S. 특허 No. 5,981,576.
U.S. 특허 No. 5,994,381 (Haruta 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,002,014 (Haruta 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,004,960 (Li 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,005,000 (Hopper 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,020,343 (Belley 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,020,347 (DeLaszlo & Hagmann 에게 허여)
전술한 U.S. 특허 No. 6,034,256.
U.S. 특허 No. 6,040,319 (Corley 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,040,450 (Davies 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,046,208 (Adams 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,046,217 (Friesen 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,057,319 (Black 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,063,804 (De Nanteuil 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,063,807 (Chabrier de Lassauniere & Broquet 에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,071,954 (LeBlanc 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,077,868 (Cook 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,077,869 (Sui & Wachter 에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,083,969 (Ferro 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,096,753 (Spohr 등에게 허여)
U.S. 특허 No. 6,133,292 (Wang 등에게 허여)
국제 특허 공보 No. WO 94/15932.
국제 특허 공보 No. WO 96/19469.
국제 특허 공보 No. WO 96/26921.
국제 특허 공보 No. WO 96/31509.
국제 특허 공보 No. WO 96/36623.
국제 특허 공보 No. WO 96/38418.
국제 특허 공보 No. WO 97/03953.
국제 특허 공보 No. WO 97/10840.
국제 특허 공보 No. WO 97/13755.
국제 특허 공보 No. WO 97/13767.
국제 특허 공보 No. WO 97/25048.
국제 특허 공보 No. WO 97/30030.
국제 특허 공보 No. WO 97/34882.
국제 특허 공보 No. WO 97/46524.
국제 특허 공보 No. WO 98/04527.
국제 특허 공보 No. WO 98/06708.
국제 특허 공보 No. WO 98/07425.
국제 특허 공보 No. WO 98/17292.
국제 특허 공보 No. WO 98/21195.
국제 특허 공보 No. WO 98/22457.
국제 특허 공보 No. WO 98/32732.
국제 특허 공보 No. WO 98/41516.
국제 특허 공보 No. WO 98/43966.
국제 특허 공보 No. WO 98/45294.
국제 특허 공보 No. WO 98/47871.
국제 특허 공보 No. WO 99/01130.
국제 특허 공보 No. WO 99/01131.
국제 특허 공보 No. WO 99/01452.
국제 특허 공보 No. WO 99/01455.
국제 특허 공보 No. WO 99/10331.
국제 특허 공보 No. WO 99/10332.
국제 특허 공보 No. WO 99/11605.
국제 특허 공보 No. WO 99/12930.
국제 특허 공보 No. WO 99/14195.
국제 특허 공보 No. WO 99/14205.
국제 특허 공보 No. WO 99/15505.
국제 특허 공보 No. WO 99/23087.
국제 특허 공보 No. WO 99/24404.
국제 특허 공보 No. WO 99/25695.
국제 특허 공보 No. WO 99/35130.
국제 특허 공보 No. WO 99/61016.
국제 특허 공보 No. WO 99/61436.
국제 특허 공보 No. WO 99/62884.
국제 특허 공보 No. WO 99/64415.
국제 특허 공보 No. WO 00/01380.
국제 특허 공보 No. WO 00/08024.
국제 특허 공보 No. WO 00/10993.
국제 특허 공보 No. WO OO/ 13684.
국제 특허 공보 No. WO OO/ 18741.
국제 특허 공보 No. WO 00/18753.
국제 특허 공보 No. WO 00/23426.
전술한 국제 특허 공보 No. WO 00/24719.
국제 특허 공보 No. WO 00/26216.
국제 특허 공보 No. WO 00/31072.
국제 특허 공보 No. WO 00/40087.
국제 특허 공보 No. WO 00/56348.
유럽 특허 출원 No. 0 799 823.
유럽 특허 출원 No. 0 846 689.
전술한 유럽 특허 출원 No. 0 863 134.
유럽 특허 출원 No. 0 985 666.
본 발명의 조성물은 화학식 (VII) 를 가진 화합물에 대해 특히 유용하다 :
식중 R3은 메틸 또는 아미노기이고, R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이며, X 는 N 또는 CR5(식중 R5는 수소 또는 할로겐이다)이고, Y 및 Z 는 독립적으로 하나 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소원자이다. 바람직한 상기 5- 내지 6-원 고리는 하나 이하의 위치에서 치환된 시클로펜텐온, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리이다.
예시하면, 셀레코시브, 데라코시브, 발데코시브, 로페코시브, 에토리코시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 좀더 구체적으로는 셀레코시브, 발데코시브, 로페코시브 및 에토리코시브, 및 좀더 더 구체적으로는 셀레코시브 및 발데코시브가 본 발명의 조성물에서 유용하다.
본 발명은 본원에서 셀레코시브를 특별히 참조하여 설명되며, 만일 필요하다면, 본원에 기재된 조성물중의 셀레코시브를 저 수용해성의 임의의 기타 약물로 전부 또는 일부 치환할 수 있다.
약물이 셀레코시브인 경우, 조성물은 통상적으로 투여량 단위당 약 2 mg 내지 약 1000 mg 의 치료적으로 및/또는 예방적으로 유효한 총량으로 셀레코시브를 함유한다. 약물이 셀레코시브외의 선택적 COX-2 억제성 약물인 경우, 투여량 단위 당 약물의 양은 셀레코시브의 약 2 mg 내지 약 1000 mg 과 치료적으로 동등하다.
대상자에 대한 약물의 치료적 및/또는 예방적 유효량은 특히 대상자의 체중에 좌우된다. 본원에서의 치료제 또는 이의 조성물이 투여되는 "대상자" 에는 인간 대상자 또는 양성 및 임의의 연령의 환자가 포함되며, 또한 임의의 비인간 동물, 특히 가축 또는 반려동물, 예컨대, 고양이, 개 또는 말이 포함된다.
대상자가 영아, 어린이 또는 소형 동물 (예컨대, 개) 이면, 예컨대, 약 2 mg 내지 약 1000 mg 의 바람직한 범위에서 상대적으로 낮은 셀레코시브의 양이 치료적유효성과 일치할 것이다.
대상자가 성인 인간 또는 대형 동물 (예컨대, 말)이면, 치료적 효과성은 상대적으로 많은 양의 셀레코시브를 포함하는 투여량 단위가 필요할 것이다. 인간 성인에 대해서는, 본 발명의 조성물에서 투여량 단위당 셀레코시브의 치료적 유효량은 통상적으로 약 50 mg 내지 약 400 mg 이다. 투여량 단위당 셀레코시브의 특히 바람직한 양은 약 100 mg 내지 약 200 mg 이다.
기타 선택적 COX-2 억제성 약물에 대해서는, 투여량 단위당 약물의 양은 이러한 약물에 대해 치료적으로 유효한 것으로 알려진 범위내일 수 있다. 바람직하게는, 투여량 단위당 양은 바로 상기에 나타낸 투여량 범위에서 셀레코시브에 치료적 동등성을 제공하는 범위내이다.
본 발명의 셀레코시브 현탁액 조성물은 바람직하게는 총중량에 대해 약 0.01 내지 약 15%, 좀더 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10%, 좀더 더 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5% 의 셀레코시브를 함유한다.
통상적으로, 상기 농도는 모든 건조한 비액체 성분의 중량에 대해, 약 1% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 75%, 좀더 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%, 좀더 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 35% 의 양의 셀레코시브에 해당할 것이다.
선택적 COX-2 억제성 약물이 셀레코시브 이외의 것이고, 셀레코시브보다 낮은 투여량에서 치료적 유효성을 갖는 경우, 현탁액내 COX-2 억제성 약물의 최소량은 셀레코시브에 대해 상기에서 나타낸 것보다 낮을 수 있으며; 예컨대, 발데코시브의 경우는, 약물은 총 중량의 약 0.1 % 의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물내 존재하는 셀레코시브의 바람직하게는 약 50% 내지 100%,좀더 바람직하게는 약 75% 내지 100%, 좀더 더 바람직하게는 약 85% 내지 100%, 더욱 좀더 바람직하게는 실제적으로 모두가 입상 형태로 현탁된다. 또한 셀레코시브의 약 25 % 미만, 좀더 바람직하게는 약 10% 미만, 좀더 더 바람직하게는 약 5%, 더욱 좀더 바람직하게는 실제적으로 전혀 용해 및/또는 가용화되지 않은 형태인 것이 바람직하다.
본 발명의 현탁액 조성물내 존재하는 입상 셀레코시브는 바람직하게는 약 0. 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 좀더 바람직하게는 약 0.5 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 좀더 더 바람직하게는 0.5 ㎛ 내지 약 30 ㎛ 의 D90입자 크기를 갖는다. D90는 본원에서 제제내 입자의 90 중량%가, 입자의 최장 치수에서, 상기 직경보다 작은 값을 갖는 직경의 선형 치수로 정의된다.
습윤제
하나 이상의 습윤제는 본 발명의 현탁액 조성물내 존재한다. 하나 이상의 습윤제는 저 수용해성의 약물 입자의 현탁을 촉진하나 기타 기능을 가질 수 있는 것으로 여겨진다.
계면활성제, 친수성 중합체 및 특정 클레이는 셀레코시브와 같은 소수성 약물의 현탁에서 도움을 주는 습윤제로서 유용할 수 있다. 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 쯔비터이온성 계면활성제를 포함하는 계면활성제가 본 발명의 현탁액 조성물에서 바람직한 습윤제이다. 본 발명의 조성물에서 습윤제로 사용할 수 있는 계면활성제의 비제한적 예에는 사차 암모늄 화합물, 예컨대, 벤잘코늄 클로라이드,벤제토니윰 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 소듐 술포숙신에이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예컨대, 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥토시놀 9, 폴록사머 (폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드 (예컨대, LabrasolTM, Gattefosse), 폴리옥시에틸렌 (35) 캐스터 오일 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 캐스터 오일; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 (예컨대, TweenTM80, ICI), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레이트 (예컨대, LauroglycolTM, Gattefosse), 소듐 라우릴 술페이트, 지방산 및 이의 염, 예컨대, 올레산, 소듐 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예컨대, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴, 및 이의 혼합물이 포함된다. 습윤제의 바람직한 클래스는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르이다.
벤잘코늄 클로라이드, 벤제토니윰 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 소듐 술포숙신에이트, 노녹시놀 9, 노녹시놀 1O, 옥토시놀 9, 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 (35) 캐스터 오일,폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 틸록사폴이 바람직한 습윤제이다. 폴리소르베이트 80 이 특히 바람직한 습윤제이다.
습윤제, 예컨대, 계면활성제의 너무 많은 또는 부적절한 선택은 여러 이유로 바람직하지 않을 수 있다. 높은 유리 계면활성제 농도는 해응집된 약물 입자보다 보다 신속하게 침강하는 응집화된 약물 입자를 초래할 수 있다. 높은 유리 계면활성제 농도는 또한 입상 형태의 동일 약물과 비교하여, 화학적 분해에 좀더 취약하고, 불쾌한 맛을 낼 수 있는 용해된 및/또는 가용된 약물을 초래할 수 있다. 따라서, 특히 바람직한 구현예로서, 하나 이상의 습윤제는 약물 입자 현탁을 촉진하기에 충분한 총량으로 존재하나, 실제적으로는 비-약물-가용성 및 비-약물-용해성 양으로 존재한다.
또 하나의 바람직한 구현예로서, 하나 이상의 습윤제는 약물의 약 75% 이상, 좀더 바람직하게는 약 85% 이상, 좀더 더 바람직하게는 실제적으로는 모두를 입상 형태로 현탁시키기에 충분한 총량 및 상대량으로 존재하나, 가용화된 및/또는 용해된 약물의 약 25 % 이상, 바람직하게는 약 10% 이상, 좀더 바람직하게는 실제적으로 임의의 부분이 조성물에 존재하도록 하는 것보다 적은 총량 및 상대량으로 존재한다.
너무 많은 계면활성제는 또한 본 발명의 현탁액 조성물내 포획된 공기의 체류를 초래한다. 통상적으로, 현탁액이 제조동안 균질화되는 경우, 공기가 동반되게 된다. 이론에 구애됨없이, 계면활성제 및 기타 습윤제는 기포 표면에서 표면 장력을 감소시켜 적어도 부분적으로 기포를 안정화시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 상대적으로 높은 양의 유리 계면활성제를 함유하는 현탁액과 비교하여, 감소된 유리 계면활성제 농도를 갖는 현탁액은 덜 안정한 동반 기포를 보여, 향상된 투여량/부피 균일성을 보이는 것으로 여겨진다.
통상적으로, 하나 이상의 습윤제(들)은, 전체적으로, 조성물의 총 중량의 약 0.01% 내지 약 2%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1.5%, 좀더 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 0.75% 를 구성한다.
요변성 증점제
본 발명의 조성물은 하나 이상의 요변성 증점제를 함유한다. 적합한 요변성 증점제는, 수성 매질에 첨가하는 경우, 여기에 요변성 특성을 부여하는 천연 또는 합성 중합체이다. 바람직한 요변성 증점제는 셀룰로오스성 중합체, 예컨대, 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스 (예컨대, Avicel, FMC Corp.), 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 등이다. 좀더 바람직하게는, 본 발명의 조성물내 요변성 증점제는 폴리사카라이드 고무이다. 적합한 폴리사카라이드 고무에는, 비제한적 예로서, 잔탄, 구아, 아카시아 및 트라가칸트 고무가 포함된다.
요변성 증점제는 바람직하게는 중량/중량 기준으로, 약 0.25% 내지 약 2%, 바람직하게는 약 0.3% 내지 약 2%, 좀더 바람직하게는 약 0.4% 내지 약 2% 의 총량으로 본 발명의 조성물에 존재한다, 종종 용어 폴리사카라이드 고무는 본원에서 요변성 증점제를 의미하는 것으로 사용되며, 이러한 제제는 폴리사카라이드 고무에만 국한되지 않는다.
무기 현탁화제
임의의 약학적으로 허용가능한 무기 현탁화제를 본 발명의 조성물에서 사용할 수 있다. 적합한 무기 현탁화제의 비제한적 예에는 이산화규소, 벤토나이트, 수화 알루미늄 실리케이트 (예컨대, 카올린) 및 이의 혼합물이 포함된다. 이산화규소가 특히 바람직한 무기 현탁화제이다. 비록 용어 콜로이드성 이산화규소는 종종 본원에서 무기 현탁화제를 의미하는 것으로 사용되며, 무기 현탁화제는 콜로이드성 이산화규소에만 국한되지 않는다.
상대적으로 높은 농도 (예컨대 약 5 내지 약 15%) 에서 콜로이드성 이산화규소가 특정 겔 및 반고형 제제에서 요변성 특성을 부여하는 것으로 알려졌으나, 본 출원인은 기대밖으로 소량의 콜로이드성 이산화규소 (예컨대, 약 2% 이하) 는 폴리사카라이드 고무과 상승 효과를 가져, 본 발명의 조성물의 요변성 특성을 강화시킨다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 본 발명의 조성물에서의 콜로이드성 이산화규소 및 폴리사카라이드 고무의 존재는 두개의 각각의 성분의 개별적 요변성-강화 효과의 부가로부터 기대되는 것 이상으로 요변성 특성을 개선시킨다.
놀랍게도, 본 출원인은 또한 본 발명의 현탁액 조성물에 소량의 콜로이드성 이산화규소를 첨가하는 것은 본원에 존재하는 약물의 화학적 안정성의 개선을 가져옴을 발견하였다. 특정의 이론에 구애됨없이, 본 발명의 조성물의 콜로이드성 이산화규소는 콜로이드성 이산화규소를 갖지 않은 다른 유사한 조성물과 비교하여 낮은 유리 습윤제 농도를 가져오는 습윤제를 흡착하는 것으로 현재 여겨지며; 따라서, 낮은 유리 습윤제 농도는 감소된 유리 약물 농도를 가져와, 유리 약물보다 화학적 분해에 덜 취약한 입상 형태로 존재하는 약물의 증가된 비율을 가져오는 것으로 여겨진다.
본 발명의 조성물의 콜로이드성 이산화규소는 또한 포획된 공기의 감소된 체류의 놀라운 이점 및, 따라서 개선된 투여량 균일성을 제공한다. 전술한 바와 같이, 유리 습윤제는 현탁액내 포획된 기포를 안정화시킬 수 있다. 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 조성물내 존재하는 콜로이드성 이산화규소에 의한 유리 습윤제의 흡착은 감소된 유리 습윤제 농도 및 따라서, 불안정한 포획 기포를 가져올 것으로 여겨진다.
콜로이드성 이산화규소의 임의의 약학적으로 허용가능한 원은 본 발명의 조성물에서 사용할 수 있다. 콜로이드성 이산화규소에 대한 비제한적 동의어 및 예에는 AerosilTM(Degussa), Cab-O-SilTM(Cabot Corp.), 연무 실리카, 경질 무수성 규산, 규산 무수물, 연무 이산화규소, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
현재 바람직한 구현예로서, 콜로이드성 이산화규소는 약 50 내지 약 400, 좀더 바람직하게는 약 100 내지 약 400, 좀더 더 바람직하게는 약 150 내지 약 400 m2/g 의 비표면적을 갖는다. 바람직한 콜로이드성 이산화규소는 또한 약 7 내지 약 40 nm, 좀더 바람직하게는 약 10 내지 약 25 nm 의 중량 평균 입자 직경을 갖는다.Cab-O-SilTM이 본 발명의 조성물에서 사용하기에 특히 바람직한 콜로이드성 이산화규소이다.
하나 이상의 무기 현탁화제는 통상적으로 본 발명의 조성물에 중량으로 약 0.01% 내지 약 3.0%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 2.0%, 좀더 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 1.0%의 총량으로 존재한다.
요변성 특징
본 발명의 조성물의 이로운 특징은 이것이 안정된 상태에서는 실제적으로 물리적으로 안정하나 부드럽게 진탕시 용이하게 부어질 수 있다는 것이다. 본원에서의 용어 "용이하게 부어질 수 있는" 는 조성물이 항아리 또는 병과 같은 적합한 용기로부터 용이하게 부어질 수 있음을 의미한다. 본 발명의 조성물의 상대적으로 높은 수율 값은 물리적 안정성을 촉진시킨다. 본원에서 "수율값" (또한 본원에서 최대 점성으로 칭함)은 현탁액의 응력하 유동에 대한 초기 저항의 크기이다.
습윤제, 무기 현탁화제 및 요변성 증점제의 총량 및 상대량은 당업자에 의해 제공되는 범위내에서 용이하게 최적화되어, 적합한 레올로지 특성, 약물 입자의 해응집화 및 미네랄 유리 약물 농도를 제공할 수 있다. 이러한 최적화에는 다른 관련 인자, 예컨대, 특정 약물, 약물 입자 크기, 균일성 및 밀도, 약물 농도, 존재하는 추가 부형제, 요구되는 품질 수명 등이 고려될 것이다.
실제적 목적을 위해서는, 특정의 조성물을 요변성인지의 여부는 시험 I 에 따라 결정될 것이다.
시험 I :
60 분 이상동안 정치시킨 후, 1 ml 시료를 시험 현탁액으로부터 취하여, 시험내내 25℃ 로 유지되는 HAAKE CV 100 점도계 (PK30-4 스핀들 장착)의 P45 컵에 넣는다.
전단 응력을 시료에 적용하고, 3 분간 0 에서 3 sec-1로 점진적으로 증가시키고, 이어서 또 3 분간 3 에서 0 sec-1로 점진적으로 감소시킨다. 동적 점도는 안정상태가 수득되는 2 see-1의 전단 속도에서 측정한다. 수율값은 2 sec-1내지 3 sec-1의 데이타의 선형 회귀를 이용하여 계산한다.
만일, 시험동안, 시료가 약 5 내지 약 50 Paㆍs 의 최대 점도 및, 2 sec-1에서 측정시, 약 0.3 내지 약 20 Paㆍs 의 동적 점도를 가지면, 조성물은 요변성인 것으로 간주한다.
바람직하게는, 요변성 증점제 및 무기 현탁화제는, 본 발명의 조성물을 시험 I 에 따라 분석하는 경우, 조성물은 약 5 내지 약 40, 좀더 바람직하게는 약 5 내지 약 30, 좀더 더 바람직하게는 약 5 내지 약 25 Paㆍs의 최대 점도를 갖고, 2 sec-1의 전단 속도에서, 조성물은 약 0.3 내지 약 20, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 15, 좀더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 7 Paㆍs의 동적 점도를 갖는 정도로 총량 및 상대량으로 존재한다.
통상적으로, 요변성 증점제 및 무기 현탁화제는 약 10:1 내지 약 1:10, 바람직하게는 약 5:1 내지 약 1:5, 좀더 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2 의 중량비로 존재할 것이다.
중요하게는, 본 발명의 조성물은 실제적으로 해응집된 및 실제적으로 물리적으로 안정하기 때문에, 진탕 또는 교반은 약물 입자를 재분산시키거나 또는 투여전에 현탁액을 혼합하는 것은 필요하지 않다. 온건한 진탕은 본 발명의 현탁액 조성물의 주형적합성을 촉진시킬 것이다.
약학적 부형제
본 발명의 조성물은 임의의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 본원에서의 용어 "부형제" 는 대상자에게 치료제의 전달을 위한 담체 또는 비히클로 이용되거나, 약학 조성물의 취급성, 저장, 분해, 분산, 용해, 방출 또는 관능성을 개선시키기 위하여 약학 조성물에 첨가하거나 또는 경구 투여에 적합한 캡슐과 같은 별개의 제품으로의 조성물의 투여량 단위의 성형을 촉진 또는 허용하는, 그 자체로 치료제가 아닌, 임의의 물질을 의미한다. 부형제는, 단지 설명코자 하는것일뿐 제한하는 것은 아니며, 희석제, 중합체, 불쾌한 맛 또는 향을 차단 또는 상쇄하기 위하여 첨가하는 물질, 항료, 염료, 방부제, 방향제, 및 조성물의 외관의 향상을 위해 첨가하는 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의의 적합한 공정으로 제조할 수 있으며, 본원에 기술된 공정에 국한되지 않는다. 하나의 설명적 공정은 셀레코시브, 하나 이상의 습윤제, 폴리사카라이드 고무, 및 이산화규소와 함께 임의의 기타 목적 부형제를 혼합하여 분말 배합물을 형성하고, 분말 배합물과 물을 균질화시켜 현탁액을 형성시킨다.
본 발명의 조성물의 이용성
본 발명의 조성물은 저 수용해성의 COX-2 억제성 약물을 함유하면, 이는 염증, 통증 및/또는 열을 특징으로 하는 장애를 포함하나 이에만 국한되지 않는, COX-2 에 의해 중재되는 매우 광범위한 장애의 치료 및 예방에서 유용하다. 이러한 조성물은 특히 항염제로서, 예컨대, 관절염의 치료에서 유용하며, 추가의 이점은 COX-1 과 비교하여 COX-2 에 대한 선택성이 결핍된 통상의 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)의 조성물보다 현저히 덜 유해한 부작용을 갖는다는 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은, 통상의 NSAID 의 조성물과 비교하여, 상부 위장 궤양 및 출혈을 포함하는 위장 독성 및 위장 자극에 대한 감소된 잠재력, 유체 체류 및 고혈압의 악화를 초래하는 신기능의 감소와 같은 신(renal)부작용에 대한 감소된 잠재력, 혈소판 기능의 억제를 포함하는 출혈 시간에 대한 감소된 영향 및 가능하게는, 아스피린민감 천식 대상자에서 천식 발작을 유도하는 감소된 능력을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 이러한 NSAID 가, 예컨대, 소화성 궤양, 위염, 크론씨병, 궤양성 대장염, 게실염을 가진 또는 위장 손상의 재발 히스토리; 위장 출혈, 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 기타 출혈 문제와 같은 빈혈을 포함한 응고 장애; 신장 질환을 가진환자; 또는 수술전 환자 또는 항응고제를 취한 환자에서 금기시되는 통상의 NSAID 에 대한 대안으로 특히 유용하다.
고려되는 조성물은 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골다공증, 전신성 홍반성 루프스 및 연소성 관절염을 포함한 다양한 관절 장애를 치료하는데 유용하나, 이에만 국한되지 않는다.
이러한 조성물은 천신, 기관지염, 월경곤란증, 조기진통, 건염, 점액낭염, 알러지성 신경염, 사이토메갈로바이러스 위협성, HIV-유도 아포토시스를 포함한 아포토시스, 요통, 간염을 포함한 간질환, 건선, 습진, 여드름, 범(bums), 피부염 및 선번(sunburn)을 포함한 자외선 조사 손상과 같은 피부관련 증상 및 백내장 수술 또는 시력교정 수술과 같은 후속 안신경 수술을 포함하는 후수술 염증의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 염증성 장질환, 크론씨병, 위염, 자극성 장증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장 증상을 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량빈혈, 호지킨병, 스클레로도마, 류마티스성 열, I 형 당뇨병, 근무력증을 포함한 신경근연접 장애, 다발성 경화증을 포함한 백색질 질환, 사르코이드증, 신증후군, 베세트증후군, 다발성근염, 치육염, 신장염, 골혈압, 뇌부종을 포함한 수술후 발생하는 팽윤, 심근허혈 등과 같은 질환에서의 염증의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 망막염, 결막염, 망막증, 포도막염, 안 광선공포증 및 안 조직에 대한 급성손상과 같은 안신경 질환의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 바이러스 감염 및 낭성 섬유증과 관련된 것과 같은 폐염증의 치료 및 골다공증과 관련된 것과 같은 골흡수에서 유용하다.
이러한 조성물은 알츠하이머병, 신경세포퇴화 및 뇌졸증, 허혈 및 외상으로부터 발생한 중추신경계 손상과 같은 특정 중추신경계 장애의 치료에 유용하다. 본원에서의 용어 "치료"는 알츠하이머병, 혈관성치매, 뇌경색치매, 조발성 치매, 알코올성 치매 및 노인성 치매의 부분적 또는 총체적 억제를 포함한다.
이러한 조성물은 알러지성 비염, 호흡곤란증후군, 엔도톡신쇼크증후군 및 간질환의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 수술후 통증, 치통, 근통 및 암발생 통증을 포함한 통증의 치료에 유용하나, 이에만 국한되지 않는다. 예컨대, 이러한 조성물은 류마티스열, 인플루엔자 및 통상의 감기, 허리와 목 통증, 월경통, 두통, 치통, 염좌 및 과로, 근염, 신경통, 활막염, 관절염을 포함하고, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환 (골다공증), 통풍 및 강직성 척추염, 정액낭염, 화상 및 수술후 및 치과적 시술후 외상을 포함한, 다양한 상태의 통증, 열 및 염증의 완화에 유용하다.
이러한 조성물은 혈관질환. 관상동맥질환, 동맥류, 혈관 거부반응, 동맥경화증, 심장 이식 죽상동맥경화를 포함한 죽상동맥경화, 심근경색, 전색증, 뇌졸증, 정맥 혈전을 포함한 혈전, 불안정환 협심증을 포함한 협심증, 관상 플라그 염증, 클라미디아-유도 염증을 포함한 박테리아 유도 염증, 바이러스 유도 염증, 관상 동맥 바이패스 수술을 포함한 혈관이식과 같은 외과시술, 성형술, 스턴트 플레이스먼트(stent placement), 혈관수술을 포함한 재혈관화 시술, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관을 포함한 기타 비파괴적 시술을 포함한 심혈관계 질환과 관련된 염증의 예방 및 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 예컨대, 종양 혈관신생의 억제를 위하여, 대상자에서 혈관신생관련 장애의 치료에 유용하다. 이러한 조성물은 전이; 각막이식거부, 안혈관신생, 손상 또는 감염후 혈관신생을 포함한 망막 혈관신생, 당뇨성 망막증, 황반변성, 섬유증식증 및 신생혈관 녹내장과 같은 안과 증상; 위궤양과 같은 궤양 질환; 영아 헤마지노마스, 비인강의 혈관섬유종 및 골의 무혈성괴사를 포함하는 혈관종과 같은 비악성 증상; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계의 장애를 포함하는 종양의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 결장직장암, 뇌암, 골암, 상피세포유래 종양 (상피 암종),예컨대, 기저세포 암종, 선암, 위장암, 예컨대, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 대장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 목암, 폐암, 유방암, 피부암, 예컨대, 편평세포암 및 기저세포암, 전립선암, 신장세포 암종, 및 신체 전체에 걸쳐 상피 세포에 영향을 미치는 것으로 공지된 기타 암을 포함하는, 양성 및 악성 종양 및 암의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용할 것으로 기대되는 종양은 위장암, 베케트 식도암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 목암, 폐암, 유방암 및 피부암이다. 이러한 조성물은 또한 방사선 치료로 발생하는 섬유증을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 가족성 선종성용종증(FAP)를 가진 대상자를 포함하여, 선성 폴립을 가진 대상자를 치료하는데 사용할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 FAP 의 위험 환장에서 폴립이 형성되는 것을 예방하는데 사용할 수 있다.
이러한 조성물은 수축 프로스타노이드의 합성을 억제하여 프로스타노이드 유도 평활근 수축을 억제하여, 따라서, 월경통, 조기분만, 천식 및 호산구관련 장애의 치료에 사용할 수 있다. 이것은 또한 폐경기 여성에서 특히 골손실을 감소 (즉, 골다공증의 치료) 및 녹내장의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 용도는 류마티스 관절염 및 골다공증이 치료, 통상적인 통증 관리 (특히 경구 수술후 통증, 전신 수술후 통증, 정형외과수술후 통증 및 골관절염의 급성 발적확장), 알츠하이머병 및 대장암 화학예방의 치료를 위한 것이다.
류마티스 관절염 또는 골다공증의 치료를 위해서는, 본 발명의 조성물은 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 좀더 바람직하게는 약 150 mg 내지 약 500 mg, 좀더 더 바람직하게는 약 175 mg 내지 약 400 mg, 예컨대, 약 200 mg 의 셀레코시브의 1 일 투여량을 제공하기 위하여 사용할 수 있다. 약 0.7 내지 약 13 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 1.3 내지 약 8 mg/kg(체중), 좀더 바람직하게는 약 2 내지 약 6.7 mg/kg(체중), 좀더 더 바람직하게는 약 2.3 내지 약 5.3 mg/kg(체중), 예컨대, 약 2.7 mg/kg(체중) 의 셀레코시브의 1 일 투여량이, 본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 통상적으로 적당하다. 1 일 투여량은 1 일당 1 내지 4 회의 투여량, 바람직하게는, 1 일당 1 또는 2 회의 투여량으로 투여할 수 있다.
알츠하이머병 또는 암의 치료를 위해서는, 본 발명의 조성물은 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 좀더 바람직하게는 약 150 mg 내지 약 600 mg, 좀더 더 바람직하게는 약 175 mg 내지 약 400 mg, 예컨대, 약 400 mg 의 셀레코시브의 1 일 투여량을 제공하기 위하여 사용할 수 있다. 약0.7 내지 약 13 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 1.3 내지 약 10.7 mg/kg(체중), 좀더 바람직하게는 약 2 내지 약 8 mg/kg(체중), 좀더 더 바람직하게는 약 2.3 내지 약 5.3 mg/kg(체중), 예컨대, 약 5.3 mg/kg(체중)의 1 일 투여량이, 본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 적당하다. 1 일 투여량은 1 일당 1 내지 4 회의 투여량, 바람직하게는 1 일당 1 또는 2 회의 투여량으로 투여할 수 있다.
통증 관리를 위해서는, 본 발명의 조성물은 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 좀더 바람직하게는 약 150 mg 내지 약 500 mg, 좀더 더 바람직하게는 약 175 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 200 mg 의 셀레코시브의 1 일 투여량을 제공하기 위하여 사용할 수 있다. 약 0.7 내지 약 13 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 1.3 내지 약 8 mg/kg(체중), 좀더 바람직하게는 약 2 내지 약 6.7mg/kg(체중), 좀더 더 바람직하게는 약 2.3 내지 약 5.3 mg/kg(체중), 예컨대 약 2.7 mg/kg(체중)의 셀레코시브의 1 일 투여량이 본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 통상적으로 적절하다. 1 일 투여량은 1 일당 1 내지 4 회의 투여량으로 투여할 수 있다. 1 일 4 회 1 x 50 mg 투여량 단위, 1 일 2 회 1 x 100 mg 투여량 단위 또는 2 x 50 mg 투여량 단위 또는 1 일 1 회 1 x 200 mg 투여량 단위, 2 x 100 mg 투여량 단위 또는 4 x 50 mg 투여량 단위가 바람직하다.
셀레코시브외의 선택적 COX-2 억제성 약물에 대한, 적절한 투여량은 전술한 특허 문헌을 참조하여 선택할 수 있다.
인간 치료에 유용한 것외에, 본 발명의 조성물은 반려동물, 외래 동물, 농장 동물 등, 특히 포유류의 수의적 치료에 유용하다. 좀더 구체적으로는, 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이에서 COX-2 중재 장애의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 COX-2 억제성 약물에 의한 치료가 지적되어 있는 증상 또는 장애를 치료하기 위한 치료 방법, 본 발명의 조성물을 필요로 하는 대상자에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 증상 또는 장애의 예방, 완화 또는 개선시키는 투약 방법(dosage regimen)은 바람직하게는 1 일 1 회 또는 1 일 2 회에 해당하나, 다양한 인자에 따라 변경할 수 있다. 이에는, 대상자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이식 및 의약적 증상 및 장애의 성질 및 심각성이 포함된다. 따라서, 실제적으로 사용하는 투약 방법은 광범위하게 변할 수 있으며, 따라서, 전술한 바람직한 투약 방법에서 벗어날 수 있다.
초기 치료는 전술한 투약 방법으로 시작할 수 있다. 치료는 통상적으로 증상 또는 장애가 제어되거나 또는 제거될 때까지 수주 내지 수개월 또는 수년의 기간동안 필요에 따라 지속된다. 본 발명의 조성물의 치료를 받는 대상자는 당해 기술에 공지된 임의의 방법으로 루틴하게 모니터하여 치료의 효과를 측정할 수 있다. 이러한 모니터링 유래의 데이타의 연속 분석으로 최적의 유효투여량이 임의의 시점에서 투여되고, 치료의 기간이 결정될 수 있도록 치료 동안 투약 방법의 수정이 허용된다. 이러한 방식으로, 치료 방법 및 투여 스케쥴은 만족스러운 유효성을 보이는 조성물의 최저량을 투여하고, 투여는 단지 증상 또는 장애를 성공적으로 치료하는데 필요한 기간동안만 지속하도록 치료의 과정에 대하여 합리적으로 수정할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 기타의 것들중, 마약성 진통제, Mu 수용체 길항제,Kappa 수용체 길항제, 비마약성 (즉, 비중독성)진통제, 모노아민 흡수 저해제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 물질 P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 소듐 채널 차단제를 포함하는 오피오이드 및 기타 진통제와의 병행 치료에서 사용할 수 있다. 바람직한 병행 치료에는 아세클로페낙, 아세메타신,ｅ-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살올, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산 (아스피린), S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸사리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아미세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐러리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 베즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 벤지트라미드, 알파-비사볼롤, 브롬페낙,ｐ-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리제닌, 부세틴, 부클로식산, 부콜롬, 부페사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토판올, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카르바마제핀, 카르비펜, 카프로펜, 카살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신초펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소모르핀, 덱소사드롤, 덱트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙 소듐, 디펜아미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디히드로 코데인, 디히드로코데이논 엔올 아세테이트, 디히드로모르핀,디히드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피판온, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페나믹산, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루페남산, 플루노사프로펜, 플루오레손, 플루피틴, 플루프로퀴아존, 플러비프로펜, 포스포살, 겐티스산, 글라페닌, 글루카메탄신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이소라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이소세팍, 이소시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, ｐ-락토펜티드, 레페타민, 레보르판올, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메페리딘, 멥타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈 히드로클로라이드, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 모르폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플럼산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피판온, 올살라진, 오피늄, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라닐린, 파살미드, 펜타조신, 페리속살,펜아세틴, 펜아독손, 펜아조신, 펜아조피리딘 히드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로퀴아존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리윰 메틸술페이트, 살아세트아미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 ｏ-아세트산, 살리실황산, 살살트, 살베린, 시메트리드, 소듐 살리실레이트, 술펜타닐, 술파살라진, 술딘닥, 수퍼옥시드 디스무타아제, 수프로펜, 수시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리닌부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트로펩신, 비미놀, 센부신, 시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화합물과 함께 하는 본 발명의 조성물의 사용을 포함한다 (참조The Merck Index, 12th Edition (1996), Therapeutic Category 및 Biological Activity Index, lists therein headed "Analgesic", "Antiinflammatory" 및 "Antipyretic").
특히 바람직한 병행 치료에는 오피오이드 화합물(좀더 구체적으로는 오피오이드 화합물은 코데인, 메페리딘, 모르폴린 또는 이의 유도체이다)과 함께 하는 본원의 조성물의 사용을 포함한다.
선택적 COX-2 억제성 약물과 배합하여 투여하는 화합물은 약물과 별도로 제형화시키거나 또는 본 발명의 조성물에서 약물과 함께 제형화시킬 수 있다. 선택적 COX-2 억제성 약물이 제 2 의 약물, 예컨대, 오피오이드 약물과 함께 제형화되는 경우, 제 2 약물은 직접방출성, 빠른 작용발현성, 서방성 또는 이중 방출성 형태로 제형화시킬 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 단지 설명의 목적으로 주어진 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 실시예로 본 발명이 좀더 잘 이해될 것이며, 이의 이점을 좀더 잘 인식할 수 있을 것이다,
표 1 에 나타낸 성분을 함유하는 6 개의 셀레코시브 현탁액을 제조하였다. 모든 성분들을 혼합하고, 현탁액을 Silverson Laboratory Mixer Emulsifier 를 이용하여 5 분간 균일화시켰다.
셀레코시브 현탁액 S1-S6 의 조성(%)
성분 S1 S2 S3 S4 S5 S6
셀레코시브 2 2 2 2 2 2
잔탄고무 0.5 - 0.5 0.5 0.5 -
콜로이드성실리카 - 0.5 0.5 1.0 2.0 1.0
폴리소르베이트80 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
수크로오스 30 30 30 30 30 30
시트르산 1.31 1.31 1.31 1.31 1.31 1.31
소듐시트레이트 1.11 1.11 1.11 1.11 1.11 1.11
투티 푸루티 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
소듐벤조에이트 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
FD&Cred#40 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
물 100으로 100으로 100으로 100으로 100으로 100으로
실시예 2
실시예 1 의 셀레코시브 현탁액 Sl-S6 를 샘플링전에 실온에서 24 시간동안 유지시켰다. 이어서 각 현탁액의 1.5 ml 시료를 취하고, 15,800g 에서 60 분 또는 43,000g 에서 10 분간 개별적으로 원심분리하였다. 원심분리후, 상층액의 0.1 내지 0.5 ml 분취량을 피펫으로 각 현탁액으로부터 제거하고; 각 분취량을 개별적으로 메탄올로 희석하여 (1:2 내지 2:10) 잔탄 고무를 침전시켰다. 이어서 희석된 시료를 15,800 g 에서 15 분간 원심분리하였다. 표 2 에 나타낸, 유리 약물 농도를 희석된 상층액의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 통해, 현탁액 S1 및 S3-S5 에 대하여 측정하였다.
셀레코시브 현탁액 S1 및 S3-S5 중 유리 약물 농도 (mg/ml)
셀레코시브 현탁액 유리 약물 농도
S1 0.311
S3 0.187
S4 0.009
S5 0.010
표 2 에 나타낸 바와 같이, 콜로이드성 이산화규소 (S3-S5)를 함유하는 셀레코시브 현탁액은 콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않는 셀레코시브 현탁액 S1 과 비교하여 감소된 유리 약물 농도를 가졌다. 상기 데이타는 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 셀레코시브 현탁액중의 약물이 콜로이드성 이산화규소가 없는 상기 현탁액에서 보다 화학적 분해에 덜 취약하다는 것을 시사한다.
실시예 3
침강 및 물리적 안정성에 대한 콜로이드성 이산화규소의 영향을 평가하기 위하여, 셀레코시브 현탁액 S1-S3 의 10ml 분취량을 3 개의 상이한 속도로 개별적으로 원심분리하였다. 원심분리동안 여러 시점에서, 생성된 침강 부피를 정량화하였다 (도 1-3). 도 1 에 나타낸 바와 같이, 1500rpm 에서 5, 15 및 30 분간 원심분리후, 셀레코시브 현탁액 S2 (콜로이드성 이산화규소를 함유하나 잔탄 고무는 함유하지 않음)의 침강 부피는 0.0375 ml 인 반면, 셀레코시브 현탁액 S1 (잔탄 고무는 함유하나 콜로이드성 이산화규소는 함유하지 않음) 및 S3 (잔탄 고무 및 콜로이드성 이산화규소모두 함유)을 포함하는 용기에서는 침강이 관찰되지 않았다.
도 2 에서 나타낸 바와 같이, 2500 rpm 에서 30, 60 및 90 분간 원심분리한 후, 셀레코시브 현탁액 S1 은 셀레코시브 현탁액 S3 보다 더 많은 침강 부피를 보였다. 더욱이, 도 3 에 나타낸 바와 같이, 3,000 rpm 에서 5, 10 및 20 분간 셀레코시브 현탁액 S1 및 S2 의 원심분리는 동일한 조건하에서 셀레코시브 현탁액 S3 의 원심분리보다 더 많은 침강 부피를 초래하였다.
상기 데이타는 잔탄 고무 및 콜로이드성 이산화규소 모두의 존재는 잔탄 고무 또는 콜로이드성 이산화규소만을 함유하는 현탁액과 비교하여 셀레코시브 현탁액의 항침강 특성을 상당히 증가시킴을 나타낸다. 상기 항침강 효과는 셀레코시브 현탁액의 물리적 안정성에서의 증가를 나타낸다.
실시예 4
셀레코시브 현탁액 S1-S4 및 S6 의 레올로지는 전술한 시험 I 에 따라 측정하였다. 생성된 동적 점도는 2 sec-1에서 측정하였으며, 수율 값은 표 3 에 나타내었다.
셀레코시브 현탁액 S1-S4 및 S6 의 레올로지
셀레코시브 현탁액 동적점도(Paㆍs)(2sec-1의 전단속도에서) 수율값(Pa)
S1 3.21 5.3
S2 0.08 0.14
S3 3.58 6.2
S4 5.49 8.5
S6 0.13 0.16
표 3 에 나타낸 바와 같이, 잔탄 고무 및 콜로이드성 이산화규소 모두의 존재 (셀레코시브 현탁액 S3 및 S4)는 콜로이드성 이산화규소는 함유하나 잔탄 고무느 함유하지 않는 셀레코시브 현탁액 (S2 및 S6) 및 잔탄 고무는 함유하나 콜로이드성 이산화규소는 함유하지 않는 셀레코시브 현탁액 (S1)과 비교시 수율값에 대해 상승효과를 갖는다. 이러한 수율값의 증가는 저응력, 예컨대, 입자 침강에 관여하는 중력응력에서 상대적으로 높은 유동저항성의 존재를 나타낸다. 셀레코시브 현탁액 S3 및 S4 에 나타낸 고수율값에도 불구하고, 수율값이 도달한후 현탁액의 양호한 유동성을 나타내는, 동적 점도 (2 sec-1의 전단속도에서 측정) 는 여전히 상대적으로 낮다. 상기 데이타는 셀레코시브 현탁액 S3 및 S4 가 정지상태에서 는 진하나, 적당한 진탕후에는 액체임을 나타낸다. 정지상태에서의 상기의 증가된 진함(thickness)은 증가된 물리적 안정성을 가져올 것이다.
실시예 5
표 4 에 나타낸 성분을 포함하는 5 개의 셀레코시브 현탁액 S7-S11 을 제조하였다. 모든 성분을 혼합하고, 현탁액을 Silverson Laboratory Mixer Emulsifier를 이용하여 5 분간 균질화시켰다.
셀레코시브 현탁액 S7-S11 의 조성(%)
성분 S7 S8 S9 S10 S11
셀레코시브 2 2 2 2 2
잔탄고무 0.5 0.1 0.1 0.2 0.5
콜로이드성실리카 0.5 0.5 - 0.5 0.5
Polysorbate80 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
수크로오스 38.25 30 30 30 30
시트르산 1.31 1.31 1.31 1.31 1.31
소듐시트레이트 1.11 1.11 1.11 1.11 1.11
투티 푸루티 0.05 0.1 0.1 0.1 0.1
소듐벤조에이트 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
FD&Cred#40 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015
70%소르비톨용액 45 - - - -
물 100으로 100으로 100으로 100으로 100으로
실시예 6
셀레코시브 현탁액 S7-S11 의 레올로지는 전술한 시험 I 에 따라 측정하였다. 동적 점도 (2 sec-1에서 측정) 및 수율 값은 표 5 에 나타내었다.
셀레코시브 현탁액 S7-S11 의 레올로지.
세레코시브 현탁액 동적점도(Paㆍs)(2sec-1의 전단속도에서) 수율값(Pa)
S7 22.04 19
S8 0.612 0.75
S9 0.184 0.19
S10 0.855 1.2
S11 3.566 5.9
표 5 에 나타낸 바와 같이, 셀레코시브 현탁액 S8, S9 및 S10 의 잔탄 고무(0.2% 이하)의 매우 낮은 양의 존재는, 이산화규소가 존재하더라도 (S8 및 S10), 현탁액에 적절한 물리적 안정성 및 요변성 특성을 부여하는데 불충분하다. 반대로, 0.5% 의 잔탄 고무는 셀레코시브 현탁액 S11 에 적합한 레올로지 특성을 제공한다. 셀레코시브 현탁액 S7 의 결과는 본 발명의 조성물내 당의 고농도는 현탁액이 온건한 교반후에서 조차 용이하게 부어지지 않을 정도로 수율 값 및 동적 점도를 상당히 증가시킨다는 것을 시사한다.
상기 명세서에서 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고로 포함하였다. 본원의 참고문헌의 토론은 단지 저자들에 의해 제기된 주장을 요약하기 위한 것일 뿐, 임의의 참고문헌이 특허성과 관련된 종래 기술을 구성하도록 하는 것은 아니다. 본 출원인은 인용 참고 문헌의 정확성 및 적절함을 이의 신청할 권리를 유보한다.

Claims (78)

  1. (a) 약학적으로 허용가능한 습윤제, (b) 약학적으로 허용가능한 요변성 증점제 및 (c) 약학적으로 허용가능한 무기 현탁화제를 함유하는 수성 액체 비히클 및 저 수용해성의 약물을 함유하는, 경구 전달성 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약물의 적어도 실질적 부분이 비히클에서 입상 형태로 현탁되어 현탁액을 형성하고; 현탁액이 요변성이고, 실제적으로 해응집화되고 그리고 실제적으로 물리적으로 안정할 정도의 총량 및 상대량으로 습윤제, 증점제 및 현탁화제가 존재하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 약물이 치료적으로 및/또는 예방적으로 유효한 총량으로 존재하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 약물이 저 수용해성의 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제성 약물인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제성 약물이 하기식의 화합물인 조성물 :
    식중 R3은 메틸 또는 아미노기이고, R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이며, X 는 N 또는 CR5(식중 R5는 수소 또는 할로겐이다)이고, Y 및 Z 는 독립적으로 하나 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소원자이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 5- 내지 6-원 고리가 하나 이하의 위치에서 치환된 시클로펜텐온, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제성 약물이 셀레코시브, 데라코시브, 발데코시브, 로페코시브, 에토리코시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온 및 (S)-6,8-디클로로 (트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제성 약물이 셀레코시브인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 약물이 조성물의 총중량에 대해 약 0.01 % 내지 약 15% 의 양으로 존재하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 약물이 조성물의 총중량에 대해 약 0.01 % 내지 약 5% 의 양으로 존재하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 습윤제가 사차 암모늄 화합물, 디옥틸 소듐 술포숙신에이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 지방산 및 이의 염, 글리세릴 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 틸록사폴 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 습윤제가 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토니윰 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 소듐 술포숙신에이트, 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 옥토시놀 9, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 수소화 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 10 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴 및 이의 배합물로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 습윤제가 폴리소르베이트 80 인 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 습윤제가 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 습윤제가 약 0.25 중량% 내지 약 0.75 중량%의 양으로 조재하는 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 요변성 증점제가 셀룰로오스성 중합체인 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 요변성 증점제가 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 요변성 증점제가 폴리사카라이드 고무인 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 폴리사카라이드 고무가 잔탄, 구아, 아카시아 및 트라가칸트 고무로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 폴리사카라이드 고무가 잔탄 고무인 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 요변성 증점제가 약 0.25 중량% 내지 약 2 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 요변성 증점제가 약 0.4 중량% 내지 약 2 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 무기 현탁화제가 콜로이드성 이산화규소, 벤토나이트 및 카올린으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서, 무기 현탁화제가 콜로이드성 이산화규소인 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 약 50 내지 약 400 m2/g 의 비표면적을 갖는 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 약 150 내지 약 400 m2/g 의 비표면적을 갖는 조성물.
  27. 제 24 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 약 7 내지 약 40 nm 의 중량 평균 입자 직경을 갖는 조성물.
  28. 제 24 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 약 10 내지 약 25 nm 의 중량 평균 입자 직경을 갖는 조성물.
  29. 제 1 항에 있어서, 무기 현탁화제가 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
  30. 제 24 항에 있어서, 무기 현탁화제가 약 O.25 중량% 내지 약 l 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
  31. 제 1 항에 있어서, 요변성 증점제 및 무기 현탁화제가 약 1O:1 내지 약 1:10의 중량비로 존재하는 조성물.
  32. 제 1 항에 있어서, 요변성 증점제 및 무기 현탁화제가 약 2:1 내지 약 1:2 의 중량비로 존재하는 조성물.
  33. 제 1 항에 있어서, 약 75% 내지 100% 의 약물이 입상 형태로 현탁된 조성물.
  34. 제 1 항에 있어서, 실제적으로 약물의 모두가 입상 형태로 현탁된 조성물.
  35. 제 1 항에 있어서, 약물의 약 25% 미만이 용해 및/또는 가용화된 조성물.
  36. 제 1 항에 있어서, 실제적으로 약물의 어느 부분도 용해 및/또는 가용화되지 않은 조성물.
  37. 제 1 항에 있어서, 시험 I 에 따라 분석시, 약 5 내지 약 50 Paㆍs 의 최대 점도 및 약 0.3 내지 약 20 Paㆍs 의 동적 점도(2sec-1에서 측정)를 갖는 조성물.
  38. 제 1 항에 있어서, 시험 I 에 따라 분석시, 약 5 내지 약 25 Paㆍs 의 최대 점도 및 약 0.5 내지 약 7 Paㆍs 의 동적 점도(2sec-1에서 측정)를 갖는 조성물.
  39. 조성물의 물리적 안정성을 증가시키도록 상승적으로 작용하는 양으로 약학적으로 허용가능한 요변성제 및 약학적으로 허용가능한 무기 현탁화제를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 저 수용해성의 약물의 약학 조성물의 물리적 안정성을 증가시키는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 조성물이 추가로 습윤제를 함유하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 약물의 실제적 부분이 비히클에서 입상의 형태로 현탁되어 현탁액을 형성하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 조성물이 실질적으로 해응집된 방법.
  43. 제 39 항에 있어서, 요변성 증점제가 셀룰로오스성 중합체인 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 요변성 증점제는 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
  45. 제 39 항에 있어서, 요변성 증점제가 폴리사카라이드 고무인 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 폴리사카라이드 고무가 잔탄, 구아, 아카시아 및 트라가칸트 고무로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 폴리사카라이드 고무가 잔탄 고무인 방법.
  48. 제 39 항에 있어서, 요변성 증점제가 약 0.25 중량% 내지 약 2 중량% 의 양으로 존재하는 방법.
  49. 제 39 항에 있어서, 요변성 증점제가 약 0.4 중량% 내지 약 2 중량% 의 양으로 존재하는 방법.
  50. 제 39 항에 있어서, 무기 현탁화제가 콜로이드성 이산화규소, 벤토나이트 및 카올린으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  51. 제 39 항에 있어서, 무기 현탁화제가 콜로이드성 이산화규소인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 약 50 내지 약 400 m2/g 의 비표면적을 갖는 방법.
  53. 제 51 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 약 150 내지 약 400 m2/g 의 비표면적을 갖는 방법.
  54. 제 51 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 약 7 내지 약 40 nm 의 중량 평균 입자 직경을 갖는 방법.
  55. 제 51 항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 약 10 내지 약 25 nm 의 중량 평균 입자 직경을 갖는 방법.
  56. 제 39 항에 있어서, 무기 현탁화제가 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량% 의 양으로 존재하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 무기 현탁화제가 약 O.25 중량% 내지 약 l 중량% 의 양으로 존재하는 방법.
  58. 제 39 항에 있어서, 요변성 증점제 및 무기 현탁화제가 약 1O:1 내지 약 1:10 의 중량비로 존재하는 방법.
  59. 제 39 항에 있어서, 요변성 증점제 및 무기 현탁화제가 약 2:1 내지 약 1:2 의 중량비로 존재하는 방법.
  60. 제 40 항에 있어서, 습윤제가 사차 암모늄 화합물, 디옥틸 소듐 술포숙신에이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 지방산 및 이의 염, 글리세릴 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 틸록사폴 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  61. 제 40 항에 있어서, 습윤제가 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토니윰 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 소듐 술포숙신에이트, 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 옥토시놀 9, 폴리옥시에틸렌 8 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 수소화 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 10 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴 및 이의 배합물로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  62. 제 40 항에 있어서, 습윤제가 폴리소르베이트 80 인 방법.
  63. 제 40 항에 있어서, 습윤제가 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량% 의 양으로 존재하는 방법.
  64. 제 40 항에 있어서, 습윤제가 약 0.25 중량% 내지 약 0.75 중량%의 양으로 존재하는 방법.
  65. 제 39 항에 있어서, 약물이 치료적으로 및/또는 예방적으로 유효한 총량으로 존재하는 방법.
  66. 제 39 항에 있어서, 약물이 저 수용해성의 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제성 약물인 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제성 약물이 하기식의 화합물인 방법 :
    식중 R3은 메틸 또는 아미노기이고, R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이며, X 는 N 또는 CR5(식중 R5는 수소 또는 할로겐이다)이고, Y 및 Z 는 독립적으로 하나 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소원자이다.
  68. 제 67 항에 있어서, 5- 내지 6-원 고리가 하나 이하의 위치에서 치환된 시클로펜텐온, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제성 약물이 셀레코시브, 데라코시브, 발데코시브, 로페코시브, 에토리코시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온 및 (S)-6,8-디클로로 (트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제성 약물이 셀레코시브인 방법.
  71. 제 39 항에 있어서, 약물이 조성물의 총중량에 대해 약 0.01 % 내지 약 15% 의 양으로 존재하는 방법.
  72. 제 39 항에 있어서, 약물이 조성물의 총중량에 대해 약 0.01 % 내지 약 5% 의 양으로 존재하는 방법.
  73. 제 41 항에 있어서, 약 75% 내지 100% 의 약물이 입상 형태로 현탁된 방법.
  74. 제 73 항에 있어서, 실제적으로 약물의 모두가 입상 형태로 현탁된 방법.
  75. 제 39 항에 있어서, 약물의 약 25% 미만이 용해 및/또는 가용화된 방법.
  76. 제 39 항에 있어서, 실제적으로 약물의 어느 부분도 용해 및/또는 가용화되지 않은 방법.
  77. 제 39 항에 있어서, 시험 I 에 따라 분석시, 약 5 내지 약 50 Paㆍs 의 최대 점도 및 약 0.3 내지 약 20 Paㆍs 의 동적 점도(2sec-1에서 측정)를 갖는 방법.
  78. 제 39 항에 있어서, 시험 I 에 따라 분석시, 약 5 내지 약 25 Paㆍs 의 최대 점도 및 약 0.5 내지 약 7 Paㆍs 의 동적 점도(2sec-1에서 측정)를 갖는 방법.
KR10-2004-7001860A 2001-08-06 2002-08-05 안정화된 경구 현탁액 제제 KR20040025740A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31037201P 2001-08-06 2001-08-06
US60/310,372 2001-08-06
PCT/US2002/024746 WO2003013473A1 (en) 2001-08-06 2002-08-05 Stabilized oral suspension formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040025740A true KR20040025740A (ko) 2004-03-25

Family

ID=23202195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7001860A KR20040025740A (ko) 2001-08-06 2002-08-05 안정화된 경구 현탁액 제제

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20030108575A1 (ko)
EP (1) EP1414409B1 (ko)
JP (1) JP2005500363A (ko)
KR (1) KR20040025740A (ko)
CN (1) CN1287768C (ko)
AP (1) AP1817A (ko)
AT (1) ATE353627T1 (ko)
BR (1) BR0211736A (ko)
CA (1) CA2454173A1 (ko)
CO (1) CO5560559A2 (ko)
CY (1) CY1106548T1 (ko)
DE (1) DE60218175T2 (ko)
DK (1) DK1414409T3 (ko)
EA (1) EA007901B1 (ko)
EC (1) ECSP044974A (ko)
ES (1) ES2280560T3 (ko)
GE (1) GEP20074027B (ko)
HK (1) HK1069542A1 (ko)
HR (1) HRP20040118A2 (ko)
IL (1) IL159551A0 (ko)
IS (1) IS7126A (ko)
MA (1) MA27054A1 (ko)
MX (1) MXPA04001109A (ko)
MY (1) MY135119A (ko)
NZ (1) NZ530844A (ko)
OA (1) OA12646A (ko)
PL (1) PL366382A1 (ko)
PT (1) PT1414409E (ko)
SI (1) SI1414409T1 (ko)
TN (1) TNSN04023A1 (ko)
UA (1) UA80682C2 (ko)
WO (1) WO2003013473A1 (ko)
YU (1) YU7404A (ko)
ZA (1) ZA200400639B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019070818A3 (en) * 2017-10-04 2019-06-13 Panacea Biomatx, Inc. Suspensions of encapsulated pharmaceuticals and methods of making and using the same

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20050036956A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-17 Lin Fei Non-aqueous liquid tooth whitening composition
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
US20050266031A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
DK2018153T3 (da) 2006-04-26 2012-07-23 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Flydende orale sammensætninger
CN100434072C (zh) * 2006-06-19 2008-11-19 西安交通大学 具有抗炎性作用及改善血液流变性和抑制血栓形成的药物
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
WO2009133431A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Wockhardt Research Centre Oral liquid compositions of rhein or diacerein
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
WO2011107855A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
PL2544532T3 (pl) 2010-03-12 2017-08-31 Monsanto Technology Llc Agrochemiczne kompozycje żelowe
DK2575784T3 (en) * 2010-06-02 2018-10-15 Astellas Deutschland Gmbh ORAL DOSAGE FORMS OF BENDAMUSTIN
EP2462922A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-13 Bioprojet New form of administration of enkephalinase inhibitor
WO2012099142A1 (ja) * 2011-01-18 2012-07-26 千寿製薬株式会社 保存効力を有するブロムフェナク水性液剤組成物
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
JP2018516279A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 コーダドース・インコーポレーテッド 経口投与用のセレコキシブの液状配合物
US11083780B2 (en) 2015-07-20 2021-08-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Shear-thinning compositions as an intravascular embolic agent
CN105902409B (zh) * 2016-05-13 2019-03-05 广东龙湖科技股份有限公司 一种温和且具有触变性的牙膏
CN109843331A (zh) * 2016-10-19 2019-06-04 萨恩帕斯药物有限公司 Dmpc、dmpg、dmpc/dmpg、lysopg和lysopc针对引起离子通道病的药物的保护作用
CN112402376A (zh) * 2019-08-22 2021-02-26 上海上药信谊药厂有限公司 一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法
CN117883379A (zh) * 2021-02-12 2024-04-16 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用
WO2022185338A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Alkem Laboratories Limited Stable oral suspension of celecoxib and method of preparation thereof

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684666A (en) * 1986-08-19 1987-08-04 Haas Pharmaceuticals, Inc. Stabilized liquid analgesic compositions
KR920702616A (ko) * 1989-06-13 1992-10-06 원본미기재 약제를 전달하기 위한 무수 오일-기제된 액체 현탁액
US5112604A (en) * 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) * 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
AU2424895A (en) * 1994-05-04 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) * 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP1125932A3 (en) * 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) * 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) * 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) * 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CA2211320C (en) * 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CN1174970C (zh) * 1995-05-25 2004-11-10 G·D·瑟尔公司 3-卤代烷基-1h-吡唑的制备方法
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
NZ327044A (en) * 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) * 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
DE69739003D1 (de) * 1996-04-12 2008-10-30 Searle Llc Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) * 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) * 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) * 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) * 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) * 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) * 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ATE250576T1 (de) * 1996-12-10 2003-10-15 Searle & Co Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
US5973191A (en) * 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
WO2001030342A1 (en) * 1999-10-20 2001-05-03 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Flavones as inducible nitric oxide synthase inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors and potassium channel activators
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
CA2406226A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
WO2002005799A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
GB0617119D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Renovo Ltd Method of prognosis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019070818A3 (en) * 2017-10-04 2019-06-13 Panacea Biomatx, Inc. Suspensions of encapsulated pharmaceuticals and methods of making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1287768C (zh) 2006-12-06
ATE353627T1 (de) 2007-03-15
JP2005500363A (ja) 2005-01-06
GEP20074027B (en) 2007-02-12
PT1414409E (pt) 2007-03-30
EA200400148A1 (ru) 2004-08-26
HK1069542A1 (en) 2005-05-27
CN1549704A (zh) 2004-11-24
AP1817A (en) 2008-01-07
DK1414409T3 (da) 2007-06-11
YU7404A (sh) 2006-08-17
HRP20040118A2 (en) 2004-06-30
MY135119A (en) 2008-02-29
MXPA04001109A (es) 2005-02-17
US20090081309A1 (en) 2009-03-26
CY1106548T1 (el) 2012-01-25
OA12646A (en) 2006-06-16
IL159551A0 (en) 2004-06-01
US20030108575A1 (en) 2003-06-12
CA2454173A1 (en) 2003-02-20
WO2003013473A1 (en) 2003-02-20
CO5560559A2 (es) 2005-09-30
AP2004002969A0 (en) 2004-03-31
SI1414409T1 (sl) 2007-06-30
NZ530844A (en) 2005-11-25
EP1414409A1 (en) 2004-05-06
TNSN04023A1 (fr) 2006-06-01
DE60218175T2 (de) 2007-11-22
EP1414409B1 (en) 2007-02-14
ES2280560T3 (es) 2007-09-16
BR0211736A (pt) 2004-09-28
DE60218175D1 (de) 2007-03-29
MA27054A1 (fr) 2004-12-20
UA80682C2 (en) 2007-10-25
PL366382A1 (en) 2005-01-24
IS7126A (is) 2004-01-26
EA007901B1 (ru) 2007-02-27
ZA200400639B (en) 2005-04-08
ECSP044974A (es) 2004-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040025740A (ko) 안정화된 경구 현탁액 제제
RU2299061C2 (ru) Способ получения самостоятельно мелко эмульгирующейся фармацевтической композиции
ES2236007T3 (es) Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
ES2258988T3 (es) Composiciones de liberacion dual de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
EA006383B1 (ru) Фармацевтическая композиция, имеющая сниженную тенденцию кристаллизации лекарственного ингредиента
AU2002305175B2 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising a drug of low water solubility (COX-2 inhibitor), a solvent, a fatty acid and an organic amine
KR20030019397A (ko) 신속한 통증 완화를 위한 셀레콕시브 조성물의 용도
JP2004500427A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の即効性製剤
AU2002305175A1 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising a drug of low water solubility (COX-2 inhibitor), a solvent, a fatty acid and an organic amine
JP2004506681A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の経口速溶性投薬形態
AU2002322997A1 (en) Stabilized oral suspension formulation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application